CN108164503B - 一种芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域。本发明苯磺酰胺类化合物的结构如式(I)所示，其制备包括如下步骤：带有R1取代的溴甲基化合物和带有R2取代的甲胺化合物在氢化钠、N,N‑二甲基甲酰胺条件下生成带有R1和R2取代基的3‑((噻吩‑2‑基甲基)氨基)丙腈衍生物；3‑((噻吩‑2‑基甲基)氨基)丙腈衍生物进而在三乙胺作缚酸剂、二氯甲烷作溶剂条件下通过磺酰化反应生成芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物。本发明的苯磺酰胺类化合物，可以有效抑制甲型流感病毒的复制，其对细胞的毒性小，可用于制备抗甲型流感病毒的药物。

Description

一种芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物及其在制 备抗甲型流感病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
背景技术
H5N1流感病毒是流感A病毒(Influenza A virus，IAV)的一种亚型，H5N1流感病毒又称为高致病性禽流感病毒(Highly pathogenic avian influenza，HPAI)。1997年，首次在香港的一个三岁男孩体内发现了H5N1流感病毒。由于H5N1流感病毒具有更高的死亡率，至2003 年以来，其已经导致400多人的死亡，它对人类健康和经济的影响一直是人们关注的焦点。
尽管疫苗是治疗流感病毒最有效的办法，但由于甲型型流感病毒经常发生抗原突变和抗原转移，因此现有的疫苗不能有效的预防流感病毒。目前，FDA批准上市的抗流感病毒药物可分为两类：M2离子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)和神经氨酸苷酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)。
近年来，金刚烷胺和奥司他韦等耐药毒株的频繁出现，使得研发新的抗流感病毒抑制剂更为重要，尤其是发现新型结构骨架的抗流感病毒药物备受关注。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的问题，提供一种芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
本发明的目的之一是提供芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物，其结构如以下通式(I)所示：
其中，
R1为2-F、3-F、4-F、4-CI、4-Br、4-CN、4-NO2、4-CF3、4-COCH3、3-CH3、4-CH3、4-OCH3或4-NH2；
R2为
R3为CN、CH3、COOEt、COOH或n为1或2。
优选地，本发明提供了如下表1所示的化合物：
表1
本发明通过体外抗甲型流感病毒活性实验，发现上述芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物可以用于制备抗甲型流感病毒药物。
更优选地，尤其是下列化合物：
N-(2-氨基乙基)-3-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 1)、
N-(2-氰基乙基)-4-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 2)、
4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 3)、
N-(2-氰基乙基)-4-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 4)、
4-氰基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 5)、
4-溴-N-丙基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 6)、
N-(2-氰基乙基)-4-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 7)、
4-氯-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 8)、
N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺(YYS 9)、
4-氰基-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 10)、
N-苄基-N-(2-氰基乙基)-4-氟苯(YYS 11)、
N-((1H-吡咯-2-基)甲基)-4-溴-N-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(YYS 12)。
本发明的目的之二是提供所述芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物药理或生理上可接受的盐。
本发明涉及的芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物，可以有效抑制甲型流感病毒的复制，可用于制备抗甲型流感病毒的药物。基于此，本发明的目的之三是提供所述芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
本发明的目的之四是提供一种抗甲型流感病毒的药用组合物，包含上述芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的目的之五是提供所述芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：带有R1取代的溴甲基化合物和带有R2取代的甲胺化合物在氢化钠、N,N- 二甲基甲酰胺条件下生成带有R1和R2取代基的3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物。带有R1和R2取代基的3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物进而在三乙胺作缚酸剂、二氯甲烷作溶剂条件下通过磺酰化反应生成带R1、R2和R3取代基的苯磺酰胺化合物，即上述芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物。另外，4-氨基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺)(YYS 19)可由N-(2-氰基乙基)-4-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 18)在铁粉、氯化铵、甲醇和水作混合溶剂条件下经还原反应得到；3-((4-溴-N-(噻吩-2- 基甲基)苯基)磺酰胺)丙酸(YYS 22)可由3-((4-溴-N-(噻吩-2-基甲基)苯基)磺酰胺) 丙酸乙酯(YYS 21)在氢氧化钠作碱、乙醇作溶剂条件下经酯的水解反应得到。当上述带有 R1和R2取代基的3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-(((1H-吡咯-2-基)甲基)胺) 丙腈时，其通过吡咯-2-甲醛和3-氨基丙腈在硼氢化钠作还原剂、甲醇作溶剂条件下先形成席夫碱进而还原得到。
本发明涉及的芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物，可以有效抑制甲型流感病毒的复制，其对细胞的毒性小，可用于制备抗甲型流感病毒的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
实施例1带R2、R3和n的3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物的制备
(1)通过下式i所示反应合成得到2-(溴甲基)噻吩(2c)。具体操作步骤可以为：
在冰浴条件下，将PBr3(494.8mg，1.828mmol)缓慢滴加到噻吩-2-甲醇(1)(298.2mg， 2.612mmol)的乙醚溶液中，然后冰浴条件下搅拌2个小时。TLC监测反应，反应完毕，用 10mL水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离得到2-(溴甲基)噻吩(2c)作为反应ii的原料。
(2)通过下式ii所示反应合成得到3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物(6a-6h)。具体操作步骤可以为：
在冰浴条件下，将伯胺(3a-3d)(0.88mmol，1eq)的2mL无水DMF溶液缓慢滴加到氢化钠(60％分散在矿物油中，1.06mmol，1.2eq)的4mL无水DMF溶液中。滴加完毕，反应体系室温搅拌30min，然后冷却至0℃并缓慢滴加溴化物(2a-2e)(0.97mmol，1.1eq)，最后室温搅拌16h。TLC监测反应，反应完毕，用10mL冰水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(3 ×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品(6a-6h)直接作为反应iv的原料。
(3)通过下式iii所示反应合成得到3-(((1H-吡咯-2-基)甲基)胺)丙腈(6i)。具体操作步骤可以为：
将3-氨基丙腈(5)(95.2mg，1.358mmol)滴加到1H-吡咯-2-甲醛(4)(142.1mg，1.494 mmol)的4mL甲醇溶液中，室温搅拌6h，然后缓慢加入硼氢化钠(25.7mg，0.679mmol)，加毕室温搅拌3h。TLC监测反应，反应完毕，用10mL水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品(6i)直接作为反应iv的原料。
实施例2芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物(YYS 1-28)的制备
将获得的带R2、R3和n的3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物及三乙胺1.2当量加入盛有5mL无水二氯甲烷的25mL的圆底烧瓶中，而后在冰浴条件下将1.05当量的带R1的苯磺酰氯缓慢滴加到上述溶液中，室温搅拌4-8小时，TLC监测反应，反应完全后，通过硅胶柱层析分离即为目标化合物。反应式如下面iv式所示。
(1)N-(2-氨基乙基)-3-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 1)的制备
取反应ii得到的3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物(6a)166.2mg(1mmol，1eq)和三乙胺121.4mg(1.2mmol，1.2eq)及磁子于盛有5mL无水二氯甲烷的25mL圆底烧瓶中，在冰浴条件下，将3-氟苯磺酰氯(7b)204.3mg(1.05mmol，1.05eq)缓慢滴加到上述溶液中，室温搅拌4-8小时，TLC监测反应，反应完全后，硅胶柱层析分离得到纯净的苯磺酰胺化合物YYS 1，产物为白色固体，产率为58％，熔点为89-90℃。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.64(m,1H),7.59–7.51(m,2H),7.34(m,1H),7.28(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.00–6.97(m, 1H),6.95(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),4.65(s,2H),3.46–3.40(m,2H),2.60–2.52(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.83,161.32,140.89,140.82,137.29,131.37,131.29,128.48,127.20, 127.15,123.03,123.00,120.64,120.43,117.29,114.76,114.51,47.47,43.35,18.58.
(2)N-(2-氰基乙基)-4-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 2)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为4-氟苯磺酰氯(7c)，产物为白色固体，产率为57％，熔点为83-85℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.81(m,2H),7.31–7.19(m,3H),6.95(dt, J＝5.0,2.9Hz,2H),4.62(s,2H),3.53–3.26(m,2H),2.56(dd,J＝8.7,5.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.67,164.13,137.42,134.94,134.91,130.09,130.00,128.39,127.14, 117.39,116.86,116.63,47.40,43.26,18.56.
(3)4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 3)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对溴苯磺酰氯(7e)，产物为白色固体，产率为44％，熔点为109-110℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝2.8Hz,4H),7.29(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),4.62(s,2H),3.41(dd,J＝7.8,6.8Hz,2H),2.56(dd,J＝7.8,6.8Hz, 2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.84,137.32,132.72,128.75,128.41,128.36,127.18, 127.15,117.27,47.46,43.30,18.58.
(4)N-(2-氰基乙基)-4-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 4)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对甲苯磺酰氯(7k)，产物为白色固体，产率为46％，熔点为72-73℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),6.98–6.93(m,2H),4.58(s,2H),3.42–3.35(m,2H),2.55–2.50(m,2H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.26,137.84,135.68,130.07,128.15,127.33,127.10,126.98,117.42,47.55,43.31,21.62,18.50.
(5)4-氰基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 5)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对氰基磺酰氯(7f)，产物为白色固体，产率为21％，熔点为124-125℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.90(m,2H),7.87–7.81(m,2H),7.28 (dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),4.69(s,2H),3.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.25,136.85,133.20,128.69,127.82,127.34,127.19,117.18,117.16,116.87,47.31,43.33,18.59.
(6)4-溴-N-丙基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 6)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为N-(噻吩-2-基甲基) 丙-1-胺(6g)，带R1的苯磺酰氯为对溴基磺酰氯(7e)，产物为白色固体，产率为24％，熔点为79-80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(q,J＝8.7Hz,4H),7.22(dd,J＝4.0,2.3Hz,1H),6.91(dd,J＝4.6,2.9Hz,2H),4.57(s,2H),3.15–3.09(m,2H),1.56–1.46(m,2H),0.81(t,J ＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.38,138.63,132.28,128.67,127.51,127.34, 126.71,126.19,48.94,45.75,21.35,11.11.
(7)N-(2-氰基乙基)-4-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 7)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为对氟苯磺酰氯(7c)，产物为白色固体，产率为66％，熔点为102-103℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.76(m,2H),7.32–7.25(m,1H),7.18(t, J＝8.5Hz,2H),6.29(dd,J＝16.3,2.5Hz,2H),4.48(s,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝ 7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.54,164.00,148.39,143.19,134.97,130.09,130.00,117.34,116.58,116.35,110.72,110.42,45.00,43.58,18.37.
(8)4-氯-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 8)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为对氯苯磺酰氯(7d)，产物为白色固体，产率为43％，熔点为107-108℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.68(m,2H),7.52–7.44(m,2H),7.29 (d,J＝1.8Hz,1H),6.36–6.23(m,2H),4.48(s,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.30,143.22,139.59,137.31,129.50,128.71,117.32,110.73,110.50,45.03,43.59,18.40.
(9)N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺(YYS 9)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为对甲苯磺酰氯(7k)，产物为白色固体，产率为61％，熔点为94-95℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.34–7.29(m,3H),6.31(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),6.26(d,J＝3.1Hz,1H),4.44(s,2H),3.43–3.36(m,2H),2.57–2.50(m, 2H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.67,144.04,143.12,135.67,129.89,127.31, 117.44,110.74,110.27,77.40,77.09,76.77,45.17,43.62,21.59,18.32.
(10)4-氰基-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 10)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为对氰基苯磺酰氯(7f)，产物为白色固体，产率为17％，熔点为125-126℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),6.35–6.25(m,2H),4.54(s,2H),3.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz, 2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.95,143.28,143.15,132.94,127.88,117.23,117.20, 116.60,110.75,44.92,43.66,18.47.
(11)N-苄基-N-(2-氰基乙基)-4-氟苯磺酰胺(YYS 11)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-(苄基氨基)丙腈(6d)，带R1的苯磺酰氯为对氟苯磺酰氯(7c)，产物为白色固体，产率为55％，熔点为103-105℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.82(m,2H),7.38–7.31(m,3H),7.30–7.21(m,4H), 4.36(s,2H),3.42–3.28(m,2H),2.48–2.34(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.65, 164.10,134.95,134.86,130.03,129.94,129.11,128.66,128.50,117.17,116.88,116.65,53.21,43.96,18.40.
(12)N-((1H-吡咯-2-基)甲基)-4-溴-N-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(YYS 12)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-(((1H-吡咯-2-基) 甲基)胺)丙腈(6i)，带R1的苯磺酰氯为对溴苯磺酰氯(7e)，产物为白色固体，产率为63％，熔点为111-112℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.71(s,4H),6.83(dd,J＝4.1,2.5Hz,1H),6.14–6.05(m,2H),4.28(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.80,132.82,128.66,128.44,124.43,119.99,117.37,109.65,108.51,77.40,77.08,76.77,46.04,43.73,18.23.
(13)N-(2-氰基乙基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 13)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为2-氟苯磺酰氯(7a)，产物为白色固体，产率为61％，熔点为70-71℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.90(m,1H),7.67–7.59(m,1H),7.31(td, J＝7.7,1.1Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),6.98(dd,J＝3.4,1.0Hz,1H),6.93(dd,J＝5.1,3.5Hz, 1H),4.71(s,2H),3.61–3.54(m,2H),2.57–2.51(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.13,157.59,137.56,135.62,135.53,130.96,128.37,127.53,127.39,127.11,124.70,124.67, 117.56,117.38,117.34,47.03,47.00,43.11,43.07,18.42.
(14)4-氯-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 14)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对氯苯磺酰氯(7d)，产物为白色固体，产率为43％，熔点为101-102℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz, 2H),7.28(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),4.62(s,2H),3.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.59–2.53(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.87,137.35,129.74,128.70,128.40,127.15,117.28,47.43,43.30,18.55.
(15)N-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 15)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对甲氧基苯磺酰氯(7l)，产物为白色固体，产率为54 ％，熔点为104-105℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.75(m,2H),7.30–7.27(m,1H),7.04–6.99(m,2H),6.95(dt,J＝4.9,2.8Hz,2H),4.57(s,2H),3.90(s,3H),3.46–3.24(m,2H), 2.65–2.45(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.37,137.86,130.11,129.51,128.14,127.10,127.00,117.50,114.58,55.75,47.53,43.25,18.53.
(16)4-乙酰基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 16)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对乙酰基苯磺酰氯(7i)，产物为白色固体，产率为21 ％，熔点为123-124℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13–8.08(m,2H),7.96–7.91(m,2H),7.27(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),4.66(d,J＝0.7Hz, 2H),3.44(dd,J＝7.7,6.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(dd,J＝7.7,6.8Hz,2H).13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ196.70,142.69,140.33,137.24,129.23,128.48,127.53,127.22,127.15,117.27, 47.41,43.29,26.98,18.56.
(17)N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(YYS 17)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对三氟甲基苯磺酰氯(7h)，产物为白色固体，产率为 23％，熔点为113-114℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.98(d,J＝2.6Hz,1H),6.95(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H),4.67(s,2H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.62–2.53(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.51,142.50,137.08,128.53,127.76,127.25,127.18,126.60,126.56,121.76,117.16,47.46,43.41, 18.60.
(18)N-(2-氰基乙基)-4-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 18)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙腈(6a)，带R1的苯磺酰氯为对硝基苯磺酰氯(7g)，产物为白色固体，产率为19％，熔点为105-107℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.9Hz,2H),8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.96(d,J＝5.1Hz,1H),4.72(s,2H),3.48(t,J＝7.1Hz, 2H),2.61(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.28,144.82,136.79,128.77, 128.49,127.38,127.23,124.63,117.12,47.34,43.35,18.61.
(19)4-氨基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 19)的制备
制备方法如下，将N-(2-氰基乙基)-4-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(100mg，0.285 mmol)、氯化铵(152.2mg，2.846mmol)、铁粉(79.5mg，1.423mmol)加入盛有10mL甲醇和水混合溶剂(甲醇:水＝4:1，v/v)的50mL圆底烧瓶中，60℃搅拌5小时，然后过滤。 TLC监测反应，反应完毕，过滤，滤液浓缩，并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱层析得4-氨基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS19)，产物为黄色固体，产率为65％，熔点为75-76℃。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.63–7.55(m,2H),7.29–7.25(m,1H),6.95(ddd,J＝8.4,4.2,2.4Hz,2H),6.73–6.66(m,2H), 4.52(s,2H),4.32(s,2H),3.35(dd,J＝8.0,6.8Hz,2H),2.51(dd,J＝8.0,6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.32,138.19,129.50,127.97,127.07,126.87,125.92,117.67,114.22,47.58, 43.28,18.47.
(20)4-溴-N，N-双(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 20)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为1-(噻吩-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)甲胺(6f)，带R1的苯磺酰氯为对溴苯磺酰氯(7e)，产物为白色固体，产率为68％，熔点为95-96℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.58(m,4H),7.24(dd,J＝5.0,1.4Hz,2H),6.91(m,4H),4.56(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.65,137.82,132.30,128.74,128.20,127.55,126.80,126.51,77.39,77.07,76.75,44.24.
(21)3-((4-溴-N-(噻吩-2-基甲基)苯基)磺酰胺)丙酸乙酯(YYS 21)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((噻吩-2-基甲基) 氨基)丙酸乙酯(6h)，带R1的苯磺酰氯为对溴苯磺酰氯(7e)，产物为黄色固体，产率为86％，熔点为51-52℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.54(m,4H),7.40–7.17(m,1H), 7.01–6.79(m,2H),4.59(s,2H),4.08(d,J＝7.1Hz,2H),3.58–3.27(m,2H),2.71–2.43(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.22,138.70,138.34,132.43,128.73,127.80,127.72,126.84,126.51,60.80,47.03,43.24,34.16,14.15.
(22)3-((4-溴-N-(噻吩-2-基甲基)苯基)磺酰胺)丙酸(YYS 22)的制备
制备方法如下，3-((4-溴-N-(噻吩-2-基甲基)苯基)磺酰胺)丙酸乙酯(100mg，0.231 mmol)加入盛有5mL乙醇的25mL圆底烧瓶中，加入15％的NaOH溶液0.5mL，室温搅拌过夜。TLC监测反应，反应完毕，浓缩体系，并用2mol/L的稀盐酸调pH至2，并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱层析得3-((4-溴-N-(噻吩-2-基甲基)苯基)磺酰胺)丙酸(YYS 22)，产物为白色固体，产率为33％，熔点为114-115 ℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.82(dd,J＝21.7,8.1Hz,4H),7.51(d,J＝4.6 Hz,1H),7.02(d,J＝29.7Hz,2H),4.61(s,2H),3.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.41–2.32(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.11,139.09,138.49,132.51,128.89,127.85,126.91,126.77,46.13,43.07,33.20.
(23)N-(氰甲基)-4-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 23)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)乙腈(6c)，带R1的苯磺酰氯为对氟苯磺酰氯(7c)，产物为白色固体，产率为51％，熔点为80-81℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.81(m,2H),7.38(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),6.47–6.20(m,2H),4.44(s,2H),4.15(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3) δ167.02,164.47,146.66,143.90,133.46,133.43,130.53,130.44,116.98,116.75,113.38,111.39, 110.78,44.01,34.85.
(24)4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 24)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为对溴苯磺酰氯(7e)，产物为白色固体，产率为36％，熔点为117-118℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,4H),7.29(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),6.34–6.26(m,2H),4.48(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.29,143.22,137.84,132.48,128.78,128.09,117.32,110.73,110.51,45.03, 43.60,18.40.
(25)N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基苯磺酰胺(YYS 25)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为3-甲基苯磺酰氯(7j)，产物为白色固体，产率为24％，熔点为73-74℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.57(m,2H),7.40(dd,J＝3.8,1.7Hz,2H), 7.31(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.32(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),6.28–6.23(m,1H),4.46(s,2H),3.45 –3.38(m,2H),2.58–2.52(m,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.67,143.10, 139.55,138.48,133.88,129.10,127.58,124.38,117.43,110.71,110.27,45.18,43.70,21.40,18.36.
(26)N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺(YYS 26)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为对甲氧基苯磺酰氯(7l)，产物为白色固体，产率为51％，熔点为102-104℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.64(m,2H),7.32(dd,J＝1.8,0.7Hz, 1H),7.02–6.88(m,2H),6.37–6.21(m,2H),4.43(s,2H),3.88(s,3H),3.42–3.35(m,2H),2.57 –2.51(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.21,148.72,143.12,130.20,129.48,117.48, 114.40,110.74,110.22,55.71,45.13,43.57,18.31.
(27)N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(YYS 27)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-((呋喃-2-基甲基) 氨基)丙腈(6b)，带R1的苯磺酰氯为对三氟甲基苯磺酰氯(7h)，产物为白色固体，产率为 29％，熔点为105-106℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝0.8Hz,1H),6.29(dd,J＝5.3,2.4Hz,2H),4.53(s,2H),3.47(t,J＝7.1Hz, 2H),2.62(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.06,143.24,142.42,127.77, 126.34,126.30,117.24,110.72,110.64,45.00,43.68,18.48.
(28)4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-丙基-苯磺酰胺(YYS 28)的制备
制备方法如(1)，其中3-((噻吩-2-基甲基)氨基)丙腈衍生物为3-(丙基氨基)丙腈(6e)，带R1的苯磺酰氯为对溴苯磺酰氯(7e)，产物为白色固体，产率为61％，熔点为79-80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,4H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.18–3.09(m,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),1.59(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.76,132.65,128.68,128.11,117.37,51.37,44.38,21.93,19.10,11.07.
表2本发明方法合成的目标化合物YYS1-28的化学结构
实验例3芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物药理实验
(1)苯磺酰胺类化合物细胞毒性测定：
黄色的噻唑兰，简称MTT，可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶物可被 20％(质量比体积)SDS溶解，用酶联免疫检测仪在595nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。
实验时，将MDCK细胞以每孔2×104的密度传至96孔板中，在37℃培养24小时后，吸走培养基，将含有各种浓度梯度化合物的细胞培养基加到每个孔。24小时后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液，细胞板在37℃的CO2孵化器中培养4h。接着将助溶液加入到溶血细胞，在37℃孵化3h，酶标仪测定595nm波长下的OD值。化合物的抑制率(％)＝[1-(E-N) /(P-N)]×100，其中“E”代表给药组的OD值，“P”代表未给药组的OD值，“N”代表空白组OD值。化合物的半数抑制浓度(CC50)作为该化合物细胞毒性的指标。
(2)芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物体外抗H5N1活性：
通过病毒蚀斑数减少分析来评估化合物的抗病毒活性。铺满MDCK细胞的6孔板按照 70PFU/孔接入流感病毒(H5N1)，40分钟后除去含病毒培养基并加入含有特定浓度待测药物的培养基，培养基含有终浓度为0.001％DEAE-dextran、2μg/mL TPCK-trypsin和0.5％agarose。在37℃5％CO2条件下培养48-72小时后，用3％的福尔马林固定细胞，用0.5％结晶紫对细胞进行染色并计算病毒蚀斑数。EC50是指特定药物有效抑制病毒产生蚀斑数至对照孔的50％所需的浓度。
本发明以金刚烷胺为对照，对合成的28个化合物进行细胞毒性和抗甲型流感病毒H5N1 活性检测，并计算了化合物的选择性指数SI，结果见表3。
表3本发明合成的目标化合物YYS1-28抗H5N1活性结果
上述实验结果表明：合成的化合物大多数都具有很好抗H5N1活性，例如化合物YYS1 (EC50＝0.0986μM)、YYS 2(EC50＝0.0986μM)、YYS 3(EC50＝0.324μM)、YYS 4(EC50＝0.334μM)、YYS 5(EC50＝0.00643μM)、YYS 6(EC50＝0.214μM)、YYS 7(EC50＝0.370 μM)、YYS 8(EC50＝0.493μM)和YYS 10(EC50＝0.203μM)等，尤其是化合物YYS 5显示了非常好的抗H5N1活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种芳杂环和烷基侧链双取代的苯磺酰胺类化合物，其特征在于：结构如通式(I)所示：
其中，
R1为2-F、3-F、4-F、4-CI、4-Br、4-CN、4-NO2、4-CF3、4-COCH3、3-CH3、4-CH3、4-OCH3或4-NH2；
R2为
R3为CN、CH3、COOEt、COOH或n为1或2。
2.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物，其特征在于：包括下述化合物：N-(2-氰基乙基)-3-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-4-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-4-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-氰基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-溴-N-丙基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-4-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺、4-氯-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺、4-氰基-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺、N-((1H-吡咯-2-基)甲基)-4-溴-N-(氰基乙基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-氯-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-4-甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-乙酰基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-4-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-氨基-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-溴-N，N-双(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、3-((4-溴-N-(噻吩-2-基甲基)苯基)磺酰胺)丙酸乙酯、3-((4-溴-N-(噻吩-2-基甲基)苯基)磺酰胺)丙酸、N-(氰甲基)-4-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺、4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺、N-(2-氰基乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺、4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-丙基-苯磺酰胺。
3.一种权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物的药理或生理上可接受的盐。
4.权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或权利要求3所述的盐在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
5.一种抗甲型流感病毒的药用组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或权利要求3所述的盐。
6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于：包含药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：反应式如下所示：
包括如下步骤：Br(CH2)nR3和R2CH2NH2在氢化钠、N,N-二甲基甲酰胺条件下生成R2CH2NH(CH2)nR3；R2CH2NH(CH2)nR3在三乙胺作缚酸剂、二氯甲烷作溶剂条件下通过磺酰化反应生成权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物；
其中，R1为2-F、3-F、4-F、4-CI、4-Br、4-CN、4-NO2、4-CF3、4-COCH3、3-CH3、4-CH3、4-OCH3或4-NH2；R2为R3为CN、CH3、COOEt、COOH或n为1或2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Protease inhibitors - part 5. Alkyl/arylsulfonyl- and;Scozzafava等;《European Journal of Medicinal Chemistry 》;20001231;第35卷(第3期);299-307

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