EA024381B1 - Замещенные дифенильные производные - Google Patents

Замещенные дифенильные производные Download PDF

Info

Publication number
EA024381B1
EA024381B1 EA201391335A EA201391335A EA024381B1 EA 024381 B1 EA024381 B1 EA 024381B1 EA 201391335 A EA201391335 A EA 201391335A EA 201391335 A EA201391335 A EA 201391335A EA 024381 B1 EA024381 B1 EA 024381B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
ethyl
represents hydrogen
formula
Prior art date
Application number
EA201391335A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391335A1 (ru
Inventor
Хайнц Ферстер
Original Assignee
Криэйтив Терапьютикс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Криэйтив Терапьютикс Гмбх filed Critical Криэйтив Терапьютикс Гмбх
Publication of EA201391335A1 publication Critical patent/EA201391335A1/ru
Publication of EA024381B1 publication Critical patent/EA024381B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/48—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/38—2,3-Dihydro derivatives, e.g. isoflavanones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к дифенильным производным формулы (1), где заместители определены в формуле изобретения, способу их получения и применению в качестве лекарственного средства для лечения опухолей кожи и мишеневых органов, зависимых от половых гормонов, у человека и животных.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным дифенильным производным, содержащим (ί) по меньшей мере одну диалкилтриазенильную группу, (ίί) по меньшей мере одну сульфоксигруппу и/или по меньшей мере одну сульфамоилоксигруппу на молекулу, и к их солям. Кроме того, изобретение относится к способу получения этих соединений и к их применению в качестве лекарственных средств.
Для целей настоящего изобретения дифенильные производные представляют собой фенильные кольца, присоединенные единичной связью или мостиком.
Известны триазензамещенные дифенильные производные. Так, в документах ИЕ 1793115 А1, ИЕ 2147781 А1 и \УО 2004/106358 А1 описаны, кроме прочего, дифенильные производные, которые замещены триазеновыми группами и, например, группами сульфоновой кислоты или оксикарбоновой кислоты.
За последние десятилетия триазеновые производные интенсивно исследуются на цитостатическую эффективность. Эти обычные триазеновые цитостатические средства относятся к группе алкилирующих соединений и из-за своих тяжелых побочных эффектов и токсичности никогда не имели широкого клинического применения. Исключение составляет дакарбазин (ИТ1С), который является пролекарством монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТ1С) и используется, главным образом, при борьбе с лимфомой Ходжкина и саркомой мягких тканей (Сапсег Тгеа1теи1 КерогЦ 60:205-211 (1976)). По причине светочувствительности дакарбазина и, в частности, из-за его побочных эффектов, среди которых наиболее важными являются лейкопения и тромбопения, было исследовано большое число арилалкилтриазенов для того, чтобы синтезировать более сильные триазены с лучшей переносимостью (Сапсег Тгеа1теп1 КерогЦ 60:125-134 (1976); 1. Меб. СЬет. 23, 1052-1024 (1980)). Несмотря на эти усилия, дакарбазин и темозоломид до настоящего времени являются единственными триазенами, используемыми для клинического применения в лечении глиобластомы, хотя они связаны со значительными побочными эффектами, такими как угнетение костного мозга, нейротоксичность и токсичность для печени, рвота, выпадение волос и экзантема.
Первая попытка решить проблему переносимости выбранных триазенов с точки зрения их селективного применения для лечения рака молочной железы описана в документе ИЕ 1793115 А1 и ИЕ 2147781 А1.
Вторая попытка преодолеть тяжелые побочные эффекты выбранных триазенов была описана в документе \УО 2004/106358 А1. Утверждается, что некоторые тяжелые побочные эффекты известных триазенов снижаются при введении группы оксикарбоновой кислоты. Однако из-за нежелательных побочных эффектов на почки они не подходят для длительного применения.
Целью настоящего изобретения является получение соединений, обладающих противоопухолевой активностью, которые подходят для длительной терапии и практически не имеют токсичных побочных эффектов, и при этом обладают улучшенной эффективностью.
Авторами изобретения были обнаружены новые дифенильные производные, содержащие (ί) по меньшей мере одну диалкилтриазенильную группу и (ίί) по меньшей мере одну сульфоксигруппу и/или по меньшей мере одну сульфамоилоксигруппу на молекулу, и их соли, сольваты и сольваты этих солей.
Новые дифенильные производные по изобретение имеют неожиданный значительно улучшенный противоопухолевый эффект в отношении опухолей важных мишеневых органов (например, толстая кишка, легкие, печень, поджелудочная железа, почки), в частности, в качестве селективных противоопухолевых средств при опухолях кожи, молочной железы, предстательной железы и яичек, а также мишеневых органов, зависимых от половых гормонов, по сравнению с аналогичными известными активными соединениями (\УО 2004/106358 А1, ИЕ 1793115 А1 и ИЕ 2147781 А1). По сравнению с аналогичными известными активными соединениями они практически не имеют токсичных побочных эффектов и, поэтому, подходят для длительной терапии.
Благодаря своей лучшей переносимости наряду с высокой эффективностью, они могут использоваться в медицинских целях как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими канцеростатическими средствами, опухолеспецифическими антителами или антителами, которые присоединены через линкеры к соединениям по изобретению.
Внутри клеток они нормализуют пролиферативно-ингибирующий/противоопухолевый эффект, который может остановить неконтролируемый репликативный метаболизм опухолевых клеток и даже привести к регрессии опухоли.
Новые дифенильные производные могут использоваться в качестве активных соединений в лекарственных препаратах для человека и животных.
Дифенилтриазены, имеющие группу серной кислоты и амидную группу серной кислоты в молекуле, не были описаны и не было информации о какой-либо их эффективности.
Для целей настоящего изобретения, предпочтительными являются замещенные дифенильные производные формулы (1)
- 1 024381 где X представляет собой прямую С-С-связь между кольцами а и Ь, СН2, СНОН, СО, 8, 80, 8О2, -Ν=Ν- или -СК7=СК8-;
каждый К3, К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С^Сд-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(Κ2)2 или группу -Ο8Ο2Υ;
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, 0Ν, NΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -Ы=Ю^К2)2 или группу -О8ОА;
Υ представляет собой ОН или Ν(^)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (1) обязательно приходятся одна или две группы -Ы=Ю^К2)2 и одна или две группы -О8ОА, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их соли.
Авторы изобретения также обнаружили способ получения новых дифенильных производных, содержащих (ί) по меньшей мере одну диалкилтриазенильную группу и (и) по меньшей мере одну сульфоксигруппу и/или по меньшей мере одну сульфамоилоксигруппу на молекулу, и их солей, который отличается тем, что аминофенильные производные формулы
где X представляет собой прямую С-С-связь, СН2, СНОН, СО, 8, 8О, 8О, -Ν=Ν- или -СК7=СК8-; каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -ΝΉ2 или группу -О8ОА;
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, 0Ν, NΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9, К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -ΝΉ2 или группу -О8ОА;
Υ представляет собой ОН или Ν(^)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (2) обязательно приходятся одна или две МН2 группы и одна или две -О8ОА группы, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, диазотируют с помощью дизотирующего агента в присутствии сильной кислоты при низкой температуре в водном растворе с образованием соли диазония формулы (3)
где X представляет собой прямую С-С-связь, СН2, СНОН, СО, 8, 8О, 8О2, -Ν=Ν- или -СК7=СК8-; каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-04-алкил,
С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Ν2+ΑΝ- или группу -О8О2У; К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, 0Ν, NΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -Ν2+Αη- или группу -О8О2У;
Αη- представляет собой анион галогена или 1/2 сульфат-аниона (8О4 2-);
Υ представляет собой ОН или Ν(^)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (3) обязательно приходятся одна или две диазоний группы
- 2 024381 и одна или две -ΟδΟ2Υ группы, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, и полученные соли диазония формулы (3) затем взаимодействуют с диалкиламинами формулы Н Ν(Κ2)2 (4), где К2 представляет собой метил или этил, в присутствии связывающих кислоту агентов с получением дифенильного производного формулы (1), после чего, необязательно, получают соли из полученных соединений и, необязательно, высвобождают свободные гидроксильные и/или кислотные группы из этих солей.
Растворителями, подходящими для реакции диазотирования, являются все полярные растворители, которые являются инертными в реакционных условиях, например спирты, такие как метанол, этанол, а также диметилформамид и диметилсульфоксид и, в частности, вода, или смеси этих растворителей.
В качестве сильной кислоты в реакции диазотирования можно использовать галогенводородные кислоты, предпочтительно хлористо-водородную кислоту, или серную кислоту.
В качестве диазотирующих агентов предпочтение отдают нитриту калия и нитриту натрия.
В качестве кислотных акцепторов в реакции присоединения можно использовать все обычные агенты, связывающие кислоты. К ним предпочтительно относятся карбонат натрия и карбонат калия.
Для целей изобретения солями являются предпочтительно физиологически приемлемые соли. К ним относятся соли обычных оснований, например соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и соли аммония, полученные из аммония или органических С1-С16-аминов, таких как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трисгидроксиэтиламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, дибензиламин, Ν-метилморфолин, дигидроабиетиламин, аргинин, лизин, этилендиамин и метилпиперидин.
В качестве альтернативы дифенильные производные по изобретению могут быть получены путем введения сначала триазенильных групп и только после этого путем введения сульфокси и/или сульфамоилоксигрупп. Для этой цели триазенилфенолы формулы
где X представляет собой прямую С-С-связь, СН2, СНОН, СО, δ, 8Ο, δΟ2, -Ν=Ν- или -СК7=СК8-; каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, Ц-С^алкил-δΟ-, Ц-С^алкил-δΟ^, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -ΝΗ2 или группу -ΟδΟ2Υ;
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, ΟΝ, ΝΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СНЮН;
каждый К9, К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -ХН2 или группу -ΟδΟ2Υ;
Υ представляет собой ΟΗ или Ν(^)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (2) обязательно приходятся одна или две ХН2 группы и одна или две -ΟδΟ2Υ группы, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, могут быть затем сульфатированы или сульфоамидированы.
Дифенильные производные по изобретению описаны более подробно ниже, в зависимости от определения X:
1. цис- и транс-Стилбены формулы (5).
Если X в формуле (1) представляет собой -СК7=СК8-, то соединения по изобретению имеют формулу
где каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, Ц-С^алкил-δ-, Ц-С^алкил-δΟ-, Ц-С^алкил-δΟ^, галоген, нитро, циано или группу -ΟδΟ2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -^Ν-ΝζΕ^ или группу
-ΟδΟ2Υ;
- 3 024381
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, ΟΝ, ΝΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -Л=^^К2)2 или группу -ΟδΟ2Υ;
Υ представляет собой ОН или ^К1)^
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (5) обязательно приходятся одна или две группы -Л=^^К2)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их соли.
Предпочтение отдают соединениям формулы (5), в которой каждый К3 и К6 представляет собой группу -ΟδΟ2Υ в 4-м положении и в 4'-м положении; каждый К7 и К8 представляет собой этил и Υ представляет собой ΟН или ΝΉ2, при условии, что на молекулу формулы (5) обязательно приходятся одна или две группы -Л=^^СН3)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
Кроме того, предпочтение отдают соединениям формулы (5), в которой каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой водород, группу (СН3) 2Ν-Ν=Ν- или группу -ΟδΟ2Υ;
каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, метил, метокси или группу -ΟδΟ2Υ;
каждый К7 и К8 представляет собой водород и
Υ представляет собой ΟН или ΝΉ2, при условии, что на молекулу формулы (5) обязательно приходятся одна или две -Ν=Ν-Ν(ΟΠ3)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
Особое предпочтение отдают соединениям формулы (5), в которой
К3 представляет собой водород, гидроксил или группу -ΟδΟ2Υ в 4-м положении;
К4 представляет собой группу -ΟδΟ2Υ во 2-м положении;
К5 представляет собой группу (^3)2Ν-Ν=Ν- в 4'-м положении;
К6 представляет собой водород или метил во 2'-м положении; каждый К7 и К8 представляет собой водород и Υ представляет собой ΟН или ΝΉ2, при условии, что на молекулу формулы (5) обязательно приходятся одна или две группы -Л=^^СН3)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
В качестве особенно предпочтительных стилбенов формулы (5) для целей изобретения могут быть указаны следующие соединения:
(Ζ+Ε) 4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-натрийсульфокси-2'-сульфамоилоксистилбен
Ыа0э5О-^Г~^)-СНДСН^^~^-М=М-М(СН1)г
4)8Ο2ΝΗ2 (Ζ+Ε) 4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-гидрокси-2'- натрийсульфоксистилбен
(Ζ и Е) 4-(диметилтриазенил-1)-2-метил-4'-гидрокси-2'-натрийсульфоксистилбен
3,3'-[ди(3,3-диметилтриазенил-1)] -4,4'-(динатрийсульфокси)-1,2-диэтилстилбен
- 4 024381 или их соли.
Соединения формулы (5) могут быть получены способом, аналогичным способу получения соединений формулы (1), из ароматических аминов
где каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -ΘδΘ2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(Κ2)2 или группу -Ο8Θ2Υ;
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, СИ, ΝΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -^Ν-ΝζΡ2^ или группу -ΟδΟ2Υ;
Υ представляет собой ОН или Ν(^)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (6) обязательно приходятся одна или две группы -ΝΉ2 и одна или две группы -О8О^, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец.
Если, например, в качестве исходных веществ используются 3,3'-диамино-4,4'-дикалийсульфокси1,2-диэтилстилбен, нитрит калия и диметиламин, то направление реакции может быть представлено такой схемой:
3,3'-Диамино-4,4'-дикалийсульфокси-1,2-диэтилстилбен, показанный в схеме реакции (7), может быть получен из известного 3,3'-динитриодиэтилстилбестрола (АгсЬ. РЬагт. (ЛУетЬеип) 311, 184-195 (1978)) с последующим сульфатированием и восстановлением до диамина.
Ароматические амины формулы (6) могут быть получены, по существу, известным способом из соответствующих нитросульфоксиароматических веществ или нитросульфамоилоксиароматических веществ, например путем каталитического восстановления с помощью водорода над палладием/углем в этаноле или над оксидом палладия в метаноле (СЬет. ВепсЫе. 72, 839, [(1939)]) или используя никель Ренея в ТГФ (СЬет. ВепсШе. 91, 1905 (1958)).
Способы синтеза, указанные в настоящем документе, также могут быть использованы для синтеза ароматических аминов, использованных в разделах 2-4.
Примеры преобразования ароматических аминов до солей диазония и реакция присоединения их с диалкиламинами с образованием (3,3-диалкилтриазенил-1)арилов подробно описаны в документах ΌΕ 1793115 А1, ΌΕ 2Б47781 А1, СВ 1371969 и УО 2004/106358.
Получение новых исходных веществ, имеющих сульфокси или сульфамоилоксигруппы, может быть осуществлено с помощью реакции соответствующих ароматических фенолов с бисульфатом щелочного металла (Να, К), как описано в документе ЕР 0722455 Α1/ϋδ 5703261, необязательно, в качестве альтернативы, с хлорсульфоновой кислотой/пиридином, как описано в документе УО 02/134715 А1, или с сульфамоилхлоридами в диметилацетамиде, как описано в документах УО 2008/003378 и И8 2003/0225051, с. 44.
Варианты синтеза, указанные в настоящем документе, также могут быть использованы в реакциях в соответствии с разделами 2-4 при преобразовании феноловой гидроксильной группы до исходных веществ или конечных продуктов по изобретению, имеющих сульфокси- или сульфамоилоксигруппы.
- 5 024381
Синтез соединений по изобретению может быть проиллюстрирован схемами реакции 8 и 9:
2. Трифенилэтиленовые производные формулы (10).
Если в формуле (1) X представляет собой -СК7=СК8-, а К7 представляет собой фенил, который замещен К9 или К10, и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода, то эти соединения имеют формулу
где каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Н=Ы-Н(К2)2 или группу
- 6 024381
-Ο8Ο2Υ;
К3 представляет собой водород, этил, ΟΝ, ΝΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, Ц-Сд-алкил,
Ц-Сд-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -Ν=Ν-Ν(Κ2)2 или группу -ΟδΟ2Υ;
Υ представляет собой ΟН или Ν(Κ1)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (1) обязательно приходятся одна или две группы
-Ν=Ν-Ν(Κ2)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или его соли.
Предпочтение отдают соединениям формулы (10), в которой К3 представляет собой водород, гидроксил, метокси или группу -ΟδΟ2Υ;
К4 представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(ΟΠ3)2 в 3-м положении;
К5 представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(ΟΠ3)2 в 3'- или 4'-м положении;
К6 представляет собой водород, гидроксил, метокси или группу -ΟδΟ2Υ в 3'- или 4'-м положении;
К8 представляет собой водород, этил, -СН2СН2- или СН^НЮН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой гидроксил, метокси или группу
-ΟδΟ2Υ в 3'' или 4''-м положении и
Υ представляет собой ΟН или ΝΉ2, при условии, что на молекулу формулы (1) обязательно приходятся одна или две группы
-Л=^^К2)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
Особое предпочтение отдают соединениям формулы (10), в которой
К3 представляет собой водород, гидроксил, метокси или группу -ΟδΟ2Υ в 4-м положении;
К4 представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(ΟΠ3)2 в 3-м положении;
К5 представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(ΟΠ3)2 в 3'- или 4'-м положении;
К6 представляет собой водород, гидрокси, метокси или группу -ΟδΟ2Υ в 4'-м положении;
К8 представляет собой водород или этил;
каждый К9 и К10 представляет собой, независимо друг от друга гидроксил, метокси или группу
-ΟδΟ2Υ в 3''- или 4''-м положении;
Υ представляет собой ΟН или ΝΉ2, при условии, что на молекулу формулы (10) обязательно приходятся одна или две группы
-Л=^^СН3)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
3. В качестве особенно предпочтительных трифенилэтиленовых производных формулы (10), можно указать следующие соединения:
1,1-[бис-3,4''-(динатрий сульфоксифенил)]-2-этил-2-[4'-(3,3-диметилтриазено-1)фенил]этен
1-(4-гидроксифенил)-1-(4''-(натрий
1)фенил]этен сульфоксифенил)-2-этил-2-[4'-(3,3-диметилтриазенил-
1-[3 -(3,3-диметилтриазенил-1)-4-метоксифенил] -1 -(4''-натрий гидроксифенил)этен сульфоксифенил)-2-этил-2-(4'-
- 7 024381
1,1-[бис-4-(натрий сульфоксифенил)]-2-этил-2- [4'-(3,3-диметилтриазенил-1)фенил]этен
или их соли.
Соединения формулы (10) могут быть получены способом, аналогичным способу получения соединений формулы (1), из соответствующих ароматических аминов
где каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, Ц-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(Κ2)2 или группу -Ο8Ο2Υ;
К8 представляет собой водород, этил, СИ, ΝΟ2, -СН2-СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -^Ν-ΝζΡΑ или группу -Ο8Ο2Υ;
Υ представляет собой ΟН или Ν(Α2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (10) обязательно приходятся одна или две группы -^Ν-ΝζΡ2^ и одна или две группы -Ο8Ο2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь.
Если в качестве исходных веществ используются, например, 1-(4-аминофенил)-1-(4''-натрий сульфоксифенил)-2-этил-2-фенилэтен, нитрит натрия и диметиламин, то направление реакции может быть представлено следующей схемой:
В этом случае соль диазония получают на первой стадии и она незамедлительно может вступать в реакцию с диметиламином на второй стадии с образованием 1-(4-(3,3-диметилтриазено-1-фенил)-1-(4''натрий сульфоксифенил)-2-этил-2-фенилэтена.
Ароматические амины формулы (11) могут быть получены из соответствующих нитросульфоксиароматических веществ или нитросульфамоилоксиароматических веществ общеизвестными способами, например, путем каталитического восстановления с помощью водорода над палладием/углем в этаноле или используя Ка-Νί в ТГФ.
Трифенилэтиленовые производные формулы (10) могут быть получены путем, показанным на схеме реакции (13). В этом случае синтез проводят известными способами, такими как реакция Виттига, восстановление нитрогруппы с помощью никеля Ренея/гидразина, отщепление эфира, получение триазенилфенола и реакция его с бисульфатом щелочного металла или сульфамоилхлоридом. Вместо бисульфата щелочного металла в ДМФ также можно использовать хлорсульфоновую кислоту в пиридине.
- 8 024381
4. Дифенильные производные формулы (18), которые либо не связаны мостиками, либо связаны мостиками с помощью атомов или диатомных групп.
В соответствии с изобретением соединение формулы (1) может также быть в форме, показанной формулой
где X представляет собой прямую С-С-связь, СН2, СНОН, СО, 8, 80, 8О2 или -Ν=Ν-;
каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С1-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(Κ2)2 или группу -Ο8Ο2Υ;
Υ представляет собой ОН или Ν(Κ1)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (18) обязательно приходятся одна или две группы -^Ν-ΝζΒ2^ и одна или две группы -О5ОУ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или его соли.
Предпочтение отдают соединениям формулы (18), в которой
X представляет собой СН2, СО, 8О или 8О2;
каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, метил, этил, метокси, СН38-, СН38О-, СН38О2-, галоген (Р, С1, Вг, I), нитро, циано или группу -О8О^;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Ν=Ν-Ν(Ο43)2 или группу -О8ОТО и
Υ представляет собой ОН или ΝΉ2, при условии, что на молекулу формулы (18) обязательно приходятся одна или две группы -^Ν-ΝζΒ2^ и одна или две группы -О5О2У, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
Особое предпочтение отдают соединениям формулы (18), в которой
X представляет собой СН2, СО, 8О или 8О2;
каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, метил, фтор, хлор, бром или группу -О8О2У;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой группу (^3)2Ν-Ν=Ν;
Υ представляет собой ОН или ΝΉ2, при условии, что на молекулу формулы (18) обязательно приходятся одна или две группы
- 9 024381
-Ν=Ν-Ν(Κ2)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
Наибольшее предпочтение отдают соединениям формулы (18), в которой
X представляет собой СН2, СО, 8Ο или §Ο2;
К3 представляет собой гидроксил, метил, хлор или бром во 2-, 3- или 4-м положении;
К4 представляет собой группу -ΟδΟ2Υ во 2-, 3- или 4-м положении;
К5 представляет собой группу ^Η3)2Ν-Ν=Ν в 4'-м положении;
К6 представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром во 2'-, 3'- или 5'-м положении;
Υ представляет собой ΟΗ или ΝΗ2, при условии, что на молекулу формулы (18) обязательно приходятся одна или две группы -Ν=Ν-Ν(Κ2)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или их солям.
Наиболее предпочтительные дифенильные производные, связанные мостиком с помощью диатомарной или триатомарной группы, включают следующие соединения:
4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-гидрокси-2'-натрий сульфоксибензофенон
4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-гидрокси-3 '-натрий сульфоксибензофенон ι-ΝίΟΜ^
4-(3,3-диметилтриазенил-1)-3' -гидрокси-4'-натрий сульфоксибензофенон
ΝβΟδΟπ
4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфокси-3'-сульфамоилоксибензофенон
4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфоксидифенилметан
2-хлор-4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфокси(дифенилсульфон)
или их соли.
Особое предпочтение отдают 4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфоксибензофенону
Исходные вещества для синтеза соединений формулы (18) известны и могут быть получены способом, описанным в документе СВ 1373969, и использованы для синтеза соединений формулы (18) путем преобразования гидрокситриазеновых производных формулы (19), описанных в настоящем документе, до конечных продуктов, например соединений формулы (20), как показано в качестве примера на реакционной схеме (21).
- 10 024381
где значение Υ указано в легендах для формулы (18).
Настоящее изобретение, кроме того, относится к дифенильным производным, содержащим (ί) по меньшей мере одну диалкилтриазенильную группу и (ίί) по меньшей мере одну сульфоксигруппу и/или по меньшей мере одну сульфомоилоксигруппу на молекулу, и их солям для применения в качестве лекарственных средств и также к применению этих соединений для получения лекарственных средств предпочтительно для лечения злокачественных новообразований тканей, зависимых от эстрогенов, в частности, опухолей половых органов с эстроген-негативными рецепторами и эстраген-положительными рецепторами, и меланомы.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения замещенные дифенильные производные по изобретению могут использоваться в сочетании с моноклональными антителами.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтение отдают использованию моноклональных антител, которые имеют высокую селективность в отношении опухолевых клеток (01ксоуегу Мебюше, А1аш Веск, Тке иех! деиегайои οί Аиккобу-бгид Соищда1ек Сошек οί Аде, ОсЮкег 16, 2010).
Замещенные дифенильные производные по изобретению связывают с моноклональным антителом и вводят в опухолевые клетки.
В целом, дифенильные производные по изобретению и моноклональные антитела используются в соотношении от 0,5:1 (дифенильное производное к антителу) до 4:1.
Моноклональные антитела известны рег ке. Моноклональные антитела являются иммунологически активными белками, которые продуцируются из клеточной линии, возвращенной до одного В-лимфоцита, и направлены против одного эпитопа (например, опухолевой клетки).
Соединения по изобретению могут, например, использоваться для лечения следующих типов опухолей: рака груди (карцинома молочной железы), рака матки (карцинома эндометрия, карцинома согрик), рака шейки матки, рака яичников (карцинома яичников), рака влагалища, рака предстательной железы, рака кожи, меланомы (меланома шакдша).
Изобретение, кроме того, относится к применению соединений по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным химиотерапевтическим средством для лечения злокачественного новообразования. Соединения по изобретению также могут использоваться в комбинации с дополнительными химиотерапевтическими средствами, известными для лечения злокачественного новообразования или опухолей, и/или с лекарственными средствами, которые вводят вместе с химиотерапевтическими средствами во время химиотерапии.
Примеры таких химиотерапевтических средств, которые могут использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, используемыми в химиотерапии, описаны, например, в документе νθ/2007/061978 в разделе Комбинированная терапия (с. 23, строка 1 - с. 30, строка 18) или в документе И8 2007/135424 А1 (параграфы 153-171).
Для этих способов введения активное соединение может вводиться в подходящей для введения форме. Для перорального введения подходящими являются известные формы введения, которые быстро высвобождают активное соединение и/или высвобождают активное соединение в модифицированной форме, например, таблетки (таблетки без покрытия и с покрытием, например, таблетки с покрытиями, устойчивыми к желудочному соку, или таблетки, покрытые пленкой), капсулы, драже, гранулы, шарики, порошки, эмульсии, суспензии и аэрозоли.
Парентеральное введение может осуществляться в обход стадии резорбции (внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интралюмбально) или с вовлечением резорбции (внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Вводимые формы, подходящие для парентерального введения, представляют собой, в частности, препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов и стерильных порошков.
Для других методов введения подходящими формами являются, например, лекарственные средства для ингаляции (включая порошки для ингаляторов, небулайзеров), капли/растворы в нос, спреи; таблетки или капсулы для лингвального, сублингвального и защечного введения, суппозитории, препараты для
- 11 024381 ушей и глаз, пессарии, водные суспензии (лосьоны, растворы, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, мази, кремы, молочко, пасты, порошок для присыпания или имплантаты.
Активные соединения могут быть преобразованы способом, известным рег 8е, в описанные формы для введения. Это можно осуществить, используя инертные, нетоксические, фармацевтически подходящие вспомогательные агенты. Они включают, среди прочих, агенты основы (например, микрокристаллическая целлюлоза), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы (например, натрий додецилсульфат), диспергирующие агенты (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные биополимеры (например, альбумин), стабилизирующие агенты (например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как оксиды железа) или вкусовые агенты и/или ароматизаторы.
В целом, в случае парентерального введения рекомендуется введение в количестве от около 1 до 40 мг/кг, предпочтительно от около 2,5 до 15 мг/кг массы тела для достижения эффективных результатов. В случае перорального введения количество составляет от 1 до 70 мг/кг, предпочтительно от около 1 до 50 мг/кг массы тела.
Однако может быть необходимым сделать отклонение от вышеуказанных количеств в зависимости от массы тела, способа введения, ответа у индивидуума на активное соединение, типа препарата и времени или интервала, в который производится введение. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным использование меньших количеств, чем вышеприведенные минимальные количества, а в других случаях верхний предел вышеуказанных количеств будет превышен. В случае введения относительно больших количеств может быть целесообразно разделить это количество на множество отдельных доз для приема в течение дня.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или растворителем. Эти носители, вспомогательные вещества или растворители являются обычными фармацевтическими носителями, вспомогательными веществами или растворителями.
Фармацевтические композиции по изобретению подходят, например, для ингаляции или внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, интравагинального, интрабуккального, чрескожного, подкожного, кожно-слизистого, перорального, ректального, трансдермального, местного, чрезкожного, внутрижелудочного или внутрикожного введения и представлены, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток, которые устойчивы к воздействию желудочного сока, таблеток с пленочным покрытием, таблеток с покрытием, составов для замедленного высвобождения для перорального, подкожного или кожного введения (в частности, в качестве лейкопластырей), составов-депо, драже, свечей, гелей, мазей, сиропов, порошков для ингаляций, гранул, суппозиториев, эмульсий, дисперсий, микрокапсул, микросоставов, наносоставов, липосомальных составов, капсул, капсул, устойчивых к воздействию желудочного сока, порошков, горошков для ингаляций, микрокристаллических составов, спреев для ингаляций, пылевидных препаратов, капель, капель в нос, спреев для носа, аэрозолей, ампул, растворов, соков, суспензий, эмульсий, растворов для инфузий или растворов для инъекций и тому подобного.
Примеры
Проценты в следующих примерах являются, если не указано иного, процентами по массе; части приведены как части по массе. Соотношения растворителей, соотношения разведений и концентрации жидкости/растворов жидкостей в каждом случае приведены по объему.
1. Производные стилбенов формулы (5).
Исходные вещества.
Пример 1.1. 2-Натрий сульфоксибензальдегид.
Следующий способ может служить образцом сульфатирования с помощью бисульфатов щелочного металла:
ΥΥ—сно Υ-Αοδο,Μβ
12,2 г (0,1 моль) 2-гидроксибензальдегида и 33,3 г (0,15 моль) дисульфата натрия смешивали с 100 мл диметилформамида и 130 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 200 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, смесь перемешивали, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве воды, фильтровали через активированный уголь и фильтрат упаривали на роторном испарителе.
Вещество, указанное в заголовке, может далее взаимодействовать как исходный продукт.
Пример 1.2. 4-Натрий сульфоксибензальдегид.
Соединение получают способом, аналогичным способу получения 1.1, и далее он взаимодействует как исходный продукт. 3-Натрий сульфоксибензальдегид может быть получен аналогичным образом.
- 12 024381
Пример 1.3. 2-Сульфамоилоксибензальдегид.
Способ ниже может быть образцом сульфамилирования с использованием сульфамоилхлорида.
ГЮ— СНО
050,мна
12,46 г (0,11 моль) сульфамоилхлорида по каплям добавляли в раствор 12,2 г (0,1 моль) 2-гидроксибензальдегида в 200 мл безводного диметилацетамида при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и экстрагировали 1000 мл этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток насыщали раствором этилацетата/петролейным эфиром, кристаллизовали и отфильтровывали отсасыванием.
Пример 1.4. 4-Сульфамоилоксибензальдегид.
Синтез аналогичен синтезу примера 1.3. 3-Сульфамоилокси производные 3-гидроксибензальдегида могут быть получены аналогичным образом.
Пример 1.5. Хлорид (4-нитробензил)трифенилфосфора.
Раствор 263 г (1 моль) трифенилфосфина и 172 г (1 моль) хлорида 4-нитробензила в 2 л толуола перемешивали в точке кипения в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, кристаллы отфильтрованный отсасыванием и промывали толуолом.
Пример 1.6. (Ζ- и Е)-2-Натрий сульфокси-4'-нитростилбен
0,04 моль метоксида натрия (в растворе метанола) и раствор 17,3 г соли фосфония (из примера 1.5) в 40 мл метанола одновременно небольшими порциями по каплям добавляли в раствор 8,9 г (0,04 моль) натрия бензальдегид-2-сульфата в 50 мл метанола при 0°С при перемешивании. После осветления реакционного раствора растворитель отдистиллировывали на роторном испарителе. Твердый продукт экстрагировали 100 мл этилацетатом при перемешивании для удаления трифенилфосфиноксида, отфильтровавали отсасыванием, сушили на воздухе, затем кипятили с нитрометаном и отделяли от нерастворимого остатка (транс-соединение) путем фильтрации отсасыванием. При охлаждении цис-соединение откристаллизовывали от фильтрата и, необязательно, перекристаллизовали еще раз.
Пример 1.7. (Ζ- и Е)-4-Метокси-2-натрий сульфокси-4'-нитростилбен
Синтез аналогичен синтезу примера 1.6.
Пример 1.8. (Ζ- и Е)-4-Нитро-2'-сульфамоилоксистилбен
При 0-5°С 13,15 г (0,05 моль) соль фосфония примера 1.5 и 0,05 моль раствор натрия метоксида постепенно одновременно добавляли (после осветления в каждом случае) к раствору, состоящему из 10,4 г (0,05 моль) альдегида примера 1,3 и 75 мл этанола. После осветления реакционного раствора растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток перемешивали с 50 мл толуола для удаления трифенилфосфина и отфильтровывали отсасыванием. Остаток, который оставался, нагревали с 75 мл ацетонитрила и отфильтровывали горячий раствор отсасыванием. Оставалось транс-соединение. цис-Соединение откристаллизовывали из ацетонитрила при охлаждении и необязательно перекристаллизовывали из ацетонитрила или изопропанола.
Пример 1.9. ^)-4-Амино-(2-натрий сульфокси)стилбен
3,4 г (0,01 моль) Ζ-нитросоединения примера 1.8 гидрировали в 300 мл метанола или ТГФ и 20 мл воды, используя 4 г Ка-Νί при комнатной температуре и 2 атм. После того как необходимое количество водорода было поглощено, катализатор отфильтровывали отсасыванием и растворитель отдистиллировывали. Остаток далее взаимодействовал как исходный продукт.
- 13 024381
Следующие аминосоединения получали аналогичным образом.
Пример 1.10. (Е)-4-Амино-2'-натрий сульфоксистилбен (из примера 1.6 Е)
Пример 1.11. (2)-4-Амино-2'-сульфамоилоксистилбен (из примера 1.8 Ζ)
Пример 1.12. (Е)-4-Амино-2'-сульфамоилоксистилбен (из примера 1.8 Е)
Конечные продукты.
Пример 1.13. ^)-4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-2'-натрий сульфоксистилбен
Раствор, состоящий из 3,5 г нитрита натрия и 5 мл воды, по каплям добавляли в раствор, состоящий из 15,6 г (0,05 моль) цис-аминостилбена примера 1.9, 100 мл воды и 13 мл конц. хлористо-водородной кислоты, при 0°С, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный раствор соли диазония затем быстро по каплям добавляли в раствор, состоящий из 30 г карбоната натрия, 60 мл воды и 7 г водного раствора диметиламина с крепостью 40%. Смесь перемешивали в течение еще 40 мин и реакционный раствор упаривали на роторном испарителе. Остаток растворяли в минимально необходимом количестве воды при 50°С и для выпадения в осадок соединения, указанного в заголовке, использовали насыщенный водный раствор хлорида натрия, его отфильтровывали отсасыванием и сушили. Продукт может быть перекристаллизован из раствора хлорида натрия или из метанола/воды.
Следующее соединение получали аналогичным образом.
Пример 1.14. (Е)-4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-2'-натрий сульфоксистилбен (ζ^-сн-сн·^ А1 ,М-Н(СН,к (из примера 1.10, аналогичным путем, как указано в примере 1.13)
Пример 1.15. ^)-4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-2'-сульфамоилоксистилбен
Раствор, состоящий из 3,5 г нитрита натрия и 5 мл зоды, по каплям добавляли к раствору, состоящему из 15,6 г (0,05 моль) Ζ-аминостилбена примера 1.11, 100 мл воды и 10 мл конц. хлористоводородной кислоты, при 0°С и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Полученный раствор соли диазония затем быстро добавляли по каплям в раствор, состоящий из 30 г карбоната натрия, 60 мл воды и 7 г водного раствора диметиламина с крепостью 40%. Смесь перемешивали в течение еще 40 мин, добавляли 50 мл воды и смесь экстрагировали 300 мл этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали 300 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии и затем необязательно перекристаллизовывали из этанола/циклогексана.
Пример 1.16. (Е)-4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-2'-сульфамоилоксистилбен (из примера 1.12)
2. Производные трифенилэтилена формулы (12).
Исходные вещества.
Пример 2.1. [бис-(4-Метоксифенил)]бромметан (СН3О-С6Н4-)2СН-Вг.
Бромоводород пропускали через суспензию 100 г бис-(4-метоксифенил)карбинола и 46 г хлорида кальция в 2 л толуола для насыщения. Выпавшую соль отфильтровывали отсасыванием и фильтрат упаривали. Желтый масляный осадок далее взаимодействовал в исходной форме.
- 14 024381
Пример 2.2. Бромид [бис-(4-метоксифенил)метил]трифенилфосфора
Соединение, указанное в заголовке, получали из бромида примера 2.1 способом, аналогичным способу примера 1.5.
Пример 2.3. 1,1-[бис-(4-Метоксифенил)]-2-(4-нитрофенил)этен
4,5 г (0,1 моль) гидрида натрия (дисперсия в масле крепостью 53%) вводили в абсолютно сухих условиях в 50 мл ΌΜ8Θ. Смесь нагревали до 70-80°С до прекращения выделения водорода. При охлаждении на льду по каплям добавляли 57 г (0,1 моль) соль фосфония примера 2.2, растворенную в 150 мл ΌΜ8Θ, и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Затем по каплям добавляли 15,1 г (0,1 моль) 4-нитробензальдегида, растворенного в 50 мл ΌΜ8Θ, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 ч. Затем добавляли 600 мл воды, смесь экстрагировали 500 мл этилацетатом, растворитель удаляли на роторном испарителе и продукт отделяли от трифенилфосфин оксида через колонку с оксидом алюминия. Толуол/этилацетат (9:1) использовали в качестве элюанта. Вторую фракцию освобождали от растворителя на роторном испарителе и далее он взаимодействовал как исходный продукт.
Пример 2.4. 1,1-[бис-(4-Метоксифенил)]-2-(4-аминофенил)этен
15,26 г (0,042 моль) нитросоединения примера 2.4 нагревали до кипячения в 500 мл этанола, смешивали с 66 г 80% раствора гидразина гидрата (1,06 моль Ν2Η4) и быстро охлаждали до 50°С и затем смешивали при перемешивании со свежеприготовленным никелем Ренея, суспендированным в нейтральной среде этанола, до тех пор, пока не прекращалось выделение газа при добавлении дополнительной порции катализатора. Смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение еще 1 ч и горячий реакционный раствор фильтровали. После того как остаток промывали на фильтре 250 мл горячего этанола, объединенные фильтраты упаривали досуха при пониженном давлении и остаток необязательно перекристаллизовывали из этанола.
Пример 2.5. 1,1-[бис-(4-Гидроксифенил)]-2-(4-аминофенил)этена
По каплям добавляли 84 г конц. хлористо-водородной кислоты к раствору 33 г (0,1 моль) соединения примера 2.4 и 66 мл пиридина. Реакционный раствор затем нагревали при Ь50°С в течение 3 ч и потом упаривали досуха на роторном испарителе, помещали в 200 мл воды и нейтрализовали. Твердый продукт реакции отфильтровывали отсасыванием и сушили. Полученный продукт был далее использован в реакции.
- 15 024381
Пример 2.6. 1,1-[бис-(4-Гидроксифенил)]-2-[4-(3,3-диметилтриазенил-1)фенил]этен
13,55 г (0,05 моль) 1,1-[бис-(4-гидроксифенил)]-2-(4-аминофенил)этена примера 2.5 растворяли в растворе, состоящем из 13 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 80 мл воды. К нему медленно по каплям добавляли раствор, состоящий из 10 мл воды и 3,5 г нитрита натрия, при 0-5°С при перемешивании. Полученный раствор соли диазония затем быстро по каплям добавляли при 0-5°С к раствору, состоящему из 15 г карбоната натрия, 60 мл воды и 7 г водного раствора диметиламина крепостью 40%. Смесь затем перемешивали в течение еще 30 мин, нейтрализовали, и вещество, указанное в заголовке, отфильтровывали отсасыванием как твердый продукт, необязательно перекристаллизовывали из нитропропана и сушили. Полученный продукт был далее использован в реакции.
Конечные продукты.
Пример 2.7. 1,1-[бис-4-(Натрий сульфоксифенил)]-2-[4-(3,3-диметилтриазенил-1)фенил]этен
3,60 г (0,01 моль) соединения примера 2.6 и 6,6 г (0,03 моль) бисульфата натрия смешивали с 10 мл диметилформамида и 13 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. К реакционной смеси затем добавляли 20 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, смесь перемешивали, твердый продукт отфильтровывали отсасыванием и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном необходимом количестве воды, фильтровали через активированный уголь, фильтрат упаривали на роторном испарителе и остаток перекристаллизовывали из метанола/вода.
Пример 2.8. 1,1-[бис-4-(Сульфамоилоксифенил)]-2-[4-(3,3-диметилтриазенил-1)фенил]этен
г (0,033 моль) сульфамоилхлорида по каплям добавляли к 3,60 г (0,01 моль) соединения примера
2.6 в 20 мл безводного диметилацетамида при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали 100 мл этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и растворитель отдистиллировывали на роторном испарителе. Остаток насыщали раствором этилацетата/петролейного эфира, вызывали кристаллизацию и отфильтровывали отсасыванием.
3. Флавоноидные производные формулы (14).
Исходные вещества.
Пример 3.1. 7,4'-Дигидрокси-3'-нитроизофлавон
мл раствора концентрированной серной кислоты и азотной кислоты (3:1) по каплям добавляли к 1 г даидзеина в 200 мл сухого этанола при комнатной температуре при интенсивном перемешивании. Смесь перемешивали в течение еще 2 ч, а затем добавляли еще 400 мл воды. Осадок соединения отфильтровывали отсасыванием и промывали водой до нейтрализации. Продукт желтого цвета перекристаллизовывали из спирта.
2'-Нитризофлавоны получали в соответствии с электронным положением 3. Тарртеуег: 1ιΙΙρ:/Λγ\ν\γ.6ί55.Γιι- Ъег1т.бе/2004/287/шбех.Ы:т1.
- 16 024381
Синтез сульфатов.
Следующие примеры осуществляли способом, аналогичным способу получения 1.1. Соединения, указанные в заголовке, далее взаимодействовали как исходные продукты.
Пример 3.2. 7-Натрий сульфокси-4'-метокси-2'-нитроизофлавон
Пример 3.3. 7.4'-Динатрий сульфокси-2'-нитроизофлавон
Пример 3.4. 7,4'-Динатрий сульфокси-3'-нитроизофлавон
Пример 3.5. 7-Метокси-3'-нитро-4'-натрий сульфоксиизофлавон
Пример 3.6. 7-Натрий сульфокси-3'-нитро-4'-метоксиизофлавон
Синтез оксисульфаматов.
Следующие примеры осуществляли способом, аналогичным способу получения 1.3. Соединения, указанные в заголовке, далее взаимодействовали как исходные продукты.
Пример 3.7. 7,4'-Дисульфамоилокси-2'-нитроизофлавон
Пример 3.8. 7,4'-Дисульфамоилокси-3'-нитроизофлавон
Восстановление нитроизофлавонов до аминоизофлавонов.
Восстановление нитросоединений осуществляли путем каталитического восстановления, используя водород/Рй/С в этаноле.
Пример 3.9. 7-Натрий сульфокси-2'-амино-4'-метоксиизофлавон
Следующее соединения получали аналогичным образом. Пример 3.10. 7,4'-Динатрий сульфокси-2'-аминоизофлавон
- 17 024381
Пример 3.11. 7,4'-Динатрий сульфокси-3'-аминоизофлавон
Пример 3.12. 7-Метокси-3'-амино-4'-натрий сульфоксиизофлавон
Пример 3.13. 7-Натрий сульфокси-3'-амино-4'-метоксиизофлавон
Пример 3.14. 7-Натрий сульфокси-2'-амино-4'-метоксиизофлавон
Пример 3.15. 7,4'-Дисульфамоилокси-3'-аминоизофлавон
Пример 3.16. 7,4'-Дисульфамоилокси-2'-аминоизофлавон
Пример 3.17. 7-Сульфамоилокси-3'-амино-4'-метоксиизофлавон
Конечные продукты.
Пример 3.18. 7-Натрий сульфокси-3'-[(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-метокси)]изофлавон
Раствор, состоящий из 2 г нитрита натрия и 20 мл воды, по каплям добавляли в раствор, состоящий из 4 г (0,02 моль) аминоизофлавона примера 3.14, 30 мл воды и 5 мл конц. хлористо-водородной кислоты при 0°С, смесь перемешивали в течение еще 10 мин и полученный раствор соли диазония быстро по каплям добавляли в раствор, состоящий из 8 г карбоната натрия, 15 мл воды и 2 г водного раствора диметиламина крепостью 40%. Смесь перемешивали в течение еще 60 мин, кристаллический продукт реакции отфильтровывали отсасыванием и перекристаллизовывали из небольшого количества воды.
Следующие триазеноизофлавоны по изобретению получали способом, аналогичным способу получения 3.18, из вышеуказанных аминоизофларонов.
Пример 3.19. 7,4'-Динатрий сульфокси-2'-(3,3-диметилтриазенил-1)изофлавон
Пример 3.20. 7,4'-Динатрий сульфокси-3'-(3,3-диметилтриазенил-1)изофлавон
- 18 024381
Пример 3.21. 7-Метокси-3'-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфоксиизофлавон
1-М(СН1)2
Пример 3.22. 7-Натрий сульфокси-3'-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-метоксиизофлавон
Пример 3.23. 7,4'-Сульфамоилокси-3 '-(3,3-диметилтриазенил-1)изофлавон
ϊδΟ^Η,
Пример 3.24. 7-Сульфамоилокси-2'-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-метоксиизофлавон
4. Дифенильные производные (18), которые либо не связаны мостиками, либо связаны мостиками с помощью атомов или диатомных групп.
Исходные вещества.
Пример 4.1. 3-Метил-4-нитро-4'-(3-метил-4-нитробензоилокси)бензофенон
Раствор 122 г фенетола (1 моль), 400 г хлорида 3-метил-4-нитробензоила (2 моль) и 1500 мл 1,2-дибромэтана помещали в реакционный сосуд. Частями (экзотермическая реакция!) добавляли 400 г хлорида алюминия при 15-20°С при охлаждении. Реакционную смесь затем постадийно перемешивали при 20-30°С, 40 и 80°С в течение 2 ч в каждом случае.
Обработка: охлаждали реакционный раствор до 0°С и медленно вводили в 1,6 кг льда. Затем к реакционной смеси добавляли 100 мл конц. хлористо-водородной кислоты, перемешивали и оставляли отстаиваться. Раствор супернатанта сливали и твердый продукт отфильтровывали отсасыванием и промывали водой.
Суспендировали отфильтрованный осадок в 400 мл ацетоне, охлаждали до 0°С, отфильтровывали отсасыванием и сушили. Очищение: перекристаллизовывали из нитропропана.
Пример 4.2. 4-Гидрсокси-3'-метил-4'-нитробензофенон
322 г (1 моль) 4-нитро-4'-(4-нитробензоилокси)бензофенона (пример 4.1) нагревали в 1,3 л воды, 200 мл этанола и 8 5 г гидроксида натрия до растворения твердого продукта.
Обработка: реакционную смесь фильтровали через активированный углерод/кизельгур отсасыванием. Οη1<ο 0640 осаждался вместе с 4-нитробензойной кислотой из фильтрата путем добавления 120 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Твердый продукт отфильтровывали отсасыванием и промывали водой. Отфильтрованный осадок перемешивали со 140 г гидрокарбоната натрия и 900 мл воды в течение 1 ч при 70, отфильтровывали горячим путем отсасывания, промывали 4 мл горячей воды и сушили.
Пример 4.3. 4-Амино-3-метил-4'-гидроксибензофенон
25,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-3'-метил-4-нитробензофенона (пример 4.2) растворяли в 200 мл этанола. При 80°С раствор 35 г сульфида натрия в 40 мл воды медленно по каплям добавляли при перемешивании. Реакционный раствор затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч.
Обработка: реакционный раствор выливали в 1 л воды, охлаждали до 20°С и осажденный продукт отфильтровывали отсасыванием, сушили и перекристаллизовывали из толуола.
- 19 024381
Пример 4.4. 4-Гидрокси-4'-(3,3-диметилтриазенил-1)бензофенон
г (0,25 моль) 4-амино-3-метил-4'-гидроксибензофенона растворяли в растворе, состоящем из 75 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 400 мл воды. Раствор, состоящий из 25 мл воды и 17,25 г нитрита натрия, затем медленно по каплям добавляли при 0-5°С при перемешивании. Этот раствор соли диазония затем по каплям добавляли при 0-5°С при перемешивании к раствору, полученному из 75 г карбоната натрия, 150 мл воды и 35 г водного раствора диметиламина крепостью 40%. Смесь перемешивали в течение 1 ч, нейтрализовали и выпавший твердый осадок отфильтровывали отсасыванием, сушили и кристаллизовали из н-гексана/толуола.
Конечные продукты.
Пример 4.5. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфокси(дифенилсульфон) (ΟΗ^Ν-Ν-Ν-^ ^~О$03М8 г (0,01 моль) 4-гидрокси-4'-(3,3-диметилтриазенил-1)-(дифенилсульфон) и 3,3 г (0,15 моль) бисульфата натрия смешивали с 20 мл диметилформамида и 25 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. К реакционной смеси затем добавляли 20 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, смесь перемешивали, твердый продукт отфильтровывали отсасыванием и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном необходимом количестве воды, фильтровали через активированный уголь, фильтрат упаривали на роторном испарителе и остаток перекристаллизовывали из метанола/воды или раствора хлорида натрия.
Следующие соединения могут быть получены аналогичным путем.
Пример 4.6. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-2'-натрий сульфоксибензофенон
Пример 4.7. 2,6-Дибром-4-натрий сульфокси-4'-(3,3-диметилтриазенил-1)бензофенон
Пример 4.8. 2,6-Диметил-4-натрий сульфокси-4'-(3,3-диметилтриазенил-1)бензофенон (СН^Ы-М»
Пример 4.9. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфоксибифенил
Пример 4.10. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфокси (дифенилсульфид) (0Η3)}Ν-Ν“ δΟ,ΟΝα
Пример 4.11. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфокси (дифенилсульфоксид) (0Η^ΙΨ41·Ν-^^^5Ο-4^2^><>8Ο*0Ν·
Пример 4.12. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфокси (дифенилсульфон) (0Η,)ίΝ.Ν»Μ-^2^3£:^^2^~Οδ0ί0Νβ
Пример 4.13. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'- сульфамоилоксибензофенон (СН,)гМ-Ы
8,6 г (0,075 моль) хлорсульфонамида по каплям добавляли к раствору 13,4 г (0,05 моль) 4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-гидроксибензофенона (пример 4.6) в 100 мл диметилацетамида при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение еще 12 ч. Затем к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацета- 20 024381 том, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель. Продукт перекристаллизовывали из циклогексана/этилацетата.
Следующие соединения могут быть получены аналогичным путем.
Пример 4.14. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-2'-сульфамоилоксибензофенон
Пример 4.15. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'-сульфамоилокси (дифенилсульфоксид)
Пример 4.16. 4-(3,3-Диметилтриазенил-1)-4'-сульфамоилокси (дифенилсульфон)

Claims (13)

1. Дифенильное производное формулы (1) где X представляет собой прямую С-С-связь между кольцами а и Ь, СН2, СНΟН, СЮ, 8, 8Ο, 8Ο2, -Ν=Ν- или -СК7=СК8-;
каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8Ο-, С1-С4-алкил-8Ο2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -^Ν-ΝζΡ2^ или группу -Ο8Ο2Υ;
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, СИ, ΝΟ2, -СН2СН2-галоген или СЦСНЮН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -^Ν-ΝζΡΑ или группу -Ο8Ο2Υ;
Υ представляет собой ΟН или К(К’)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (1) обязательно приходятся одна или две группы -^Ν-ΝζΡ2^ и одна или две группы -Ο8Ο2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или его соли.
2. Дифенильное производное по п.1 формулы (5) где каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8Ο-, С1-С4-алкил-8Ο2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -^Ν-ΝζΡ2^ или группу -Ο8Ο2Υ;
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, СЦ ΝΟ2, -СН2СН2-галоген или СЦСНЮН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -^Ν-ΝζΡΑ или группу -Ο8Ο2Υ;
Υ представляет собой ΟН или К(К’)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (5) обязательно приходятся одна или две группы -^Ν-ΝζΡ2^ и одна или две группы -Ο8Ο2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматиче- 21 024381 ских колец а и Ь, или его соли.
3. Дифенильное производное по п.1 формулы (10) где каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, Ц-С4-алкил, С1-С4-алкокси, Ц-С^алкил-δ-, С1-С4-алкил-δΟ-, С1-С4-алкил-δΟ2-, галоген, нитро, циано или группу -ΟδΟ2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -№№-Х(К2)2 или группу -ΟδΟ2Υ;
К8 представляет собой водород, этил, СН ΝΟ2, -СН2-СН2-галоген или СН2СНЮН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -К=К-К(К.2)2 или группу -ΟδΟ2Υ;
Υ представляет собой ΟΗ или Ν(^)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (10) обязательно приходятся одна или две группы -К=К-К(К.2)2 и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или его соли.
4. Дифенильное производное по п.1 формулы (18) где X представляет собой прямую С-С-связь, СН2, ^ΟΗ СО, δ, δΟ, δΟ2 или -Ν=Ν-;
каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С1-алкокси, Ц-С^алкил-δ-, Ц-С^алкил-δΟ-, Ц-С^алкил-δΟ^, галоген, нитро, циано или группу -ΟδΟ2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -^Ν-Ν^2^ или группу -ΟδΟ2Υ;
Υ представляет собой ΟΗ или К(К’)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (18) обязательно приходятся одна или две группы -Ε^Ν-ΝΕ2^ и одна или две группы -ΟδΟ2Υ, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, или его соли.
5. Дифенильное производное по любому из пп.1 или 4, представляющее собой 4-(3,3-диметилтриазенил-1)-4'-натрий сульфоксибензофенон формулы
Н,С,
О$ОзМа н$с
6. Способ получения дифенильного производного по любому из пп.1-5, где аминофенильное производное формулы (2) где X представляет собой прямую С-С-связь, СН2, ^ΟΗ СО, δ, δΟ, δΟ2, -Ν=Ν- или -СК7=СК8-; каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, Ц-С^алкил-δ-, Ц-С^алкил-δΟ-, Ц-С^алкил-δΟ^, галоген, нитро, циано или группу -ΟδΟ2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -ЫН2 или группу -ΟδΟ2Υ;
- 22 024381
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, СЫ, ΝΟ2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9, К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -ЫН2 или группу -О8О2У;
Υ представляет собой ОН или Ν(Ρ.')2;
К1 представляет собой водород, метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (2) обязательно приходятся одна или две ЫН2 группы и одна или две -О8О^ группы, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, диазотируют с помощью диазотирующего агента в присутствии сильной кислоты при низкой температуре в водном растворе с образованием соли диазония формулы (3) где X представляет собой прямую С-С-связь, СН2, СНОН, СО, 8, 8О, 8О2, -Ν=Ν- или -СК7=СК8-; каждый К3 и К6 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, Ц-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, С1-С4-алкил-8-, С1-С4-алкил-8О-, С1-С4-алкил-8О2-, галоген, нитро, циано или группу -Ο8Ο2Υ;
каждый К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой группу -Ν2+ΑΝ- или группу -О8ОУ;
К7 представляет собой водород, метил, этил или фенил, который замещен К9 и К10 и непосредственно присоединен к К7-несущему атому углерода;
К8 представляет собой водород, этил, СЫ, ЫО2, -СН2СН2-галоген или СН2СН2ОН;
каждый К9 и К10 независимо друг от друга представляет собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил,
С1-С4-алкокси, галоген, нитро, циано, группу -Ν2+Αη- или группу -О8ОУ;
Ап- представляет собой анион галогена или '/2 сульфат-аниона (8О4 2-);
Υ представляет собой ОН или Ν(^)2;
К1 представляет собой водород, метил или этил, при условии, что на молекулу формулы (3) обязательно приходятся одна или две диазоний группы и одна или две -О8О^ группы, расположенные на любом кольцевом углероде ароматических колец а и Ь, и полученные соли диазония формулы (3) затем взаимодействуют с диалкиламинами формулы Н^К2)2, (4) где К2 представляет собой метил или этил, в присутствии связывающих кислоту агентов с получением дифенильного производного формулы (1).
7. Способ по п.6, где дополнительно после реакции солей диазония (3) с диалкиламинами (4) получают соли из полученных соединений.
8. Способ по п.7, где дополнительно после получения солей высвобождают свободные гидроксильные и/или кислотные группы из этих солей.
9. Лекарственное средство для лечения опухолей кожи и мишеневых органов, зависимых от половых гормонов у человека и животных, содержащее по меньшей мере одно дифенильное производное по любому из пп.1-5 или его физиологически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармакологически приемлемыми вспомогательными агентами или основами.
10. Применение по меньшей мере одного дифенильного производного по любому из пп.1-5 или его физиологически приемлемой соли для лечения опухолей кожи и мишеневых органов, зависимых от половых гормонов, у человека и животных.
11. Применение по меньшей мере одного дифенильного производного по любому из пп.1-5 или его физиологически приемлемых солей для получения противоопухолевого средства для лечения опухолей кожи, а также опухолей мишеневых органов, зависимых от половых гормонов, у человека и животных.
12. Применение по п.11, где опухоль мишеневых органов, зависимых от половых гормонов, представляет собой опухоль молочной железы, опухоль предстательной железы или опухоль яичек.
13. Способ лечения опухолей кожи и мишеневых органов, зависимых от половых гормонов, у человека и животных, включающий введение достаточного количества по меньшей мере одного дифенильного производного по любому из пп.1-5 или его физиологически приемлемой соли.
EA201391335A 2011-03-16 2012-03-12 Замещенные дифенильные производные EA024381B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011014087 2011-03-16
PCT/DE2012/000258 WO2012122969A1 (de) 2011-03-16 2012-03-12 Substituierte diphenylderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391335A1 EA201391335A1 (ru) 2014-01-30
EA024381B1 true EA024381B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=46201039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391335A EA024381B1 (ru) 2011-03-16 2012-03-12 Замещенные дифенильные производные

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9409859B2 (ru)
EP (1) EP2686298B1 (ru)
JP (1) JP2014515734A (ru)
KR (1) KR20140011383A (ru)
CN (1) CN103492365A (ru)
AU (1) AU2012228755B2 (ru)
BR (1) BR112013023316B1 (ru)
CA (1) CA2829998C (ru)
EA (1) EA024381B1 (ru)
ES (1) ES2683306T3 (ru)
IL (1) IL228431A (ru)
MX (1) MX346097B (ru)
SG (1) SG193443A1 (ru)
WO (1) WO2012122969A1 (ru)
ZA (1) ZA201306794B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015008631A1 (de) 2014-10-30 2016-05-04 Creative Therapeutics Gmbh Arzneimittel für die Krebstherapie
CN109293661A (zh) * 2018-10-22 2019-02-01 武汉华星光电半导体显示技术有限公司 近红外光热激活延迟荧光材料及其制备方法、显示装置
DE102020125641A1 (de) 2020-09-25 2022-03-31 Creative Therapeutics Gmbh Wirkstoffe und Arzneimittel für die Therapie von Viruserkrankungen, insbesondere Corona-Infektionen, insbesondere COVID-19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648660A (en) * 1953-08-11 Process fob
WO2009004060A1 (de) * 2007-07-04 2009-01-08 Trin Pharma Gmbh Neue triazenverbindungen zur behandlung von krebs

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB691410A (en) * 1950-03-25 1953-05-13 Cfmc Process for the preparation of diazoamino compounds and water-insoluble azodyestuffs on fibres
DE1793115A1 (de) 1968-08-03 1972-02-03 Bayer Ag Neue Triazenderivate
BE789138A (fr) 1971-09-24 1973-03-22 Bayer Ag Nouveaux derives triazeniques, leur procede de preparation et medicament les contenant
DE4334823C2 (de) 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
DE10052333A1 (de) 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
DE10324496A1 (de) * 2003-05-30 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Targetorientierte Chemotherapie von Tumoren der Sexualorgane
UA86066C2 (ru) 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного пропенилпиперазина как ингибиторы гистондеацетилазы
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
EP2035405A1 (de) 2006-07-05 2009-03-18 Merck Patent GmbH Sulfamat-benzothiophen-derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648660A (en) * 1953-08-11 Process fob
WO2009004060A1 (de) * 2007-07-04 2009-01-08 Trin Pharma Gmbh Neue triazenverbindungen zur behandlung von krebs

Also Published As

Publication number Publication date
IL228431A (en) 2016-10-31
BR112013023316B1 (pt) 2021-12-14
CA2829998C (en) 2019-07-23
IL228431A0 (en) 2013-12-31
EP2686298A1 (de) 2014-01-22
CA2829998A1 (en) 2012-09-20
MX2013010401A (es) 2014-02-28
AU2012228755B2 (en) 2017-03-23
US9409859B2 (en) 2016-08-09
AU2012228755A1 (en) 2013-09-12
ES2683306T3 (es) 2018-09-26
US20140005149A1 (en) 2014-01-02
ZA201306794B (en) 2014-07-30
JP2014515734A (ja) 2014-07-03
SG193443A1 (en) 2013-10-30
KR20140011383A (ko) 2014-01-28
BR112013023316A2 (pt) 2016-12-06
EA201391335A1 (ru) 2014-01-30
CN103492365A (zh) 2014-01-01
MX346097B (es) 2017-03-07
WO2012122969A1 (de) 2012-09-20
EP2686298B1 (de) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9062072B2 (en) Inhibitors of HIF and angiogenesis
BRPI0519424B1 (pt) compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
JPS5840956B2 (ja) アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
JPS63190857A (ja) ８−置換２−アミノテトラリン類
CN111848494A (zh) 胍化合物及其用途
PT1115693E (pt) Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo.
LU85856A1 (fr) Composes de phenethanolamine
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
JPH0112744B2 (ru)
EA024381B1 (ru) Замещенные дифенильные производные
PL190495B1 (pl) Związek pochodna chalkonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tego związku
WO2005065361A2 (en) Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof
TW202406903A (zh) 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法
WO1998043943A1 (fr) Derives de 2-phenoxyaniline
CN105061267A (zh) 蓓萨罗丁的no供体n-羟基胍类衍生物及其制备方法
WO2012142698A1 (en) Alkylurea derivatives active against cancer cells
JP2023545151A (ja) アミノコンブレタスタチン誘導体及びその応用
JPH02306958A (ja) フェノキシアセトアミド誘導体
WO2012000306A1 (zh) 含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物及其用途
CN102816129B (zh) 异噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途
DK149769B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-4-(n-(substitueret-benzyliden)aminomethyl)-cyklohexan-1-carboxylsyre og derivater heraf
US4622399A (en) Bicyclo-heterocyclic nitrogen substituted aminoethanol derivatives
FR2510573A1 (fr) (2-substitue 4-(thienyl acetamido) phenoxy) hydroxy propylamines, leur preparation, leur utilisation en therapeutique, et nouveaux intermediaires
JPH05294923A (ja) 抗腫瘍組成物および治療法
KR101495834B1 (ko) 신규한 1,2-디페닐에탄 유도체 및 이의 안드로겐 수용체 조절 효과

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM