MX2013010401A - Derivados de difenilo sustituidos. - Google Patents

Derivados de difenilo sustituidos.

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de difenil triazeno sustituidos adecuados como agentes quimioterapéuticos para tratar carcinomas en humanos y animales.

Description

DERIVADOS DE DIFENILO SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de difenilo sustituidos que contienen al menos (i) un grupo dialquiltriazenilo, (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi por molécula, sus sales, solvatos y los solvatos de estas sales. La invención además se refiere a un proceso para preparar estos compuestos y a su uso como medicamentos .
Para los propósitos de la presente invención, derivados de difenilo son anillos fenilo unidos por un enlace único o por un puente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen derivados de difenilo de triazeno-sustituidos. De este modo, los documentos DE 17 93 115 Al, DE 21 47 781 Al y WO 2004/106358 Al describen, entre otros, derivados de difenilo los cuales son sustituidos por grupos triazeno y, por ejemplo, grupos de ácido sulfónico o ácido oxicarboxilico .
Los derivados de triazeno en las décadas pasadas han sido examinados comprehensivamente por su efectividad citostática. Estos citostáticos de triazeno convencionales pertenecen al grupo de compuestos de alquilación y, propio a sus efectos y toxicidad secundarios severos, nunca se ha encontrado amplio uso clínico. Una excepción es la dacarbazina (DTIC) la cual es un producto de monometil-triazenoimidazolcarboxamida (MTIC) y se usa principalmente para combatir linfoma de Hodgkin y sarcomas de tejidos blandos (Cáncer Treatment Reports 60, 205-211 (1976)). Debido a la sensibilidad a la luz de dacarbazina y en particular sus efectos secundarios, entre los cuales la leucopenia y trombopenia son particularmente importantes, un gran número de arilalquiltriazenos han sido estudiados con el objetivo de sintetizar triazenos más potentes y mejor tolerables (Cáncer Treatment Reports 60: 125-134 (1976); J. Med. Chem. 23, 1052-1024 (1980)). Debido a estos esfuerzos, la dacarbazina y temozolomida son a la fecha las únicas triazinas que permanecen en uso clínico del tratamiento de glioblastomas, aún a pesar que están asociados con efectos secundarios considerables tales como depresión de médula ósea, neurotoxicidad y toxicidad hepática, émesis, pérdida de cabello y xantemas.
Un primer intento por superar los problemas de tolerabilidad de los triazenos seleccionados con vistas al uso selectivo en el caso de cáncer de mama se describe en DE 17 93 115 Al y DE 21 47 781 Al.
Un segundo intento por superar efectos secundarios severos de triazenos seleccionados se describe en el documento WO 2004/106358 Al. Algunos efectos secundarios severos de triazenos conocidos se dice son reducidos por la introducción de grupos de ácido oxicarboxílico . Sin embargo, debido a efectos secundarios indeseables en el riñon no son adecuados para uso a largo plazo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos activos oncocidas los cuales son adecuados para terapia a largo plazo virtualmente sin efectos secundarios tóxicos y con al mismo tiempo efectividad mejorada.
Se han encontrado nuevos derivados de difenilo que contienen (i) al menos un grupo dialquiltriazenilo y (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi por molécula, y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales .
Los nuevos derivados de difenilo de la invención tienen sorprendentemente un efecto antitumoral mayormente mejorado en el caso de tumores de órganos objetivo importantes (por ejemplo, colon, pulmón, hígado, páncreas, riñon) , en particular como oncocidas selectivos contra tumores de la piel, mama, próstata y testículos y también de los órganos objetivos dependientes de las hormonas del sexo comparados con compuestos activos similares conocidos (documentos WO 2004/106358 Al, DE 17 93 115 Al y DE 21 47 781 Al) . Comparados con compuestos activos conocidos similares, son virtualmente sin efectos secundarios tóxicos y son de este modo adecuados para terapia a largo plazo.
Debido a su mejor tolerabilidad combinada con una alta efectividad, son médicamente útiles tanto como monoterapia y también en combinación con otros carcinostáticos , anticuerpos específicos del tumor o anticuerpos los cuales son acoplados vía enlazadores a los compuestos de conformidad con la invención.
Intracelularmente, liberan un principio efectivo oncocida/inhibición de proliferación el cual puede detener el metabolismo replicativo no controlado de las células de tumor y aún conducir a regresión del tumor.
Los nuevos derivados de difenilo pueden ser usados como compuestos activos en medicamentos para seres humanos y animales .
Los difeniltriazenos que tienen ácido sulfúrico y grupos amida de ácido sulfúrico en la molécula no han sido descritos y no existe indicación de efectividad particular.
Para los propósitos de la presente invención, se da preferencia a derivados de difenilo sustituidos de la fórmula donde X es un enlace C-C directo entre los anillos a y b, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02, -N=N- , -CR7=CR8- o un radical divalente -C (0) -C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual se localiza forma un anillo piranona, con el anillo b siendo localizado en el átomo C* de este radical, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -0S02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -0S02Y, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9-R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(R1)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (1), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se ha encontrado también un proceso para preparar los nuevos derivados de difenilo que contienen (i) al menos un grupo dialquiltriazenilo y (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi por molécula y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales, el cual se caracterizada en tales derivados de aminofenilo de la fórmula donde X es un enlace C-C directo, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02, -N=N-, -CR7=CR8- o un radical divalente -C (O) -C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual se localiza forma un anillo piranona, con el anillo b siendo localizado en el átomo C* de este radical, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4- SO2- , donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y , R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -NH2 o un grupo -OSO2Y , R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o etoxi, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -NH2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(RX)2, y R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (2), uno o dos grupos NH2 y uno o dos grupos -OSO2Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, son diazotizados por medio de un agente diazotizante en la presencia de ácido fuerte a baja temperatura, preferiblemente desde 0 hasta 8°C, particularmente preferiblemente desde 0 hasta 5°C y en particular desde 0 hasta 2°C, en solución acuosa-acidica para formar sales de diazonio de la fórmula donde X es un enlace C-C directo, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02, -N=N-, -CR7=CR8- o un radical divalente -C (O) -C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual se localiza forma un anillo piranona, con el anillo b siendo localizado en el átomo C* de este radical, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N2+ AN~ o un grupo -OS02Y, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N2+ An" o un grupo -OS02Y, An" es un anión de halógeno (Cl", Br~) o ½ anión de sulfato (S042-), Y es OH o N(1R)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (3), uno o dos grupos diazonio y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y las sales de diazonio (3) obtenidas entonces se hacen reaccionar con dialquilaminas de la fórmula H N(R2)2 (4) donde R2 es metilo o etilo, en la presencia de agentes de unión de ácido, opcionalmente seguido por la preparación de las sales de los compuestos obtenidos y opcionalmente seguido por ajuste libre de los grupos hidroxilo y/o ácido a partir de estas sales.
Diluyentes adecuados para la reacción de diazotización son todos solventes polares los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, también dimetilformamida y dimetilsulfóxido y en particular agua o mezclas de estos solventes.
Como ácido fuerte en la reacción de diazotización, es posible usar ácidos hidrohálicos, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
Como agentes diazotizantes, se da preferencia a nitrito de potasio y nitrito de sodio.
Como aceptores de ácido en la reacción de acoplamiento, es posible usar todos los agentes de unión de ácido habituales. Estos preferiblemente incluyen carbonato de sodio y carbonato de potasio.
Para los propósitos de la invención, las sales son preferiblemente sales fisiológicamente aceptables. Incluyen sales de bases habituales, por ejemplo sales de metal álcali (por ejemplo, sales de sodio y sales de potasio) , sales de metal alcalino térreo (por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas C1-C16 orgánicas tales como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trishidroxietilamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina .
Para los propósitos de la invención, los solvatos son formas de los compuestos los cuales en el estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación de moléculas solventes. Los hidratos son una forma específica de solvatos en los cuales el agua está coordinada.
Como una alternativa, los derivados de difenilo de la invención también pueden ser preparados introduciendo primeramente los grupos triazenilo y solamente después introduciendo los grupos sulfooxi y/o sulfamoiloxi . Para este propósito, los triazenilfenoles de la fórmula donde X es un enlace C-C directo, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02, -N=N-, -CR7=CR8- o un radical divalente -C (O) -C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual se localiza forma un anillo piranona, con el anillo b siendo localizado en el átomo C* de este radical, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo Ci-C4-S02-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo OH, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo OH, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R , R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, R , R son cada uno, independientemente de entre sí, hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N=N-N (R2)2 o un grupo OH, Y es OH o N(R1)2 R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (2), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos OH están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, pueden entonces ser sulfatados o sulfoamidados .
Los derivados de difenilo de la invención se describen en detalle abajo dependiendo de la definición de X: 1. cis- y trans-estilbenos de la fórmula (5) Cuando X en la fórmula (1) es -CR7=CR8-, los compuestos de la invención tienen la fórmula donde R3, R6 son cada uno, independientemente de entre sí, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo Ci-C4-S02-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N (R1) 2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (5) , uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da preferencia a compuestos de la fórmula (5) en los cuales R4, R5 son cada uno un grupo (CH3)2N-N=N- en la posición 3 y en la posición 3' , R3, R6 son cada uno un grupo -OSO2Y en la posición 4 y en la posición 4', R , R son cada uno etilo y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (5) , uno o dos -N=N-N(CH3 ) 2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Además, se da preferencia a compuestos de la fórmula (5) en los cuales R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, un grupo (CH3)2N-N=N- o un grupo -0S02Y, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, metilo, metoxi o un grupo -OS02Y, R7, R8 son cada uno hidrógeno y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (5), uno o dos -N=N-N (CH3) 2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula (5) en los cuales R3 es hidrógeno, hidroxi o un grupo -0S02Y en la posición 4, R4 es un grupo -OSO2Y en la posición 2, R5 es un grupo (CH3)2N-N=N- en la posición 4', R6 es hidrógeno o metilo en la posición 2' , R7, R8 son cada uno hidrógeno y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (5), uno o dos -N=N-N(CH3)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Como estríbenos particularmente preferidos (5) para los propósitos de la invención, se puede hacer mención de los siguientes compuestos: ( Z+E) 4- ( 3 , 3-dimetiltriazenil-1 ) -4 ' -sodiosulfooxi-2' -sulfamoiloxiestilbeno (Z+E) 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -4' -hidroxi-2' sodiosulfooxiestilbeno (Z y E) 4- (dimetiltriazenil-1 ) -2-metil-4 ' -hidroxi-2' -sodiosulfooxiestilbeno 3, 3' - [di- (3, 3-dimetiltriazenil-l) ] -4, 4' - (disodiosulfooxi ) -1, 2-dietilestilbeno y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Los compuestos (5) pueden ser preparados en una manera análoga a los compuestos (1) a partir de las aminas aromáticas donde R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo Ci-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo Ci-C4-S02-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -NH2 o un grupo -OS02Y, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halógeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -NH2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(RX)2 y R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (6), uno o dos grupos -NH2 y uno o dos grupos -0S02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos.
Si, por ejemplo, 3, 3' -diamino-4, 4' -dipotassiosulfooxi-1, 2-dietilestilbeno, nitrito de potasio y dimetilamina son usados como materiales de partida, el curso de la reacción puede ser representado por el esquema de reacción El 3,3' -diamino-4 , ' -dipotassiosulfooxi-1 , 2-dietilestilbeno mostrados en el esquema de reacción (7) pueden ser preparados a partir del 3,3'-dinitriodietilestilbestrol conocido (Aren. Pharm. (Weinheim) 311, 184-195 (1978)) con sulfatación subsecuente y reducción a la diamina.
Las aminas aromáticas (6) pueden ser preparadas en una manera conocida per se a partir de los nitrosulfooxiaromáticos o nitrosulfamoiloxiaromáticos correspondientes mediante, por ejemplo, reducción catalítica por medio de hidrógeno sobre paladio/carbono en etanol o sobre óxido de platino en metanol (Chem. Berichte. 72, 839, [(1939)]) o usando Níquel Raney en THF (Chem. Berichte. 91, 1905 (1958)).
Los métodos sintéticos mencionados en la presente también pueden ser utilizados para sintetizar las aminas aromáticas usadas en las secciones 2-4.
Ejemplos de la conversión de aminas aromáticas en sales de diazonio y acoplamiento de estas con dialquilaminas para formar ( 3 , 3-dialquiltriazenil-l ) -arilos son comprehensiblemente descritos en los documentos DE 17 93 115 Al, DE 21 47 781 Al, GB 1 371 969 y WO 2004/106358.
La preparación de los nuevos materiales de partida que tienen grupos sulfooxi o sulfamoiloxi se puede llevar a cabo por reacción de los fenoles aromáticos correspondientes con bisulfato de metal álcali (Na, K) como se describe en los documentos EP 0 722 455 Al/US 5,703,261, opcionalmente alternativamente con ácido clorosulfónico/piridina como se describe en el documento WO 02/134715 Al o con cloruros de sulfamoilo en dimetilacetamida como se describe en los documentos WO 2008/003378 y US 2003/0225051, página 44.
Las síntesis mencionadas en la presente también pueden ser usadas en las reacciones de conformidad con las secciones 2-4 en la conversión de grupos hidroxilo fenólicos en los materiales de partida o productos finales de conformidad con la invención que tienen grupos sulfooxi o sulfamoiloxi .
La síntesis de los compuestos de conformidad con la invención puede ser ilustrada por los esquemas de reacción 8 y 9: 0t¾COll(Ciy, 2. Derivados de trifeniletileno de la fórmula (10) Cuando, en la fórmula (1), X es -CR7=CR8- y R7 es un radical fenilo el cual es sustituido por R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, estos compuestos tienen la fórmula donde R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo Ci-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2 - , donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OSO2Y , R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2-CH2-halógeno ( F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(RX)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (10), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -0S02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da preferencia a compuestos de la fórmula (10) en los cuales R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, un grupo -OSO2Y, halógeno (F, Cl, Br, I), CHO o CH2OH en la posición 3 o 4, R4 es hidrógeno o un grupo -N=N-N(CH3)2 en la posición 3, R5 es hidrógeno o un grupo -N=N-N(CH3)2 en la posición 3' o 4' , R6 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o un grupo -OS02Y en la posición 3' o 4', R8 es hidrógeno, etilo, CH2CH2 halógeno (F, Cl) o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidroxi, metoxi o un grupo -OS02Y en la posición 3" o 4" y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (10), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula 10 en los cuales R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o un grupo -OSO2Y en la posición 4, R4 es hidrógeno o un grupo -N=N-N(CH3)2 en la posición 3, R5 es hidrógeno o un grupo -N=N-N(CH3)2 en la posición 3' o 4' , R6 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o un grupo -OSO2Y en la posición 4', R8 es hidrógeno o etilo, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si hidroxi, metoxi o un grupo -OSO2Y en la posición 3" o 4" y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (10) , uno o dos grupo -N=N-N(CH3)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y solvatos de estas sales y solvatos de estos ácidos libres.
Como derivados de trifeniletileno particularmente preferidos (10), se puede hacer mención de los siguientes compuestos: 1, 1- [bis-3, 4 ' ' - (disodiosulfooxifenil) ] (3, 3-dimetiltriazeno-l) -fenil] eteno 1- (4-hidroxifenil) -1- (4' ' - ( sodiosulfooxifenil ) -2-etil-2- [4' - (3, 3-dimetiltriazenil-l) -fenil] eteno 1- [3- (3, 3-dimetiltraizenil-l) -4-metoxifenil] -1 -sodiosulfooxifenil) -2-etil-2- (4' -hidroxifenil) eteno l,l-[bis-4- (sodiosulfooxifenil) ] -2-etil-2- [4' - (3, 3-dimetiltriazenil-1) -fenil] eteno y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Los compuestos (10) pueden ser preparados en una manera análoga a los compuestos (1) a partir de las aminas aromáticas correspondientes donde R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci~C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo Ci-C4-S02-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -NH2 o un grupo -OSO2Y, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halóge ( F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH, 9 10 R , R son cada uno, independientemente de entre sí, hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci~C4, alcoxi C1-C4, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -NH2 o un grupo -0S02Y, Y es OH o N(R1)2 y R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (11), uno o dos grupos -NH2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos .
Si, por ejemplo, 1- ( 4-aminofenil ) -1- ( 4 ' ' -sodio-sulfooxifenil ) -2-etil-2-fenileteno, nitrito de sodio y dimetilamina son usados como materiales de partida, el curso de la reacción puede ser representado por el siguiente esquema de reacción Aquí, una sal de diazonio es preparada en la primera etapa y se puede hacer reaccionar inmediatamente con dietilamina en una segunda etapa para formar l-(4-(3,3-dimetiltriazeno-l-fenil ) -1- (4' ' -sodiosulfooxifenil ) -2-etil-2-fenileteno .
Las aminas aromáticas (11) pueden ser preparadas a partir de los nitrosulfooxiaromáticos o nitrosulfamoiloxiaromáticos correspondientes por métodos generalmente conocidos, por ejemplo, por reducción catalítica por medio de hidrógeno sobre paladio/carbono en etanol o usando Ra-Ni en THF.
Los derivados de trifeniletileno de la fórmula (10) pueden ser preparados por la ruta mostrada en el esquema de reacción (13) . Aquí, la síntesis procede de conformidad con métodos conocidos tales como la reacción Wittig, reducción del grupo nitro por medio de níquel Raney/hidrazina, desdoblamiento de éter, preparación del triazenilfenol y reacción de este con bisulfato de metal álcali o cloruro de sulfamoilo. En lugar de bisulfato de metal álcali en DMF, también es posible usar ácido clorosulfónico en piridina. 3. Isoflavonas de la fórmula (14) Cuando, en la fórmula (1), X es un radical divalente -C (O) -C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual está localizado forma un anillo piranona, donde el anillo b está localizado en el átomo C* de este radical, la fórmula (1) llega a ser la fórmula donde R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C , alcoxi Ci-C4, alquilo Ci-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OS02Y R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OSO2Y, Y es OH o N (R1) 2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (14), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -0S02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da preferencia a compuestos de la fórmula (14) en los cuales R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidroxi, metoxi o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxi, metoxi o un grupo -N=N-N(CH3)2 y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (14), uno o dos grupos -N=N-N(CH3)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula (14) en los cuales R3 es hidroxi, metoxi o un grupo -OS02Y en la posición 5 o 7, R4 es hidrógeno o un grupo -N=N-N(CH3)2 en la posición 6, R5 es hidroxi, metoxi o un grupo -OS02Y en la posición 4 ' , R6 es un grupo -N=N-N(CH3)2 en la posición 2' o 3' y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (14), uno o dos grupos -?=?-?((¾)2 y uno o dos grupos -OSO2Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Como isoflavonas particularmente preferidas (14), se puede hacer mención de los siguientes compuestos: 7-hidroxi-3- [ 3' - ( 3 , 3-dimetiltriazenil-l ) -4 ' -sodiosulfooxi ] isoflavona 6- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -7-metoxi-3- (4' -sodiosulfooxi ) isoflavona -metoxi-3' - (3, 3-dimetiltriazenil-l) sodiosulfooxi-isoflavona sulfamoiloxiiso y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Las isoflavonas (3) de conformidad con la invención pueden ser preparadas en una manera análoga a los compuestos (1) a partir de las aminas aromáticas correspondientes donde R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, alquilo Ci~ C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo Ci-C4-S02-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -NH2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(R1)2 y R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (15), uno o dos grupos -NH2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos .
Si, por ejemplo, 6-amino-7 , 4 ' -dipotassiosulfooxi-isoflavona, nitrito de sodio y dimetilamina son usados como materiales de partida, el curso de la reacción puede ser representado por el siguiente esquema de reacción.
Aquí, una sal de diazonio se prepara en la primera etapa y reacciona inmediatamente con dimetilamina en una segunda etapa para formar la 7 , ' -dipotassiosulfooxi-6- ( 3 , 3-dimetiltriazenil-1 ) -isoflavona de conformidad con la invención .
Las aminas aromáticas previamente conocidas (15) pueden ser preparadas a partir de los nit osulfooxiaromáticos o nitrosulfamoiloxiaromáticos correspondientes por métodos conocidos por cualquier persona experta en la técnica, por ejemplo, por reducción catalítica por medio de hidrógeno sobre paladio/carbono en etanol o Ra-Ni en THF. [0] Las nitroisoflavonas del tipo usado como material de partida en el esquema de reacción abajo (17) se conocen y pueden ser preparadas por métodos conocidos (Z. Kristallogr. NCS 222, 293-294 (2007)).
La preparación de los nuevos materiales de partida que tienen grupos sulfooxi o sulfamoiloxi se puede llevar a cabo por reacción de los fenoles aromáticos correspondientes con ácido clorosulfónico en piridina o con bisulfato de metal alcalino en DMF o con cloruros de sulfamoilo en dimetilacetamida . Las etapas de reacción individual son ilustradas en el esquema de reacción (17): 4. Derivados de difenilo de la fórmula (18) los cuales son ya sea puenteadas o no puenteados por átomos o grupos diatómicos: De conformidad con la invención, la fórmula (1) puede también estar en la forma de la fórmula donde X es un enlace C-C directo, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02 o -N=N-, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-Ci, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO-, alquilo Ci-C4-S02-, donde alquilo es preferiblemente metilo o etilo, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N (R1) 2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (18), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -0S02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da preferencia a compuestos de la fórmula (18) en los cuales X es CH2, CO, SO o S02, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, CH3S-, CH3SO-, CH3SO2-, halógeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o el grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(CH3)2 o un grupo -OS02Y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (18), uno o dos grupos -N=N-N(CH3)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres.
Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula (18) en los cuales X es CH2, CO, SO o S02, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxi, metilo, flúor, cloro, bromo o un grupo - OS02Y, R4 es hidrógeno, R5 es un grupo (CH3)2N-N=N Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (18), uno o dos grupos -N=N-N(CH3)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Muy particular preferencia se da a compuestos de la fórmula (18) en los cuales X es CH2, CO, SO o S02, R3 es hidroxi, metilo, cloro o bromo en la posición 2, 3 o 4, R4 es el grupo -0S02Y en la posición 2, 3 o 4, R5 es un grupo (CH3)2N-N=N en la posición 4', R6 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o bromo en la posición 2', 3' o 5' y Y es OH o NH2, con la condición que, por molécula total (18), uno o dos grupos -N=N-N(CH3)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Los derivados de difenilo más preferidos puenteados por grupos diatómicos o triatómicos incluyen los siguientes compuestos : 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -4' -hidroxi-2' -sodio-sulfooxibenzofenona 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -4' -hidroxi-3' -sodio-sulfooxibenzofenona 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -3' -hidroxi-4' -sodio-sulfooxibenzofenona 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -4' -sodiosulfooxi-3' -sulfamoiloxibenzofenona 4- ( 3 , 3-dimetiltriazenil-l) -4 ' -sodiosulfooxi-difenilmetano 2-cloro-4- (3, 3-dimetiltriazenil-l ) -4' -sodiosulfo-oxi (difenil sulfona) y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres .
Se da particular preferencia a 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -4' -sodiosulfooxi-benzofenona Los materiales de partida para la síntesis de los compuestos (18) se conocen y pueden ser preparados por los procesos descritos en el documento GB 1 371 969 y utilizados para la síntesis de los compuestos (18) convirtiendo los derivados hidroxitriazeno del tipo (19) descritos ahí en productos finales, por ejemplo, (20) , como se muestra por medio del ejemplo en el esquema de reacción (21). donde Y tiene el significado indicado en las leyendas para la fórmula (18).
La presente invención además proporciona derivados de difenilo que contienen (i) al menos un grupo dialquiltriazenilo y (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfomoiloxi por molécula y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales para uso como medicamentos y también el uso de estos compuestos para producir medicamentos, preferiblemente para el tratamiento de cánceres de tejidos dependientes de estrógenos, en particular de tumores positivos al receptor de estrógeno y negativos al receptor de estrógeno de los órganos sexuales, y de un melanoma .
En una modalidad preferida de la presente invención, los derivados de difenilo sustituidos de la invención pueden ser usados en combinación con anticuerpos monoclonales .
De conformidad con la presente invención, se da preferencia a usar anticuerpos monoclonales los cuales tienen una alta selectividad en la célula tumoral (Discovery Medicine, Alain Beck, "The next generation of Antibody-drug Conjugates Comes of Age", Octubre 16, 2010) .
Los derivados de difenilo sustituidos de la invención son unidos al anticuerpo monoclonal e introducidos en la célula tumoral.
En general, los derivados de difenilo de la invención y los anticuerpos monoclonales son usados en una relación desde 0.5:1 (derivado fenilo al anticuerpo) a 4:1.
Anticuerpos monoclonales se conocen per se. Los anticuerpos monoclonales son proteínas inmunológicamente activas las cuales se produce a partir de una línea de células que se remonta a un linfocito-B único y se dirigen contra un epítope único (por ejemplo, una célula tumoral).
Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, ser usados para el tratamiento de los siguientes tipos de tumor: cáncer de mama (carcinoma de mama), cáncer del útero (carcinoma de endometrio, carcinoma del cuerpo) , cáncer cervical, cáncer de ovario (carcinoma de ovario), cáncer vaginal, cáncer de próstata, cáncer de piel, melanoma (melanoma maligno) .
La invención además proporciona el uso de los compuestos de la invención en combinación con al menos un agente quimioterapéutico adicional para el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la invención pueden por consiguiente también ser usados en combinación con agentes quimioterapéuticos adicionales en el tratamiento de cáncer o tumores y/o con medicamentos los cuales son administrados junto con los agentes quimioterapéuticos durante la quimioterapia .
Ejemplos de tales agentes quimioterapéuticos los cuales pueden ser usados en combinación con otros medicamentos usados en quimioterapia se describen, por ejemplo, en el documento O/2007/061978 bajo las palabras clave "Terapia de Combinación" (página 23, linea 1 hasta página 30, linea 18) o en el documento US 2007/135424 Al (párrafos 153 hasta 171).
Para estos métodos de administración, el compuesto activo puede ser administrado en formas de administración adecuadas. Para administración oral, formas de administración conocidas las cuales liberan el compuesto activo rápidamente y/o en forma modificada, por ejemplo, tabletas (tabletas recubiertas y no recubiertas, por ejemplo, tabletas proporcionadas con recubrimientos resistentes a jugos estomacales o tabletas de películas) , cápsulas, grageas, gránulos, pelotillas, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles son adecuados.
La administración parenteral puede ocurrir con exclusión de una etapa de resorpción (intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o con implicación de resorción (intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal ) . Las formas de administración adecuadas para administración parenteral son, entre otras, preparación de inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Para los otros métodos de administración, las formas adecuadas son, por ejemplo, medicamentos para inhalación (que incluyen nebulizadores , inhaladores en polvo) , gotas/soluciones para la nariz, atomizadores; tabletas o cápsulas para ser administradas lingualmente, sublingualmente o bucalmente, supositorios, preparaciones para los ojos y oídos, pesarios, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para ser sacudidas), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, leche, pastas, polvos para ser esparcidos o implantes.
Los compuestos activos pueden ser convertidos en una manera conocida per se en las formas de administración descritas. Esto se puede efectuar usando auxiliares farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes. Estos incluyen, entre otros, soportes (por ejemplo, celulosa microcristalina) , solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsificadores (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio), dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) , biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como óxidos de fierro) o saborizantes y/o fragancias.
En general, es aconsejable en el caso de administración parenteral, administrar cantidades desde aproximadamente 1 hasta 40 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 2.5 hasta 15 mg/kg, de peso corporal con el fin de lograr resultados efectivos. En el caso de administración oral, la cantidad de desde aproximadamente 1 hasta 70 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 50 mg/kg, de peso corporal.
Puede sin embargo, ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas anteriormente dependiendo del peso corporal, método de administración, respuesta individual al compuesto activo, tipo de preparación y punto en tiempo o intervalo en el cual ocurre la administración. De este modo, puede en algunos casos, ser suficiente para emplear menos que la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras en otros casos el límite superior mencionado anteriormente tiene que ser excedido. En el caso de administración de cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable distribuir estas como una pluralidad de dosis individuales durante el día.
La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de conformidad con la invención junto con al menos un portador, auxiliar o solvente farmacológicamente aceptable. Estos son portadores, auxiliares o solventes farmacéuticos convencionales. Las composiciones farmacéuticas de la invención son, por ejemplo, adecuadas para administración por inhalación o intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal , intrabucal, percutánea, subcutánea, mococutánea, oral, rectal, transdermal, tópica, intradermal, intragastral o intracutánea y están por ejemplo, presentes en la forma de pildoras, tabletas, tabletas las cuales son resistentes a los jugos intestinales, tabletas de película, tabletas recubiertas, formulaciones retardadas para administración oral, subcutánea o cutánea (en particular como plastificadores adhesivos), formulaciones de depósito, grageas, obturadores, geles, ungüentos, jarabe, polvos para inhalación, gránulos, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcápsulas , microformulaciones , nanoformulaciones, formulaciones liposomales, cápsulas, cápsulas resistentes a jugos estomacales, polvos, polvos para inhalación, formulaciones microcristalinas , atomizadores para inhalación, polvos, gotas, gotas para la nariz, atomizadores para la nariz, aerosoles, ampolletas, soluciones, jugos, suspensiones, emulsiones, soluciones para infusión o soluciones para inyección, etc.
Ej emplos : Los porcentajes en los siguientes ejemplos son, a menos que se indique de otro modo, en porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de solvente, relaciones de dilución y concentraciones de soluciones liquidas/liquidas son en cada caso por volumen. 1. Derivados de estilbeno de la fórmula (5) Materiales de partida Ejemplo 1.1: 2-sodiosulfooxibenzaldehido El siguiente método puede servir como patrón para sulfatación por medio de bisulfatos de metal álcali Se mezclaron 12.2 g (0.1 mol) de 2-hidroxibenzaldehido y 33.3 g (0.15 mol) de disulfato de sodio con 100 mi de dimetilformamida y 130 mi de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente por 30 horas. Entonces se agregó 200 mi de una solución de carbonato de sodio acuoso 1N a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó, filtró y lo filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de agua necesaria, se filtró a través de carbono activado y lo filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio.
La sustancia del título puede ser procesada además como un producto crudo.
Ejemplo 1.2: 4-sodiosulfooxibenzaldehído El compuesto se preparó en una manera análoga al ejemplo 1.1 y el producto crudo se procesó adicionalmente .
Se puede obtener 3-Sodiosulfooxibenzaldehído en una forma análoga al Ejemplo 1.3: 2-sulfamoiloxibenzaldehído El método a continuación sirve como patrón para sulfamilación usando cloruro de sulfamoilo. agregaron por goteo 12.46 g (0.11 mol) cloruro de sulfamoilo a una solución de 12.2 g (0.1 mol) de 2-hidroxibenzaldehído en 200 mi de dimetilacetamida anhidra desde 0 hasta 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se extrajo con 1000 mi de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se recuperó en un evaporador rotatorio. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo, se cristalizó y filtró con succión.
Ejemplo 1.4: 4-sulfamoiloxibenzaldehído Síntesis análoga al ejemplo 1.3 Los derivados 3-sulfamoiloxi de 3-hidroxibenzaldehído se pueden obtener en una manera análoga.
Ejemplo 1.5: Cloruro de (4-nitrobencil) trifenilfosfonio [c½ -c8H4-CH p*Ph3] cr Una solución de 263 g (1 mol) de trifenilfosfina y 172 g (1 mol) de cloruro de 4-nitrobencilo en 2 1 de tolueno se agitó al punto de ebullición por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, los cristales se filtraron con succión y se lavaron con tolueno.
Ejemplo 1.6: (Z- y E) -2-sodiosulfooxi-4 ' -nitro-estilbeno .
Se agregaron de forma simultánea por goteo 0.04 mol de métoxido de sodio (en solución metanólica) y una solución de 17.3 g de sal de fosfonio (del ejemplo 1.5) en 40 mi de metanol en porciones pequeñas a una solución de 8.9 g (0.04 mol) de benzaldehído-2-sulfato de sodio en 50 mi de metanol a 0°C mientras se agita. Después de la decoloración de la solución de la reacción, el solvente se destiló en un evaporador rotatorio. El producto sólido se extrajo con 100 mi de acetato de etilo mientras se agita para remover el óxido de trifenilfosfina, se filtró con succión, se secó en aire, entonces se hirvió con nitrometano y se separó del residuo soluble (compuesto trans) por filtración con succión. En enfriamiento, el compuesto cis cristalizó de lo filtrado y opcionalmente se cristalizó una vez más.
Ejemplo 1.7: (Z- y E) -4-metoxi-2-sodiosulfooxi-4 ' -nitroestilbeno Síntesis análoga al ejemplo 1.6 Ejemplo 1.8: (Z- y E) -4-nitro sulfamoiloxiestilbeno Se agregaron un poco a 0 hasta 5°C, 13.15 g (0.05 mol) de sal de fosfonio del ejemplo 1.5 y 0.05 mol de solución de métoxido de sodio de forma simultánea al mismo tiempo (después de decoloración en cada caso) a una solución compuesta de 10.4 g (0.05 mol) de aldehido del ejemplo 1.3 y 75 mi de etanol. Después de decoloración de la solución de la reacción, el solvente se recuperó en un evaporador rotatorio y el residuo se agitó con 50 mi de tolueno para remover la trifenilfosfina y se filtró con succión. El residuo que permanece se calentó con 75 mi de acetonitrilo y se filtró con succión mientras se calienta. El compuesto trans permanece. El compuesto cis cristalizó de acetonitrilo bajo refrigeración y puede opcionalmente ser cristalizado de acetonitrilo o isopropanol.
Ejemplo 1.9: (Z) -4-amino- (2-sodiosulfooxi) estilbeno Se hidrogenó 3.4 g (0.01 mol) del compuesto Z-nitro del ejemplo 1.8 en 300 mi de metanol o THF y 20 mi de agua usando 4 g de Ra-Ni a temperatura ambiente y 2 atm. Después de que la cantidad requerida de hidrógeno ha sido recuperado, el catalizador se filtró con succión y el solvente se destiló. El residuo se hizo reaccionar adicionalmente como producto crudo.
Los siguientes compuestos amino se obtienen análogamente : Ejemplo 1.10: (E) -4-amino-2' -sodiosulfooxiestilbeno (del ejemplo 1.6 E) Ejemplo 1 ' -sulfamoiloxiestilbeno (del ejemplo 1.8 Z) Ejemplo 1 ' -sulfamoiloxiestilbeno (del ejemplo 1.8 E) Productos finales Ejemplo 1.13: ( Z ) - -( 3 , 3-dimetiltriazenil-l ) -2 ' -sodiosulfooxiestilbeno Se agregó una solución compuesta de 3.5 g de nitrito de sodio y 5 mi de agua por goteo a una solución compuesta de 15.6 g (0.05 mol) de cis-aminoestilbeno del ejemplo 1.9, 100 mi de agua y 13 mi de ácido clorhídrico concentrado a 0°C y la mezcla se agitó por otros 10 minutos. La solución de sal de diazonio resultante después se agregó rápidamente por goteo a una solución compuesta de 30 g de carbonato de sodio, 60 mi de agua y 7 g de solución de dimetilamina acuosa fuerte al 40%. La mezcla se agitó por otros 40 minutos y la solución de la reacción se evaporó en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de agua necesaria a 50 °C y el compuesto del título se precipitó por medio de una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se filtró con succión y se secó. El producto puede ser recristalizado de una solución de cloruro de sodio o de metanol/agua .
El siguiente compuesto se preparó en una manera análoga : Ej emplo 1.14: (E) -4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -2' -sodiosulfooxiestilbeno (del ejemplo 1.10 en una manera análoga al ejemplo 1.13) Ej emplo 1.15: (Z) -4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -2' -sulfamoiloxiestilbeno Una solución compuesta de 3.5 g de nitrito de sodio y 5 mi de agua se agregó por goteo a una solución compuesta de 15.6 g (0.05 mol) de Z-aminoestilbeno del ejemplo 1.11, 100 mi de agua y 10 mi de ácido clorhídrico concentrado a 0°C y la mezcla se agitó por otros 10 minutos. La solución de sal de diazonio resultante después se agregó rápidamente por goteo a una solución compuesta de 30 g de carbonato de sodio, 60 mi de agua y 7 g de solución de dimetilamina acuosa fuerte al 40%. La mezcla se agitó por otros 40 minutos, se agregaron 50 mi de agua y la mezcla se extrajo con 300 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 300 mi de una solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía y después opcionalmente recristalizó de etanol/ciclohexano .
Ejemplo 1.16: (E) -4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -2' -sulfamoiloxiestilbeno (del ejemplo 1.12) 2. Derivados trifeniletileno de la fórmula (12) Materiales de partida Ejemplo 2.1: [bis (4-metoxifenil) ] bromometano (CH30-C«H4-)2 CH-Br Se pasó bromuro de hidrógeno en una suspensión de 100 g de bis (4-metoxifenil) carbinol y 46 g de cloruro de calcio en 2 1 de tolueno a saturación. La sal precipitada se filtró con succión y lo filtrado se evaporó. El residuo aceitoso amarillo se procesó adicionalmente en forma cruda.
Ejemplo 2.2: bromuro de [bis (4-metoxi-fenil ) metil] trifenilfosfonio El compuesto del titulo se preparó del bromuro de ejemplo 2.1 en una manera análoga al ejemplo 1.5.
Ejemplo 2.3: 1, 1- [bis ( 4-metoxifenil ) ] -2- (4-nitro-fenil ) eteno Se introducen 4.5 g (0.1 mol) de hidruro de sodio (dispersión fuerte en aceite al 53%) bajo condiciones absolutamente secas en 50 mi de DMSO. La mezcla se calentó a 70-80°C hasta evolución de hidrógeno se detuvo. Mientras se enfría en hielo, se agregaron por goteo 57 g (0.1 mol) de la sal de fosfonio del ejemplo 2.2 disuelta en 150 mi de DMSO y la mezcla se agitó por otros 1 hora. Se agregaron subsecuentemente 15.1 g (0.1 mol) de 4-nitrobenzaldehído disuelto en 50 mi de DMSO por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 15 horas. Entonces se agregaron 600 mi de agua, la mezcla se extrajo con 500 mi de acetato de etilo, el solvente se removió en un evaporador rotatorio y el producto se separó del óxido de trifenilfosfina vía una columna de óxido de aluminio. Se usó Tolueno/acetato de etilo (9:1) como eluyente. La segunda fracción se liberó del solvente en un evaporador rotatorio y se procesó adicionalmente como producto crudo.
Ejemplo 2.4: 1, 1- [bis ( 4-metoxifenil ) ] -2- (4-amino-fenil ) eteno calentó 15.26 g (0.042 mol) del compuesto nitro del ejemplo 2.4 a ebullición en 500 mi de etanol, se mezcló con 66 g de una solución de hidrato de hidrazina al 80% (1.06 mol de N2H4) y rápidamente se enfrió a 50°C y después se mezcló mientras se agita con níquel Raney recientemente preparado suspendido en un medio de etanol neutral hasta no se observó evolución de gas adicional cuando se agregó más catalizador. La mezcla se calentó subsecuentemente bajo reflujo por otra 1 hora y la mezcla de reacción caliente se filtró. Después de lavado del residuo en el filtro con 250 mi de etanol caliente, los filtrados combinados se evaporaron a sequedad bajo presión reducida y el residuo es opcionalmente recristalizado de etanol.
Ejemplo 2.5: 1 , 1- [bis ( 4-hidroxifenil ) ] -2- ( 4-amino-fenil ) etano Se agregaron por goteo 84 g de ácido clorhídrico concentrado a una mezcla de 33 g (0.1 mol) del compuesto de ejemplo 2.4 y 66 mi de piridina. La solución de la reacción entonces se calentó a 150°C por 3 horas y subsecuentemente se evaporó a sequedad en un evaporador rotatorio, se recuperó en 200 mi de agua y se neutralizó. El producto de reacción sólido se filtró con succión y se secó. El producto crudo se hizo reaccionar adicionalmente .
Ej emplo 2.6: 1,1- [bis (4-hidroxifenil) ] -2- [4- (3, 3-dimetiltriazenil-1 ) fenil ] eteno Se disolvieron 13.55 g (0.05 mol) de l,l-[bis(4-hidroxifenil) ] -2- ( 4-aminofenil) eteno del ejemplo 2.5 en una solución compuesta de 13 mi de ácido clorhídrico concentrado y 80 mi de agua. Una solución compuesta de 10 mi de agua y 3.5 g de nitrito de sodio se agregaron lentamente por goteo al mismo desde 0 hasta 5°C mientras se agita. La solución de sal de diazonio resultante después se agregó rápidamente por goteo desde 0 hasta 5°C a una solución compuesta de 15 g de carbonato de sodio, 60 mi de agua y 7 g de solución de dimetilamina acuosa fuerte al 40%. La mezcla subsecuentemente se agitó por otros 30 minutos, se neutralizó y la sustancia del título se filtró con succión como un sólido, opcionalmente se recristalizó de nitropropano y se secó. El producto crudo se procesó adicionalmente.
Productos finales Ejemplo 2.7: 1, 1- [bis-4- ( sodiosulfooxifenil ) ] -2- [4- (3, 3-dimetiltriazenil-l ) fenil] eteno mezclaron 3.60 g (0.01 mol) del compuesto del ejemplo 2.6 y 6.6 g (0.03 mol) de bisulfato de sodio con 10 mi de dimetilformamida y 13 mi de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente por 30 horas. Entonces se agregó 20 mi de una solución de carbonato de sodio acuoso 1N a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó, lo sólido se filtró con succión y lo filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de agua necesaria, se filtró a través de carbono activado, lo filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio y el residuo se recristalizó de metanol/agua.
Ejemplo 2.8: 1,1- [bis-4- (sulfamoiloxifenil) ] -2- [4 - (3, 3-dimetiltriazenil-1 ) -fenil] eteno Se agregaron por goteo 4 g (0.033 mol) de cloruro de sulfamoilo a una solución de 3.60 g (0.01 mol) del compuesto del ejemplo 2.6 en 20 mi de dimetilacetamida anhidra desde 0 hasta 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla después se extrajo con 100 mi de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se destiló en un evaporador rotatorio. El residuo se trituró con una mezcla acetato de etilo/éter de petróleo, se indujo a cristalización y se filtró con succión. 3. Derivados de flavonoide de la fórmula (14) Materiales de partida Ejemplo 3.1: 7 , 4 ' -dihidroxi-3' -nitroisoflavona Se agregaron por goteo 20 mi de una mezcla de ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico (3:1) a una solución de 1 g de daidzeína en 200 mi de etanol seco a temperatura ambiente mientras agitada vigorosamente. La mezcla se agitó por otras 2 horas, y entonces se agregaron 400 mi de agua. El compuesto precipitado, se filtró con succión y se lavó con agua hasta gue se volvió neutral. El producto amarillo se recristalizó de alcohol.
Las 2 ' -nitrisoflavonas se obtuvieron de conformidad con la tesis electrónica de S. Tappmeyer: http: //www. diss . fu-berlin.de/2004/287/index.html.
Síntesis de los sulfatos Los siguientes ejemplos se llevaron a cabo en una manera análoga al ejemplo 1.1. Los compuestos del título se hicieron reaccionar adicionalmente como producto crudos.
Ejemplo 3.2: 7-sodiosulfooxi- ' -metoxi-2 ' -nitro-isoflavona Ejemplo 3.3: 7.4 ' -disodiosulfooxi nitroísoflavona Ejemplo 3.4: 7 , 4 ' -disodiosulfooxi-3 ' nitroisoflavona Ejemplo 3.5: 7-metoxi-3' -nitro- ' sodiosulfooxiisoflavona Ejemplo 3.6: 7-sodiosulfooxi-3 ' -nitro-4 ' -metoxi-isoflavona Síntesis de los oxisulfamatos Los siguientes ejemplos se llevaron a cabo en una manera análoga al ejemplo 1.3. Los compuestos del título se hicieron reaccionar adicionalmente como producto crudos.
Ejemplo 3.7: 7 , 4 ' -disulfamoiloxi-2 ' -nitroisoflavona Ejemplo 3.8: 7 , 4 ' -disulfamoiloxi-3' -nitroisoflavona Reducción de las nitroisoflavonas a las aminoisoflavonas La reducción de los compuestos nitro se llevó a cabo por reducción catalítica usando hidrógeno/Pd/C en etanol .
Ejemplo 3.9: 7-sodiosulfooxi-2 ' -amino-4 ' -metoxi-isoflavona Los siguientes se prepararon en una manera análoga: Ej emplo 3.10 7,4' -disodiosulfooxi-2 ' -aminoisoflavona 3.13 7-sodiosulfooxi-3' -amino-4 ' -metoxiisoflavona 3.14 7-sodiosulfooxi-2 ' -amino-4 ' -metoxiisoflavona 3.15 7,4' -disulfamoiloxi-3' -aminoisoflavona 3.16 7,4' -disulfamoiloxi-2 ' -aminoisoflavona 3.17 7-sulfamoiloxi-3' -amino-4 ' -metoxiisoflavona Productos finales Ejemplo 3.18: 7-sodiosulfooxi-3' - [ (3, 3-dimetil-triazenil-1) -4' -metoxi ) ] isoflavona Una solución compuesta de 2 g de nitrito de sodio y 20 mi de agua se agregó por goteo a una solución compuesta de 4 g (0.02 mol) de la aminoisoflavona del ejemplo 3.14, 30 mi de agua y 5 mi de ácido clorhídrico concentrado a 0°C, la mezcla se agitó por otros 10 minutos y la solución de sal de diazonio resultante se agregó rápidamente por goteo a una solución compuesta de 8 g de carbonato de sodio, 15 mi de agua y 2 g de una solución de dimetilamina acuosa fuerte al 40%. La mezcla se agitó por otros 60 minutos, el producto de reacción cristalino se filtró con succión y recristalizó de un poco agua.
Las siguientes triazenoisoflavonas de conformidad con la invención se prepararon en una manera análoga al ejemplo 3.18 de las aminoisoflavonas antes mencionadas.
Ejemplo 3.19: 7 , 4 ' -disodiosulfooxi-2 ' - ( 3 , 3-dimetiltriazenil-1 ) isoflavona Ejemplo 3.20: 7, 4' -disodiosulfooxi-3' - (3, 3-dimetiltriazenil-l) isoflavona Ejemplo 3.21: 7-metoxi-3' - (3, 3-dimetiltriazenil-l) -sodiosulfooxiisoflavona Ejemplo 3.22: 7-sodiosulfooxi-3' - (3, 3-dimetil-triazenil-1 ) -4 ' -metoxiisoflavona Ejemplo 3.23: 7, 4' -sulfamoiloxi-3' - (3, 3-dimetil-triazenil-1) isoflavona Ejemplo 3.24: 7-sulfamoiloxi-2 ' dimetiltriazenil-1 ) -4' -metoxiisoflavona 4. Derivados de difenilo (18) los cuales puenteados o puenteados por átomos o grupos diatómicos Materiales de partida: Ejemplo 4.1: 3-metil-4-nitro-4 ' - ( 3-metil-4-nitro-benzoiloxi) benzofenona Una mezcla de 122 g de fenetol (1 mol), 400 g de cloruro de 3-metil-4-nitrobenzoilo (2 mol) y 1500 mi de 1,2-dibromoetano se colocó en un recipiente de reacción. Se agregaron en porciones 400 g de cloruro de aluminio (exotérmico!) a 15-20°C mientras se enfria. La mezcla de reacción subsecuentemente se agitó por etapas a 20°-30°C, 40°C y 80°C por 2 horas en cada caso.
Desarrollo: se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y lentamente se introdujo en 1.6 kg de hielo. Después se agregó 100 mi de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción, se agitó y se dejó reposar. La solución sobrenadante se decantó y el producto sólido se filtró con succión y se lavó con agua.
El residuo filtrado se sometió a suspensión con 400 mi de acetona, se enfrió a 0°C, se filtró con succión y se secó.
Purificación: se recristalizó de nitropropano Ejemplo 4.2: 4-hidroxi-3' -metil-4 ' -nitrobenzofenona Se calentaron 322 g (1 mol) de 4-nitro-4' - (4-nitrobenzoiloxi) benzofenona (ejemplo 4.1) en 1.3 1 de agua, 200 mi de etanol y 85 g de sodio hidróxido hasta que lo sólido se ha disuelto.
Desarrollo: la mezcla de reacción se filtró en caliente a través de carbono activado/tierra de diatomeas con succión. Se precipitó Onko 0640 junto con ácido 4-nitrobenzoico de lo filtrado por adición de 120 mi de ácido clorhídrico concentrado. Lo sólido se filtró con succión y se lavó con agua. El residuo filtrado se agitó con 140 g de hidrogencarbonato de sodio y 900 mi de agua por 1 hora a 70, se filtró en caliente con succión, se lavó con 4 mi de agua caliente y se secó.
Ejemplo 4.3: 4-amino-3-metil-4 ' -hidroxibenzofenona disolvieron 25.8 g (0.1 mol) de 4-hidroxi metil-4-nitrobenzofenona (ejemplo 4.2) en 200 mi de etanol. A 80°C, una solución de 35 g de sulfito de sodio en 40 mi de agua se agregó lentamente por goteo mientras se agita. La solución de la reacción subsecuentemente se sometió a reflujo por 2 horas.
Desarrollo: la solución de la reacción se vertió en 1 1 de agua, se enfrió a 20°C, y el producto precipitado se filtró con succión, se secó y se recristalizó de tolueno.
Ejemplo 4.4: 4-hidroxi-4 ' - ( 3 , 3-dimetiltriazenil-1 ) benzofenona disolvieron 57 g (0.25 mol) de 4-amino-3-metil 4 ' -hidroxibenzofenona en una solución compuesta de 75 mi de ácido clorhídrico concentrado y 400 mi de agua. Una solución compuesta de 25 mi de agua y 17.25 g de nitrito de sodio después se agregó lentamente por goteo desde 0 hasta 5°C mientras se agita. Esta solución de sal de diazonio después se agregó por goteo desde 0 hasta 5°C mientras se agita a una solución producida de 75 g de carbonato de sodio, 150 mi de agua y 35 g de una solución de dimetilamina acuosa fuerte al 40%. La mezcla se agitó por 1 hora, se neutralizó y lo sólido precipitado se filtró con succión, se secó y se cristalizó de n-hexano/tolueno .
Productos finales Ejemplo 4.5: 4- ( 3, 3-dimetiltriazenil-l ) -4 ' -sodio-sulfooxi (difenil sulfona) Se mezclaron 4 g (0.01 mol) de 4-hidroxi-4' - (3, 3-dimetiltriazenil-1 ) - (difenil sulfona) y 3.3 g (0.15 mol) de bisulfato de sodio con 20 mi de dimetilformamida y 25 mi de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente por 30 horas. Entonces se agregaron 20 mi de una solución de carbonato de sodio acuoso 1N a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó, lo sólido se filtró con succión y lo filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de agua necesaria, se filtró a través de carbono activado, lo filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio y el residuo se recristalizó de metanol/agua o una solución de cloruro de sodio. iguiente se puede preparar en una manera análoga : Ejemplo 4.6: 4- ( 3 , 3-dimetiltriazenil-l ) -2 ' -sodiosulfooxibenzofenona Ej emplo 4.7: 2, 6-dibromo-4-sodiosulfooxi-4 ' - (3, 3-dimetiltriazenil-1 ) -benzofenona Ejemplo 4.8: 2, 6-dimetil-4-sodiosulfooxi-4 ' - (3, 3-dimetiltriazenil-1 ) -benzofenona Ejemplo 4.9: 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l ) -4' sodiosulfooxibifenil Ejemplo 4.10: 4- ( 3, 3-dimetiltriazenil-l ) -4 ' -sodiosulfooxi ( sulfuro de difenilo) Ejemplo 4.11: 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l ) -4 ' -sodio-sulfooxi (difenil sulfóxido) Ejemplo 4.12: 4- ( 3 , 3-dimetiltriazenil-l ) -4 ' -sodio-sulfooxi (difenil sulfona) Ejemplo 4.13: 4- ( 3 , 3-dimetiltriazenil-l ) -4 ' -sulfamoiloxibenzofenona Se agregaron por goteo 8.6 g (0.075 mol) de clorosulfonamida a una solución de 13.4 g (0.05 mol) de 4-(3, 3-dimetiltriazenil-l) -4' -hidroxibenzofenona (ejemplo 4.6) en 100 mi de dimetilacetamida a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora y subsecuentemente a temperatura ambiente por otras 12 horas. Después se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se recuperó. El producto se recristalizó de ciclohexano/acetato de etilo.
Lo siguiente se puede preparar en una manera análoga : Ejemplo 4.14: 4- ( 3 , 3-dimetiltriazenil-l ) -2 ' -sulfamoiloxibenzofenona Ejemplo 4.15: 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l ) sulfamoiloxi (difenil sulfóxido) Ejemplo 4.16: 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l ) sulfamoiloxi (difenil sulfona)

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de difenilo, caracterizado porque contienen (i) al menos un grupo dialquiltriazenilo, (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi por molécula, y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales .
2. El derivado de difenilo como se reivindica de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula caracterizado porque, X es una unión C-C directa entre los anillos a y b, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02, -N=N-, -CR7=CR8- o un radical divalente -C (O) -C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual se localiza, forma un anillo piranona, con el anillo b siendo localizado en el átomo C* de este radical, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C , alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo CÍ-C4-SO2-, halógeno, nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre sí, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(R1)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (1), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres.
3. El derivado de difenilo como se reivindica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene la fórmula caracterizado porque, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO-, alquilo C1-C4-SO2, halógeno, nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(R1)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (5) , uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres.
4. El derivado de difenilo como se reivindica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene la fórmula caracterizado porque, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2-, halógeno, nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N- N(R2)2 o un grupo -OS02Y, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2-CH2-halógeno o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o ?^)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (10), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -0S02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres.
5. El derivado de difenilo como se reivindica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene la fórmula caracterizado porque, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2-, halógeno, nitro, ciano o un grupo -OS02Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -0S02Y, Y es OH o N(R1)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (14), uno o dos grupos -N=N-N(R )2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres.
6. El derivado de difenilo como se reivindica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene la fórmula caracterizado porque, X es una unión C-C directa, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02 o -N=N-, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C , alcoxi C1-C1, alquilo Ci-C4-S-, alquilo C1-C4-SO-, alquilo C1-C4-SO2- , halógeno, nitro, ciano o un grupo -OSO2Y , R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -N=N-N(R2)2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(RX)2, R1 es hidrógeno, metilo o etilo y R2 es metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (18), uno o dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno o dos grupos -0S02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y también sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres.
7. El derivado de difenilo como se reivindica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6, caracterizado porque tiene la fórmula 4- (3, 3-dimetiltriazenil-l) -4' -sodiosulfo-oxibenzofenona
8. Un proceso para la preparación de derivados de difenilo como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque: los derivados aminofenilo de la fórmula en donde, X es una unión C-C directa, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02, -N=N-, -CR7=CR8- o un radical divalente -C(0)-C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual se localiza forma un anillo piranona, con el anillo b siendo localizado en el átomo C* de este radical, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2-, halógeno, nitro, ciano o un grupo -OSO2Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -NH2 o un grupo -OSO2Y, R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, ciano, un grupo -NH2 o un grupo -OS02Y, Y es OH o N(R1)2, y R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (2) , uno o dos grupos NH2 y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, son diazotizados por medio de un agente diazotizante en la presencia de ácido fuerte a baja temperatura en solución acuosa-acidica para formar sales de diazonio de la fórmula en donde, X es una unión C-C directa, CH2, CHOH, CO, S, SO, S02, -N=N-, -CR7=CR8- o un radical divalente -C(O)-C*=CH-0- el cual junto con los dos átomos de carbono adyacentes del anillo a en el cual se localiza forma un anillo piranona, con el anillo b siendo localizado en el átomo C* de este radical, R3, R6 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-S-, alquilo C1-C4-SO, alquilo C1-C4-SO2-, halógeno, nitro, ciano o un grupo -OSO2Y, R4, R5 son cada uno, independientemente de entre si, un grupo -?2+??\G o un grupo -OS02Y, R7 es hidrógeno, metilo, etilo o un radical fenilo el cual es sustituido por los radicales R9, R10 y está unido directamente al átomo de carbono que lleva R7, R8 es hidrógeno, etilo, CN, N02, -CH2CH2-halógeno o CH2CH2OH, R9, R10 son cada uno, independientemente de entre si, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, ciano, un grupo -N2An" o un grupo -OS02Y, An~ es un anión de halógeno o ½ anión de sulfato (S02_) , Y es OH o N(R1)2, y R1 es hidrógeno, metilo o etilo, con la condición que, por molécula total (3), uno o dos grupos diazonio y uno o dos grupos -OS02Y están localizados en cualquiera de los carbonos del anillo de anillos aromáticos, y las sales de diazonio (3) obtenidas entonces se hacen reaccionar con dialquilaminas de la fórmula H N (R2) 2 (4) en donde R2 es metilo o etilo, en la presencia de agentes de unión de ácido, opcionalmente seguido por la preparación de las sales de los compuestos obtenidos y opcionalmente seguido por ajuste libre de los grupos hidroxilo y/o ácido a partir de estas sales.
9. Un medicamento que contiene al menos un derivado de difenilo como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales, solvatos y solvatos de estas sales, opcionalmente junto con uno o más auxiliares 0 soportes farmacológicamente aceptables.
10. El uso de al menos un derivado de difenilo como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales, solvatos y solvatos de estas sales para combatir tumores de la piel y los órganos objetivo dependientes de las hormonas sexuales en seres humanos y animales.
11. Uso de al menos un derivado de difenilo como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales, solvatos y solvatos de estas sales para producir oncocidas contra tumores de la piel, mama, próstata y testículos y también los órganos objetivo dependientes de hormonas sexuales en seres humanos y animales.
12. Un método caracterizado porque es para combatir tumores de la piel y de los órganos objetivo dependientes de las hormonas sexuales en seres humanos y animales por administración de una cantidad suficiente de al menos un derivado difenilo como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales, solvatos y solvatos de estas sales.
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