JP2014515734A - 置換ジフェニル誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】 本願発明の目的は、有害な副作用が無いと同時に改善された有効性を有する長期間治療に最適な殺腫瘍活性化合物を提供することである。
【解決手段】 本願発明は、（ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物に関する。さらに、本発明は、これら化合物の調合方法に関するものであり、さらに薬剤としてのそれらの使用に関するものである。
【選択図】 なし

Description

本願発明は、（ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物に関する。さらに、本発明は、これら化合物の調合方法に関するものであり、さらに薬剤としてのそれらの使用に関するものである。
本願発明の目的のために、ジフェニル誘導体は、簡単な接着によって又は架橋によって結合されたフェニル環である。
トリアゼン置換ジフェニル誘導体が公知である。このように、特許文献１（ＤＥ１７９３１１５Ａ１）、特許文献２（ＤＥ２１４７７８１Ａ１）及び特許文献３（ＷＯ２００４／１０６３５８Ａ１）は、トリアゼン基によって置換されたジフェニル誘導体、例えばスルホン酸又はオキシカルボン酸基をとりわけ開示する。
トリアゼン誘導体は、過去数十年において、それらの細胞増殖抑制性の効果について総合的に検査されている。これらの従来のトリアゼン細胞増殖抑制剤は、アルキル化薬の群に属し、それらの厳密な副作用及び毒性のせいで、広い臨床用途を見いだせないでいた。例外は、モノメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド（ＭＴＩＣ）のプロドラッグであるダカルバジンであり、主にホジキンリンパ腫及び軟部組織肉腫と闘うために使用される（癌治療報告６０，２０５−２１１（１９７６））。ダカルバジンの光感受性及び特に白血球減少及び血小板減少が特に重要であるその副作用によって、多くのアリルアルキルトリアザンがより強力でより良い耐トリアゼンを合成することを目的として研究されている（癌治療報告６０：１２５−１３４（１９７６）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１０５２−１０２４、（１９８０））。これらに取り組みに代えて、たとえそれらが、骨髄細胞の枯渇、神経毒性及び肝臓毒性、嘔吐、脱毛及び発疹のような著しい副作用と関連したとしても、ダカルバジン及びテモゾロマイドが、グリア芽腫の治療の臨床的使用において唯一残されたトリアゼンを古いものにしている。
乳ガンの場合の選択された使用を目的とした選択されたトリアザンの耐性課題を克服するための最初の試みは、特許文献１（ＤＥ１７９３１１５Ａ１）及び特許文献２（ＤＥ２１４７７８１Ａ１）に記載されている。
選択されたトリアザンの深刻な副作用を克服するための第２の試みは、特許文献３（ＷＯ２００４／１０６３５８Ａ１）に記載されている。いくつかの公知のトリアザンの深刻な副作用は、オキシカルボン酸基の導入によって減少すると言われている。しかしながら、腎臓への望ましくない副作用によって、それらは、長期間の使用に適当でない。
ＤＥ １７ ９３ １１５ Ａ１ ＤＥ ２１ ４７ ７８１ Ａ１ ＷＯ ２００４／１０６３５８ Ａ１
本願発明の目的は、有害な副作用が無いと同時に改善された有効性を有する長期間治療に最適な殺腫瘍活性化合物を提供することである。
発明者は、（ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物を見出した。
本願発明の新しいジフェニル誘導体は、特に皮膚、前立腺および睾丸の腫瘍および同様に知られた活性化合物（特許文献１，２及び３）と比較して性ホルモンに依存する標的器官の腫瘍に対する選択された抗癌剤として、重要な標的器官（結腸、肺、肝臓、膵臓、腎臓）の腫瘍の場合の大きく完全された抗癌効果を有する。同様の公知の活性化化合物と比較して、それらは、事実上有害な副作用なしに、またこれによって長期間治療に最適である。
それらの高い有効性と結合したより良い認容性によって、それらは、端座医療法としても、また他の抗癌剤、腫瘍特異性抗体又は本願発明による化合物に架橋剤を介して結合される抗体との結合においても、医学的に使用される。
細胞内に、それらは、腫瘍細胞の制御不能な複製代謝作用を停止させ、増殖阻害／殺腫瘍の効果的原理を遊離し、腫瘍の退行を導く。
本願発明に係るジフェニル誘導体は、人間及び動物のための薬剤に、活性化合物として使用される。
分子において硫酸及び硫酸アミド基を有するジフェニルトリアゼンは、いままでに記載されておらず、特別な効果の指摘もない。
本願発明の目的について、下記する化学式１の置換ジフェニル誘導体が参照される。
Figure 2014515734
ここで、Ｘは、環ａ及びｂの間の直接Ｃ−Ｃ結合、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、又は、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるものであり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ=Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル又はラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−Ｎ=Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
Ｒ２は、メチル又はエチルであると共に、
総合分子（１）当たり、１つ又は２つの−Ｎ=Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物。
発明者は、（ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物を調合する方法を見出した。それは化学式（２）で示されるアミノフェニル誘導体を特徴とする。
Figure 2014515734
化学式（２）において、
Ｘは、直接Ｃ−Ｃ結合、ＣＨ２，ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、又は、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるものであり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル又はラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル又はエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、好ましくはメトキシ又はエトキシ、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであると共に、
総合分子（２）当たり、１つ又は２つの−ＮＨ２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置され、低い温度で、好ましくは０〜８℃、特に好ましくは０〜５℃、特により好ましくは０〜２℃の温度で、強酸の存在において、ジアゾ化剤によってジアゾ化され、下記する化学式（３）のジアゾニウム塩を形成することが条件となることが示される。
Figure 2014515734
化学式（３）において、
Ｘは、直接Ｃ−Ｃ結合、ＣＨ２，ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、又は、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるものであり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ２ +Ａｎ−基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル又はラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル又はエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、好ましくはメトキシ又はエトキシ、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−Ｎ２Ａｎ−基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ａｎ−は、ハロゲンアニオン（Ｃｌ−，Ｂｒ−）又は１／２硫酸塩（ＳＯ４ ２−）アニオンであり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであると共に、
総合分子（３）当たり、１つ又は２つのジアゾニウム基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置され、且つ、得られたジアゾニウム塩（３）が、下記する化学式４のジアルキルアミンと反応することが条件となることが示される。
Figure 2014515734
この化学式（４）において、Ｒ２はメチル又はエチルであり、酸結合剤の存在において、得られた化合物からの塩の調合がなされ、さらにこれらの塩からヒドロキシル基且つ／又は酸性基の解放が行われる。
ジアソ化反応のために適当な希釈剤は、反応条件下において不活性であるすべての極性溶剤、たとえばメタノール、エタノールのようなアルコール、またジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド、特に水又はこれらの溶剤の混合物である。
ジアゾ化反応における強酸として、ハロゲン化水素酸、好ましくは塩酸、又は硫酸を使用することができる。
ジアゾ化剤として、亜硝酸カリウム、又は亜硝酸ナトリウムが参照される。
結合反応における酸受容体として、すべての通常の酸結合剤を使用することができる。これらは、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムを含むことが望ましい。
本願発明の目的のために、塩は、生理学的に受容可能な塩であることが好ましい。それらは、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類塩（たとえばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、且つアンモニアに由来するアンモニア塩、及び、アンモニア、又はエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン及びメチルピペリジンのような有機Ｃ１−Ｃ16−アミンである通常の塩基を有する塩を含むものである。
本願発明の目的のために、溶媒和物は、固体又は液体状態において、溶媒分子の配位によって錯体を形成する化合物の形である。水和物は、水が配位される溶媒和物の特別な形である。
別の方法として、本願発明のジフェニル誘導体は、最初にトリアゼニル基を導入し、それからスルホオキシ基且つ/又はスルファモイルオキシ基導入することによって、調合することができる。この目的のために、下記する化学式（２ａ）のトリアゼニルフェノールが提供される。
Figure 2014515734
化学式（２ａ）において、
Ｘは、直接Ｃ―Ｃ結合、ＣＨ２，ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、又は、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるものであり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又はＯＨ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又はＯＨ基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル又はラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチル、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又はＯＨ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであると共に、
総合分子（２）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つのＯＨ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置され、それから硫酸化又はスルホアミド化されることが条件となることが示される。
本願発明のジフェニル誘導体は、Ｘの定義によって下記に詳細に記載される。
１．下記する化学式（５）のシス−及びトランス−スチルベン
Figure 2014515734
化学式（１）のＸが、−ＣＲ７＝ＣＲ８−であるときに、本願発明の化合物は、化学式（５）に示された化合物を有する。
この化学式（５）において、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル又はラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
Ｒ２は、メチル又はエチルであるとともに、
総合分子（５）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（５）で示される化合物が参照される。ここで、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ３位置及び３’位置にある（ＣＨ３）２Ｎ―Ｎ＝Ｎ―基であり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれ４位置及び４’位置にある−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ７，Ｒ８は、それぞれエチルであり、且つ
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であるとともに、
総合分子（５）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（５）で示される化合物が参照される。ここで、
Ｒ４，Ｒ５は、お互いにそれぞれ独立しており、水素、（ＣＨ３）２Ｎ―Ｎ＝Ｎ―基又は-ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれ独立しており、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ７，Ｒ８は、それぞれ水素であり、且つ
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であるとともに、
総合分子（５）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（５）で示される化合物が参照される。ここで、
Ｒ３は、４位置にある水素、ヒドロキシ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４は、２位置にある−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ５は、４’位置にある（ＣＨ３）２Ｎ―Ｎ＝Ｎ―基であり、
Ｒ６は、２’位置にある水素又はメチルであり、
Ｒ７，Ｒ８は、それぞれ水素であり、且つ、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であるとともに、
総合分子（５）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
本願発明の目的のために特に好ましいスチルベン（５）として：
（Ｚ+Ｅ） ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ−２’−スルファモイルオキシスチルベン
Figure 2014515734
（Ｚ+Ｅ） ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ヒドロキシ−２’−ソジオスルホオキシスチルベン
Figure 2014515734
（Ｚ及びＥ）４−（ジメチルトリアゼニル−１）−２−メチル−４’−ヒドロキシ−２’―ソジオスルホオキシスチルベン
Figure 2014515734
３，３’−［ジ−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）］−４，４’−（ジソジオスルホオキシ）−１，２−ジエチルスチルベン
Figure 2014515734
及びそれらの塩、遊離酸、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物且つこれらの遊離酸の溶媒和物である上記化合物の製造が述べられる。
前記化合物（５）は、化学式（６）で示される芳香族アミンから、化合物（１）に類似した方法において調合されるものである。
Figure 2014515734
この化学式（６）において、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル又はラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであるとともに、
総合分子（６）当たり、１つ又は２つの−ＮＨ２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる。
たとえば、もし３，３’−ジアミノ−４，４’−ジポタシオスルホオキシ−１，２-ジエチルスチルベン、亜硝酸カリウム及びジメチルアミンが、開始材料として使用されるならば、反応の経過は、下記する反応スキーム（７）によって示すことができる。
Figure 2014515734
反応スキーム（７）において示される３，３’−ジアミノ−４，４’−ジポタシオスルホオキシ−１，２-ジエチルスチルベンは、公知の３，３’−ジニトリオジエチルスチルベストロール（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．（ヴァインハイム）３１１，１８４−１９５（１９７８））から、硫酸化及びジアミンへの還元を伴って調合される。
芳香族アミン（６）は、対応する芳香族ニトロスクホオキシ又は芳香族ニトロスルファモイルオキシから、たとえばエタノール中のパラジウム／炭素による又はメタノール中の酸化白金による水素による触媒還元によって、それ自体公知の方法において（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ．７２，８３９［１９３９］）又はＴＨＦにおけるラネーニッケルを使用して（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ．９１，１９０５，（１９５８））調合される。
ここで述べられる合成方法は、上記２から４項目において使用される芳香族アミンを合成するために使用することができるものである。
芳香族アミンのジアゾニウム塩への転換及び（３，３−ジアルキルトリアゼニル−１）−アリルを形成するためのジアルキルアミンとこれらの結合の例は、特許文献１〜３（ＤＥ１７９３１１５Ａ１，ＤＥ２１４７７８１Ａ１及びＷＯ２００４／１０６３５８）に記載されている。
スルホオキシ又はスクファモイルオキシ基を有する新しい開始材料の生成は、対応する芳香族フェノールと、ＥＰ０７２２４５５Ａ１／ＵＳ５，７０３，２６１に記載されているような重硫酸アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ）と、又はそれに代えて、ＷＯ０２／０２２５０５１Ａ１に記載されたようなスルホン酸／ピリジンと、ＷＯ２００８／００３３７８及びＵＳ２００３／０２２５０５１第４４頁に記載されたようなジメシルアセトアミド中の塩化スルファモイルとの反応によって実行されるものである。
ここで述べられる合成も同様に、スルホオキシ又はスルファモイルオキシ基を有する開始材料又は本願発明にかかる最終製品へのフェノール性ヒドロキシル基の転換において、項目２〜４による反応において使用される。
本願発明に係る化合物の合成は、下記する反応スキーム８及び９によって図示される。
Figure 2014515734
Figure 2014515734
２．化学式（１０）に示されるトリフェニルエチレン誘導体
化学式（１）において、
Ｘが、−ＣＲ７＝ＣＲ８−であり、Ｒ７がＲ９，Ｒ１０によって置換されたフェニルラジカルであり、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるものであり、これらの化合物は、下記する化学式（１０）を有するものである。
Figure 2014515734
この化学式（１０）において、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ8は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
Ｒ２は、メチル又はエチルであるとともに、
総合分子（１０）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（１０）に示される化合物が参照される。ここで、
Ｒ３は、３位置又は４位置にある水素、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＳＯ２Ｙ基、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ＣＨＯ又はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、３位置にある水素又は−Ｎ＝Ｎ−（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ５は、３’位置又は４’位置にある水素又は−Ｎ＝Ｎ−（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ６は、３’位置又は４’位置にある水素、ヒドロキシ、メトキシ、又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、３”位置又は４”位置にあるヒドロキシ、メトキシ、又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、且つ、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であるとともに、
総合分子（１０）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（１０）に示される特別な化合物が参照される。ここで、
Ｒ３は、４位置にある水素、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４は、３位置にある水素又は−Ｎ＝Ｎ―Ｎ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ５は、３’位置又は４’位置にある水素又は−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ６は、４’位置にある水素、ヒドロキシ、メトキシ、又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ8は、水素又はエチルであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、３”位置又は４”位置にあるヒドロキシ、メトキシ、又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、且つ、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であるとともに、
総合分子（１０）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物が示される。
特に好ましいトリフェニルエチレン誘導体（１０）として、下記する化合物が述べられる。
１，１−［ビス−３，４”―（ジソジオスルホオキシフェニル）］−２−エチル−２−［４’−（３，３−ジメチルトリアゼノ−１）−フェニル］エテン
Figure 2014515734
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４”−（ソジオスルホオキシフェニル）−２−エチル−２−［４’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−フェニル］エテン
Figure 2014515734
１−［３−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４−メトキシフェニル］−１−（４”−ソジオスルホオキシフェニル）−２−エチル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）エテン
Figure 2014515734
１，１−［ビス−４−（ソジオスルホオキシフェニル）］−２−エチル−２−［４’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−フェニル］エテン
Figure 2014515734
さらに、それらの塩、遊離酸、溶媒和物及びそれら塩の溶媒和物、及びそれら遊離酸の溶媒和物である。
化合物（１０）は、対応する下記する化学式（１１）に示される芳香族アミンから、化合物（１）と同様の方法において生成される。
Figure 2014515734

化学式（１１）において、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−ＮH２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであるとともに、
総合分子（１１）当たり、１つ又は２つの−ＮＨ２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる。
たとえば、１−（４−アミノフェニル）−１−（４”−ソジオスルホオキシフェニル）−２−エチル−２−フェニルエテン、亜硝酸ナトリウム及びジメチルアミンが、開始材料として使用されるならば、反応の過程は、下記する反応スキーム（１２）によって示されるものである。
Figure 2014515734
ここで、ジアゾニウム塩は、第１段階で生成され、第２段階ですぐにジメチルアミンと反応して、１−（４−（３，３−ジメチルトリアゼノ−１−フェニル）−１−（４”−ソジオスルホオキシフェニル）−２−エチル−２−フェニルエテンが形成される。
芳香族アミン（１１）は、対応する芳香族ニトロスルホオキシ又は芳香族ニトロスルファモイルオキシから、一般的に知られた方法によって、たとえばエタノール中のパラジウム／炭素による又はＴＨＦ中のＲａ−Ｎｉを使用する水素による触媒還元によって、生成されるものである。
化学式（１０）のトリフェニルエシレン誘導体は、下記する反応スキーム（１３）に示される過程によって生成される。ここで、合成は、ヴィッティヒ反応、ラネーニッケル／ヒドラジンによる還元、エーテル開裂、トリアゼニルフェノールの調合及び重硫酸アルカリ金属又は塩化スルファモイルとこれとの反応のような公知の方法にしたがって進行する。ＤＭＦにおける重硫酸アルカリ金属の代わりに、ピリジン中のクロロスルホン酸を使用することも可能である。
Figure 2014515734
３．化学式（１４）のイソフラボン
化学式（１）において、Ｘが、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるときに、化学式（１）は、化学式（１４）になる。
Figure 2014515734
化学式（１４）において、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
Ｒ２は、メチル又はエチルであるとともに、
総合分子（１４）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物が示される。
また、化学式（１４）で示される化合物が参照される。ここで、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、ヒドロキシ、メトキシ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシ、メトキシ、又は−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、且つ、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であるとともに、
総合分子（１４）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（１４）で示される特別な化合物が参照される。ここで、
Ｒ３は、５位置又は７位置にあるヒドロキシ、メトキシ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４は、６位置にある水素又は−Ｎ＝Ｎ―Ｎ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ５は、４’位置にあるヒドロキシ、メトキシ、又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ６は、２’位置又は３’位置にある−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ8は、水素又はエチルであり、且つ、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であるとともに、
総合分子（１４）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
特別に好ましいイソフラボン（１４）として、下記する化合物が述べられる。
７−ヒドロキシ−３−［３’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ］イソフラボン
Figure 2014515734
６−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−７−メトキシ−３−（４’−ソジオスルホオキシ）イソフラボン
Figure 2014515734
７−メトキシ−３’−（３，３ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシイソフラボン
Figure 2014515734
７−ソジオスルホオキシ−２’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−スルファモイルオキシイソフラボン
Figure 2014515734
さらに、それらの塩、遊離酸、溶媒和物及びこれら塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物。
本願発明に係るイソフラボン（３）は、対応する下記の化学式（１５）に記載された芳香族アミンから、化合物（１）と同様の方法において生成される。
Figure 2014515734
化学式（１５）において、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであるとともに、
総合分子（１５）当たり、１つ又は２つの−ＮＨ２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる。
もし、たとえば６−アミノ−７，４’−ジポタシオスルホオキシイソフラボン、亜硝酸ナトリウム及びジメチルアミンが開始材料として使用されるならば、反応の過程は、下記する反応スキームによって示される。
Figure 2014515734
ここで、ジアゾニウム塩が、第１の段階で生成され、第２の段階でジメチルアミンとすぐに反応して、本願発明に係る７，４’−ジポタシオスルホオキシ−６−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−イソフラボンが生成される。
いままでに知られていない芳香族アミン（１５）は、当業者に知られている方法によって、たとえばエタノールにおけるパラジウム／炭素又はＴＨＦにおけるＲａ−Ｎｉによる水素による触媒還元によって、対応する芳香族ニトロスルホオキシ又は芳香族ニトロスルファモイルオキシから生成される。
下記する反応スキーム（１７）において開始材料として使用されるタイプのニトロイソフラボンが知られており、公知の方法（Ｚ．Ｋｒｉｓｔａｌｌｏｇｒ． ＮＣＳ ２２２，２９３−２９４（２００７））によって生成される。
スルホオキシ基又はスルファモイルオキシ基を有する新しい開始材料の生成は、対応する芳香族フェノールと、ピリジンにおけるクロロスルホン酸、ＤＭＦ中の重硫酸アルカリ金属又はジメチルアセトアミドにおける塩化スルファモイルとの反応によって実行されるものである。それぞれの反応段階は、下記する反応スキーム（１７）において示される。
Figure 2014515734
４．原子又は二原子基によって非架橋又は架橋された化学式（１８）のジフェニル誘導体
本願発明によれば、化学式（１）は、下記する化学式（３１）の形においても存在することができる。
Figure 2014515734
化学式（１８）において、
Ｘは、直接Ｃ―Ｃ結合、ＣＨ２，ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、又は−Ｎ＝Ｎ−であり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又はＯＨ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
Ｒ２は、メチル又はエチルであると共に、
総合分子（１８）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（１８）の化合物が参照される。ここで、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、ここでアルキルは、好ましくはメチル又はエチルであり、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
Ｒ２は、メチル又はエチルであるとともに、
総合分子（１８）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（１８）の特別な化合物が参照される。ここで、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯ−、ＣＨ３ＳＯ２−、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、且つ、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であると共に、
総合分子（１８）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
さらに、化学式（１８）の特別な化合物が参照される。ここで、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシ、メチル、フッ素、塩素、臭素又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ４は、水素、
Ｒ５は、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、且つ、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であると共に、
総合分子（１８）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、且つ、その塩、遊離酸、溶媒和物、且つこれらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
化学式（１８）の特に特別な化合物が参照される。ここで、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、２，３又は４位置にあるヒドロキシ、メチル、塩素、又は臭素であり、
Ｒ４は、２，３又は４位置にある−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
Ｒ５は、４’位置にある（ＣＨ３）２Ｎ−Ｎ＝Ｎ基であり、
Ｒ６は、２’、３’又は５’位置にある水素、メチル、フッ素、塩素、又は臭素であり、
Ｙは、ＯＨ又はＮＨ２であると共に、
総合分子（１８）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となるジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物及びこれらの遊離酸の溶媒和物が示される。
二原子又は三原子基によって架橋されたもっとも好ましいジフェニル誘導体は、下記する化合物を含む。
４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ヒドロキシ−２’−ソジオスルホオキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
４−（３−３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ヒドロキシ−３’−ソジオスルホオキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−３’−ヒドロキシ−４’−ソジオスルホオキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ−３’−スルファモイルオキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ−ジフェニルメタン
Figure 2014515734
２−クロロ−４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ（ジフェニルスルホン）
Figure 2014515734
及びそれらの塩、遊離酸、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物且つこれらの遊離酸の溶媒和物。
特別な例として、４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ−ベンゾフェノンが参照される。
Figure 2014515734
化合物（１８）の合成のための開始材料は公知のものであり、ＧＢ１３７１９６９によって記載された方法によって生成され、そこに記載されたタイプのヒドロキシトリアゼン誘導体（１９）を、たとえば、下記する反応スキーム（２１）において例として示されたような化学式（２０）で示される最終製品に転換することによって、化合物（１８）の合成に使用される。
Figure 2014515734
ここで、Ｙは化学式（１８）に関する例において指摘された意味を有する。
本願発明は、さらに１分子あたり（ｉ）少なくとも１つのジアルキルトリアゼニル基と、（ｉｉ）少なくとも１つのスルホオキシ基且つ/又はスルホモイルオキシ及びそれらの塩を含むジフェニル誘導体、且つ薬剤を製造するための、好ましくはエストロゲンに依存する組織の癌の、特に生殖器官の且つ黒色腫のエストロゲン受容体陰性及びエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療のためのこれらの化合物の使用を提供する。
本願発明の好ましい具体例において、本願発明の置換ジフェニル誘導体は、モノクローナル抗体と組み合わせて使用されるものである。
本願発明によれば、腫瘍細胞における高い選択性を有するモノクローナル抗体を使用することが参照される（Discovery Medicine, Alain Beck, 「The next generation of Antibody-drug Conjugates Comes of Age」、２０１０年１０月１６日）。
本願発明の置換ジフェニル誘導体は、モノクローナル抗体に結合され、腫瘍細胞に導入される。
通常状態において、本願発明のジフェニル誘導体と前記モノクローナル抗体は、（抗体に対するジフェニル誘導体で）０．５：１〜４：１の割合で使用される。
モノクローナル抗体は、それ自体公知である。モノクローナル抗体は、１つのＢ−リンパ球に戻る細胞株から製造され、１つのエピトープ（たとえば腫瘍細胞）に向けられる免疫学的活性プロテインである。
本願発明の化合物は、たとえば、乳癌（マーマカースィノマ）、子宮癌（エンドメトリウムカースィノマ、コーパスカースィノマ）、子宮頸癌、卵巣癌（オヴァリアンカースィノマ）、膣癌、前立腺癌、皮膚癌、黒色腫（マリグナメラノーマ）のような腫瘍の治療に使用することができる。
本願発明は、さらに癌治療のために少なくともひとつのさらなる化学療法剤と併用した本願発明の化合物の使用を提供するものである。したがって、本願発明の化合物は、癌又は腫瘍の治療において公知の化学療法剤と併用して、且つ/又は化学治療の間化学療法剤と併用して使用されることできるものである。
化学療法において使用される別の薬剤と併用して使用することができる化学療法剤の例は、たとえばキーワード「併用療法」（第２３頁第１行目〜第３０頁大１８行）で検索されるWO２００７／０６１９７８において、又はＵＳ２００７／１３５４２４Ａ１（段落１５３〜１７１）に記載されている。
投与に関するこれらの方法について、活性化合物は、適当な投与形式において投与することができる。経口投与について、活性化合物をすぐに放出する公知の投与形式、且つ/又は、改良された形式において、たとえば錠剤（コートされていない錠剤及びコートされている錠剤、たとえば胃液に対して抵抗を有するコーティングを有する錠剤又はフィルムコート錠）、カプセル、糖衣錠、顆粒、丸薬、粉末、乳剤、懸濁液、及びエアロゾルが適している。
非経口投与は、（静脈、動脈、心臓内、髄腔内、又は管腔内の）吸収段階、又は（筋肉内、皮下、皮内、経皮、腹腔内の吸収を含んだ吸収段階で生じる。非経口投与に最適な投与形式は、とりわけ溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥及び無菌粉末の形の注射若しくは点滴投与である。
その他の投与方法についての最適な形式は、たとえば、（粉末、吸入具、噴霧器を含む）吸入薬剤、点鼻剤／溶液、噴霧、舌側に、舌下に又は口内に投与される錠剤又はカプセル、座薬、耳及び目薬、ペッサリー、水性懸濁液（ローション、振られる混合液）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、乳液、ペースト、粒状にされる粉末、又はインプラントである。
活性化合物は、記載された投与形式に、それ自体公知の方法で変換されるものである。これは、不活性、無害な、薬学的に適当な補助剤を使用して効果を有するものである。これらは、それ自体、支持剤（たとえば微結晶性セルロース）、溶剤（たとえば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散液（たとえば、ポリビニルピロリドン、合成又は天然バイオポリマー（たとえばアルブミン）、安定剤（たとえばアスコルビン酸のような抗酸化物質）、着色剤（たとえば酸化鉄のような無機顔料）、又は香味料、且つ／又は香料を含むものである。
非口径投与の場合、約１〜４０ｍｇ／Ｋｇの量、好ましくは約２．５〜１５ｍｇ/Ｋｇの量を投与することが適当である。経口投与の場合、その量は、体重の１Ｋｇ当たり約１〜７０ｍｇであり、好ましくは約1〜５０ｍｇである。
それにもかかわらず、体重、投与方法、活性化合物に対する個々の対応、調合の種類及び投与する時点又は間隔に依存する上述した量から離れることも必要である。このように、ある場合には、上述した下限量を使用することが十分であると同時に、別の場合には、上述した上限量を使用することが十分である。相対的に大きい量の投与の場合、これらを一日にわたって数回に分けることが適当である。
本願発明はさらに、少なくとも１つの薬理学的に許容範囲にあるキャリア、補助薬、又は溶剤とともに、本願発明に係る少なくとも１つの化合物を含む薬理学的な合成物を提供することにある。これらは、通常の薬理学的なキャリア、補助薬又は溶剤である。本が発明に係る薬理学的合成物は、たとえば、静脈、腹腔内、筋肉内、膣内、口内、皮膚、皮下、皮膚粘膜、経口、直腸、経皮、局所、皮内、胃内、又は皮内の投与であり、且つ、たとえば錠剤、タブレット、胃液に対する抵抗を有するタブレット、フィルムタブレット、コートタブレット、経口用抑制製剤、皮下又は（特に絆創膏のような）皮膚投与、デポー製剤、糖衣錠、プラグ、ゲル、軟膏、シロップ、吸入パウダー、顆粒、座薬、エマルジョン、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、胃液に対する抵抗を有するカプセル、粉末、吸入パウダー、微結晶質製剤、吸入スプレー、細粉、ドロップ、点鼻薬、鼻用スプレー、エアゾール、アンプル、溶液、ジュース、懸濁液、エマルジョン、点滴溶液、又は注射溶液等、の形で存在するものである。
下記する例におけるパーセンテージは、特別に指摘されない場合、重量パーセントであり、部は重量部である。溶液比、希釈率、及び液体／溶液の濃度は、それぞれの場合で容積比である。
１．化学式（５）のスチルベン誘導体
開始材料
例１．１： ２−ソジオスルホオキシベンズアルデヒド
下記する方法は、重硫酸アルカリ金属による硫酸化の模範としての機能を果たすものである。
Figure 2014515734
２−ヒドロキシベンズアルデヒド１２．２ｇ（０．１ｍｏｌ）と、二硫酸ナトリウム３３．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）とを、ジメチルホルムアルデヒド１００ｍｌとテトラヒドロフラン１３０ｍｌに混合し、３０時間室温で撹拌する。それから、１Ｎ水溶性炭酸ナトリウム溶液２００ｍｌがその反応混合物に追加され、その混合物が撹拌され、ろ過される。このろ過物は減圧されて濃縮される。その残留物は、必要とされる最小限の量の水に溶解され、活性炭を介してろ過され、そのろ過物は、ロータリーエバポレータで濃縮される。表題物質は、粗生成物としてさらに加工される。
例１．２： ４−ソジオスルホオキシベンズアルデヒド
この化合物は、例１．１と同様の方法で生成され、粗組成物はさらに加工される。
３−ソジオスルホオキシベンズアルデヒドが、同様の方法において得られるものである。
例１．３： ２−スルファモイルオキシベンズアルデヒド
下記する方法は、塩化スルファモイルを使用するスルファモイル化の代表例として機能する。
Figure 2014515734
塩化スルファモイル１２．４６ｇ（０．１１ｍｏｌ）が、０〜５℃の温度で、無水ジメチルアセトアミド２００ｍｌの中にヒドロキシベンズアルデヒド１２．２ｇ（０．１ｍｏｌ）が溶解した溶液に、滴下によって追加される。この反応混合物は、３時間室温で撹拌され、酢酸エチル１０００ｍｌで抽出され、この有機相が、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして、ロータリーエバポレータで溶剤が取り除かれる。その残留物は、酢酸エチル／石油エーテルの混合物で粉末にされ、結晶化されて、吸引で取り除かれる。
例１．４： ４−スルファモイルオキシベンズアルデヒド
例１．３と同様に合成
同様の方法において、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの３−スルファモイルオキシ誘導体が得られる。
例１．５： （４−ニトロベンジル）トリフェニル塩化ホスホニウム
Figure 2014515734
トルエン２リットルに、トリフェニルホスフィン２６３ｇ（１ｍｏｌ）及び４−塩化ニトロベンジル１７２ｇ（１ｍｏｌ）を溶解した溶液が、１５時間その沸点で撹拌される。その反応混合物は冷却され、その結晶が、吸引ろ過され、トルエンで洗浄される。
例１．６： （Ｚ−及びＥ）−２−ソジオスルホオキシ−４’−ニトロスチルベン
Figure 2014515734
メタノール４０ｍｌの中のナトリウムメトキシド０．０４ｍｏｌ（メタノール溶液中）及びホスホニウム（例１．５から）１７．３ｇは、０℃の温度で、メタノール５０ｍｌ中のベンズアルデヒド−２−硫酸ナトリウム８．９ｇ（０．０４ｍｏｌ）に、少量ずつ滴下によって同時に付加する。反応溶液の脱色の後、溶媒がロータリーエバポレータにおいて抽出される。固形生成物は、酢酸エチル１００ｍｌによって抽出されると同時に撹拌され、トリフェニルホスフィンオキシドが取り除かれ、吸引ろ過されて大気中で乾燥された後、ニトロメタンで煮沸され、不溶性残留物（トランス化合物）が吸引ろ過によって分離される。冷却されて、シス化合物が、ろ過物から結晶化され、もう一度付加的に再結晶化される。
例１．７：（Ｚ−及びＥ）−４−メトキシ−２−ソジオスルホオキシ−４’−ニトロスチルベン
Figure 2014515734
例１．６と同一の方法で合成。
例１．８： （Ｚ−及びＥ）−４−ニトロ−２’−スルファモイルオキシスチルベン
Figure 2014515734
０〜５℃の温度で、例１．５からのホスホニウム塩１３．１５ｇ（０．０５ｍｏｌ）と、ナトリウムメトキシド溶液０．０５ｍｏｌが、（それぞれの場合で脱色の後）例１．３からのアルデヒド１０．４ｇ（０．０５ｍｏｌ）とエタノール７５ｍｌから構成された溶液に、一度に少しの量が同時に付加される。この反応溶液の脱色の後、ロータリーエバポレータで溶媒が取り除かれ、その残留物がトルエン５０ｍｌとともに撹拌され、トリフェニルホスフィンが取り除かれ、吸引でろ過される。残った残留物は、アセトニトリル７５ｍｌとともに加熱され、暖かいままの状態で、吸引でろ過される。トランス化合物が残留する。シス化合物は、冷却化でアセトニトリルから結晶化され、アセトニトリル又はイソプロパノールから付加的に再結晶化される。
例１．９： （Ｚ）−４−アミノ−（２−ソジオスルホオキシ）スチルベン
Figure 2014515734
例１．８からのＺ−ニトロ化合物３．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）は、メタノール又はＴＨＦ３００ｍｌ及び水２０ｍｌに、Ｒａ−Ｎｉ４ｇを使用して、室温で２気圧の条件で水素化される。要求される量の水素が取り入れられた後、触媒が吸引ろ過され、溶媒が蒸留して取り除かれる。その残留物は、さらに粗生成物として反応される。
下記するアミノ化合物が、同様にして取得される。
例１．１０ （Ｅ）−４−アミノ−２’−ソジオスルホオキシスチルベン（例１．６ Ｅから）
Figure 2014515734
例１．１１： （Ｚ）−４−アミノ−２’−スルファモイルオキシスチルベン（例１．８ Ｚから）
Figure 2014515734
例１．１２：（Ｅ）−４−アミノ−２’−スルファモイルオキシスチルベン（例１．８ Ｅから）
Figure 2014515734
最終生成物
例１．１３：（Ｚ）−４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−２’−ソジオスルホオキシスチルベン
Figure 2014515734
亜硝酸ナトリウム３．５ｇと水５ｍｌからなる溶液は、０℃で、例１．９からのシス−アミノスチルベン１５．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水１００ｍｌ及び濃塩酸１３ｍｌからなる溶液に滴下によって付加される。０℃の塩酸と前記混合物が、さらに１０分間撹拌される。結果として生じるジアゾニウム塩溶液は、炭酸ナトリウム３０ｇ、水６０ｍｌ及び４０％濃度の水性ジメチルアミン溶液７ｇからなる溶液に滴下で付加される。その混合物は、さらに４０分撹拌され、その反応溶液は、ロータリーエバポレータで濃縮される。その残留物は、５０℃で必要とされる最小限の水の量に溶解され、その表題化合物は、飽和水性塩化ナトリウム溶液によって沈殿され、吸引でろ過され、乾燥される。その生成物は、塩化ナトリウムから又はメタノール／水から再結晶化される。
下記する化合物は、同様の方法で生成される。
例１．１４： （Ｅ）−４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−２’−ソジオスルホオキシスチルベン
Figure 2014515734
（例１．１３と同様の方法において例１．１０から）
例１．１５： （Ｚ）−４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−２’−スルファモイルオキシスチルベン
Figure 2014515734
亜硝酸ナトリウム３．５ｇと水５ｍｌからなる溶液が、０℃で、例１．１１からのＺ−アミノスチルベン１５．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水１００ｍｌ及び濃塩酸１０ｍｌからなる溶液に滴下で付加される。０℃の塩酸及びその混合物は、さらに１０分間撹拌される。それから、結果として生じるジアゾニウム塩溶液が、炭酸ナトリウム３０ｇ、水６０ｍｌ、及び４０％濃度の水性ジメチルアミン溶液7ｇからなる溶液に滴下ですばやく追加される。その混合物は、さらに４０分間撹拌され、水５０ｍｌが付加され、その混合物は、酢酸エチル３００ｍｌで抽出される。有機相が分離され、飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍｌで洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、凝縮される。その生成物は、クロマトグラフィーにより精製され、シクロヘキサンから付加的に再結晶化される。
例１．１６： （Ｅ）−４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−２’−スルファモイルオキシスチルベン（例１．１２から）
Figure 2014515734
２．化学式（１２）のトリフェニルエチレン誘導体
開始材料
例２．１：［ビス（４−メトキシフェニル）］ブロモメタン
Figure 2014515734
臭化水素が、トルエン２リットルに、ビス（４−メトキシフェニル）カルビノール１００ｇ及び塩化カルシウム４６ｇが混合された懸濁液に投入され、飽和される。その沈殿された塩は、吸引でろ過され、ろ過されたものは濃縮される。この黄色の油性残留物は、粗生成物としてさらに加工される。
例２．２：［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］トリフェニル臭化ホスホニウム
Figure 2014515734
表題か好物は、例２．１からのブロミドから、例１．５と同様の方法において生成される。
例２．３： １，１−［ビス（４−メトキシフェニル）］−２−（４−ニトロフェニル）エテン
Figure 2014515734
水素化ナトリウム（５３％濃度の油中分散）４．５ｇ（０．１ｍｏｌ）が、絶対乾燥状態下において、ＤＭＳＯ５０ｍｌに導入される。その混合物は、水素発生が停止するまで、７０〜８０℃まで加熱される。氷で冷却されると同時に、ＤＭＳＯ１５０ｍｌに溶解した例２．２からのホスホニウム塩５７ｇ（０．１ｍｏｌ）が滴下で付加され、その混合物が、さらに１時間撹拌される。ＤＭＳＯ５０ｍｌに溶解された４−ニトロベンズアルデヒド１５．１ｇ（０．１ｍｏｌ）が、続いて滴下で付加され、その混合物は、室温でさらに１５時間撹拌される。さらに、６００ｍｌの水が付加され、その混合物は、酢酸エチル５００ｍｌで抽出され、溶剤がロータリーエバポレータで取り除かれ、その生成物は、酸化アルミニウムコラムを介して、酸化トリフェニルホスフィンから分離される。トルエン／酸化エチル（９：１）が、溶離剤として使用される。第２の留分は、ロータリーエバポレータで溶剤から解放され、さらに粗生成物として加工される。
例２．４： １，１−［ビス（４−メトキシフェニル）］−２−（４−アミノフェニル）エテン
Figure 2014515734
例２．４からのニトロ化合物１５．２６ｇ（０．０４２ｍｏｌ）は、エタノール５００ｍｌにおいて沸騰するまで加熱され、８０％ヒドラジン水和物溶液（１．０６ｍｏｌのＮ２Ｈ４）６６ｇと混合され、５０℃まで急速に冷却され、中性エタノール媒質に懸濁された新たに調製されたラネーニッケルと混合され、さらなる触媒が追加された時にガスの発生が観察されなくなるまで撹拌される。そして、その混合物は、環流下においてさらに１時間加熱され、その加熱された反応混合物は、濾過される。ホットエタノール２５０ｍｌで、フィルターにおいてその残留物を洗浄した後、その結合されたろ過物が、減圧下で乾燥するまで凝縮され、その残留物は、付加的にエタノールから再結晶化される。
例２．５： １，１−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）］−２−（４−アミノフェニル）エタン
Figure 2014515734
濃塩酸８４ｇが、例２．４の化合物３３ｇ（０．１ｍｏｌ）とピリジン６６ｍｌの混合物に滴下で付加される。その反応溶液は、３時間１５０℃で加熱され、ロータリーエバポレータで乾燥まで凝縮され、２００ｍｌの水を吸収して中性化される。この個体反応生成物が吸引でろ過され、乾燥される。その粗生成物は、さらに反応される。
例２．６： １，１−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）］−２−［４−（３，３−ジメチルトリアゼニル
Figure 2014515734
例２．５からの１，１−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）］−２−（４−アミノフェニル）エテン１３．５５ｇ（０．０５ｍｏｌ）が、濃縮塩酸１３ｍｌと、水８０ｍｌからなる溶液に溶解される。水１０ｍｌと亜硝酸ナトリウム３．５ｇからなる溶液が、０〜５℃の温度でそこに滴下でゆっくりと追加されると同時に撹拌される。その結果として生じるジアゾニウム塩溶液が、０〜５℃の温度で、炭酸ナトリウム１５ｇ、水６０ｍｌ及び４０％濃度の水性ジメチルアミン溶液７ｇからなる溶液に滴下で素早く追加される。その混合物は、さらに３０分間撹拌され、中性化され、表題物質が吸引で固体としてろ過により抽出され、さらにニトロプロパンから再結晶化され、乾燥される。その粗生成物は、さらに加工される。
最終生成物
例２．７： １，１−［ビス−４−（ソジオスルホオキシフェニル）］−２−［４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）フェニル］エテン
Figure 2014515734
例２．６からの化合物３．６０ｇ（０．０１ｍｏｌ）と重硫酸ナトリウム６．６ｇ（０．０３ｍｏｌ）が、ジメチルホルムアミド１０ｍｌとテトラヒドロフラン１３ｍｌと混合され、室温で３０時間撹拌される。それから、１Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌが、反応混合物に付加され、その混合物が撹拌され、固体が吸引によるろ過で抽出され、そのろ過物が、減圧下で凝縮される。その残留物は、必要とされる最小限の量の水に溶解され、活性炭を通してろ過され、そのろ過物は、ロータリーエバポレータで凝縮され、その残留物は、メタノール／水から再結晶化される。
例２．８： １，１−［ビス−４−（スルファオキシフェニル）］−２−［４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−フェニル］エテン
Figure 2014515734
塩化スルファモイル４ｇ（０．０３３ｍｏｌ）が、無水ジメチルアセトアミド２０ｍｌ中の例２．６からの化合物３．６０ｇ（０．０１ｍｏｌ）に、０〜５℃の温度で、滴下で追加される。その反応混合物は３時間室温で撹拌される。そして、その混合物は、酢酸エチル１００ｍｌで抽出され、その有機相は、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、その溶剤は、ロータリーエバポレータで抽出される。その残留物は、酢酸エチル／石油エーテルの混合物で粉末化され、結晶化に誘導され、吸引でろ過される。
３．化学式（１４）のフラボノイド誘導体
開始材料
例３．１： ７，４’−ジヒドロキシ−３’−ニトロイソフラボン
Figure 2014515734
濃硫酸及び硝酸（３：１）の混合物２０ｍｌが、ドライエタノール２００ｍｌ中にダイゼイン１ｇの溶液に滴下で追加されると同時に、活発に撹拌される。その混合物は、さらに２時間撹拌され、水４００ｍｌが追加される。化合物が沈殿し、吸引でろ過され、中性になるまで水で洗浄される。黄色の生成物が、アルコールから再結晶化される。
前記２−ニトロイソフラボンは、Ｓ．タップマイヤーの電子論文：http:www.diss.fuberlin.de/2004/287/index.html.によって得られる。
硫酸塩の合成
下記する例は、例１．１と同様の方法において実行される。表題化合物は、さらに粗生成物として反応される。
例３．２： ７−ソジオスルホオキシ−４’−メトキシ−２’−ニトロイソフラボン
Figure 2014515734
例３．３： ７．４’−ジソジオスルホオキシ−２’−ニトロイソフラボン
Figure 2014515734
例３．４： ７．４’−ジソジオスルホオキシ−３’−ニトロイソフラボン
Figure 2014515734
例３．５： ７−メトキシ−３’−ニトロ−４’−ソジオスルホオキシイソフラボン
Figure 2014515734
例３．６： ７−ソジオスルホオキシ−３’−ニトロ−４’−メトキシイソフラボン
Figure 2014515734
オキシスルファミン酸塩の合成
下記する例は、例１．３と同様の方法において実行される。表題化合物は、粗組成物としてさらに反応される。
例３．７： ７，４’−ジスルファモイルオキシ−２’−ニトロイソフラボン
Figure 2014515734
例３．８： ７，４’−ジスルファモイルオキシ−３’−ニトロイソフラボン
Figure 2014515734
アミノイソフラボンに対するニトロイソフラボンの還元
ニトロ化合物の還元は、エタノール中の水素／Ｐｄ／Ｃを使用する触媒還元によって実行される。
例３．９： ７−ソジオスルホオキシ−２’−アミノ−メトキシイソフラボン
Figure 2014515734
下記するものは、同様の方法において生成される。
例３．１０： ７，４’−ジソジオスルホオキシ−２’−アミノイソフラボン
Figure 2014515734
例３．１１： ７，４’−ジソジオスルホオキシ−３’−アミノイソフラボン
Figure 2014515734
例３．１２： ７−メトキシ−３’−アミノ−４’−ソジオスルホオキシイソフラボン
Figure 2014515734
例３．１３： ７−ソジオスルホオキシ−３’−アミノ−４’−メトキシイソフラボン
Figure 2014515734
例３．１４： ７−ソジオスルホオキシ−２’−アミノ−４’−メトキシイソフラボン
Figure 2014515734
例３．１５： ７，４’−ジスルファモイルオキシ−３’−アミノイソフラボン
Figure 2014515734
例３．１６： ７，４’−ジスルファモイルオキシ−２’−アミノイソフラボン
Figure 2014515734
例３．１７： ７−スルファモイルオキシ−３’−アミノ−４’−メトキシイソフラボン
Figure 2014515734
最終生成物
例３．１８： ７−ソジオスルホオキシ−３’−［（３，３−ジメチル−トリアゼニル−１）−４’−メトキシ）］イソフラボン
Figure 2014515734
硝酸ナトリウム２ｇと水２０ｍｌからなる溶液は、０℃で、例３．１４からのアミノイソフラボン４ｇ（０．０２ｍｏｌ）、水３０ｍｌ及び濃塩酸５ｍｌからなる溶液に、滴下で追加され、その混合物は、さらに１０分間撹拌され、その結果として生じるジアゾニウム塩溶液が、炭酸ナトリウム８ｇ、水１５ｍｌ、４０％濃度の水性ジメチルアミン溶液２ｇからなる溶液に素早く滴下で付加される。その混合物は、さらに６０分間撹拌され、結晶反応生成物が、吸引でろ過され、少ない水から再結晶化される。
本願発明に係る下記するトリアゼノイソフラボンは、上述したアミノイソフラボンから、例３．１８と同様の方法で生成される。
例３．１９： ７，４’−ジソジオスルホオキシ−２’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）イソフラボン
Figure 2014515734
例３．２０： ７，４’−ジソジオスルホオキシ−３’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）イソフラボン
Figure 2014515734
例３．２１： ７−メトキシ−３’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシイソフラボン
Figure 2014515734
例３．２２： ７−ソジオスルホオキシ−３’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−メトキシイソフラボン
Figure 2014515734
例３．２３： ７，４’−スルファモイルオキシ−３’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）イソフラボン
Figure 2014515734
例３．２４： ７−スルファモイルオキシ−２’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−メトキシイソフラボン
Figure 2014515734
４．原子もしくは２原子基によって非架橋又は架橋されたジフェニル誘導体（１８）
開始材料
例４．１： ３−メチル−４−ニトロ−４’−（３−メチル−二トロベンゾイルオキシ）ベンゾフェノール
Figure 2014515734
フェネトール１２２ｇ（１ｍｏｌ）と、３−メチル−４−塩化ニトロベンゾイル（２ｍｏｌ）４００ｇと、１，２−ジブロモエタン１５００ｇとの混合物は、反応容器に配置される。塩化アルミニウム４００ｇが（発熱のため）少しずつ１５−２０℃で、付加されると同時に冷却される。その反応混合物は、２０℃〜３０℃、４０℃〜８０℃で、それぞれ２時間段階的に撹拌される。
製造： 反応混合物を０℃まで冷却し、ゆっくりと氷１．６ｋｇに導入する。それから、濃塩酸１００ｍｌを反応混合物に付加して撹拌し、停止させる。その上澄み溶液を移し、吸引によって固体生成物をろ過し、水で洗浄する。
アセトン４００ｍｌで、ろ過された残留物をスラリー状にし、０℃まで冷却し、吸引によってろ過して乾燥する。
精製：ニトロプロパンから再結晶化する。
例４．２： ４−ヒドロキシ−３‘−メチル−４’−ニトロベンゾフェノン
Figure 2014515734
４−ニトロ−４‘−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ベンゾフェノン（例４．１）３２２ｇ（１ｍｏｌ）が、水１．３リットル、エタノール２００ｍｌ、及び水酸化ナトリウム８５ｇにおいて、固体が溶解するまで加熱される。
製造： この反応混合液は、活性炭／珪藻土を介して吸引で熱ろ過される。Ｏｎｋｏ０６４０が、濃塩酸１２０ｍｌの追加によってろ過物から４−ニトロ安息酸とともに沈殿される。固体が、吸引でろ過され、水で洗浄される。ろ過残留物は、炭酸水素ナトリウム１４０ｇ及び水９００ｍｌとともに７０℃で１時間撹拌され、吸引で熱ろ過され、熱水４ｍｌで洗浄され乾燥される。
例４．３： ４−アミノ−３−メチル−４’−ヒドロキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
４−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ニトロベンゾフェノン（例４．２）が、エタノール２００ｍｌに溶解される。８０℃で、水４０ｍｌと硫酸ナトリウム３５ｇの溶液が、ゆっくり滴下で追加されると同時に撹拌される。それに続いて反応溶液が２時間環流される。
製造：反応溶液は、水１リットルに注ぎ、２０℃まで冷却され、沈殿生成物が、吸引でろ過され、乾燥され、トルエンから再結晶化される。
例４．４： ４−ヒドロキシ−４’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）ベンゾフェノン
Figure 2014515734
４−アミノ−３−メチル−４‘−ヒドロキシベンゾフェノン５７ｇ（０．２５ｍｏｌ）が、濃塩酸７５ｍｌ及び水４００ｍｌからなる溶液に溶解される。水２５ｍｌと亜硝酸ナトリウム１７．２５ｇが、０〜５℃の温度でゆっくりと滴下で付加されると同時に撹拌される。それから、このジアゾニウム塩溶液は、０〜５℃の温度で、滴下により、炭酸ナトリウム７５ｇ、水１５０ｍｌ及び４０％濃度水性ジメチルアミン溶液３５ｇから生成される溶液に追加されると同時に撹拌される。その混合物は、１時間撹拌され、沈殿固形物が吸引でろ過され、乾燥され、ｎ−ヘキサン／トルエンから再結晶化される。
最終生成物
例４．５：４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ（ジフェニルスルホン）
Figure 2014515734
４−ヒドロキシ−４’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−（ジフェニルルスルホン）４ｇ（０．０１ｍｏｌ）と重硫酸ナトリウム３．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）が、ジメチルホルムアルデヒド２０ｍｌとテトラヒドロフラン２５ｍｌに混合され、室温で３０時間撹拌される。それから、１Ｎ水性炭酸ナトリウム２０ｍｌが、この反応混合物に付加され、この混合物が撹拌され、固形物が吸引でろ過され、そしてこのろ過物が、必要とされる最小限の量の水に溶解され、活性炭を介してろ過され、そのろ過物が、ロータリーエバポレータで凝縮され、その残留物が、メタノール／水又は塩化ナトリウム溶液から再結晶化される。
下記するものが、同様の方法において調合される。
例４．６： ４−（３，３−ジメチルトラゼニル−１）−２’−ソジオスルホオキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
例４．７： ２，６−ジブロモ−４−ソジオスルホオキシ−４’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−ベンゾフェノン
Figure 2014515734
例４．８： ２，６−ジメチル−４−ソジオスルホオキシ−４’−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−ベンゾフェノン
Figure 2014515734
例４．９： ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシビフェニル
Figure 2014515734
例４．１０： ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ（硫化ジフェニル）
Figure 2014515734
例４．１１： ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ（ジフェニルスルホキシド）
Figure 2014515734
例４．１２： ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシ（ジフェニルスルホン）
Figure 2014515734
例４．１３：４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−スルファモイルオキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
クロロスルホンアミド８．６ｇ（０．０７５ｍｏｌ）が、０℃で、ジメチルアセトアミド１００ｍｌ中に４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（例４．６）１３．４ｇ（０．０５ｍｏｌ）が溶解した溶液に滴下で付加される。この混合物は、０℃で１時間撹拌され、それに続いて室温でさらに１２時間撹拌される。飽和水性塩化アンモニウム溶液が、そこに付加され、その混合物が、酢酸エチルで抽出され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、溶剤が取り除かれる。その生成物は、シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶化される。
下記するものが、同様の方法において生成される。
例４．１４： ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−２'−スルファモイルオキシベンゾフェノン
Figure 2014515734
例４．１５： ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４'−スルファモイルオキシ（ジフェニルスルホキシド）
Figure 2014515734
例４．１６： ４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４'−スルファモイルオキシ（ジフェニルスルホン）
Figure 2014515734

Claims (12)

  1. （ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、及び、その塩、溶媒和物、並びに、これら塩の溶媒和物。
  2. Figure 2014515734
    Ｘは、環ａ及びｂ間の直接Ｃ−Ｃ結合、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、又は、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるものであり、
    Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ７は、水素、メチル、エチル又は、ラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
    Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｎ=Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
    Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
    Ｒ２は、メチル又はエチルであると共に、
    総合分子（１）当たり、１つ又は２つの−Ｎ=Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる上記化学式（１）に記載された化合物を有することを特徴とする請求項１記載のジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物。
  3. Figure 2014515734
    Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ７は、水素、メチル、エチル又は、ラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
    Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
    Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
    Ｒ２は、メチル又はエチルであるとともに、
    総合分子（５）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる上記化学式（５）に記載された化合物を有することを特徴とする請求項１又は２記載のジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物。
  4. Figure 2014515734
    Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
    Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
    Ｒ２は、メチル又はエチルであるとともに、
    総合分子（１０）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる上記化学式（１０）に記載された化合物を有することを特徴とする請求項１又は２記載のジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物。
  5. Figure 2014515734
    Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
    Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
    Ｒ２は、メチル又はエチルであるとともに、
    総合分子（１４）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる上記化学式（１４）に記載された化合物を有することを特徴とする請求項１又は２記載のジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物。
  6. Figure 2014515734
    Ｘは、環ａ及びｂ間の直接Ｃ―Ｃ結合、ＣＨ２，ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、又は−Ｎ＝Ｎ−であり、
    Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、
    Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであり、且つ、
    Ｒ２は、メチル又はエチルであると共に、
    総合分子（１８）当たり、１つ又は２つの−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置されることが条件となる上記化学式（１８）に記載された化合物を有することを特徴とする請求項１又は２記載のジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物。
  7. Figure 2014515734
    で示される４−（３，３−ジメチルトリアゼニル−１）−４’−ソジオスルホオキシベンゾフェノンを有することを特徴とする請求項１，２又は６記載のジフェニル誘導体、及び、その塩、遊離酸、溶媒和物、並びに、これらの塩の溶媒和物、これらの遊離酸の溶媒和物。
  8. （ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物を製造する方法において、
    前記ジフェニル誘導体が、
    Figure 2014515734
    この化学式（２）で示されるアミノフェニル誘導体を具備することを特徴とするものであり、
    この化学式（２）において、
    Ｘは、環ａ及びｂ間の直接Ｃ−Ｃ結合、ＣＨ２，ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、又は、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるものであり、
    Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−であり、
    Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ７は、水素、メチル、エチル又は、ラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
    Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ，ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
    Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであると共に、
    総合分子（２）当たり、１つ又は２つの−ＮＨ２基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置され、低い温度で、強酸の存在において、ジアゾ化剤によってジアゾ化され、下記する化学式（３）のジアゾニウム塩を形成することが条件となり、
    Figure 2014515734
    この化学式３において、
    Ｘは、環ａ及びｂ間の直接Ｃ−Ｃ結合、ＣＨ２，ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、又は、環ａの近接する２つの炭素原子とともにピラノン環を形成する二価の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＊＝ＣＨ−Ｏ−ラジカルであり、環ｂが、このラジカルのＣ＊原子に配置されるものであり、
    Ｒ３，Ｒ６は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ４，Ｒ５は、それぞれお互いに独立しており、−Ｎ２ +Ａｎ−基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ｒ７は、水素、メチル、エチル又は、ラジカルＲ９，Ｒ１０によって置換され、Ｒ７を有する炭素原子に直接結合されるフェニルラジカルであり、
    Ｒ８は、水素、エチル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ハロゲン又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれお互いに独立しており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｎ２Ａｎ−基又は−ＯＳＯ２Ｙ基であり、
    Ａｎ−は、ハロゲンアニオン（Ｃｌ−、Ｂｒ−）又は１／２硫酸塩（ＳＯ４ ２−）アニオンであり、
    Ｙは、ＯＨ又はＮ（Ｒ１）２であり、且つ、
    Ｒ１は、水素、メチル又はエチルであると共に、
    総合分子（３）当たり、１つ又は２つのジアゾニウム基及び１つ又は２つの−ＯＳＯ２Ｙ基が、芳香環のいずれかの環炭素に配置され、且つ、
    得られたジアゾニウム塩（３）が、下記する化学式４のジアルキルアミンと反応することが条件となるものであり、且つ、
    得られたジアゾニウム塩（３）が、
    Figure 2014515734
    この化学式（４）のジアルキルアミンと反応することが条件となるものであり、
    この化学式（４）において、Ｒ２はメチル又はエチルであり、さらに、酸結合剤の存在において、得られた化合物からの塩の調合がなされ、さらにこれらの塩からヒドロキシル基且つ／又は酸性基の解放が行われることを特徴とする方法。
  9. （ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物を、人間及び動物の性ホルモンに依存する皮膚及び標的器官の腫瘍を治療するために使用すること。
  10. （ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物を十分な量投与することによって、人間及び動物の性ホルモンに依存する皮膚及び標的器官の腫瘍を治療するための方法。
  11. 人間及び動物における性ホルモンに依存する皮膚、胸、前立腺、睾丸、及び標的器官の腫瘍に対してそのままで腫瘍細胞の壊死を生じさせるために、（ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物を使用すること。
  12. 付加的に１つ以上の薬理学的に受容可能な補助剤又は支持剤とともに、（ｉ）少なくとも一つのジアルキルトリアゼニル基、（ｉｉ）分子毎に、少なくとも１つのスルホオキシ基且つ／又は少なくとも１つのスルファモイルオキシ基を含むことを特徴とするジフェニル誘導体、且つ、その塩、溶媒和物、及びこれら塩の溶媒和物を含む薬剤。
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