CN108129454B - 一种苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用 - Google Patents

一种苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域。本发明苯磺酰胺类化合物的结构如式(I)所示，将呋喃甲酸、噻吩甲酸或苯并噻吩甲酸类化合物在二氯亚砜、甲苯回流条件下得到对应的呋喃甲酰氯、噻吩甲酰氯和苯并噻吩甲酰氯类化合物，进一步通过胺化反应得到对应的呋喃甲酰胺、噻吩甲酰胺和苯并噻吩甲酰胺类化合物，再在氢化铝锂条件下还原为对应的呋喃甲胺、噻吩甲胺和苯并噻吩甲胺类化合物，进而在三乙胺作缚酸剂、二氯甲烷作溶剂条件下，通过磺酰化反应得到苯磺酰胺类化合物。本发明的苯磺酰胺类化合物，可以有效抑制甲型流感病毒的活性，其对细胞的毒性小，可用于制备抗甲型流感病毒的药物。

Description

一种苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
背景技术
流感病毒是属于正粘病毒科家族的RNA病毒。根据核蛋白和基质蛋白的不同，可将流感病毒分为三种类型：甲型、乙型和丙型。由于甲型流感病毒具有更高的抗原变异性，因此对人类健康具有重大威胁。此外，根据血细胞凝聚素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸苷酶(Neuraminidase，NA)这两种表面糖蛋白的抗原性差异，又可将甲型流感病毒(InfluenzaA virus，IAV)又可分为多种亚型，例如H1N1、H2N2、H3N2和H5N1等多种亚型等。
高致病禽流感病毒(Highly pathogenic avian influenza，HPAI)H5N1是甲型流感病毒亚型之一。据世界卫生组织统计，至2003年以来，高致病禽流感病毒H5N1已经感染860人，其中导致454人死亡，与其他亚型的甲型流感病毒相比，其具有更高的死亡率(60％)。尽管目前高致病禽流感病毒H5N1不能直接在人与人之间传播，但它对生态学和人类健康潜在的影响仍然值得关注。
目前，FDA批准的抗流感病毒药物仅有4个，2个M2离子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)和2个神经氨酸苷酶抑制剂(扎那米韦和奥司他韦)。近年来，M2离子通道抑制剂和神经氨酸苷酶抑制剂耐药的H5N1突变株的频繁出现使得研发新的抗流感病毒抑制剂迫在眉睫。尽管有很多文献报道了对四种FDA批准的抗流感病毒药物(金刚烷胺、金刚烷乙胺、奥司他韦和扎那米韦)的结构修饰，发现了很多活性很好的化合物，但由于流感病毒易产生耐药性，因而研发新型结构骨架的抗流感病毒药物显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一类通式(I)所示的苯磺酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，
其中，
R1为R
R2为2-F、3-F、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、4-NO2、4-COCH3、或4-Me。
优选地，本发明提供了如下表1所示的化合物：
表1
本发明通过体外抗甲型流感病毒活性实验，发现上述苯磺酰胺类化合物可以用于制备抗甲型流感病毒药物。
更优选地，尤其是下列化合物：N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-1)、N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-氯苯磺酰胺(T-2)、N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-3)、N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4-硝苯磺酰胺(T-4)、4-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(T-5)、4-氰基-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-6)、4-氯-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-7)、4-溴-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-8)、4-氯-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-9)、4-溴-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-10)、4-硝基-N-(噻吩-3-基甲基)苯磺酰胺(T-11)。
本发明还提供前面通式(I)所示苯磺酰胺类化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：呋喃甲酸、噻吩甲酸或苯并噻吩甲酸类化合物在二氯亚砜、甲苯回流条件下得到对应的呋喃甲酰氯、噻吩甲酰氯和苯并噻吩甲酰氯类化合物，进一步通过胺化反应得到对应的呋喃甲酰胺、噻吩甲酰胺和苯并噻吩甲酰胺类化合物。呋喃甲酰胺、噻吩甲酰胺和苯并噻吩甲酰胺类化合物在氢化铝锂条件下还原为对应的呋喃甲胺、噻吩甲胺和苯并噻吩甲胺类化合物，进而在三乙胺作缚酸剂、二氯甲烷作溶剂条件下，通过磺酰化反应得到苯磺酰胺类化合物。所述呋喃甲酸或噻吩甲酸类化合物通过包括如下步骤的方法制备得到：在次氯酸钙、氢氧化钾和碳酸钾条件下，通过氧化反应将乙酰基呋喃或乙酰基噻吩类化合物转化为相应的呋喃甲酸或噻吩甲酸类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述苯磺酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
本发明的再一目的是提供一种抗甲型流感病毒的药用组合物，包含上述苯磺酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明涉及的苯磺酰胺类化合物，可以有效抑制甲型流感病毒的活性，其对细胞的毒性小，可用于制备抗甲型流感病毒的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
实施例1带R的芳香杂环羧酸衍生物的制备
通过下式i所示反应合成得到带R(R＝H或R＝2,5-Me2)的芳香杂环羧酸衍生物。
以2,5-二甲基-3-呋喃酸(2c)的制备为例，步骤如下：将次氯酸钙(3.1g，21.71mmol)溶解在6mL温水中，然后将溶有碳酸钾(2.6g，18.82mmol)和氢氧化钾(727.5mg，30.39mmol)的3mL温热的水溶液缓慢滴加到上述溶液中，并充分搅拌直到半固体凝胶变成液体。悬浮液过滤并用10mL温水冲洗固体得滤液，并将滤液加热至55℃，然后边搅拌边缓慢滴加3-乙酰基-2,5-二甲基呋喃(1c)(1g，7.237mmol)，加毕，将反应温度保持在65℃。反应1个小时后，TLC监测反应，反应完毕加入亚硫酸钠除掉过量的次氯酸，冷却溶液并用2mol/L的稀盐酸酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，用流动相为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝2/1)过硅胶柱纯化，得到2,5-二甲基-3-呋喃酸(2c)作为反应iv的原料。
其他带R的芳香杂环羧酸衍生物(2a-2b，2d-2e)的制备方法同上。
实施例2带R1的芳香甲胺衍生物的制备
通过下式ii、iii和iv所示反应合成得到带R1的芳香甲胺衍生物。
以苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h为例，步骤如下：
将苯并噻吩-3-羧酸2h(1当量，0.624mmol)和SOCl2(1.5当量，0.936mmol)在甲苯中加热回流2h。TLC检测反应，待反应完毕后减压浓缩反应体系，得到苯并[b]噻吩-3-甲酰氯3h粗品。将它溶在5mL二氯甲烷中，在冰浴条件下向其中滴加氨水(25％氨水溶液，1mL)，加毕在室温下进行搅拌。TLC检测反应，待反应完毕，用稀盐酸洗涤，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，最后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩并用流动相为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝2/1)过硅胶柱纯化，得到白色固体苯并[b]噻吩-3-甲酰胺4h为99.5mg。将苯并[b]噻吩-3-甲酰胺4h(1当量，0.562mmol)溶于5mL无水THF，在冰浴条件下分批加入LiAlH4(3当量，1.686mmol)，加毕，回流4小时。反应完毕，依次加入0.4mL H2O、0.4mL 15％NaOH溶液和1.2mL H2O淬灭反应。加入乙酸乙酯，过滤悬浊液，滤液用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得到苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h粗品。
其他带R1的芳香甲胺衍生物(5a-5g，5i-5j)的制备方法同上。
实施例3本发明苯磺酰胺类化合物的制备
取1.05当量实施例2制备的带R1的芳香甲胺衍生物于盛有5mL无水DCM(二氯甲烷)的25mL单口瓶中，加入1.2当量的三乙胺，最后冰浴条件下缓慢滴入1当量的带R2的苯磺酰氯的DCM溶液，滴加完毕，室温反应过夜，TLC监测反应，反应完全后，硅胶柱层析分离即为目标化合物。反应式如下式所示：
R1为
R2为2-F、3-F、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、4-NO2、4-COCH3或4-Me。
(1)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-1)的制备
以N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-1)的制备为例，具体步骤如下：
将苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h粗品0.21mmol(1.05eq)加入盛有5mL无水DCM的25mL单口瓶中，加入0.24mmol(1.2eq)三乙胺，最后在冰浴条件下缓慢滴入0.20mmol(1eq)4-硝基苯磺酰氯的DCM溶液2mL，滴加完毕，室温反应过夜，TLC监测反应进行，原料基本反应完全后，浓缩反应液，并用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝10/1)过硅胶柱纯化，分离得到纯的白色固体化合物T-1，产率39％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.12–8.08(2H,m,Ar-H),7.88–7.83(2H,m,Ar-H),7.74–7.69(2H,m,Ar-H),7.37(1H,s,Ar-H),7.23-7.18(3H,m,Ar-H),4.39(2H,d,J＝5.5Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ146.44,140.31,137.56,131.50,128.03,125.65,123.76,122.51,121.87,40.86.
(2)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-氯苯磺酰胺(T-2)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为4-氯苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.70(1H,m,Ar-H),7.68–7.62(2H,m,Ar-H),7.61–7.55(1H,m,Ar-H),7.33–7.31(1H,m,Ar-H),7.30–7.25(3H,m,Ar-H),7.16(1H,s,Ar-H),4.92(1H,t,J＝5.8Hz,NH),4.32(2H,d,J＝5.0Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.50,139.15,138.07,137.14,130.23,129.24,128.44,125.46,124.80,124.41,122.92,121.50,41.36.
(3)N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-3)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基噻吩-3-甲胺5d，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(2H,d,J＝3.8Hz,Ar-H),7.17(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),6.34(1H,s,Ar-H),4.74(1H,t,J＝5.4Hz,NH),4.00(2H,d,J＝5.7Hz,-CH2-),2.31(3H,s,-CH3),2.23(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.27,163.74,136.44,136.12,134.34,131.03,129.82,129.73,125.98,116.27,116.05,40.25,14.95,12.61.
(4)N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-4)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基呋喃-3-甲胺5c，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),7.99(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),5.61(1H,s,Ar-H),4.93(1H,t,J＝5.1Hz,NH),3.95(2H,d,J＝5.4Hz,-CH2-),2.10(6H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.15,143.32,141.94,124.51,123.98,123.87,119.83,119.76,110.15,101.90,34.28,8.91,7.02.
(5)4-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(T-5)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2-噻吩甲胺5b，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(2H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.99(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),7.21–7.15(1H,m,Ar-H),6.85(2H,d,J＝12.2Hz,Ar-H),5.12(1H,t,J＝6.0Hz,NH),4.47(2H,d,J＝5.4Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.98,146.08,134.95,128.32,125.29,124.69,123.54,122.84,42.91.
(6)实施例6：4-氰基-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-6)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基噻吩-3-甲胺5d，R2取代的苯磺酰氯为4-氰基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),7.76(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),6.29(1H,s,Ar-H),5.10(1H,t,J＝5.5Hz,NH),4.05(2H,d,J＝5.6Hz,-CH2-),2.28(3H,s,-CH3),2.24(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.56,136.57,134.56,132.66,130.79,127.54,125.89,117.39,116.02,40.27,14.92,12.04.
(7)4-氯-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-7)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基噻吩-3-甲胺5d，R2取代的苯磺酰氯为4-氯苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),7.46(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),6.32(1H,s,Ar-H),4.82(1H,t,J＝5.4Hz,NH),4.00(2H,d,J＝5.7Hz,-CH2-),2.30(3H,s,-CH3),2.24(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.99,138.62,136.43,131.00,129.21,128.49,125.97,40.25,14.94,12.62.
(8)4-溴-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-8)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基噻吩-3-甲胺5d，R2取代的苯磺酰氯为4-溴苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),7.63(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),6.31(1H,s,Ar-H),4.78(1H,t,J＝5.5Hz,NH),4.01(2H,d,J＝5.7Hz,-CH2-),2.31(3H,s,-CH3),2.24(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.15,136.48,134.38,132.21,130.96,128.58,127.47,125.94,40.26,14.97,12.64.
(9)4-氯-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-9)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基呋喃-3-甲胺5c，R2取代的苯磺酰氯为4-氯苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),7.47(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),5.64(1H,s,Ar-H),4.84(1H,t,J＝5.5Hz,NH),3.89(2H,d,J＝5.7Hz,-CH2-),2.15(3H,s,-CH3),2.10(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.26,147.45,139.02,138.68,129.22,128.56,114.65,106.33,38.44,13.26,11.30.
(10)4-溴-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-10)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基呋喃-3-甲胺5c，R2取代的苯磺酰氯为4-溴苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),7.65(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),5.64(1H,s,Ar-H),4.72(1H,t,J＝5.5Hz,NH),3.89(2H,d,J＝5.6HZ,-CH2-),2.16(3H,s,-CH3),2.11(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.32,147.48,139.21,132.22,128.66,127.50,114.61,106.30,38.47,13.29,11.32.
(11)4-硝基-N-(噻吩-3-基甲基)苯磺酰胺(T-11)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为3-噻吩甲胺5e，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(2H,d,J＝4.9Hz,Ar-H),7.98(2H,d,J＝4.9Hz,Ar-H),7.21(1H,d,J＝2.0Hz,Ar-H),7.07(1H,s,Ar-H),6.86(1H,d,J＝3.7Hz,Ar-H),5.31(1H,t,J＝5.9Hz,NH),4.26(2H,d,J＝6.0Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.92,146.06,136.48,128.26,126.95,126.91,124.29,123.43,42.45.
(12)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺(T-12)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为4-甲基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为29％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.94–7.84(2H,m,Ar-H),7.81–7.76(2H,m,Ar-H),7.47(1H,s,Ar-H),7.41–7.33(4H,m,Ar-H),6.90(1H,t,J＝6.0Hz,NH),4.36(1H,d,J＝5.4Hz,-CH2-),2.41(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ140.85,138.97,136.15,132.45,130.19,129.44,129.41,128.72,126.50,123.47,121.84,121.75,40.87,21.16.
(13)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺(T-13)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为4-甲基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为40％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.85–7.82(1H,m,Ar-H),7.78(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.72(1H,dd,J＝6.7,2.1Hz,Ar-H),7.36(2H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.34–7.27(2H,m,Ar-H),7.20(1H,d,J＝0.6Ar-H),7.12(1H,t,J＝6.1NH),4.41(2H,d,J＝5.5Hz,-CH2-),2.39(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ140.79,139.29,138.99,136.12,130.18,129.93,128.84,127.95,126.50,123.41,121.77,40.58,21.28.
(14)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-溴苯磺酰胺(T-14)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为4-溴苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为28％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.85(2H,m,Ar-H),7.78-7.76(2H,m,Ar-H),7.71-7.68(2H,m,Ar-H),7.50(1H,s,Ar-H),7.42–7.34(2H,m,Ar-H),7.14(1H,t,J＝6.1Hz,NH),4.44(2H,d,J＝6.3Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.31,141.09,138.67,132.95,132.64,129.63,127.20,126.08,125.43,124.99,123.58,122.88,41.88.
(15)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(T-15)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为4-三氟甲基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为35％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.08(2H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.86(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.83–7.79(1H,m,Ar-H),7.72(1H,dd,J＝6.7,2.1Hz,Ar-H),7.53(1H,t,J＝6.1Hz,NH),7.36–7.28(2H,m,Ar-H),7.21(1H,s,Ar-H),4.54(1H,d,J＝5.6Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ142.14,140.77,140.37,128.68,127.01,126.97,125.26,123.89,123.05,43.40.
(16)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(T-16)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为4-三氟甲基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.73(3H,m,Ar-H),7.70–7.67(1H,m,Ar-H),7.58–7.51(2H,m,Ar-H),7.27–7.23(2H,m,Ar-H),7.17(1H,s,Ar-H),5.16(1H,t,J＝5.7Hz,NH),4.37(1H,d,J＝5.3Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.41,138.79,137.05,130.06,127.39,125.91,125.79,124.82,124.39,122.91,121.38,41.39.
(17)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氰基苯磺酰胺(T-17)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为4-氰基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为43％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.03(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.91(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.85–7.81(1H,m,Ar-H),7.73(1H,dd,J＝6.8,1.9Hz,Ar-H),7.59(1H,t,J＝5.4Hz,NH),7.37–7.29(2H,m,Ar-H),7.21(1H,s,Ar-H),4.54(2H,d,J＝5.9Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ146.11,142.02,140.79,140.36,133.80,128.58,125.34,125.31,124.01,123.09,118.23,116.50,43.38.
(18)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-氟苯磺酰胺(T-18)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为4-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.69(3H,m,Ar-H),7.63–7.55(1H,m,Ar-H),7.32–7.24(2H,m,Ar-H),7.16(1H,s,Ar-H),7.07–6.98(2H,m,Ar-H),4.91(1H,t,J＝5.8Hz,NH),4.32(2H,d,J＝5.4Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.85,140.48,138.78,137.16,134.92,134.84,130.31,130.13,127.62,125.43,124.73,124.39,122.81,121.43,116.74,116.53,41.36.
(19)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-氟苯磺酰胺(T-19)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为2-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.71(3H,m,Ar-H),7.51–7.44(1H,m,Ar-H),7.39–7.31(2H,m,Ar-H),7.25(1H,d,J＝4.6Hz,Ar-H),7.18(1H,dd,J＝11.2,4.1Hz,Ar-H),7.07–7.00(1H,m,Ar-H),5.21(1H,t,J＝5.9Hz,NH),4.45(2H,d,J＝6.1Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.33,140.47,137.20,134.97,134.89,130.41,130.10,124.72,124.44,124.40,124.38,122.80,121.44,116.75,116.54,41.33.
(20)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-氟苯磺酰胺(T-20)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为3-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(1H,dd,J＝6.2,2.8Hz,Ar-H),7.67(1H,dd,J＝6.2,2.9Hz,Ar-H),7.57(1H,s,Ar-H),7.53–7.49(1H,m,Ar-H),7.40(1H,td,J＝8.1,5.3Hz,Ar-H),7.37–7.31(2H,m,Ar-H),7.24(1H,s,Ar-H),7.20(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz,Ar-H),5.13(1H,t,J＝5.8Hz,NH),4.40(2H,d,J＝5.9Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.07,141.66,140.46,137.21,130.96,130.88,130.42,125.40,124.74,124.36,122.79,121.49,119.95,119.74,114.45,114.20,41.34.
(21)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯磺酰胺(T-21)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为4-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.75(2H,m,Ar-H),7.75–7.71(1H,m,Ar-H),7.67–7.63(1H,m,Ar-H),7.43–7.37(2H,m,Ar-H),7.36–7.27(2H,m,Ar-H),7.07(1H,s,Ar-H),5.11(1H,t,J＝6.0Hz,NH),4.44(2H,d,J＝6.0Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.59,139.87,139.59,139.49,139.35,139.14,138.33,129.96,129.86,129.36,128.59,124.69,124.59,123.22,123.36,116.44,116.21,42.91.
(22)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯苯磺酰胺(T-22)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为4-氯苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.82(2H,m,Ar-H),7.75–7.69(1H,m,Ar-H),7.64(1H,dd,J＝6.7,2.0Hz,Ar-H),7.35–7.25(2H,m,Ar-H),7.13–7.05(3H,m,Ar-H),5.21(1H,t,J＝6.0Hz,NH),4.43(2H,d,J＝6.1Hz,-CH2-).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ139.87,139.60,139.17,129.95,129.86,129.36,128.59,124.67,126.57,123.22,122.35,116.43,116.21,42.89.
(23)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟苯磺酰胺(T-23)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为3-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.70(1H,m,Ar-H),7.65(2H,dd,J＝6.6,2.0Hz,Ar-H),7.59–7.55(1H,m,Ar-H),7.42(1H,m,Ar-H),7.35–7.27(2H,m,Ar-H),7.24–7.20(1H,m,Ar-H),7.08(1H,s,Ar-H),5.22(1H,t,J＝6.0,NH),4.45(2H,d,J＝5.6Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.10,141.84,141.78,139.87,139.59,139.17,130.99,130.91,124.62,124.52,123.58,122.89,122.85,122.33,120.12,119.90,114.62,114.38,42.90.
(24)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-氟苯磺酰胺(T-24)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为2-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.76(1H,m,Ar-H),7.65–7.61(1H,m,Ar-H),7.55(1H,dd,J＝6.6,2.2Hz,Ar-H),7.43–7.36(1H,m,Ar-H),7.26–7.19(2H,m,Ar-H),7.12-7.08(1H,m,Ar-H),7.06–7.00(1H,m,Ar-H),6.98(1H,s,Ar-H),5.24(1H,t,J＝6.0Hz,NH),4.42(2H,d,J＝6.1Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.48,139.85,139.60,139.20,135.15,135.06,130.16,127.91,127.78,124.43,124.39,124.35,123.18,122.24,116.97,116.76,42.87.
(25)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-氰基苯磺酰胺(T-25)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为4-氰基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为33％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.83–7.78(2H,m,Ar-H),7.76–7.69(4H,m,Ar-H),7.36(1H,s,Ar-H),7.27–7.20(3H,m,Ar-H&NH),4.36(2H,d,J＝5.6Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ146.50,141.21,137.72,132.64,127.39,125.49,124.06,122.58,121.87,40.69.
(26)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-26)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为52％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.34–8.28(2H,m,Ar-H),8.22(1H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),8.10(1H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),7.80(1H,d,J＝7.6Hz,Ar-H),7.71(1H,dd,J＝6.9,1.7Hz,Ar-H),7.65(1H,t,J＝5.8Hz,NH),7.32-7.27(2H,m,Ar-H),7.21(1H,s,Ar-H),4.57(d,2H,J＝6.1Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ150.70,147.66,141.87,140.78,140.32,130.60,129.29,125.33,125.28,125.09,124.98,124.34,124.15,123.07,43.40.
(27)4-乙酰基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)苯磺酰胺(T-27)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-3-基甲胺5h，R2取代的苯磺酰氯为4-乙酰基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为38％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.86(2H,d,J＝8.3Hz,Ar-H),7.80–7.74(1H,m,Ar-H),7.69–7.63(1H,m,Ar-H),7.37–7.30(2H,m,Ar-H),7.25(1H,d,J＝10.8Hz,Ar-H),5.10(1H,t,J＝5.5Hz,NH),4.43(2H,d,J＝5.8Hz,-CH2-),2.63(2H,s,-COCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.83,143.51,140.52,139.79,137.15,130.24,128.76,127.27,125.62,124.81,124.44,122.87,121.52,41.42,26.93.
(28)N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-溴苯磺酰胺(T-28)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为苯并[b]噻吩-2-基甲胺5g，R2取代的苯磺酰氯为4-溴苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为53％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.86–7.79(3H,m,Ar-H),7.75–7.71(3H,m,Ar-H),7.39–7.29(3H,m,Ar-H&NH),7.22(1H,s,Ar-H),4.48(2H,d,J＝5.6,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ142.36,141.26,140.79,140.46,133.08,129.75,127.43,125.25,125.23,124.31,123.68,123.10,43.41.
(29)N-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-29)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为6-氯苯并[b]噻吩-2-基甲胺5i，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为39％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.76(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),7.63(1H,d,J＝3.2Hz,Ar-H),7.60–7.53(2H,m,Ar-H),7.51(1H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),7.26(1H,s,Ar-H),7.14(1H,t,J＝5.8Hz,NH),6.99(1H,s,Ar-H),4.84(2H,J＝6.0Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ158.89,145.87,140.92,139.19,138.50,138.44,132.40,129.49,128.72,126.04,123.14,122.02,118.66,40.18.
(30)N-((6-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-30)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为6-溴苯并[b]噻吩-2-基甲胺5j，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为32％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.44(1H,d,J＝2.1Hz,Ar-H),8.31(2H,d,J＝2.2Hz,Ar-H),8.24–8.21(3H,m,Ar-H),8.12(1H,d,J＝2.1Hz,Ar-H),7.81(1H,t,J＝6.0Hz,NH),7.42(1H,s,Ar-H),5.51(2H,d,J＝6.1Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ160.89,146.01,139.13,132.67,132.48,129.46,128.73,123.49,121.89,117.80,117.56,40.74.
(31)N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-31)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为5-氯噻吩-2-甲胺5f，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(2H,d,J＝1.8Hz,Ar-H),7.98(2H,d,J＝3.3Hz,Ar-H),6.87(1H,s,Ar-H),6.67(1H,s,Ar-H),5.23(1H,t,J＝5.8Hz,NH),4.46(2H,d,J＝5.9Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.17,144.94,137.95,132.72,130.28,127.89,126.98,126.58,122.51,120.86,42.47.
(32)N-(呋喃-3-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺(T-32)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为呋喃-3-甲胺5a，R2取代的苯磺酰氯为4-硝基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为白色固体，产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),8.03(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),7.33-7.25(2H,m,Ar-H),6.21(1H,s,Ar-H),4.94(1H,t,J＝5.2Hz,NH),4.11(2H,d,J＝5.4Hz,-CH2-).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.75,141.71,139.64,136.24,124.03,120.06,116.02,105.45,34.12.
(33)N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺(T-33)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基噻吩-3-甲胺5d，R2取代的苯磺酰氯为4-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为半固体，产率为43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(2H,d,J＝3.8Hz,Ar-H),7.17(2H,d,J＝8.7Hz,Ar-H),6.34(1H,s,Ar-H),4.74(1H,t,J＝5.4Hz,NH),4.00(2H,d,J＝5.7Hz,-CH2-),2.31(3H,s,-CH3),2.23(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.27,163.74,136.44,136.12,134.34,131.03,129.82,129.73,125.98,116.27,116.05,40.25,14.95,12.61.
(34)4-氰基-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺(T-34)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基呋喃-3-甲胺5c，R2取代的苯磺酰氯为4-氰基苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),7.80(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),5.62(1H,s,Ar-H),4.89(1H,t,J＝5.5Hz,NH),3.95(2H,d,J＝5.6Hz,-CH2-),2.14(3H,s,-CH3),2.11(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.44,147.60,144.65,132.73,127.67,117.34,116.16,114.45,106.19,38.55,13.25,11.32.
(35)N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺(T-35)的制备
带R1的芳香甲胺衍生物为2,5-二甲基呋喃-3-甲胺5c，R2取代的苯磺酰氯为4-氟苯磺酰氯，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(1H,s,Ar-H),7.57-7.48(2H,m,Ar-H),7.33-7.26(1H,m,Ar-H),5.67(1H,s,Ar-H),4.73(1H,t,J＝5.3Hz,NH),3.92(2H,d,J＝5.6Hz,-CH2-),2.16(3H,s,-CH3),2.10(3H,s,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.63,161.13,150.32,147.53,142.22,130.83,130.75,122.83,122.79,119.86,119.65,114.63,114.63,114.37,106.33,38.51,13.25,11.28.
表2本发明方法合成的目标化合物T1-35的化学结构
实施例4苯磺酰胺类化合物生物活性测试
(1)苯磺酰胺类化合物细胞毒性测定：
黄色的噻唑兰，简称MTT，可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶物可被20％(质量比体积)SDS溶解，用酶联免疫检测仪在595nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。
实验时，将MDCK细胞以每孔2×104的密度传至96孔板中，在37℃培养24小时后，吸走培养基，将含有各种浓度梯度化合物的细胞培养基加到每个孔。24小时后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液，细胞板在37℃的CO2孵化器中培养4h。接着将助溶液加入到溶血细胞，在37℃孵化3h，酶标仪测定595nm波长下的OD值。化合物的抑制率(％)＝[1-(E-N)/(P-N)]×100，其中“E”代表给药组的OD值，“P”代表未给药组的OD值，“N”代表空白组OD值。化合物的半数抑制浓度(CC50)作为该化合物细胞毒性的指标。
(2)苯磺酰胺类化合物体外抗H5N1活性：
通过病毒蚀斑数减少分析来评估化合物的抗病毒活性。铺满MDCK细胞的6孔板按照70PFU/孔接入流感病毒(H5N1)，40分钟后除去含病毒的培养基并加入含有特定浓度待测药物的培养基，培养基含有终浓度为0.001％DEAE-dextran、2μg/mL TPCK-trypsin和0.5％agarose。在37℃5％CO2条件下培养48-72小时后，用3％的福尔马林固定细胞，用0.5％结晶紫对细胞进行染色并计算病毒蚀斑数。EC50是指特定药物有效抑制病毒产生蚀斑数至对照孔的50％所需的浓度。
本发明以金刚烷胺对照，对合成的35个化合物进行细胞毒性和抗甲型流感病毒H5N1活性检查，并计算了化合物的选择性指数SI，结果见表3。
表3本发明合成的目标化合物T 1-35抗H5N1活性和细胞毒性的结果
上述实验结果表明：合成的大多数苯磺酰胺类化合物都具有很好抗H5N1活性，例如化合物T-1(EC50＝1.378μM,SI>72.6)、T-3(EC50＝1.287μM,SI>77.7)、T-4(EC50＝1.063μM,SI>94.1)、T-6(EC50＝0.620μM,SI>161.3)、T-7(EC50＝0.697μM,SI＝75.9)、T-8(EC50＝0.472μM,SI＝119.4)和T-9(EC50＝1.368μM,SI＝40.7)等，尤其是化合物T-6、T-7和T-8均显示了亚微摩尔水平的抗流感病毒活性和高的选择性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种苯磺酰胺类化合物，其特征在于：结构如通式(I)所示：
其中，
R1为
R2为4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、4-NO2、4-COCH3或4-Me。
2.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物，其特征在于：包括下列化合物：N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-氯苯磺酰胺、N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺、N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺、4-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺、4-氰基-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺、4-氯-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺、4-溴-N-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯磺酰胺、4-氯-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺、4-溴-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺、4-硝基-N-(噻吩-3-基甲基)苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-溴苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-氟苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-氰基苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺、4-乙酰基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)苯磺酰胺、N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-溴苯磺酰胺、N-((6-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺、N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺、N-(呋喃-3-基甲基)-4-硝基苯磺酰胺、4-氰基-N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺、N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺。
3.一种权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物的药理或生理上可接受的盐。
4.权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：反应式如下所示：
R1为
R2为4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、4-NO2、4-COCH3或4-Me；
包括如下步骤：R1COOH在二氯亚砜、甲苯回流条件下得到R1COCl，进一步通过胺化反应得到R1CONH2；R1CONH2在氢化铝锂条件下还原为R1CH2NH2，进而在三乙胺作缚酸剂、二氯甲烷作溶剂条件下，通过磺酰化反应得到权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述R1COOH通过包括如下步骤的方法制备得到：在次氯酸钙、氢氧化钾和碳酸钾条件下，通过氧化反应将R1COCH3转化为R1COOH；
R1为
6.权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或权利要求3所述的盐在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
7.一种抗甲型流感病毒的药用组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或权利要求3所述的盐。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或权利要求3所述的盐药学上可接受的载体或赋形剂。
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