KR20020084777A - 신규한 카테콜 ｎ-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 카테콜 ｎ-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF)에 대해 억제효과를 갖는 하기 화학식 1의 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기식에서
R1및 R2는 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 카테콜 Ｎ-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 {Novel catechol N-methylhydrazide derivatives and process for preparation thereof}
본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF)에 대해 억제효과를 갖는 하기 화학식 1의 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
R1은 C3-C7-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,
R2는 니트로 또는 -NH-Y-R3를 나타내며,
여기에서
Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 설포닐(-SO2-)를 나타내고,
R3는 수소를 나타내거나; 하이드록시 또는 할로겐에 의해 일 또는 이치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬을 나타내거나; 페닐, 페녹시 및 C1-C3-알킬카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 C1-C2-알킬을 나타내거나; 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn's)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증성 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
포스포디에스터라제는 화학 전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이며, 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부자극에 대한 세포의 반응을 조절하는 기능을 담당하는 이차전달자(second messenger)로서기관지 근육의 이완 및 수축에 관여한다. 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수분해하는 효소이다. 따라서, 포스포디에스터라제 IV를 억제하면 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 일정하게 유지함으로써 기관지 경련을 방지할 수 있고, 이에 더하여 항 염증효과를 얻을 수 있다. 이런 이유로 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물은 천식등의 치료제로서 유용하다.
TNF는 악태증을 포함한 많은 감염증 및 자가 면역질환과 관련이 있다고 알려져 있으며, 또한 패혈증와 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 생각되고 있다.
포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로서 본 발명에 따른 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물들이 이미 보고된 바 있다.
예를 들면, 카테콜 피리다진 모핵을 가진 하기 화학식 2의 화합물이 머크사에 의해 발표되었다(WO 99/65880):
상기식에서
B는 비치환된 페닐 또는 R3로 치환된 페닐을 포함하고,
Q는 C1~C4의 알킬렌이며,
R1및 R2는 -OR4, -S-R4, SO-R4또는 -SO2-R4이고,
R3는 R4, 할로겐, OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSOR4또는 NHCOOR4이며,
R4는 (C3-C7)사이클로알킬, (C5~C10)알킬렌사이클로알킬 또는 (C2~C8)알케닐이고,
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
또한, 본 출원인도 3-메톡시-4-사이클로펜틸옥시카테콜을 기본으로한 하기 화학식 3의 카테콜 히드라존 유도체를 합성하여 보고하였다(WO 00/73280):
상기식에서
R1은 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고,
R2는 수소, 하이드록시, (C1-C5)알킬 또는 -CH2CH2C(=O)NH2이며,
R3와 R4는 독립적으로 수소, (C1~C7)알킬, -C(=X)-R5, 2-, 3- 또는 4-피리딜,또는 피리미딜이거나, 할로겐, (C1~C6)알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1~C6)알킬 등으로 치환된 페닐이고,
X는 산소, 황 또는 NH이며,
R5는 (C1~C7)알킬, -NHR6, CONH2또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 피리미딜이고,
R6는 수소, 하이드록시, (C1~C5)알킬, (C1~C6)알콕시, 피리딜, 또는 페닐이다.
이러한 기술적 배경하에 본 발명자들은 기존에 보고된 화합물들에 비해 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대해 보다 개선된 억제활성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 화합물이 이러한 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제조하는 새로운 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식1의 화합물, 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
먼저, 본 발명은 하기 화학식 1의 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
R1은 C3-C7-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,
R2는 니트로 또는 -NH-Y-R3를 나타내며,
여기에서
Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 설포닐(-SO2-)를 나타내고,
R3는 수소를 나타내거나; 하이드록시 또는 할로겐에 의해 일 또는 이치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬을 나타내거나; 페닐, 페녹시 및 C1-C3-알킬카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 C1-C2-알킬을 나타내거나; 질소,산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염, 및 카테콜 히드라지드 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염은 통상의 전환방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 염기와 염을 형성할 수도 있다. 이때 사용가능한 염기로는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 하이드로겐카보네이트(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리토금속 탄산염(예: 탄산칼슘, 탄산마그네슘) 등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 치환체의 종류에 따라 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으며, 따라서 R 또는 S 이성체, 부분입체이성체, 또는 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 이중결합 부위의 기하학적 형태에 따라 트랜스 또는 시스 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 각각의 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 트랜스 형태로 존재하는 경우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서도 보다 바람직한 것은 R1이 C3-C7-사이클로알킬 또는 인다닐이고; R2가 -NH-Y-R3이며, 여기에서 Y 및 R3가 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 것으로는 하기의 것을 언급할 수 있다:
4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드;
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-니트로벤즈아미드;
4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메틸벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-메틸벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-3,5-디메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드;
푸란-2-카복실산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}이소니코틴아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤젠설폰아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐카바모일}메틸에스테르;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-페닐아세트아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-페녹시아세트아미드;
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아세트아미드;
3-클로로-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}프로피온아미드;
2-클로로-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아세트아미드;
4-니트로벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드;
4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드;
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)아세트아미드;
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)벤즈아미드;
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-2-메톡시벤즈아미드;
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-4-메톡시벤즈아미드;
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 하이드로클로라이드; 및
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성체는 (a) 하기 화학식 4의 화합물을 용매중에서 염기 존재하에 4-니트로벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나; (b) 수득된 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나; (c) 수득된 화학식 1b의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제조할 수 있다. 따라서, 이러한 제조방법을 제공하는 것도 본 발명의 또다른 목적이다.
상기식에서
R1, Y 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같고,
L은 하이드록시 또는 할로겐을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 방법을 예를들어 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 방법(a)에서 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 유기용매라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 무수 메틸렌클로라이드를 사용한다. 또한, 염기로는 트리에틸아민을 바람직하게 사용하며, 반응을 25℃정도의 온도에서 수행하는 것이 좋다.
방법(b)에서 니트로 그룹의 아미노 그룹으로의 환원은 당업계에 공지된 통상의 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 예를들어, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 아세트산과 같은 용매를 알콜용매와 혼합한 혼합용매중에서 Pd/C와 암모늄포메이트를 이용하여 60-70℃에서 반응시키면 좋은 결과를 얻을 수 있다. 10% Pd/C를 사용하는 경우에는 Pd/C를 출발물질의 5 내지 15%의 양으로 사용하며 암모늄포메이트는 2 내지 5당량을 사용한다. 화합물의 종류에 따라 다르기는 하지만 최적의 반응조건은 10% Pd/C를 7.5%의 양으로 사용하고 암모니움포메이트는 2.5당량 사용하는 것이다.
방법(c)의 커플링 반응은 이탈기인 L이 하이드록시냐 할로겐이냐에 따라, 또는 Y가 카보닐이냐 술포닐이냐에 따라 반응조건을 달리하여 좋은 결과를 얻을 수 있다. 예를들어, Y가 카보닐 또는 술포닐이고 L이 할로겐인 화학식 5의 화합물, 즉 아실할라이드 화합물을 화학식 1b의 아민 유도체와 반응시키는 경우에는 무수 아세토니트릴 용매중에서 염기를 사용함으로써 원활하게 반응을 진행시킬 수 있다. 이때, 사용가능한 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 언급할 수 있고, 이중에서도 바람직하게는 피리딘을 사용하여 순수한 화학식 1의 화합물을 60~90%의 수율로합성할 수 있다. 또는, Y가 카보닐이고 L이 하이드록시인 화학식 5의 화합물, 즉 카복실산 화합물을 화학식 1b의 아민 유도체와 커플링시키는 경우에는 디사이클로이미드/1-하이드록시벤조트리아졸 또는 트리페닐포스핀/헥사클로로에탄과 같은 추가의 커플링제에 의해 활성화된 중간체를 거쳐 반응을 진행시킴으로써 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성한다. 이 반응에서는 염기로 트리에틸아민을 바람직하게 사용한다.
한편, 상기 방법 (a)에서 출발물질로 사용하는 화학식 4의 화합물은 하기 반응식 1에 도시한 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기식에서
R1은 앞에서 정의한 바와 같고,
L'는 할로겐을 나타낸다.
4번 위치 하이드록시가 메틸로 치환된 벤즈알데히드를 무수 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 무수 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 R1-L'로 나타낸 화합물과 반응시켜 두개의 하이드록시가 각각 메틸 및 R1에 의해 치환된 벤즈알데히드를 합성한다. 이 화합물을 메틸히드라진과 알콜용매중에서 5 내지 10시간동안 환류반응시키면 목적하는 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 알콜용매로는 메탄올 또는 에탄올을 바람직하게 사용하며, 이중에서도 에탄올이 적당하고 반응시간은 5시간이 적당하다. 이 반응은 일반적으로 산촉매 조건하에 진행되는데, 본 발명자들은 산촉매, 예를 들어 염산, 황산 또는 질산 등을 사용하여 반응을 진행시킴으로써 부반응 및 수율이 현저히 낮아지는 결과를 얻었다. 따라서, 본 발명자들은 산촉매를 사용하지 않고 반응을 진행시켰으며, 이에 따라 90% 이상의 고수율로 화학식 4의 화합물을 합성할 수 있었다.
반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 이온영동법, 이온교환수지 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 이성체를 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다. 본 발명에 따른 조성물은 특히, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn's)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증성 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 투여될 수 있고, 일부 균주에 의한 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 요구될 수 있다. 또한, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유화액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제 또는 안정화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다. 또한, 예를들면 무균이며 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 즉시 사용형 건조 분말의 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
참고예 1
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드
이소바닐린(100g, 0.66mol), 무수 탄산칼륨(136.2g, 0.99mol) 및 포타슘요오다이드(3g)의 무수 디메틸포름아미드(650㎖) 현탁액을 65℃에서 교반한 다음, 이 현탁액에 사이클로펜틸브로마이드(127.3g, 0.85mol)를 1시간동안 천천히 적가하였다. 65℃에서 1일간 교반한 다음 실온으로 온도를 낮추었다. 이 혼합액에 톨루엔(2.0ℓ)을 투입하여 희석시킨후 1M 수산화나트륨(2x1.5ℓ)으로 세척하였다. 수층액을 톨루엔(0.5ℓ)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5ℓ)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축시켜 연갈색의 유상 표제화합물(117g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 9.84(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.95(d, 1H,J=9Hz), 4.87(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.1-1.6(m, 8H)
참고예 2
톨루엔-4-설폰산 인단-2-일 에스테르
2-인단올(5.0gr, 37.3mmol)을 무수 피리딘 20㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃로 냉각시키고 5분동안 교반하였다. 반응온도를 유지하면서 토실클로라이드 (8.53gr, 1.2당량)를 투입하고 30분간 교반한다음 냉장실에 3일간 보관하였다. 증류수 300㎖에 반응액을 적가하고 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 디에틸에테르 200㎖로 세척한 다음 40℃에서 감압건조시켜 연갈색의 고상 표제화합물(4.6gr)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 7.81(d, 2H, 8.5Hz), 7.35(d, 2H, 8.5Hz), 7.26(s, 4H), 5.30(m, 1H), 3.17(m, 4H), 2.46(s, 3H)
참고예 3
3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤즈알데히드
이소바닐린(25.9g, 0.17mol), 무수 탄산칼륨(35.1g, 1.1당량) 및 포타슘요오다이드(0.8g)의 무수 디메틸포름아미드(160㎖) 현탁액을 65℃에서 교반한 다음, 이 현탁액에 톨루엔-4-설폰산 인단-2-일 에스테르(0.4g, 2.62당량)을 천천히 적가하였다. 65℃에서 1일간 교반한 다음 실온으로 온도를 낮추었다. 이 혼합액에 톨루엔(1.50ℓ)을 투입하여 희석시킨후 1M 수산화나트륨(2x0.3ℓ)으로 세척하였다. 수층액을 톨루엔(0.1ℓ)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5ℓ)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축시켜 연갈색의 유상 표제화합물(62.9g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 9.90(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=10Hz), 7.47(d, 1H, J=1.6Hz), 7.27(m, 2H), 7.19(m, 3H), 5.29(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.38(m, 2H), 3.03(m, 2H)
참고예 4
N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진
참고예 1에서 합성한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 5.0gr(22.7 mmol)를 무수 메탄올 150㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 메틸히드라진 1.05gr(1.2당량)을 투입하고 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 150㎖로 희석하였다. 증류수 100㎖로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제화합물(4.6gr)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 1.64(2H, m), 1.91(4H, m), 2.01(2H, m), 2.35(3H, d, J=1.0Hz), 7.23(1H, dd, J=1.0, 1.1Hz), 7.66(2H, d, J=1.1Hz), 7.89(1H, d, J=1.0Hz), 8.60(1H, brs), 10.05(1H, s)
참고예 5
N-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N'-메틸히드라진
참고예 3에서 합성한 3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤즈알데히드 6.3gr(23.4 mmol)을 무수 메탄올 150㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 메틸히드라진 1.2gr(1.1당량)을 투입하고 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 200㎖로 희석하였다. 증류수 100㎖로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제화합물(5.9gr)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 7.41(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.91(d, 1H), 5.19(s, 1H), 3.68(s, 3H), 3.38(m, 2H), 3.06(m, 2H), 2.79(d, 3H, J=4.8Hz)
실시예 1
4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드
참고예 4에서 합성한 N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진(2.0gr, 8.05mmol)을 무수 메틸렌클로라이드(100㎖)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 20℃에서 4-니트로벤조일클로라이드(1.80gr, 1.2당량)를 투입한 후 동온도에서 10분간 교반하였다. 트리에틸아민(1.50㎖, 1.3당량)을 투입하고 10시간동안 실온에서 교반하였다. 0.1N 수산화나트륨, 0.1N 염산 용액 및 증류수(각50㎖)를 사용하여 연속해서 반응액을 세척하고 유기층을 추출, 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연노란색의 고상 표제화합물(1.50gr)을 얻었다.
MS, m/e = 397
융점 = 173~174℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 8.27(dd, 2H, J=1.9, 6.7Hz), 7.83(dd, 2H, J=1.8, 6.8Hz), 7.71(s, 1H), 6.97(m, 2H), 6.81(m, 2H), 4.53(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.57(s, 3H), 1.88(m, 6H), 1.54(m, 2H)
실시예 2
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드
실시예 1에서 얻은 4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.90gr)를 테트라하이드로푸란(50㎖)과 메탄올(100㎖)의 혼합용매에 50℃에서 용해시킨 후 암모늄포메이트(1.0gr)를 투입하여 용해시켰다. 60℃에서 팔라듐/활성탄(5%, 건체형) 0.09gr을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 후 냉각, 여과하고 감압증류하였다. 수득된 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.52gr)을 얻었다.
MS, m/e = 367
융점 = 80~82℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 7.68(m, 3H), 7.20(d, 2H, J=1.9Hz), 7.01(dd, 1H, J=1.9, 8.3Hz), 6.81(d, 2H, J=8.3Hz), 6.61(d, 1H, J=8.6Hz), 4.68(m, 1H), 3.95(brs, 2H), 3.86(s, 3H), 3.50(s, 3H), 1.84(m, 6H), 1.59(m, 2H)
실시예 3
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-니트로벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.2gr, 0.54mmol)를 무수 아세토니트릴(30㎖)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 피리딘(0.09㎖, 2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 10분간 교반하였다. 4-니트로벤조일클로라이드(0.12gr, 1.2당량)를 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수(20㎖)를 투입하고 1시간동안 교반하여 석출된 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액 100㎖(부피비 1/3)로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 연노란색 고체상의 표제화합물(0.19gr)을 얻었다.
MS, m/e = 516
융점 = 237~238℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.75(s, 1H), 8.30(d, 2H, J=8.7Hz), 8.19(d, 2H, J=8.7Hz), 7.91(m, 3H), 7.66(d, 2H, J=8.6Hz), 7.07(m, 2H), 6.94(d, 1H, J=8.2Hz), 4.56(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.59(m, 2H)
실시예 4
4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.2gr, 0.54mmol)를 무수 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 피리딘(0.09㎖, 2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 10분간 교반하였다. 4-브로모벤조일클로라이드(0.14gr, 1.2당량)를 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 20㎖를 투입하고 1시간동안 교반하여 석출된 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액 100㎖(부피비 1:4)로세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 백색 고체상의 표제화합물(0.21gr)을 얻었다.
MS, m/e = 550
융점 = 200~201℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.51(s, 1H), 7.91(m, 5H), 7.79(d, 2H, J=8.5Hz), 7.65(d, 2H, J=8.6Hz), 7.08(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.57(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.59(m, 4H), 1.44(m, 2H)
실시예 5
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.2gr, 0.54mmol)을 무수 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 피리딘(0.09㎖, 2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 10분간 교반하였다. 벤조일클로라이드(0.10㎖, 1.5당량)를 투입하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 20㎖를 투입하고 1시간동안 교반하여 석출된 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액 100㎖(부피비 1:5)로 세척한다음 40℃에서 감압건조하여 백색 고체상의 표제화합물(0.15gr)을 얻었다.
MS, m/e = 471
융점 = 196~198℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 7.79(m, 7H), 7.51(m, 3H), 7.14(d, 2H, J=1.8Hz), 7.02(dd, 1H, J=1.9, 8.3Hz), 6.83(d, 1H, J=8.3Hz), 4.67(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.55(s, 3H), 1.81(m, 6H), 1.54(m, 2H)
실시예 6
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메틸벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)을 무수 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 피리딘(0.14㎖, 2.1당량)을 투입한 후 20℃에서 10분간 교반하였다. p-톨루오일클로라이드(0.16gr, 1.3당량)를 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 20㎖를 투입하고 1시간동안 교반하여 석출된 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액 100㎖(부피비 1:3)로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 백색 고체상의 표제화합물(0.16gr)을 얻었다.
MS, m/e = 485
융점 = 182~183℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.28(s, 1H), 7.98(d, 2H, J=8.8Hz), 7.91(m, 3H), 7.64(d, 2H, J=8.6Hz), 7.09(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 4.57(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.77(m, 2H), 1.58(m, 4H), 1.45(m, 2H)
실시예 7
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-메틸벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)을 무수 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 피리딘(0.14㎖, 2.1당량)을 투입한 후 20℃에서 10분간 교반하였다. o-톨루오일클로라이드(0.16gr, 1.3당량)를 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 20㎖를 투입하고 1시간동안 교반하여 석출된 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액 100㎖(부피비 1:3)로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 백색 고체상의 표제화합물(0.19gr)을 얻었다.
MS, m/e = 485
융점 = 184~185℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.26(s, 1H), 7.91(m, 3H), 7.65(d, 3H, J=8.2Hz), 7.55(s, 1H), 7.11(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 4.58(m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.46(m, 2H)
실시예 8
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메톡시벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)을 무수 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 피리딘(0.09㎖, 2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 10분간 교반하였다. 4-아니소일클로라이드(0.12gr, 1.3당량)를 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 20㎖를 투입하고 1시간동안 교반하여 석출된 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트와 헥산의 혼합액 100㎖(부피비 1:4)로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 백색 고체상의 표제화합물(0.185gr)을 얻었다.
MS, m/e = 501
융점 = 180~181℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.28(s, 1H), 7.98(d, 2H, J=8.8Hz), 7.91(m, 3H), 7.64(d, 2H, J=8.6Hz), 7.09(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 4.57(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.77(m, 2H), 1.58(m, 4H), 1.45(m, 2H)
실시예 9
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-메톡시벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 o-아니소일클로라이드(0.11㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.17gr)을 얻었다.
MS, m/e = 501
융점 = 178~179℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.36(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.86(d, 2H, J=8.5Hz), 7.65(m, 3H), 7.54(m, 1H), 7.21(d, 1H, J=8.5Hz), 7.10(m, 3H), 6.97(d, 1H, 8.7Hz), 4.59(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.63(m, 4H), 1.53(m, 2H)
실시예 10
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-3,5-디메톡시벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 3,5-디메톡시벤조일클로라이드(0.13 gr, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.18gr)을 얻었다.
MS, m/e = 531
융점 = 207~208℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.37(s, 1H), 7.91(m, 3H), 7.64(d, 2H, J=8.5Hz), 7.08(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=8.4Hz), 6.75(s, 1H), 4.57(m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.41(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.47(m, 2H)
실시예 11
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 2,4-디메톡시벤조일클로라이드(0.13 gr, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.16gr)을 얻었다.
MS, m/e = 531
융점 = 163~165℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.09(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.84(d, 2H,J=8.7Hz), 7.76(d, 1H, J=8.6Hz), 7.63(d, 2H, J=8.7Hz), 7.09(m, 2H), 6.95(d, 1H, J=8.8Hz), 6.70(m, 2H), 4.57(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.59(m, 4H), 1.46(m, 2H)
실시예 12
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)와 3,4-디메톡시벤조일클로라이드(0.21 gr, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.25gr)을 얻었다.
MS, m/e = 531
융점 = 191~192℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.26(s, 1H), 7.91(m, 3H), 7.65(d, 3H, J=8.2Hz), 7.55(s, 1H), 7.11(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 4.58(m, 1H), 3.87(s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.46(m, 2H)
실시예 13
푸란-2-카복실산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 2-퍼로일클로라이드(0.07㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.145gr)을 얻었다.
MS, m/e = 461
융점 = 185~187℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.35(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.89(d, 2H, J=8.8Hz), 7.63(d, 2H, J=8.6Hz), 7.39(dd, 1H, J=3.4, 1.7Hz), 7.09(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.05(d, 1H, J=1.9Hz), 6.96(d, 1H, J=8.3Hz), 6.74(dd, 1H, J=3.5, 1.7Hz), 4.57(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.47(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.58(m, 4H), 1.44(m, 2H)
실시예 14
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}이소니코틴아미드
트리페닐포스핀(1.3gr, 4.90mmol)과 헥사클로로에탄(1.15gr, 4.90mmol)을 메틸렌클로라이드 50㎖에 용해시킨 후 20℃에서 1시간 동안 교반하고 이소니코틴산 (0.5gr, 4.1mmol)을 투입하였다. 반응액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.5gr, 1.36mmol)을 메틸렌클로라이드 50㎖에 용해시키고 30분간 상기 반응액에 적가한 다음 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻은 액상 물질을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 유기층을 증류수 100㎖(2회)로 세척하였다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고체상 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/헥산=1/1, v/v)로 정제하여 연노란색 고체상의 표제화합물(0.36gr)을 얻었다.
MS, m/e = 472
융점 = 209~211℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.79(s, 1H), 8.89(d, 2H, J=6.0Hz), 7.79(d, 2H, J=5.9Hz), 7.93(s, 1H), 7.92(d, 2H, J=8.6Hz), 7.68(d, 2H, J=8.6Hz), 7.09(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.58(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.46(m, 2H)
실시예 15
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 p-톨루엔설포닐클로라이드(0.13gr, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.19gr)을 얻었다.
MS, m/e = 521
융점 = 145~147℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.51(s, 1H), 7.91(m, 5H), 7.79(d, 2H,J=8.5Hz), 7.65(d, 2H, J=8.6Hz), 7.08(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.57(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.48(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.59(m, 4H), 1.44(m, 2H)
실시예 16
4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤젠설폰아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 4-브로모벤젠설포닐클로라이드(0.17 gr, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.21gr)을 얻었다.
MS, m/e = 586
융점 = 150~151℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.37(s, 1H), 7.91(m, 3H), 7.64(d, 2H, J=8.5Hz), 7.08(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=8.4Hz), 6.75(s, 1H), 4.57(m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.41(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.47(m, 2H)
실시예 17
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 피발로일클로라이드(0.09㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.18gr)을 얻었다.
MS, m/e = 451
융점 = 161~162℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 9.37(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.78(d, 2H, J=8.6Hz), 7.60(d, 2H, J=8.6Hz), 7.08(m, 2H), 6.96(d, 1H, 8.7Hz), 4.57(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.25(s, 9H)
실시예 18
아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐카바모일}메틸에스테르
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.20gr, 0.54mmol)와 아세톡시아세틸클로라이드(0.08㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.19gr)을 얻었다.
MS, m/e = 467
융점 = 187~188℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.28(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.7Hz), 7.62(d, 2H, J=8.7Hz), 7.10(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 4.68(s, 2H), 4.57(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.55(m, 2H)
실시예 19
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-페닐아세트아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)와 페닐아세틸클로라이드(0.10㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.16gr)을 얻었다.
MS, m/e = 485
융점 = 179~180℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.36(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=8.8Hz), 7.61(d, 2H, J=8.8Hz), 7.35(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.06(m, 2H), 6.95 (d, 1H, J=8.2Hz), 4.52(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.45(s, 3H), 1.68(m, 2H), 1.56(m, 4H), 1.41(m, 2H)
실시예 20
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-페녹시아세트아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)와 페녹시아세틸클로라이드(0.10㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.18gr)을 얻었다.
MS, m/e = 501
융점 = 169~170℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.22(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=8.7Hz), 7.64(d, 2H, J=8.7Hz), 7.34(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.02(m, 3H), 6.97(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.57(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.47(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.63(m, 4H), 1.49(m, 2H)
실시예 21
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아세트아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)와 아세틸클로라이드(0.05㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.16gr)을 얻었다.
MS, m/e = 409
융점 = 208~209℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.14(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.7Hz), 7.60(d, 2H, J=8.7Hz), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 4.56(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.53(m, 2H)
실시예 22
3-클로로-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}프로피온아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)와 3-클로로프로피오닐클로라이드(0.07㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.16gr)을 얻었다.
MS, m/e = 457
융점 = 176~177℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.34(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=8.7Hz), 7.63(d, 2H, J=8.7Hz), 7.09(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.6Hz), 4.57(m, 1H), 3.91(t, 2H, J=6.1Hz), 3.76(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.86(t, 2H, J=6.1Hz), 1.76(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.54(m, 2H)
실시예 23
2-클로로-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아세트아미드
실시예 2에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드(0.30gr, 0.82mmol)와 클로로아세틸클로라이드(0.06㎖, 1.3당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.17gr)을 얻었다.
MS, m/e = 443
융점 = 183~184℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.50(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.70(d, 2H, J=8.7Hz), 7.64(d, 2H, J=8.7Hz), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.56(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.47(s, 3H), 1.77(m, 2H), 1.63(m, 4H), 1.54(m, 2H)
실시예 24
4-니트로벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드
참고예 5에서 합성한 N-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N'-메틸히드라진(5.9gr, 20.2mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 250㎖에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하였다. 20℃에서 4-니트로벤조일클로라이드(4.50gr, 1.2당량)을 투입한 후 동온도에서 10분간 교반하였다. 트리에틸아민(4.3㎖, 1.5당량)을 투입하고 10시간동안 실온에서 교반하였다. 0.1N 수산화나트륨, 0.1N 염산 용액 및 증류수(각 150 ㎖)를 사용하여 연속해서 반응액을 세척하고 유기층을 추출, 분리하였다. 분리된유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연노란색의 고체상 표제화합물(3.53gr)을 얻었다.
MS, m/e = 445
융점 = 230~232℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 8.28(d, 2H, J=8.4Hz), 7.96(s, 1H), 7.84(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(m, 2H), 7.14(m, 2H), 7.06(m, 1H), 6.99(d, 1H, J=1.0Hz), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 4.91(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.98(m, 2H)
실시예 25
4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드
실시예 24에서 합성한 4-니트로벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드(2.4gr, 5.39mmol)를 무수 메틸렌클로라이드(200㎖), 아세트산(40㎖) 및 메탄올(10㎖)의 혼합액에 용해시킨 후 10분간 교반하였다. 반응액에 팔라듐/활성탄(5%) 80mg을 투입하고 수소 가스로 충진시켰다. 20℃에서 20분간 교반하고 포화 중탄산나트륨 용액 200㎖로 5회 세척하였다. 분리된 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연노란색의 표제화합물 (1.9gr)을 얻었다.
MS, m/e = 415
융점 = 76~78℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.89(s, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.6Hz), 7.29(m, 3H), 7.18(m, 3H), 6.98(d, 2H, J=8.3Hz), 6.57(d, 2H, J=9.0Hz), 5.56(brs, 2H), 5.07(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.02(m, 2H)
실시예 26
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-2,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 25에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드(0.2gr, 0.48mmol)와 2,4-디메톡시벤조일클로라이드(0.12 gr, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.13gr)을 얻었다.
MS, m/e = 579
융점 = 173~175℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.02(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(d, 2H, J=8.7Hz), 7.67(d, 2H, J=8.6Hz), 7.54(d, 1H, J=8.6Hz), 7.19(m, 6H), 7.06(d, 1H, J=8.3Hz), 6.64(d, 1H, J=2.2Hz), 6.59(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz), 5.01(m, 1H), 3.83(d, 6H, J=2.3Hz), 3.69(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.19(dd, 2H, J=6.0, 17.1Hz), 2.94(d, 2H, J=16.9Hz)
실시예 27
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)아세트아미드
실시예 25에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드(0.2gr, 0.48mmol)와 아세틸클로라이드(0.04㎖, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.14gr)을 얻었다.
MS, m/e = 457
융점 = 191~193℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.04(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.7Hz), 7.62(d, 2H, J=8.6Hz), 7.24(m, 2H), 7.14(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.98(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.20(dd, 2H, J=6.0, 17.1Hz), 2.94(d, 2H, J=16.9Hz)
실시예 28
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)벤즈아미드
실시예 25에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드(0.15gr, 0.36mmol)와 벤조일클로라이드(0.05㎖, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물(0.14gr)을 얻었다.
MS, m/e = 519
융점 = 226~228℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.38(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.92(d, 2H, J=8.6Hz), 7.75(d, 2H, J=7.3Hz), 7.69(d, 2H, J=8.7Hz), 7.57(m, 1H),7.46(m, 2H), 7.21(m, 4H), 7.15(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 5.02(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.25(dd, 2H, J=6.1, 16.9Hz), 2.96(d, 2H, J=16.9Hz)
실시예 29
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 25에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드(0.15gr, 0.36mmol)와 2-메톡시벤조일클로라이드(0.07㎖, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.13gr)을 얻었다.
MS, m/e = 549
융점 = 148~150℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.25(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.87(d, 2H,J=8.6Hz), 7.69(d, 2H, J=8.6Hz), 7.48(m, 1H), 7.33(dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz), 7.22(m, 3H), 7.10(m, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.4Hz), 6.97(m, 1H), 5.03(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.24(dd, 2H, J=5.9, 16.9Hz), 2.96(d, 2H, J=16.8Hz)
실시예 30
N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-4-메톡시벤즈아미드
실시예 25에서 합성한 4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드(0.15gr, 0.36mmol)와 4-메톡시벤조일클로라이드(0.074gr, 1.2당량)를 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 백색 고체상의 표제화합물 (0.13gr)을 얻었다.
MS, m/e = 549
융점 = 205~207℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 10.22(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(d, 2H, J=8.7Hz), 7.79(d, 2H, J=8.8Hz), 7.68(d, 2H, J=8.7Hz), 7.21(m, 4H),7.07(m, 2H), 6.97(m, 3H), 5.03(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.24 (dd, 2H, J=6.0, 17.1Hz), 2.96(d, 2H, J=16.8Hz)
실시예 31
4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 하이드로클로라이드
실시예 2에서 합성한 화합물(0.2gr, 0.54mmol)을 실온에서 에틸아세테이트 (20㎖)에 용해시킨 후 에탄올에 용해된 0.1N 염산용액(1.5㎖)를 서서히 적가하였다. 형성된 결정을 실온에서 30분간 교반한 다음 여과, 건조하여 백색 고체상의 표제화합물(0.18gr)을 얻었다.
MS, m/e = 403
융점 = 204℃, 분해
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ) 7.73(m, 3H), 7.24(d, 2H, J=1.9Hz), 7.08(dd, 1H, J=1.9, 8.3Hz), 6.82(d, 2H, J=8.3Hz), 6.63(d, 1H, J=8.6Hz), 4.68(m, 1H), 3.95(brs, 2H), 3.86(s, 3H), 3.50(s, 3H), 1.84(m, 6H), 1.59(m, 2H)
실시예 32
N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드
실시예 18에서 합성한 화합물(0.30gr, 6.4mmol)을 메탄올(20㎖)에 용해시키고 메탄올에 용해된 1.0N 수산화칼륨 용액(8.0㎖)을 실온에서 서서히 적가하였다. 반응용액을 실온에서 20분간 교반한 다음 감압증류하여 얻은 유상물을 에틸아세테이트(100㎖)에 용해시키고 증류수(100㎖)로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압증류하여 백색의 표제화합물(0.21gr)을 얻었다.
MS, m/e = 425
융점 = 157~158℃
1H NMR(400 MHz, DMSO, δ) 9.84(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.81(dd, 2H, J=1.7, 7.0Hz), 7.61(dd, 2H, J=1.7, 7.0Hz), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 5.68 (t, 2H, J=5.9Hz), 4.56(m, 1H), 4.02(d, 2H, 6.0Hz), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.53(m, 2H)
본 발명의 화합물에 의해 유도되는 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
인간 U937 세포(한국세포주은행)로부터 공지방법(subtybe classification- Trends in Endocrinology & Metabolism, Moreland et al (1999) 10, 97∼; Mol. Cell. Biol., Bolger G. et al (1993) 13, 6558-6571)에 따라 부분 정제한 PDE IV(최종농도 0.02㎎/㎖)와 시험화합물, 그리고 0.01 μM의 [3H] cAMP가 포함된 1.0 μM cAMP를 30℃에서 20분간 인큐베이션하였다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분동안 끓여 완결시켰다.스네이크 베넘 뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase) (Sigma V7000; snake venom from Crotalus atrox)를 최종농도 0.2㎎/㎖의 양으로 가하고 30℃에서 10분간 인큐베이션하여 AMP를 아데노신으로 변환시켰다. 가수분해되지 않은 cAMP는 AG1-X2 레진과 결합되므로, 수용액중에 남아있는 [3H] 아데노신을 신틸레이션 카운팅에 의해 정량하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 단, 하기 표 1에서 비교물질로 사용된 SB 207499는 하기 구조의 화합물로서 문헌(J. Med. Chem. 1998, 41, 821-835)에 공지되어 있다:
농도(μM) 억제율(%) 농도(μM) 억제율(%)
SB 207499(비교물질) 0.3 56.0 SB 207499(비교물질) 0.3 56.0
0.1 43.1 0.1 43.1
실시예 1 0.3 76.3 실시예 16 0.3 72.9
0.1 63.2 0.1 60.9
실시예 2 0.3 73.2 실시예 17 0.3 73.6
0.1 66.6 0.1 67.8
실시예 3 0.3 73.8 실시예 18 0.3 81.2
0.1 56.6 0.1 76.3
실시예 4 0.3 78.4 실시예 19 0.3 82.9
0.1 75.9 0.1 81.5
실시예 5 0.3 80.4 실시예 20 0.3 N.T.
0.1 78.1 0.1 N.T.
실시예 6 0.3 72.5 실시예 21 0.3 N.T.
0.1 65.1 0.1 N.T.
실시예 7 0.3 76.6 실시예 22 0.3 N.T.
0.1 75.3 0.1 N.T.
실시예 8 0.3 76.6 실시예 23 0.3 N.T.
0.1 75.5 0.1 N.T.
실시예 9 0.3 78.8 실시예 24 0.3 N.T.
0.1 76.7 0.1 N.T.
실시예 10 0.3 76.4 실시예 25 0.3 N.T.
0.1 74.3 0.1 N.T.
실시예 11 0.3 83.6 실시예 26 0.3 N.T.
0.1 83.1 0.1 N.T.
실시예 12 0.3 78.7 실시예 27 0.3 N.T.
0.1 76.3 0.1 N.T.
실시예 13 0.3 N.T. 실시예 28 0.3 N.T.
0.1 N.T. 0.1 N.T.
실시예 14 0.3 N.T. 실시예 29 0.3 N.T.
0.1 N.T. 0.1 N.T.
실시예 15 0.3 78.9 실시예 30 0.3 N.T.
0.1 73.5 0.1 N.T.
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 대조화합물인 SB 207499에 비해 월등히 우수한 PDE IV 억제활성을 나타내었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서
    R1은 C3-C7-사이클로알킬, 인다닐 또는 벤질을 나타내고,
    R2는 니트로 또는 -NH-Y-R3를 나타내며,
    여기에서
    Y는 직접결합을 나타내거나, 카보닐(-CO-) 또는 설포닐(-SO2-)를 나타내고,
    R3는 수소를 나타내거나; 하이드록시 또는 할로겐에 의해 일 또는 이치환되거나 비치환된 C1-C7-알킬을 나타내거나; 페닐, 페녹시 및 C1-C3-알킬카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 C1-C2-알킬을 나타내거나; 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내거나; 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬 및C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, 여기서 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C3-C7-사이클로알킬 또는 인다닐이고; R2가 -NH-Y-R3이며, 여기에서 Y 및 R3가 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    4-니트로벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드;
    4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-니트로벤즈아미드;
    4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메틸벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-메틸벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-3,5-디메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2,4-디메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드;
    푸란-2-카복실산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}이소니코틴아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}벤젠설폰아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
    아세트산 {4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐카바모일}메틸에스테르;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-페닐아세트아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-페녹시아세트아미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아세트아미드;
    3-클로로-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}프로피온아미드;
    2-클로로-N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}아세트아미드;
    4-니트로벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드;
    4-아미노벤조산 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지드;
    N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
    N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)벤즈아미드;
    N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-2-메톡시벤즈아미드;
    N-(4-{N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라지노카보닐}페닐)-4-메톡시벤즈아미드;
    4-아미노벤조산 N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지드 하이드로클로라이드; 및
    N-{4-[N'-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카보닐]페닐}-2-하이드록시아세트아미드 중에서 선택된 화합물.
  4. 제1항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, 트랜스 형태로 존재하는 화합물.
  5. (a) 하기 화학식 4의 화합물을 용매중에서 염기 존재하에 4-니트로벤조일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나; (b) 수득된 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나; (c) 수득된 화학식 1b의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로허용되는 그의 염 또는 이성체를 제조하는 방법:
    [화학식 4]
    [화학식 1a]
    [화학식 1b]
    [화학식 5]
    [화학식 1c]
    상기식에서
    R1, Y 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 하이드록시 또는 할로겐을 나타낸다.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물.
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