JPS6239551A - アセチレン系フエノキシプロパノ−ル誘導体類および高血圧症の治療用の製薬学的組成物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−位置のフェニル基がアセチレン基で置換
されているある種の１−フェノキシ−２−プロパノール
類からなるものである。該化合物類は高血圧症の治療に
有用である。

ジャーナＪし・オブ・メディカル拳ケミストリイ（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＭｅｄｉｃｚｎａｔＣｈｅｍｉ
　ｓｔ　ｒｙ）、２１３、ＮＯ，２（１９７８）の１８
２−１８８頁で、Ｍ、Ｔ、コｉ、クス（Ｃｏ　ｘ）他は
ある種の結合されたアリールアリールオキシプロパツー
ル類を記しているが、それらはｆｉ義あるほどのβ−遮
断活性を示さない、そこに挙げられている化合物類のう
ちの２種はアセチレン部分を介して結合されている。

本発明は１式（■）： ＯＲ’ ［式中、 Ｙは開放位置のうちの１．２もしくは３個に任意に結合
している種々の置換）ｘ類であることができ、Ｒ１は水
素またはアルカノイルあり、Ｒ２は特定のアルキルまた
はフェニルエチル部分であり、そしてＲ３は開示されて
いる部分から選択される］ のアセチレン類に関するものである．新規な中間生成物
および製薬学的組成物類も本発明の一部である。

本発明の化合物類は、下記の式（１）：ＯＲ’ ［式中、 Ｙはアルキル、シクロアルキル、フルオロ。

クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アルカノイル、アルカノイ
ルオキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノア
ルキル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル ド フェニルまたはアルキルスルホニルアミノであり、 ｍはＯ、１、２または３であり、 Ｒ１は水素またはアルカノイルであり、Ｒ？はイソ−プ
ロピル、ターシャリー−ブチル、セカンダリーーブチル
、フェニルエチル、２−フェニルｌ−メチルエチル、（
置換されたフェニル）エチルまたは（置換されたフェニ
ル）−１−メチルエチルであり、ここで該フェニル基上
の置換基は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、
カルボキサミド、メチルおよびエチルの１個もしくは２
個であり、そして Ｒ３は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルまた
は独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、アルキル
アミノ。

ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、シアノ、カル
ボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルキルおよびトリフルオロメチルのうちの１、２もしく
は３個により置換されているフェニルである］ のちのおよびそれの製薬学的に許容可能な酸−付加塩類
である。

Ｙは特に、炭素数が約１〜６のアルキル、例えばメチル
、エチルもしくはイソ−プロピル；炭素数が約３〜７の
シクロアルキル、例えばンクロブロピル；フルオロ；ク
ロロ；ブロモ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル、例え
ば５−トリフルオロメチル；炭二に数が約１〜６のアル
コキシ、例えばメトキシ、エトキシもしくはイソ−プロ
ポキン、例えば５−メ１４シ；炭Ｊｓ’数が約１〜６の
フルキルチオ、例えばエチルチオもしくはエチルチオ；
炭素数が約２〜６のアルケニル、例えばビニルもしくは
アリル；炭素数が約２〜６のアルキニル、例えば２−プ
ロパルギル：炭素数が約２〜６のアルケニルオキシ、例
えばビニルオキシ；炭素数が約２〜６のアルキニルオキ
シ；炭素数が約２〜８のアルコキシアルキル、例えば（
Ｃ＋−ａアルコキシ）Ｃ＋−４アル午ル、例えばメトキ
シメチル；炭素数が約２〜６のフルカッイル、例えばア
セチル；炭素数が約２〜６のアルカノイルオキシ、例え
ばアセトキシ、炭素数が約２〜６のアルカノイルアミノ
、例えばアセトアミド：炭素数が約３〜１０のアルカノ
イルアミノアルキル、例えば（Ｃ７−ｂアルカノイル）
アミノＣＣ＋−４アルキル キサミド、すなわち−ＣＯＮＨ７　、例えば４−力ルポ
キサミド；炭素数が約２〜６のカルボキサミドアルキル
、例えば−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＯＮＨ２　；炭素数が約
２〜６のＮ−アルキルカルボキサミド、例えば−ＣＯＮ
ＨＣＨ３　　；炭素数が約３〜１１のＮ，Ｎ−ジアルキ
ルカルボキサミド、例えば各アルキル基中の炭素数が約
１〜５のもの、例えば−〇〇Ｎ　（ＣＨ３　）２　　；
フェニルまたは炭素数が約１〜４のアルキルスルホニル
アミノ、例えば−　Ｎ　Ｈ　Ｓ　０２　Ｃ　Ｒ３　であ
る。

ｍ用の値にはＯｌｌ、２および３が包含され、そして特
にｌまたは２であり、例えばここで単独のＹ基は４−も
しくは５位置にある。

Ｒ１は特に、水素または炭素数が約２〜７のアルカノイ
ル、例えばアセチルもしくは２．２−ジメチルプロパノ
イルである。

Ｒ２は特に、イソ−プロピル；ターシャリー−ブチル；
セカンダリー−ブチル；フェネチル；２−フェニル−１
−メチルエチル：（置換されたフェニル）エチルまたは
２−（置換されたフェニル）−１−メチルエチルであり
、ここで該フェニル基上の置換基は例えばフェニル環の
３−および４−位置にあるクロロまたはメトキシの１個
もしくは２個、例えば２個のメトキシ基もしくは２個の
クロロ基、である。

Ｒ３は特に、水素、炭素数が約１〜６のアルキル、例え
ばメチル、エチルもしくはｎ−ブチル；炭素数が約３〜
７のシクロアルキル、例えばシクロプロピルもしくはシ
クロヘキシル；フェニル：またはヒドロキシ、）々素数
が約１〜６のアルキル、例えばメチルもしくはエチル、
炭素数が約１〜６のアルコキシ、例えばメトキシもしく
はエトキシ、炭素数が約１〜６のアルキルチオ、例えば
メチルチオもしくはエチルチオ、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、アミノ、炭素数が約１〜４のアルキニルオキシ、
例えばメチルアミノ、炭素数が約２〜８のジアルキルア
ミノ、例えばジＣＣ＋−ｓアルキル）アミノ、例えばジ
メチルアミノもしくはＮ−メチル−Ｎ−二チルアミノ、
炭素数が約２〜６のアルカノイルアミノ、例えばアセチ
ルアミノもしくはプロパノイルアミノ、シアノ、式−Ｃ
ＯＮＨ２のカルボキサミド、炭素数が約２〜６のＮ−ア
ルキルカルボキサミド、例えば−ＣＯＮＨＣＨ：＋，１
＆素数が約３〜１１のＮ、Ｎ−ジアルキルカルボキサミ
ド、例えばＮ、Ｎ−ジ（ＣＩ−５）カルボキサミド、例
えば−ＣＯＮ　（ＣＨ３）２　。

ジアルキルの各アルキル中の炭素数が約１〜４でありそ
してアルキレン部分中の炭素数が約１〜６のＮ、Ｎ−ジ
アルキルアミノアルキル、例えば（ＣＩ　　−４アルキ
ル）２Ｎ（ＣＩ−６アルキル）−１例えばジメチルアミ
ノエチルおよびＮ−メ＋ルーＮ−エチルアミノプロピル
、並びにトリフルオロメチルのうちの１〜３個の同一も
しくは異なるものにより置換されているフェニルである
。フェニル環ヒの置換基は特に、フェニル環の３−もし
くは４−位置にある１個のメトキシ、クロロ、ジメチル
アミノ、アセチルアミノ、シアノまたはカルボキサミド
基、例えば４−（ジメチルアミノ）フェニル、である。

本発明の式（Ｉ）の化合物類および他の化合物類は１例
えば非対称性炭素、例えばＯＲ１基に直接結合している
炭素、の観点からすると種々の異性体形で存在できる０
本発明はそのような個々の光学的および幾何学的異性体
類並びにそれらのラセミ体類を包含するということを理
解すべきである。水和物および他の溶媒和形の本発明の
化合物類も本発明の範囲内である。ここで使用されてい
る「アルキル」という語は、直鎖および分校鎖状のアル
キルを示している。

使用できる式（Ｉ）の化合物類の代表的な塩類には、例
えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸
、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酩、クエン酸、安忌香酸、桂皮酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸
、サルチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ
安息香酸、２−アセトキシ安、Ｕ、香酸の如き酸類を用
いて製造されたもの、またはサッカリンを用いて製造さ
れた塩が包含される。

式（Ｉ）の本発明の特別な化合物類には、それぞれ以下
の実施例１〜２０中に記されている如くして製造される
下記のものが包含される：１−［（１，１−ジメチルエ
チル）アミノ］−３−［２−（フェニルエチニル）フェ
ノキシ］−２＝プロパツール、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
−（フェニルエチニル）フェノキシＪ−２−プロピル２
．２−ジメチルプロパノエート、１−［（１−メチルエ
チル）アミノ］　−３−［２−（フェニルエチニル）フ
ェノキシ］−２−プロパノール、 １−　［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］アミノ］　−３−［２−（フェニルエチニル）フェノ
キシ］−２−プロパノール、 １−［（ｔ，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［５
−メトキシ−２−（フェニルエチニル）フェノキシ］−
２−プロパノール、 １−　［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
コアミノ］−３−［５−メトキシ−２−（フェニルエチ
ニル）フェノキシ］　−２−７’ロバ７ノール、 １−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコ
アミノ］　−３−［２−［［４−（ジメチルアミノ）フ
ェニル］エチニル］−５−メトキシフェノキシ］−２−
プロパノール、 Ｎ−［３−［［２−［３−［［２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポ
キシ］−４−メトキシフェニル］エチニル］フェノキシ
］アセトアミド、 １−　［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］アミノ］　−３−［５−メトキシ−２−［（４−メト
キシフェニル）エチニル］フェノキシ］−２−プロパノ
ール、 １−　［［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルコ
アミノ］　−３−［５−メトキシ−２−（フェニルエチ
ニル）フェノキシ］−２−プロパノーノ１１． １−　［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
メチルエチル］アミノ］　−３−［５−メトキシ−２−
（フェニルエチニル）フェノキシ］−２−プロパノール
、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
−（４−クロロフェニルエチニル）フェノキシ１−２−
プロパノール、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
−（４−メトキシフェニルエチニル）フェノキシ］−２
−プロパノール、 ４−　［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニルエチニル］
ベンゾニトリル、 ４−　［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニルエチニル］
ベンズアミド、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
−［（４−ジメチルアミノフェニル）エチニル］フェノ
キシ−２−プロパノール。

１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
−（１−ヘキシニル）フェノキシ］−２−プロパノール
、 Ｎ−［３−［［２−［３−［［（１，ｔ−ジメチルエチ
ル）アミ／］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］
エチニル］フェニル］アセトアミド、 ４−［２−ヒドロキシ−３−［（１、１−ジメチルエチ
ル）アミノ１プロポキシ］　−３−（フェニルエチニル
）ベンズアミド、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
−［（２−フェニルエチニル）−５−（）リフルオロメ
チル）フェノキシ］−２−プロパノール。

式ＣＩ）の化合物類は、以下で詳細に記されている下記
の反応式に従い製造できる。

ル　　　　　　　　　　　　　　　寸 （Ｉ）ここでＲ１：アルカノイルである最初に、Ｘが水
素であるフェノール（ＩＩ）をオルト位置でハロゲン化
（Ｘ＝ＢｒまたはＩ）して、ＸがＢｒまたはＩであるオ
ルトハロフェノール（ＩＩ）を与える。ハロゲンをオル
ト位置に加えるためには、フェルレートアニオンはハロ
ゲン化される種類である、マチャセク（Ｍａｃｈａｃｅ
ｋ）、ステルバ（Ｓｔｅｒｂａ）およびヴアルタ−（Ｖ
ａｌｔｅｒ）のコレクチオン・チェコスロへキア・ケミ
カル番コミユニティ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　　Ｃｚｅ
ｃｈｏｓｌａｖ、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、）、３７．３０７３　（１９７２）参照
、ハロゲン化は、フェル−トイオンを例えば木、に化ナ
トリウム、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金
属水耐化物を用いて発生させその後例えばヨウ素または
臭素の如きハロゲン化剤を加えることにより実施できる
。ハロゲン化は好適には例えばトルエン、ベンゼンまた
はハロカーボンの如き不活性溶媒中で実施される。ハロ
ゲン化は一４０〜５０℃の温度範囲において実施できる
。フェノール基に関してパラ位置がＹ置換基の存在によ
り遮蔽されているときには、オルトハロゲン化はフェノ
ール自身のところで、例えば−塩化ヨウ素、ヨウ素−硝
酸、ヨウ素−酸化水銀、臭素、臭化ピリミジラム、通交
化物または臭化第二銅塩の如きハロゲン化剤により実施
できる。ＸがＢｒまたはＩであるオルトハロフェノール
（■）を次に塩基の存在下でエビクロロヒドリンを用い
てアルキル化して、エポキシド（ｍ）を与える。

使用する塩基類は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金
属アルコキシド類またはアルカリ金属炭酸塩類である。

反応は例えば約２５〜約１２５℃の如き室温ないし高温
において実施できる。加熱時間は、中間生成物であるク
ロロヒドリンを（ＩＩ　）の消失後にエポキシド（［）
に転化させるのに必要なものである。反応はアルキル化
反応用に一般的に使用されている溶媒、例えば低級アル
カノール類、芳香族溶媒類またはエーテル類、中で実施
できる。比較的大きい反応速度のために特に有利である
ものは、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルホランまたはメ
チルエチルケトンの如き二極性非プロトン性溶媒である
。オルトハロラエノキシブロパノールアミノ類（ＩＶ）
を与えるためのアミノ類Ｒ２ＮＨ２によるエポキシド（
ｍ）の開環は、反応物類を低級アルカノール類または例
えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルホランまたはメチルエチル
ケトンの如き二極性非プロトン性溶媒中で５０−１５０
°Ｃに加熱することにより実施される。Ｒ１が水素であ
るオルトアリールエチニルまたはオルト−１−フルキニ
ルフエノキシプロパノールアミノＣＩ）をり−えるため
のオルトハロフェノキシ−プロパノールアミノ（■）と
アリールアチンまたはｌ−アルキンとの結合は、ソノガ
シラ他の方法により実施される、テトラヘドロン・レタ
ース（Ｉｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）、４４
６７（１９７５）参照　１（３が水素である式（Ｉ）の
化Ｃ物知の製造に関して述べると、式（ＩＶ）の化合物
をＰｄ（０）の存在下で２−メチル−２−ブチノールと
反応させることによりＲ３が１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルである対応する化合物を製造できる。このよう
にして製造されたＲ３　、＝１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルである式ＣＩ）の化合物を次に塩基で処理して
、Ｒ３＝Ｈである式（１）の化合物を生成する０例えば
、Ｒ３＝１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式（
Ｉ）の化合物を例えばトルエン、キシレンまたはクロロ
ホルムの如き不活性溶媒中で濃水酸化ナトリウム水溶液
の存在ドで例えばテトラブチルアンモンニウムクロライ
ドの如き第四級アンモニウム相転移触媒の存在下で５０
−１４０℃に加熱できる。ハロフェノキジブロバノール
アミノ（ＩＶ）およびアセチレンを例えば２５−１１０
℃の如き室温ないし高温において例えば（Ｐｈ３Ｐ）ａ
　　Ｐｄ　（０）、（Ｐｈ３Ｐ）　２　　Ｐ　（ＩＩ）
Ｃ１７または（Ｐｈ３Ｆ）２　Ｐｄ　（ＩＩ）ＯＡｃの
如きパラジウム触媒（０，１〜５モル％）を用いて例え
ばトリエチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジンまた
はピロリジンの如きアミノ溶媒中で触媒ｉ（０，５−５
モル％）の第一銅塩の存在下で攪拌する。希望により、
銅ＣＩ）アセチリドを触媒量の第一銅塩の添加の代わり
に使用できる。

１１ｉ１がフルカッイルである０−アシル誘導体類（Ｉ
）は、Ｒ１が水素である（Ｉ）を酸性条件下でアシル化
することにより製造できる０例えば、Ｒ１＝Ｈである式
（Ｉ）の化合物の酸付加塩を対応するアルカノン酸を溶
媒として使用して例えば４０−８０℃の如き高温におい
て無水アルカノン酸で処理して、ＲＩ　＝アルカノイル
の式（Ｉ）のＯ−アシル誘導体を与える。

第二の方法では、アセチレン基をプロパツールアミノ側
鎖の結合前にフェノキシ部分に加える別の方法により式
ＣＩ）の化合物類を製造できる。

オルトハロアニソール（Ｖ）を弐ＨＣＣＲ３のアセチレ
ンとカップリングさせてオルト（脂肪族または芳香族エ
チニルアニソール（Ｖｌ）　、　Ｒ＝ＣＨ３を与える。

ソノガシラ他のパラジウム触媒カップリング方法を（Ｉ
Ｖ）から（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ１への転化用に使用できる。

一方、ステイーブンス（Ｓｔｅｖｅｎｓ）およびカスド
ロ（ＣａｓｔｒＯ）のザ拳ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリイ（ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ
ｆＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍ、）、２８．３３１３（
１９６３）に記されている如くしてハロアニソールを銅
（Ｉ）アセチリドとカップリングさせることもできる。

これらの反応物を溶媒、好適にはピリジンまたはＤＭＦ
、の還流温度に一緒に加熱スル。０−メトキシ−フェニ
ルアセチレン（Ｖｌ）　、　Ｒ＝ＣＨ３、を還流下でト
リメチルシリルアイオダイドと共に例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロホルムまたは１．２−ジクロ
ロエタンの如き不活性溶媒中で加熱することにより、脱
メチル化して、０−ヒドロキシフェニルアセチレン（Ｖ
Ｉ）、Ｒ＝Ｈ１を与える。中間生成物であるトリメチル
シリルエーテルの分解は、反応混合物をメタノールと共
に攪拌することにより実施できる０式（ＶＴ）　、　Ｒ
＝Ｈ１から式（■）への、および式（■）から（Ｉ）へ
の、転化は、それぞれ式（ｎ）ｘ＝ｎｒまたはＩ、から
式（ｍ）への、および式（ＩＩＩ）から（ＩＶ）への同
様な転移に関して以上に記されている如くして実施でき
る。

１；記の方法で使用されている式ＨＣ＝Ｃ−Ｒ３のアセ
チレンは、４７０２東３５５街、ライラフバイ、オハイ
オ州、４４０９４のファルチャン・ラボラトリイスから
得られる。−ｈ記の反応式における式（■）の化合物と
の反応用の７リールエチン類はシンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、３６４（１９８１）中に記されている如き
アメス（Ａｍｅｓ）他の方法により製造できる。下記の
実施例中に例示されているように、アリールアイオダイ
ドをＰｄＣ１？　［（Ｐｈ）３　ＰＩ３　またはＰｄ（
ＯＡｃ）　？　［（Ｐｈ）　３Ｐ］　２および２−メチ
ル−３−ブチン−２−オールで処理して、アセチレン系
カルビノールを一′ｊえ、それをアルカリ金属水酸化物
で分解させてアリールエチンを与える。

アリールエチンを、水酸化アンモニウム溶液中でのヨウ
化第二銅を用いる処理により、対応する第二銅アリール
アセチリドにすることができる。

高血圧症を治療するための下記の如き自発性高血圧症ネ
ズミ（Ｓ　ＨＲ）試験を使用して測定できる。

この試験では、成長した自発性高血圧症ネズミ（千ャー
ルスΦリバー）の動脈圧を大動脈カニユーレを介して直
接監視した。ＳＨネズミに吸入麻酔薬（エーテル）を用
いて麻酔をかけた。左頚動脈を巾離しそしてカニユーレ
を挿入した。カニユーレの先端を大動脈に進め、そして
カニユーレを首の後で肩甲骨の高さのところで外に出し
た。動物を個別かごにいれ、麻酔から自然に回復させ、
そして拘束しない状態を保った。動脈カニユーレを血圧
計につなぎ、それを記録計に連結した。試験化合物を少
なくとも３匹のネズミに対して０゜１−１００ｍｇ／ｋ
ｇの体重の範囲内の選択投与量で腹腔内（ｉ、ｐ、）ま
たは経口的（ｐ。

０、）投与方法により投与した。動脈圧および６搏を最
低２４時間にわたり監視した。試験化合物は、平均動脈
圧（ＭＡ　Ｐ）が＞１５ｍｍＨＨの降下を示した場合、
抗高血圧症剤として活性であると考えられる。各動物は
それ自身対照物としても機能させた。ＳＨＲ試験では、
実施例１６で製造された化合物は経口的に３９ｍｇ／ｋ
ｇの体重で投与された時に６９　ｍｍＨＨの平均動脈圧
降下の最大変化を示した。

高血圧症の治療におけるそれらの有用性の他に、式ＣＩ
）の化合物類はそれらの冠状動脈拡張ｔ３力のために狭
心症の症状の治療においても有用である。しばしば、冠
状動脈を拡張する化合物類により末梢動脈類も拡張され
、従ってこの試験は抗高血圧症剤として予期される活性
用にも使用される。本発明の化合物類は、一般的に「単
離された調剤類に関する製薬学的実験（Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　　。

ｎ　　ｌ５ｏｌａｔｅｄ　　ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＳ
）」、薬学部のスタッフ、ニシンブール大学、２版、チ
ャーチル、リビングストン、ニューヨーク、（１９７０
）、１１２−１１９頁中に記されている如き「ランドル
フの単離心臓」に関して試験された。この試験では、実
施例６ｂで製造された式（Ｉ）の本発明の化合物は流れ
の３０％増加をもたらすには０．０４ｇＭの濃度を必要
とした。

抗高血圧症剤として作用する本発明の化合物類の活性を
測定するための第三の系は潜在的ベータ・アドレナリン
遮断活性の評価である。潜在的ベーターｌアドレナリン
活性はモルモットの一対の心房（ａ、）中でインプロテ
レノール誘発された頻搏を使用して評価した。ベーター
２活性をアセチルコリン収縮気管環（ｂ、）のイソプロ
テレノール誘発弛緩の遮断を使用して評価した。拮抗筋
としてのベーター２活性は気管支円滑筋の摩擦の望まし
くない副作用を示している。

ａ、試験管内のモルモットの一対の心房＝２５０−５０
０ｇの体重の雌のモルモットを二酸化炭素室中で麻酔に
かけ、胸を開き、そして心臓を注意深く取り出した０次
に心臓をベトリ皿中で冷たい１クレブス−炭酸水素塩緩
衝液中に入れ、そして心房を注意深く解剖した。心房を
５０　ｍ　ｌの浴中でクレブス−炭酸水素塩緩衝液中で
３５℃において計量し、そして９５％ｏ２７５％ＣＯ２
を用いて曝気した。収縮をナルコ異性体力伝導器を使用
して１．０ｇ張力下で監視した。速度は力伝導器からの
出力を使用してナルコ・へイオタクを使用して監視した
。ナルコ拳フィジオグラフを使用して記録した。少なく
とも３種の濃度の試験化合物類を使用してイソプロテレ
ノールに対する複数の濃度反応を行なうことにより試験
を実施した。イソプロテレノール頻搏に関するＥＤ５Ｑ
は少なくとも３種の実験のモ均値に関してのものである
。

ＥＤｂｏは相対的電圧と共にＤＥＣＩＯＩ　ｌ　（ＨＥ
ＬＰＯＴ）中の相対的′重圧プログラムを使用して計算
された。

拮抗質の競争力をｌｏｇ（投午賃　比−１）対−１ｏｇ
　（拮抗質の濃度）を使用してシルト（Ｓｃｈｉｌｄ）
点により測定した。プロプラノノールを正の対照として
使用しそして試験化合物類の俺力をそれと比較した。実
施例１８の生成物は８．１５±０．１６のｐＡ２　を有
しており、プロプラノロールに関するＰＡ２は８．６９
±０．１８であった。

ｂ、試験管内のモルモット気管支環：モルモットを二酸
化炭素室中で死亡させ、そして気管を注意深く取り出し
た。気管を洗いそしてタレブス炭酸水素塩緩衝液を含む
ベトリ皿中に入れた。付随している円滑筋を入れたカー
トリッジの環を切断し、そして環を絹糸を使用して環を
一緒に結ぶことにより２もしくは３個の環の鎖を製造し
た。鎖を３５℃に保たれている水浴中に挿入されている
１０ｍ１の器官浴中に置いた。鎖をナルコ異性体力伝導
器に連結しそして１ｇ張力下に保った。ベーター２拮抗
質としての実験化合物類の効果を評価するために、気管
を１４ｇ／ｍｌのアセチルコリンを用いて収縮させ、そ
して増加する濃度のイソプロテレノールを５分間隔で気
管が完全に弛緩するまで加えた。アセチルコリンの５分
後にそして累積投与量のイソプロテレノールの添加の５
分前に、投与量を増加させながら試験化合物を与えた。

少なくとも３回の実験からの平均値および標準誤差を計
算し、そしてＤＥＣＩＯＩＩに対する相対的能力プログ
ラム（ＨＥＬＰＯＴ）を使用しテイソプロテレメールに
対するＥＤ５０を測定した。

抗高血圧症剤として作用する本発明の化合物類の能力を
測定するための第四の試験は、血管円滑筋を使用するカ
ルシウム流入遮断試験である０Ｍ１のニューシーラント
Φシロウサギ（Ｈ，Ａ、Ｒ。

Ｅ、）（体重＝　１　、８−２　、４ｋｇ）を頚部損傷
により死白させ、そして胸部大動脈を標準的ＨＥＰＥＳ
ｄ衝液下で取り出した。大動脈を数回変えた標準的ＨＥ
ＰＥＳ中ですすぎ、そして余分の組織を洗浄した。大動
脈を３ｍｍの環に切断するためにはさみを使用した（約
１２個の環／大動脈）。張力試験のために、個々の環を
標準的ＨＥＰＥ３９衝液中で異性体張力（Ｉｇ）下で２
個の平衡している水平線の間で平衡させた。カルシウム
流入試験に関しては、下記の工程を実施した。

１時間の平衡期間の終了後に、試験を開始した。

基本状態（拮抗賀の不存在）におけるカルシウム流入に
対する実験剤の効果に関して試験しようとする血管環を
含有している浴に、２０ｇ１の賦形薬（ＰＥＧ３００ま
たはＨ；・０）中に溶解されている試薬を加え、そして
賦形薬だけを受けるようにしながら平行の賦形薬浴も始
めた。拮抗質刺激中のカルシウム流入効果に関して試験
しようとする血管環を含有している浴に、実験剤をノフ
本試験に関して記されているのと同一の方法で加えた。

浴を３０分間かかって平衡にし、そしてモ均賦形薬浴も
始めた。全ての浴を３０分かかって平衡にした。次に基
本的試験浴に、２０ｇ１のＨ２０を加え、ＫＣＬを受け
る浴に６０ｍＭＫＣｌを含有している４００．１のＨ２
０を加え、ＮＥを受ける浴に１０！ＭのＮＥを含有して
いる１２０．１のＨ２０を加えた。全ての浴をさらに２
８−１７２分かかって自然に平衡にした。この時点で、
各浴中の全ての環をそれぞれの浴から取り出し、急速に
しかし静かに印をつけ、そして同一の溶液を含有してい
るが４５Ｃａ（２０ｇｌ、２．５ｇ１Ｃ１／ｍｌ；ニュ
ーイングランド−ヌクレアー、ボストン、マサチュセッ
ツ）も含有している浴に移した。次に、環を取り出し、
印をつけて過剰の流体を除去し、そして水冷洗浄溶液を
含有している予じめ設計されている試験管中にいれ、そ
こでそれを１００％０２を用いる拮抗質発泡の存在下で
４５分間にわたり平衡させた０次に、個々の環を取り出
し、印をつけ、重着測定しくメトラー・バランス・モデ
ルＡＥ１６３）、そして１ｍｌの７．５ｍＭＥＤＴＡ溶
液（ｐＨ＝　１０．０）を含有しているシンチレーショ
ンバイアル中に加えた。このバイヤルを一夜中暗所に保
った。この工程は組織結合カルシウムを完全に溶液相と
ｌ換したことを示している０次に、１３ｍ１のベックマ
ンＨＰシンチレーション流体を各バイアルに攪拌しなが
ら加え、バイアルを掃除し、そしてベックマンＬＳ６８
００液体シンチレーションカウンター使用して計数°測
定した。次に、１３　ｍ　ｌのベックマンＨＰシンナレ
ーション流体を各ｚ＜イアルに攪拌しながら加え、バイ
アルを掃除し、そしてベックマンＬＳ６８００液体シン
チレーションカウンターを使用して計州した。溶液だけ
を含有している対照物も同様に測定して、基準値とした
。

張力試験用には、下記の工程を実施した。１時間の平衡
期間の完了後に、試験を開始した。この時点で、全ての
組織張力を期１■的に１ｇの基本線に戻して１籠した。

次に、全ての組織浴は４００ｔｐｌのＲ７０またはＮＥ
中のＫＣｌ　（６０ｍＭ）およびフェントールアミノ（
ｌｐＭ）を受けた（２０鉢ｌのＰＥＧ３００中の１０鉢
Ｍ）、全ての環の張力を正確に３０分間にわたり高めた
。次に、浴用の溶液を除去しそして直ちに実験剤なしで
普通のＨＥＰＥＳ緩衝液で置換し、そして張力反応を「
除去した」、２回の連続的洗浄液を１０分間隔で加え、
その後環を予備刺激基準線の調子が得られるまで、加え
た０次に、実験医薬または賦形薬を各浴に加え、環をそ
のまま正確に３０分間にわたリモ衡化させた。最後に、
拮抗質の兆候を前記の如く実験剤の存在下で繰り返した
。下記の式を使用して細胞りのカルシウムベールを計算
した：仝細胞カルシウム＝４５ｃａ保有／ｌ（：ａ固有
活性（重量、ここで全細胞カルシウムは実験工程の最後
における組織中のカルシウムイオンの合計穴であり、’
ｂｃａ固有活性とは、洗顔溶液中の標識のついたカルシ
ウムの固有活性であり、４５Ｃａ固有活性、すなわち洗
浄溶液中の標識のついた本発明に従うカルシウムの固有
活性であり、そしてｗｔ＝血管環の１敬、ｋｇ、であっ
た。

本発明の化合物類に関して上記の如くして実施された試
験の観点からすると、未発明の最良の化合物類の中の２
種は、実施例１ｄおよび１２で製造されたもの、すなわ
ちｍがＯであり　Ｒ１が水素であり、Ｒ２がターシャリ
ー−ブチルであり、そしてＲ３がフェニルまたは４−（
ジメチルアミノ）フェニルである式（Ｉ）のものである
。

本発明の化合物類のあるものは、上記の試験中で示され
るようなβ−遮断およびカルシウム流入遮断活性の両名
を有していた。それを活性形態の組み合わせが抗高血圧
症剤医薬の望ましい特徴になるように細かく研究するこ
と。

高血圧またはアンギナの治療のためには、式（Ｉ）の本
発明の化合物類を、−日当たり平均成人に対して、選択
された特定の化合物の活性に依存して、約１〜２，００
０ｍｇ、好適には約３０〜４００ｍｇ、の１種以上のア
セチレン化合物類を経口的にまたは静脈内注射した。役
！Ｐ驕を１０当たり１〜４回の中位投Ｊｉ−星に分割す
ることもできる。本発明の治療方法は高血圧症またはア
ンキナの軽減を要する人間にとっては２人間患者用に最
も有用であるが、該化合物類は患者の重量当たり匹敵す
る投与せで投与できる。

活性成分として本発明の式（Ｉ）のアセチレン化合物類
またはそれらの酸付加塩を含有している製薬学的組成物
類は、アセチレン化合物を一般的な混和技術に従い製薬
学的担体とよく混合することにより製造でき、該担体は
投与用に望ましい製造形１例えば経口的さまたは非経口
的投与により種々の形態、をとることができる、経口的
投与形の組成物の製造では、一般的な製薬学的媒体のい
ずれでも使用でき、該媒体には液体担体類、例えば水、
グリコール類、油、アルコールおよびエリキシル並びに
溶液；および固体担体類、例えば澱粉、砂糖、カオリン
、ステアリン酸カルシウム、エチリセルローズなどが包
含され、粉剤、カプセルおよび錠剤用には潤滑剤、結合
剤、崩壊剤などが包含される。投′ｊの容易さのために
は、錠剤およびカプセルが最も有利な投γである。投与
の容易さおよび投与賃の均一性のために、投与−中位形
の上記の製薬学的組成物類を調合することが特に有利で
ある。　１ＩＪａｌ’ｆｆｉおよび特許請求の範囲内で
使用されている「投ｒｉ−中位系」という後は中位投与
に適している物理的に分離している中位を称し、各中位
は必要な製薬学的担体と一諸になって希望する治療効果
を生じるように計算された予め決められた琶の活性成分
を含有している。そのような投’ｊ−、Ｑ単位計の例は
、錠剤、カプセル、丸薬、粉末包装、ウェファ−１１杯
の茶さじ、小さじ並びにそれらの分割複数物である。

例えば上記の如き製薬学的組成物類、該組成物を使用す
る高血圧症およびアンギナの治療、並びにそれらの合成
で使用される新規な中間生成物類、特に式（■）のもの
、も本発明の一部である。

下記の実施例中および明細書中では、下記の略語を使用
した：Ｅ（トランス）；Ｚ（シス）；ｂｐ（沸点）；ｍ
ｐ（融点）；ｇ（ダラム）；ｍｌ（ミリリットル）；ｐ
Ｌ（マイクロリットル）；ｆｌｃ（気体液体クロマトグ
ラフィ）；Ｎ（規定）；Ｍ（モル）；川Ｍ（マイクロモ
ル）−ｍＭ（ミリモル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）；ＭｅＯＨ（メタ／−ル）；　ＤＭＦ　（ジメチルホ
ルムアミド）；ｍｍｏｌｅｓ（ミリモル）；ｍｍ（ミリ
メートル）：ｐ、ｏ−（経口的）およびＣ，Ｈ，Ｎなど
（元素の化学記号）、断わらない限り、全ての温度は摂
氏温度（℃）で報告されておりそして全ての圧力は水銀
のｍｍ数である。

実施例Ａ ２５．５ｇ　（０，０９４モル）の３，５−ジクロロア
イオド−ベンゼン、５５０　ｍ　ｌの乾燥トリエチルア
ミノ、１２ｇ（０，１４モル）の２−メチル−２−ヒド
ロキシ−３−ブチン、０．４２ｇ（０，００１９モル）
の酢酸パラジウム（ｎ）およびｌ　ｇ　（０，００３８
モル）のトリフェニルホスフィンの混合物を窒素下で４
時間加熱還流した。生成した混合物を冷却し、エーテル
で６釈し、そして５００ｍ１ずつの３Ｎ塩酸で洗浄した
。エーテル層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空中で蒸発させて粗製生成物を油状残渣と
して生成した。精製した生成物が蒸留により得られて、
７．９５ｇを生成した。沸点１１５−１２５℃１０．０
００１ｍｍ。

実施例Ｂ １．３−ジクロロ−５−エチニルベンゼン１５０ｍ１の
乾燥トルエン中の７．９５ｇ（０，０６５５モル）の１
−（３，５−ジグロロフェニル）−３−メチル−１−ブ
チン−３−オールおよび３０ｇの水酸化ナトリウムの混
合物を攪拌しながら３．５時間加熱還流した。トルエン
を真空中で除去して褐色の固体残渣を生じた。残渣をヘ
キサンで研和し、そして生成したヘキサン溶液をチオ硫
酩ナトリウム水溶液で洗浄した。ヘキサン層を分離しそ
して蒸発させて、粗製生成物を生じた。ヘキサンから再
結晶化させて、４．１５ｇの純粋な生成物を生成した。

融点８０−８１．５℃。

害遍遼１つ ａ、１−メトキシ−２−（フェニルエチニル）ベンゼン ２．４リツトルのピリジン中の１８７．２ｇ（０，８０
モル）の０−フイオドアニソールおよび１８４．１ｇ（
１，１２モル）の第一銅フェニルアセチリドの混合物を
窒素下で一夜還流させた。翌［１に、さらに９．０ｇ（
ｏ、ｏ５ｓモル）の第一銅フェニルアセチリドを加え、
そして反応混合物を一夜還流させた。ピリジンを蒸発さ
せ、反応混合物をエーテル中に加え、水、３ＮＭＣＩお
よび食塩水で洗浄し、そしてＭｇ５Ｏａで乾燥した。エ
ーテルを真空中で蒸発させて、１８６゜０ｇの黒色の液
体を午えた。１１８−１２５℃で蒸留すると、０．００
５ｍｍＨｇで１２０．０ｌｉ（７２％ｌ１５？”Ｎ）の
１−メトキシ−２−（フェニルエチニル）ベンゼンを４
えた。

ｂ、２−（フェニルエチニル）フェノール３１０ｍ１の
クロロホルム中（７）１６２．２ｇ（０，７７９モル）
の１−メトキシ−？−（フェニルエチニル）ベンゼンお
よｔ／　１２２　ｍ　ｌ（０，７７９モル）の１−メト
キシ−２−（フェニルエチニル）ベンゼンおよび１２２
ｍｌ（０・８５７モル）のアイオドトリメチルシランの
混合物を１週間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷
却し、メタノール中に注ぎ、そして１時間攪拌した。温
度を４０℃以下に保ちながらメタノールを蒸発させた。

反応物をエーテル中に加え、そして５％次亜硫酸ナトリ
ウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、
そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エーテルを真空中で蒸
発させて、１７６．８ｇの半固体物質を与えた。メチル
シクロヘキサンから２回再結晶化させて、３７．５ｇ（
３３％）の２−（フェニルエチニル）フェノールを午え
た。融点６５−６６℃。

２５０　ｍ　ｌのメチルエチルケトン中の３７．５ｇ（
０，１９３モル）の２−（フェニルエチニル）フェノー
ル、７５．５ｍｌ　（０，９６５モル）のエビクロロヒ
ドリンおよび８０．０ｇ（０，５７９モル）の無水炭酸
カリウムの混合物を一夜還流させた。溶媒を真空中で蒸
発させ、残渣をエーテル中に加え、水および食塩水で洗
浄し、Ｍｇ５Ｏａ　で洗浄し、そして蒸発させて、４７
．７ｇ（９９％収率）の半固体の［［２−（フェニルエ
チニル）フェノキシ］メチル］オキシランを与えた。

４５ｍ１のスルホラン中の９．０ｇ（０，０３６モル）
の［［２−（フェニルエチニル）フェノキシコメチル】
オキシランおよび３７　、８　ｍ　ｌ（０，３６０モル
）のｔ−ブチルアミノの混合物をオートクレーブに加え
そして水蒸気浴上で２゜５時間加熱した０反応混合物を
エーテル中に加え、水で６回そして食塩水で１回洗浄し
、乾燥した（Ｎ２　ＧＯ３）、エーテルを真空中で蒸発
させて、１０．１ｇの油を与えた。この油をエーテル中
に溶解させ、エーテル性ＨＣＩを加え、そして６．０ｇ
の白色固体を濾過した。イソプロパツールから１回再結
晶化させて、５．６ｇ（４３％収’ｆ）の１−［（ｌｘ
−ジメチルエチル）−アミノ］　−３−［２−（フェこ
ルエチニル）フェノキシ］−２−プロパノール塩酸塩を
与えた。融点１６５−１６６℃、実施例１ｄ、の生成物
は単離されたうさぎの胸部大動脈中で電力依存性のカル
シウム溝およびＩＡ連血管緊張力の相当なＭｌｆｒを示
した。１．０およびｌＯ，ｏｇＭにおいて、この化合物
はカルシウム流入および緊張力に対してＫＣＩ刺激効果
を投与♀に依存して抑制した。この化合物はルピンフリ
ンー誘発カルシウム流入または緊張力に対しては効果を
有していなかった。

実施例２ 堪 ６、Ｏｇ（０，０１７モル）の実施例１ｄ、の生成物で
ある１−（（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］　−
３−［２−（フェニルエチニル）フェノキシ］−２−グ
ロパノールおよび１７．１ｇのビへル酸の溶液をＮ２　
ドで５０℃に加熱し、−そして４．１ｍｌ　（０，０２
０％ＪＬ、）（７）無水ビＡＡｔ酸を加えた。３時間後
に温度を７５℃に高め、そして４蒔間後にｌｏｇのビバ
ル酸を加えて溶液を薄めた。５時間後に１反応を２５℃
に冷却し、そしてクロロホルムを加えた。１時間の攪拌
後にクロロホルムを蒸発させ、そして反応混合物をエー
テル中に加えた。生成した沈澱を濾過して、６゜２５ｇ
の白色固体を′トえた。２−プロパノールからＩす結晶
化させて、５．７８ｇ　（７６％収率）の１−［（１，
１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２−（フェニル
エチニル）フェノキシ１−２−プロピル２，２−ジメチ
ルプロパノエート塩酸Ｉ！！を与えた。融点１９７−１
９８℃。

実施例３ １−［（１−メチルエチル）アミノ］　−３−［２−（
フェニルエチニル）フェノキシ］　−２−７’口２７．
５ｍｌのスルホラン中ｃ７）５．５ｇ（０゜０２２モル
）の実施例１ｃ、の生成物である［［（（フェニルエチ
ニル）フェノキシ］メチル］オキシランおよび１８．７
ｍｌ　（０，２２０モル）のイソプロピルアミノの混合
物をオートクレーブ中に加え、そして水尽気浴上で２゜
５時間加熱した。反応物をエーテル中に注ぎ、水で５回
そして食塩水で１回洗浄し、乾燥した（Ｋ２　ＣＯ３）
。

エーテルを真空中で蒸発させて、６．０ｇの油を笑えた
。この油をエーテルおよび２−プロパノール中に溶解さ
せ、エーテル性ＨＣＩを加えた。生成した沈澱を濾過し
て、５．４７ｇの白色固体を実えた。エタノールから３
回再結晶化させて、４．５ｇ（５９％）の白色固体であ
る１−［（１−メチルエチル）アミノ］　−３−［２−
（フェニルエチニル）フェノキシ］−２−プロパノール
塩酸塩を与えた。融点１５４．５−１５６℃。

Ｌム桝Ａ １２．０ｇ　（０，０４８モル）の実施例１ｃ。

の生成物である［［２−（フェニルエチニル）フェノキ
シ］メチル］オキシラン、９．７ｍ１（０，０５８モル
）のホモベラトリルアミノおよび６０ｍ１のスルホラン
の混合物を水蒸気浴りで３時間加熱した０反応混合物を
エーテル中に注ぎ、水で５回そして食塩水で１回洗浄し
、乾燥した（Ｋ７　ＣＯ３）。エーテルを真空中で蒸発
させて１８．５ｇの油を与え、それをアセトン中の２．
６ｇのフマル酸と一緒にし、冷却し、そして濾過して、
１０　、４ｇの固体物質を与えた。９５％エタノール中
で２回再結晶化させて、９．０ｇ（３８％の１−　［［
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコアミノ］
　−３−［２−（フェニルエチニル）フェノキシ］　−
２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：
　ｌ）を与えた。融点１５４−１５５．５℃。

実施例５ ａ、２−アイオド−５−メトキシフェノール丸底フラス
コに窒素下で８．４ｇ　（０，１７４モル）油中５０％
ＮａＨを加えた。ＮａＨをヘキサ〉′で２回洗詐し、水
中で０℃に冷却し、そして２００ｍ１のトルエン中の２
０．０ｇ　（０，１６１モル）のｍ−メトキシフェノー
ルを攪拌しながら加えた。水素の蒸発が完ｒした後に、
６００ｍ１のトルエン中に溶解している３４．１ｇ（０
，１３４モル）のヨウ素を３０分間にわたり加えた。残
存ヨウ素を洗浄するために１００ｍ１部分のトルエンを
使用した０反応物を１−１／２時間攪拌し、エーテルを
加え、有機層を３Ｎ）（Ｃ１，水、チオ硫酸ナトリウム
および食塩水で洗浄し、そしてＭｇ５Ｏａで乾燥した。

溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を１＝１トルエン
：メチルシクロヘキサンから再結晶化して２４．１ｇの
緑色の同体を与えた。緑色の固体をメタノール中で木炭
と共に１／２時間纜拌し、溶液を濾過し、真空中で蒸発
させ、そして生成した残渣を１：１トルエン：メチルシ
クロヘキサンから再結晶化させて、１９．８ｇ（５５％
収率）の２−アイオド−５−メトキシフェノールを惧え
た。融点７０−７２．５℃ ５．０ｇ（０，０２モル）試料の２−アイオド−５−メ
トキシフェノールを一部分スつ、１．ＯＩｇ（０，０２
１モル）の５０％水素化ナトリウム（これはヘキサンを
用いる洗浄により油が除去されている）の４０ｍ１の乾
燥ＤＭＦ中懸濁液に加えた。生じた溶液を５℃に冷却し
、そして９．１４ｇ　（０，０９９モル）のエビクロロ
ヒドリンを加えた。混合物を６０℃に１５分間加熱した
。混合物を冷却し、そして珪藻上を通して鉋過した。溶
媒を真空中で濾液から蒸発させた。残渣をエーテル中に
加え、エーテルを水および食塩水で洗浄し、乾燥しくＭ
　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　、そして溶媒を真空中で蒸発させ
て、５．７２ｇ（９３％収率）の［（２−アイオド−５
−メトキシフェノキシ）メチル］オキシランを褐色の油
状で与えた。

２０ｇの［（２−アイオド−５−メトキシフェノキシ）
メチル］オキシラン（０，０６５モル）および３５ｍ１
　（０，３３モル）のｔ−ブチルアミノの４０ｍ１のス
ルホラン中溶液をオートクレーブ中で９０℃に３時間加
熱した０反応物を冷却し、そしてｔ−ブチルアミノを真
空中で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解させ、溶液
を氷および食塩水で洗浄し、そして乾燥した（　Ｋ　２
ＣＯ３）、エーテル水塩化水素および少量のＭｅＯＨを
加え、そして沈澱を２部分で集めた。

１９．２５ｇの結晶性の１−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ］　−３−［２−アイオド−５−メトキシフ
ェノキシ］−２−プロパノール塩酸塩が得られた。融点
１９５−１９８℃。

ｌｏｇ（２６，４ミリモル）の１−［（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ］−３−［２−アイオド−５−メトキ
シフェノキシ］−２−プロパノール、５．０ｍｌ　（３
４，６ミリモル）のフェニルアセチレン、０．０９３ｇ
（０，１３２ミリモル）の（Ｐｈｚ　Ｐ）　２　ＰｄＣ
１２および０．０５ｇ（０，０２６４ミリモル）のヨウ
化銅（Ｉ）の６５ｍ１のトリエチルアミノ中溶液を室温
においてＮ２下で１８時間攪拌した。エーテルを加えた
。有ａ層を水および食塩水で洗浄し、乾燥しくＮ７　Ｃ
Ｏ３）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。溶媒として
Ｍ　ｅ　ＯＨを使用して残渣から７マル酸塩が製造され
た。それをＭ　ｅ　ＯＨから再結晶化させて、６．０ｇ
（５５％収率）の結晶性の１−［（１，１−ジメチルエ
チル）アミノ］−３−［５−メトキシ−２−（フェニル
エチニル）フェノキシ］−２−プロパノール（Ｅ）−２
−ブテンジオエート（２：ｌ）を与えた。融点１８７−
１８９℃。

実施例６ ５．０ｇ（０，０１６モル）の実施例５ｂ、の生成物で
ある［（２−アイオド−５−メトキシフェノキシ）メチ
ル］オキシランおよび３．２５ｇ（０，０１７９モル）
のホモベラトリルアミノの１０ｍ１のスルホラン中溶液
を６０−７０℃に１８時間加熱した。水を加え、そして
生成した沈澱を癌過により集めた。それをアセトニトリ
ルから再結晶化させて、７．０ｇ（８７％収率）の結晶
性の１−　［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル］アミノ］　−３−（２−アイオド−５−メトキシ
フェノキシ）−２−プロパノールをクーえた。融点８３
−８８℃。

■） ９．０ｇ（１８，５ミリモル）の１−［［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル］アミ／］−３−（２−
アイオド−５−メトキシフェノキシ）−２−プロパノー
ル、３　、４６ｍ　１（２４，２ミリモル）のフェニル
アセチレン、０．０６５ｇ　（０，０９２５ミリモル）
の（Ｐｈ：＋　Ｐ）２　ＰｄＣ１２および０．０３５ｇ
（０，１８５ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）の５０ｍ１の
トリエチルアミノ中溶液をＮ２下で６６時間攪拌した。

エーテルを加えた。有機層を木および食塩水で洗浄し、
乾燥しくＫ２　Ｃ０３）、そして溶媒を真空中で蒸発さ
せた。溶媒としての９５％エタノールから７マル酸塩が
製造された。それを２−プロパノール／　Ｍ　ｅ　ＯＨ
から再結晶化させて、４．６ｇ（４６％収率）の結晶性
の１−［［２−（３，４−シトキシフェニル）エチル］
アミノ］−３−［５−メトキシ−２−（フェニルエチニ
ル）フェノキシ１−２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテ
ンジオニー）　（２：　ｌ）を与えた。融点１４６−１
４８℃。

実施例６ｂの生成物は単１ｌ１８れたランゲンドルフ試
験では活性な冠状血管拡張剤であったが、自発性率およ
び収縮力に対しては効果を有していなかった。この化合
物を０．０１〜３．０ＰＭの濃度範囲にわたり試験した
。それは０　、１　ＪＬＭにおいて活性血管拡張（＋３
９％）を誘発した。

衷施±１ １−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル　
アミノ］　−３−Ｕユ［［４−（ジメチル実施例６ｂ、
の工程を使用しそしてフェニルアセチレンの代わりに−
ｉｉ　＋、ｊの４−ジメチルアミノフェニルアセチレン
を使用すると、標記の化合物が生成物として得られた。

融点１５９−１６１℃。

３０．０ｇ　（０，２５６モル）試料の３−７ミノフェ
ニルアセチレンを水浴温度に冷却し、そして２７．０ｍ
ｌ　（０，２８２モル）の無水酢酸を滴々添加した。水
浴を除去し、そして混合物を３０分間攪拌した。混合物
をエーテルで希釈し、生成した溶液を木、ＮａＨＣＯ３
溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥しくＫ２　
ＣＯ３）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。結晶性残
渣をＣＨＣ１３−ヘキサンから再結晶化させて、６０．
７ｇ（８９％収率）　（７）　ｍ　品性Ｎ　−（ｊ−ｆ
　ニルフェニル）アセトアミドを与えた。融点９４−９
６°Ｃ０ 実施例６ｂ、の工程を使用しそしてフェニルアセチレン
の代わりにｋｇ量のＮ−（３−エチニルフェニル）アセ
トアミドを使用すると、標記の化合物が生成物として得
られた。融点１９６　、５−１９７．５℃。

実施例９ 水和物（４：３：ｌと 実施例６ｂ、の工程を使用しそしてフェニルアセチレン
の代わりに等Ｆ、１．の４−メトキシフェニルアセチレ
ンを使用すると、標記の化合物が生成物として得られた
。融点１５４−１５６℃。

（１：　１） 実施例６ａ、の工程を使用しそしてホモウェラトリルア
ミノの代わりにｄ　Ｆ、ｌ−の３，４−ジクロロフェネ
チルアミノを使用すると、標記の化合物が生成物として
得られた。融点１７４．５−１７６．５℃。

乙−ル塩酸塩 実施例６ｂ、の工程を使用しそしてｌ−［［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルコアミノ］　−３−（
２−アイオド−５−メトキシフェノキシ）−２−プロパ
ノールの代わりに等量の１−［［２−（３，４−ジグロ
ロフェニル）エチルコアミノ］　−３−（２−アイオド
−５−メトキシフェノキシ）−２−プロパノールを使用
すると、標記の化合物が生成物として得られた。融点１
８６−１８７℃。

実施例１１ パンール ５．８［（０，０１８モル）の実施例５ｂ、の生成物で
ある［（２−アイオド−５−メトキシフェノキシ）メチ
ル］オキシランおよび３　、２５ｇ（０、０１６モル）
の２−　（３，４−ジメトキシフェニル）−アルファー
メチルエチルアミノの１５ｍ１のスルホラン中溶液を８
０℃に１時間そして１１０℃に６時間加熱した。混合物
をエーテル中に溶解させ、そしてエーテルを水および食
塩水で洗？’ｆｌ　した、エーテル層を乾煙しくＮ２　
ＣＯ３）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を５
ｆ０７　１−でＭｅＯＨ：　ＣＨＣ１３、ｌ　：　３０
、を溶離剤として使用してフラッシュグロマトグラフィ
にかけた。主成分の化合物を含む留分を溜めておき、そ
して溶媒を真空中で蒸発させた。５．９ｇ（７１％収率
）の１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
−メチルエチルコアミノ］−３−（２−アイオド−５−
メトキシフェノキシ）＝２−プロパノールが黄色の油状
で得られた。

五二上 ５．１ｇ　（１０，２ミリモル）の１−［（２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチルコアミノ
］−３−（２−アイオド−５−メトヤシフェノキシ）−
２−プロパノール、１．６ｒｎｌ　（１４，２５ミリモ
ル）のフェニルアセチレン、０．０３６ｇ　（０，０５
１ミリモル）の（Ｐｈ３Ｆ）２　ＰｄＣ１２および０．
１８４ｇ（０、０１ミＩＪ　％ＪＬ／）　＋７）ヨウ化
銅（Ｉ）　（７）３０ｍｌのトリエチルアミノ中溶液を
Ｎ２下で室温において１８時間攪拌した。反応混合物を
エーテル中に溶解させ、そして水および食塩水で洗浄し
た。溶液を乾燥しくＮ２　Ｃ（ｈ　）、そして溶媒を真
空中で蒸発させた。Ｍ　ｅ　ＯＨ−エーテル溶媒からフ
マル酸塩が製造された。それをＭ　ｅ　ＯＨ−エーテル
から再結晶化させて、３．２ｇ（６０％収率）の１−［
［２−（３，４−シトキシフェニル）−１−メチルエチ
ルコアミノ］　−３−［５−メトキシ−２−（フェニル
エチニル）フェノキシ］−２−プロパノール（Ｅ）−２
−ブテンジオエートを笑えた。融点１５５−１６０℃。

実施例１２ ａ、　　（２−アイオドフェノキン）メチル］ｆ＋丸底
フラスコにＮ２下で４．５６ｇ（０，０９５モル）の油
中５０％のＮａＨを加えた。ＮａＨをヘキサンで２回洗
浄し１次に２２０　ｍ　ｌのＤＭＦを加えた。２０．０
ｇ　（０，０９１モル）のＯ−アイオドフェノールの試
験試料を１５分間にわたッテ加え、次に３０．０ｍｌ　
（０，４５０モル）のエビクロロヒドリンを加え、そし
て溶液を７０°Ｃに加熱した。２時間後に反応物を真空
下で蒸発させ、ＣＨＣ１３中に加え、１０％ＮａＯＨ１
水および食塩水で洗浄し、そしてＭｇ５Ｏａを用いて乾
燥した。溶媒を真空中で蒸発させて、２４．９３ｇの粗
製生成物を与えた。１１０−１１４℃。０．Ｏ５ｍｍＨ
ｇでノベ留して、２０．０ｇ（８０，０％）の［（２−
アイオドフェノキシ）メチル］オキシランを与えた。

ｂ、１−［（１，１−ジメチルエチル）アミ／−３−（
２−アイオドフェノキシ）−２−プロパ４：」４釦覧虫 ３０．０ｇ　（０，ｔＯａモルの［（２−アイオドフェ
ノキシ）メチル］オキシランおよび１１０ｍ１　（１モ
ル）のｔ−ブチルアミノの６２ｍ１のスルホラン中溶液
をオートクレーブ中で２時間加熱した。過剰のｔ−ブチ
ルアミノを真空中で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶
解させ、そしてエーテル溶液を水および食塩水で洗浄し
た。溶液を乾燥しくＫ２　Ｃ０３）、そして溶媒を真空
中で蒸発させた。残渣のエーテル溶液にエーテル性塩化
水素を添加することにより塩酸塩を製造した。

２５ｇ（５３％収率）の結晶性の１−［（１，１−ジメ
チルエチル）アミノ］　−３−（２−アイオドフェノキ
シ）−２−プロパノール塩酸塩が得られた。融点１８４
−１８５℃。

オエート ８．７３ｇ（２５ミリモルつの１−［（１，ｔ−ジメチ
ルエチル）アミノ］−３−（２−アイオドフェノキシ）
−２−プロパノール塩酸塩、７．４７ｇ　（３７，５ミ
リモル）の銅（Ｉ）４−クロロフェニルアセチリドおよ
びＯ，１７５ｇ（０，２５ミリモル）の（Ｐｈ３　Ｆ）
２　ＰｄＣｌ２（７）３０ｍｌのトリエチルアミノ中混
合物をＡｒ下で２５℃において７２時間攪拌した。それ
を５０℃に６時間加熱した。さらに２５ｍ１のトリエチ
ルアミノ中の０．１７５ｇの（ＰｈａＰ）２Ｐｄｅｌ？
および０．７５ｇの銅（１）４−クロロフェニルアセチ
リドを加えた。混合物を４時間加熱した。混合物をＣＨ
２Ｃｌ２中に溶解させ、そして生成した溶液を濃アンモ
ニアおよび水で洗浄し、乾燥しくＫ２　Ｃ０３）、そし
て溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＭ　ｅ　ＯＨ中に
溶解させ、そして濾過した。２．５８ｇ試料のフマル酸
塩を加え、そして溶媒を真空中で蒸発させた。

残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶化させた。Ｍ　ｅ　ＯＨ／
ＣＨ３ＣＮから再結晶化させて、ａ、９ｇ（４１％収率
）の結晶性の１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ
］　−３−［２−（クロロフェニルエチニル）フェノキ
シ〕−２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート
を尖えた。融点１８４−１８５℃。

実施例１３ ８．０３ｇ　（０，０２３モル）の実施例１２ｂ、の生
成物であるｌ−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］
　−３−（２−アイオドフェノキシ）−２−プロパノー
ル、４．５ｇ　（０，０２３モル）の銅（１）４−メト
キシフェニルアセチリドおよび０．１６１ｇ（０，２３
ミリモル）の（Ｐｈ３Ｆ）　２　ＰｄＣ１２（７）混合
物をＡｒ下で４５℃に２時間攪拌した。さらに０．６７
ｇ（３゜３ミリモル）の銅（１）４−メト嘔ジフェニル
アセチリドを加えた０反応物を４５℃に１時間加熱した
。混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そして生成した
溶液を濃アンモニアおよび水で洗浄した。溶液を乾燥し
くＫ２　ＣＯ３）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。

残渣をＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解させ、そして２．４０ｇの
フマル酸を加えた。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、そし
て残渣をＣ）（３ＣＮから結晶化させた。固体をＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ３ＣＮから再結晶化させて、４．０６ｇ（４１
％収率）の結晶性の１−［（１，１−ジメチルエチル）
アミノ］　−３−［２−（４−メトキシフェニルエチニ
ル）フェノキシ］−２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（３：　２）を与えた。融点２００−２０
１℃。

Ｘ氷桝１１ エチニル］ベンゾニトリル（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト永和物（５０：２５：１７） ６．６ｇ（１９ミリモル）の実施例１２ｂ・の生成物で
ある１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］　−３
−（２−アイオドフェノキシ）　−２−プロパ／−ル、
２．５ｇ（１９，７ミリモル）の１ｌ（Ｉ）ｐ−シアノ
フェニルアセチレン、０゜４４ｇ（０，３８ミリモル）
の（Ｐｈ３　Ｐ）ｚＰｄＣ１２および０．０７ｇ（０，
７８ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）の４０ｍ１の脱酸素ト
リエチルアミノおよび２０ｍ１脱酸素ＴＨＦ中溶液を窒
素下で１８時１１１攪拌した。沈澱を濾過により除去し
そして廃ｌした。溶媒を真空中で濾液から蒸発させた。

残渣をエーテルで借料して結晶性固体を与え、それを濾
過により集めた。エーテル濾液を蒸発させて、第二部分
の結晶性生成物を与えた。−緒にした結晶性物質をＭ　
ｅ　ＯＨ中に溶解させ、そしてフマル＃　（０、５当−
微）を加えた。

５．６ｇ（７５％収率）の結晶性の４−　［２−［３−
［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−とドロキ
シプロポキシ］フェニルエチニル］ベンゾニトリル（Ｅ
）−２−’テンジオエート永和物（５０：２５：１７）
が得られた。融点１９８−２００℃。

１１．５ｍｌ　　（３１，５ミリモル）の３ＮＮａＯＨ
溶液を、５．８ｇ　（１５，３ミｌＪモル）ｃ７）実施
例１４の生成物である４−［２−［３−［（１，１−ジ
メチルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］
フェニルエチニル］ベンゾニトリルの５０ｍ１の９５％
エタノール中溶液に加えた。混合物を３０分間加熱還流
した。２５ｍ１の９５％エタノールおよび５　、０　ｍ
　ｌの３Ｎ水性ＮａＯＨの溶液を加えた。混合物を１５
分間加熱還流した。溶液を冷却し、そして固体を濾過に
より集めた。固体を９５％エタノールから再結晶化させ
て、４．３８ｇの４−　［［２−［３−［（１，１−ジ
メチルエチル）７ミノ】−２−ヒドロキシプロポキシ］
フェニル］エチニル］ベンズアミドを乍えた。融点１９
９〜２０１℃。

実施例１４．の工程を使用しそして４−シアノフェニル
アセチレンの代わりに等−１−の４−ジメチルアミ、ノ
フェニルアセチレンを使用すると、標記の化合物が生成
物として得られた。融点１７４−１７５℃。実施例１６
の生成物は単離されたうさぎの胸部大動賑中で典型的な
カルシウム溝遮断活性を示さなかった。ｌ　Ｏ用Ｍにお
いてこのはＫＣｌ−依存性の収縮活性を５０％減じ、そ
してＫＣｌ−依存性のカルシウム流入に対しては効果を
有していなかった。しかしながら、この化合物は張力ヲ
変えずにルピンフリンー誘発カルシウム流入を減少させ
た。

上ヱΣ ９．３０ｇ（２６，６ミリモル）の実施例１２ｂ、の生
成物であるｌ−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］
　−３−（２−アイオドフェノキシ）−２−プロパノー
ル、４．００ｍ１　　（３４゜６ミリモル）の１−ヘキ
セン、０．０９３ｇ（０，１３３ミリモル）の（Ｐｈ：
＋　Ｐ）　３ＰｄＣ１ｙ　および０．０５１ｇ　（０，
２６６ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）の７０　ｍ　ｌのト
リエチルアミノ中混合物をＡｒ下で２５℃において１６
時間攪拌した。さらに４ｍｌのヘキシン、０．０９３ｇ
の（Ｐｈ３Ｆ）　２　ＰｄＣ１２および０．０５１ｇの
ヨウ化銅ＣＩ）を加えた。混合物をＡｒ下で２５℃にお
いて２０ＩＪ！ｊ間攪拌した。混合物を５０℃に５時間
加熱した０反応物をエーテルで希釈した。溶液を水およ
び食塩水で洗浄し、乾燥しくＫ２　ＣＯ３）、そして溶
媒を真空中で蒸発させた。残渣をＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解
させ、そして３．０７ｇのフマル酸塩を加えた。Ｍ　ｅ
　ＯＨを真空中で蒸発させた。残液をメチルエチルケト
ンから結晶化させた。２回で合計６．５ｇの結晶が得ら
れた。固体をＣＨ３ＣＨ３ＣＮから２回再結品化させて
、４．９ｇ（４１％収率）の白色結晶性の１−［（１，
１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−（２−（１−ヘキ
シニル）フェノキシ］−２−プロパノール（Ｅ）−２−
ブテンジオエート（８ニア）を与えた。融点１３２−１
３４℃。

実施例１８ 一メチルベンゼンスルホネート ９．０Ｏｇ（２５，６ミリモル）の実施例１２ｂ、の生
成物である１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］
　−３−（２−フイオドフェノキシ）−２−プロパノー
ル、５．３２ｇ（３３，３ミリモル）の実施例８ａ、の
生成物であるＮ−（３−エチニルフェニル）−アセトア
ミド、０．０９ｇ　（０，１３ミリモル）の（Ｐ　ｈ３
Ｐ）２Ｐｄｃ１２および０．０４９ｇ（０，２６ミリモ
ル）のヨウ化銅ＣＩ）の１７ｍ１のＴＨＦおＫび５０ｍ
１のトリエチルアミノ中溶液を２５℃においてＡｒ下で
６６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そして溶液を水で洗浄した
。　ＣＨ２Ｃ１２溶液を泡状沈澱から傾斜させ、乾燥し
くＫ２ＣＯ２）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残
渣をＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解させ、そして５．２５ｇのＰ
−１ルエンスルホン酸水和物を加えた。Ｍ　ｅ　ＯＨを
真空中で蒸発っせ、そして残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化
させた。固体をＣＨ３ＣＮから２回再結晶化させて、３
．６３ｇ（２６％収率）の白色結晶性のＮ−［３−［［
２−［３−［（ｔ　，１−ジメチルエチル）アミノコ−
２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］エチニル］フェ
ニル］アセトアミド４−メチルベンゼンスルホネートを
与えた。融点１５４−１５６℃。

実施例１９ ａ、４−ヒドロキシ−３−アイオドベンズアミド４７ｇ
（０，２９モル）のＩＣＩの試料を、４０ｇ（０，２９
モル）の４−ヒドロキシベンズアミドの４００　ｍ　１
（７）　Ｍ　ｅ　ＯＨおよび８００ｍ１の無水酢酸中温
液に光の不存在下で加えた。混合物をＮ２下で２５℃に
おいて７０時間攪拌した。沈澱を濾過により集めた。濾
液を水で６釈し、そして第二部分の結晶を濾過により集
めた。第二の濾液から溶媒を蒸発させることにより第三
部分が得られた。−緒にした固体を９５％エタノールか
ら再結晶化させた。沈澱した固体を集めた（２８ｇ）、
それは大部分ニヨウ素化物質であった。濾液を真空中で
蒸発させ、そして残渣をＭ　ｅ　ＯＨから再結晶化した
。沈澱した固体を濾過により集めた（２．０ｇ）。それ
も（１びニヨウ素化物質であった。濾液を真空中で濃縮
乾固して、２３ｇの褐色の結晶性４−ヒドロキシ−３−
アイオドベンズアミドを与えた。融点９０−９５℃。

１０．０ｇ（０，０３８モル）の４−ヒドロキシ−３−
アイオドベンズアミドの４０ｍ１の乾燥ＤＭＦ中溶液溶
液０．０４モルの水素化ナトリウム（ヘキサンで油が洗
浄除去されている１、９ｇの５０％水素化ナトリウムか
ら）の６０ｍ１の乾ｉＤＭＦ中懸濁液にＮｚ下で２５℃
において加えた。発泡が停止した時に、３０ｍ１　（０
，３８モル〕のエビクロロヒドリンを満々添加した。混
合物を７０℃に９０分間加熱し、そしてそのまま２５℃
に１６時間放置した。混合物を濾過した。濾液を真空中
で濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃ１２中に溶解させた。

溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）
、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ
２／ヘキサンから再結晶化させて、５．４ｇ（５０％収
率）の３＝アイオド−４−（オキシラニルメトキシ）ベ
ンズアミドを！ｊえた。融点１４９−１５１℃。

３．７５ｇ（０，０１モル）の３−アイオド−４−（オ
キシラニルメトキシ）ベンズアミドおよび１０．５ｍｌ
　（０，１モル）のｔ−ブチルアミノの７ｍｌのスルホ
ラン中溶液をオートクレーブ中で９０℃に加熱した。２
時間後に容器を冷却し、そしてｔ−ブチルアミノを真空
中で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ＣＮから
結晶化させて、４．０ｇ（１００％収率）の４−［２−
ヒドロキシ−３−［（１，ｔ−ジメチルエチル）アミノ
］プロポキシ］−３−アイオドベンズアミドを白色の結
晶性固体状でγえた。融点１１１−１１４℃。

３．７５ｇ（９，５７ミリモル）の４−　［２−ヒドロ
キシ−３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロ
ポキシ］−３−アイオドベンズアミド、１．６ｍｌ　　
（１４，３５ミリモル）ノフェニルアセチレン、０．０
３６ｇ　（０，０４８ミリモル）の（Ｐｈ３Ｆ）　７　
Ｐｄｅ　１２および０．０１８ｇ（０，０９５７ミリモ
ル）のヨウ化銅（Ｉ）の２０ｍ１のトリエチルアミノお
よび１０ｍ１のＴＨＦ中溶液（Ｎ２の添加により脱酸素
されている）を２５℃においてＡｒ下で１時間攪拌した
。

それを６０℃で３時間加熱した。冷却時に生成した沈澱
を濾過により集め、そして真空中で乾燥した。フマル酸
塩をＭ　ｅ　ＯＨ溶媒中で製造し、そしてエーテルを加
えた。２回の濾過により合計３．０ｇを集めた。固体を
希ＮａＯＨと共に攪拌し、そして結晶性遊離塩基を濾過
により集め、そして固体をＣＨ３ＣＮから結晶化させた
。固体をＣＨ３ＣＮから２回再結晶化させて、１．２ｇ
の結晶性の４−［２−ヒトオキシ−３−［（１，１−ジ
メチルエチル）アミノ］プロポキシ］−３−（フェニル
エチニル）ベンズアミド水和物（４：ｌ）を与えた。融
点１６７−１６９℃。

実薯例２０ ａ、２−アイオド−５−トリフルオロメチルフエＡ二西 丸底フラスコにＮ−７下で油中５０％の１４゜２ｇ（０
，２９６モル）の水素化ナトリウムを加えた。ＮａＨを
ヘキサンで２回洗浄し、そして１リツトルのトルエン中
の３３．１５ｇ（０，２０５モＩし）のｍ−トリフルオ
ロメチルフェノールを加えた。５分後に、５１．９ｇ　
（０，２０５モル）のヨウ素を全て一度に加え、そして
溶液を一夜攪拌した。反応物を３ＮＨＣ１中に注ぎ、ニ
ーチルを加え、分離した有機層を木および食塩水で洗浄
し、そしてＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４を用いて乾燥した。溶媒を
真空中で蒸発させて、６０．３ｇ（１００％収率）の２
−アイオド−５−トリフルオロメチルフェノールを与え
た。融点３６−３８℃。

２０ｇ（０，０６９モル）の２−アイオド−５−トリフ
ルオロメチルフェノールの試料を一部分ずつ、０．０７
モルのＮａＨ（ヘキサンを用いて油が除去されている３
、３６ｇの５０％ＮａＨから）の１５０ｍ１の乾燥ＤＭ
Ｆ中懸濁液にＮ２下で加えた。気体の発生が停止した時
に、２７　ｍ　ｌ（０，３４７モル）試料のエビクロロ
ヒドリンを５℃において滴々添加した。混合物を６０℃
に３時間加熱し、そして２５℃に１６時間放ｔした。

沈澱をｉＩ！過により除去した。溶液を真空中でｅ縮乾
固した。残渣をエーテル中に加え、木および食塩水で洗
浄し、乾燥しくＮ２　ＣＯ３）、そして溶媒を真空中で
蒸発させて、２０．４ｇ（８６％収率）の［（２−アイ
オド−５−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］オ
キシランを惧えた。

１０．０ｇ　（０，０２９モル）の［（２−アイオド−
５−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］オキシラ
ンおよび３０ｍ１　（０，２９モル）のｔ−ブチルアミ
ノの２０ｍ１のスルホラン中溶液をオートクレーブ中で
９０℃に２時間加熱した。過剰のｔ−ブチルアミノを真
空中で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解させ、水お
よび食塩水で洗浄し、乾燥しくＫ２　ＣＯ３）、そして
真空中で濃縮乾固した。残渣をエーテル中に溶解させ、
そしてエーテル性塩化水素を加えた。沈澱を濾過により
集め、そして乾燥した。８．９ｇ（６，７％収率）の白
色結晶性の１−　［（１、１−ジメチルエチル）アミノ
］　−３−［２−アイオド−５−０リフルオロメチル）
フェ／キシ］−２−プロパノール塩１’ｌｅｔ！！が得
られた。融点１７４−１７８℃。

７．５ｇ　（１８ミリモル）の１−［（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ］−３−［２−アイオド−５−（）リ
フルオロメチル）フェノキクコ−２−プロパノール、２
．６ｍｌ　（２３，５ミリモル）のフェニルアセチレン
、０．０６３ｇ（０，０９ミリモル）の（Ｐｈ３　Ｐ）
Ｐｄ２Ｃ１２および０．０３４ｇ（０，１７９ミリモル
）のヨウ化Ｈ（１）の５０　ｍ　ｌのトリエチルアミノ
中溶液を２５℃において１８時間攪拌した。

別置の０．３ｍ１（２，７ミリモル）のフェニルアセチ
レンを加えた。混合物を２５℃で３時間攪拌した。それ
をエーテルで希釈し、そして生成した溶液を水および食
塩水で洗浄した。エーテル溶液を乾燥しくＫ７　ＣＯ３
）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＭ　ｅ　
ＯＨ中に加え２そして０．５当賃のフマル醜を加えた。

エーテルを加えた。６．４ｇの結晶性の塩が得られた。

それをＭｅＯＨから再結晶化させて、４．５ｇ（４６％
収率）の白色結晶性の１−４（１，ｘ−ジメチルエチル
）アミノ］−３−［（２−フェニルエチニル）−５−０
リフルオロメチル）フェノキシ］−２−プロパノール（
Ｅ）−２−ブテンジオニート（２：　１）を与えた。融
点２２６−２２８°Ｃ０特許出願人　マクニーラブ・イ
ンコーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｙはアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブ
   ロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルコキシ、
   アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルケニルオ
   キシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルキル、アルキ
   ルチオアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、
   アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノアルキル、カ
   ルボキサミド、カルボキサミドアルキル、Ｎ−アルキル
   カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、
   フェニルまたはアルキルスルホニルアミノであり、 ｍは０、１、２または３であり、 Ｒ＾１は水素またはアルカノイルであり、 Ｒ＾２はイソ−プロピル、ターシャリー−ブチル、セカ
   ンダリー−ブチル、フェニルエチ ル、２−フェニル１−メチルエチル、（置換されたフェ
   ニル）エチルまたは２−（置換されたフェニル）−１−
   メチルエチルであり、ここで該フェニル基上の置換基は
   独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メト
   キシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、カルボキサ
   ミド、メチルおよびエチルの１個もしくは２個であり、
   そして Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキル、フェニルであるか
   または独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ア
   ルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、アル
   キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
   シアノ、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド
   、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアル
   キルアミノアルキルおよびトリフルオロメチルのうちの
   １、２もしくは３個により置換されているフェニルであ
   るのアセチレン類およびそれの製薬学的に許容できる酸
   付加塩類。 ２、Ｙが炭素数が約１〜６のアルキル、炭素数が約３〜
   ７のシクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、炭素数が約１〜６のアル
   コキシ、炭素数が約１〜６のアルキルチオ、炭素数が約
   ２〜６のアルケニル、炭素数が約２〜６のアルキニル、
   炭素数が約２〜６のアルケニルオキシ、炭素数が約２〜
   ６のアルキニルオキシ、炭素数が約２〜８のアルコキシ
   アルキル、炭素数が約２〜８のアルキルチオアルキル、
   炭素数が約２〜６のアルカノイル、炭素数が約２〜６の
   アルカノイルオキシ、炭素数が約２〜６のアルカノイル
   アミノ、炭素数が約３〜１０のアルカノイルアミノアル
   キル、カルボキサミド、炭素数が約２〜６のカルボキサ
   ミドアルキル、炭素数が約２〜６のＮ−アルキルカルボ
   キサミド、炭素数が約３〜１１のＮ，Ｎ−ジアルキルカ
   ルボキサミド、フェニルまたは炭素数が約１〜４のアル
   キルスルホニルアミノであり、 Ｒ＾１が水素または炭素数が約２〜７のアルカノイルで
   あり、 Ｒ＾３が炭素数が約１〜６のアルキル、炭素数が約３〜
   ７のシクロアルキル、フェニルであるかまたは独立して
   ヒドロキシ、炭素数が約１〜６のアルキル、炭素数が約
   １〜６のアルコキシ、炭素数が約１〜６のアルキルチオ
   、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、炭素数が約１〜
   ４のアルキルアミノ、炭素数が約２〜８のジアルキルア
   ミノ、炭素数が約２〜６のアルカノイルアミノ、シアノ
   、カルボキサミド、炭素数が約２〜６のＮ−アルキルカ
   ルボキサミド、炭素数が約３〜１１のＮ，Ｎ−ジアルキ
   ルカルボキサミド、ジアルキルの各アルキル中の炭素数
   が約１〜４でありそしてアルキレン部分中の炭素数が約
   １〜６のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルおよびトリ
   フルオロメチルのうちの１、２もしくは３個により置換
   されているフェニルである、 特許請求の範囲第１項記載のアセチレン類。 ３、Ｙが炭素数が約１〜６のアルコキシ、カルボキサミ
   ドまたはトリフルオロメチルであり、ｍが０または１で
   あり、 Ｒ＾１が水素または炭素数が約２〜７のアルカノイルで
   あり、 Ｒ＾２がイソ−プロピル、ターシャリー−ブチル、セカ
   ンダリー−ブチル、（置換されたフェニル）エチルまた
   は２−（置換されたフェニル）−１−メチルエチルであ
   り、ここで該フェニル基上の置換基は独立してクロロま
   たはメトキシの１個もしくは２個であり、そして Ｒ＾３が炭素数が約１〜６のアルキル、フェニルである
   かまたは独立して炭素数が約１〜６のアルコキシ、クロ
   ロ、炭素数が約２〜８のジアルキルアミノ、炭素数が約
   ２〜６のアルカノイルアミノ、シアノおよびカルボキサ
   ミドの１個もしくは２個により置換されたフェニルであ
   る、 特許請求の範囲第１項記載のアセチレン類。 ４、Ｙがメトキシ、カルボキサミドまたはトリフルオロ
   メチルであり、 ｍが０または１であり、 Ｒ＾１が水素または２，２−ジメチルプロパノイルであ
   り、 Ｒ＾２がイソ−プロピル、ターシャリー−ブチル、（置
   換されたフェニル）エチルまたは２−（置換されたフェ
   ニル）−１−メチルエチルであり、ここで該フェニル基
   上の置換基は独立して２個のメトキシもしくはクロロ基
   であり、そして Ｒ＾３がｎ−ブチル、フェニルまたは独立してメトキシ
   、クロロ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、シアノお
   よびカルボキサミドの１個もしくは２個により置換され
   たフェニルである、 特許請求の範囲第１項記載のアセチレン類。 ５、Ｙが４−または５−位置であり、ｍが０または１で
   あり、Ｒ＾２の該フェニル基上の該置換基が３−および
   ４−位置であり、そしてＲ＾３用の該フェニル基上の該
   置換基が３−または４−位置である、特許請求の範囲第
   ４項記載のアセチレン類。 ６、ｍが０であり、Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がター
   シャリー−ブチルであり、そしてＲ＾３がフェニルまた
   は４−（ジメチルアミノ）フェニルである、特許請求の
   範囲第１項記載のアセチレン類。 ７、該アセチレンが １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
   −（フェニルエチニル）フェノキシ］−２−プロパノー
   ル、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
   −（フェニルエチニル）フェノキシ］−２−プロピル２
   ，２−ジメチルプロパノエート、１−［（１−メチルエ
   チル）アミノ］−３−［２−（フェニルエチニル）フェ
   ノキシ］−２−プロパノール、 １−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
   アミノ］−３−［２−（フェニルエチニル）フェノキシ
   ］−２−プロパノール、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［５
   −メトキシ−２−（フェニルエチニル）フェノキシ］−
   ２−プロパノール、 １−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
   アミノ］−３−［５−メトキシ−２−（フェニルエチニ
   ル）フェノキシ］−２−プロパノール、 １−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
   アミノ］−３−［２−［［４−（ジメチルアミノ）フェ
   ニル］エチニル］−５−メトキシフェノキシ］−２−プ
   ロパノール、 Ｎ−［３−［［２−［３−［［２−（３，４−ジメトキ
   シフェニル）エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポ
   キシ］−４−メトキシフェニル］エチニル］フェニル］
   アセトアミド、 １−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
   アミノ］−３−［５−メトキシ−２−［（４−メトキシ
   フェニル）エチニル］フェノキシ］−２−プロパノール
   、 １−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］ア
   ミノ］−３−［５−メトキシ−２−（フェニルエチニル
   ）フェノキシ］−２−プロパノール、 １−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メ
   チルエチル］アミノ］−３−［５−メトキシ−２−（フ
   ェニルエチニル）フェノキシ］−２−プロパノール、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
   −（４−クロロフェニルエチニル）フェノキシ］−２−
   プロパノール、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
   −（４−メトキシフェニルエチニル）フェノキシ］−２
   −プロパノール、 ４−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ
   ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニルエチニル］ベ
   ンゾニトリル、 ４−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ
   ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニルエチニル］ベ
   ンズアミド、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
   −［（４−ジメチルアミノフェニル）エチニル］フェノ
   キシ−２−プロパノール、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
   −（１−ヘキシニル）フェノキシ］−２−プロパノール
   、 Ｎ−［３−［［２−［３−［［（１，１−ジメチルエチ
   ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］
   エチニル］フェニル］アセトアミド、 ４−［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエチ
   ル）アミノ］プロポキシ］−３−（フェニルエチニル）
   ベンズアミド、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
   −［（２−フェニルエチニル）−５−（トリフルオロメ
   チル）フェノキシ］−２−プロパノール からなる群から選択される、特許請求の範囲第１項記載
   のアセチレン類、およびそれの製薬学的に許容可能な酸
   −付加塩類。 ８、該酸−付加塩が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
   過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グ
   リコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、マ
   レイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安
   息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタ
   ンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼン
   スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサン
   スルファミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、
   ２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸から
   なる群から選択された酸との塩、またはサッカリンを用
   いて製造された塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   アセチレン類。 ９、特許請求の範囲第１項記載のアセチレン類および製
   薬学的に許容可能な希釈剤または担体からなる、製薬学
   的組成物。 １０、哺乳動物に特許請求の範囲第９項記載の製薬学的
   組成物を投与することからなる、哺乳動物の高血圧症の
   治療方法。 １１、該哺乳動物が人間である、特許請求の範囲第１０
   項記載の方法。 １２、下記の式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｙはアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブ
   ロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルコキシ、
   アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルケニルオ
   キシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルキル、アルキ
   ルチオアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、
   アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノアルキル、カ
   ルボキサミド、カルボキサミドアルキル、Ｎ−アルキル
   カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、
   フェニルまたはアルキルスルホニルアミノであり、 ｍは０、１、２または３であり、そして Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキル、フェニルまたは独
   立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
   オ、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、シアノ、
   カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミ ド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、 Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルおよびトリフルオロ
   メチルのうちの１、２もしくは３個により置換されてい
   るフェニルである］ のオキシラン。 １３、Ｙが炭素数が約１〜６のアルキル、炭素数が約３
   〜７のシクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒ
   ドロキシ、トリフルオロメチル、炭素数が約１〜６のア
   ルコキシ、炭素数が約１〜６のアルキルチオ、炭素数が
   約２〜６のアルケニル、炭素数が約２〜６のアルキニル
   、炭素数が約２〜６のアルケニルオキシ、炭素数が約２
   〜６のアルキニルオキシ、炭素数が約２〜８のアルコキ
   シアルキル、炭素数が約２〜８のアルキルチオアルキル
   、炭素数が約２〜６のアルカノイル、炭素数が約２〜６
   のアルカノイルオキシ、炭素数が約２〜６のアルカノイ
   ルアミノ、炭素数が約３〜１０のアルカノイルアミノア
   ルキル、カルボキサミド、炭素数が約２〜６のカルボキ
   サミドアルキル、炭素数が約２〜６のＮ−アルキルカル
   ボキサミド、炭素数が約３〜１１のＮ，Ｎ−ジアルキル
   カルボキサミド、フェニルまたは炭素数が約１〜４のア
   ルキルスルホニルアミノであり、 Ｒ＾３が炭素数が約１〜６のアルキル、炭素数が約３〜
   ７のシクロアルキル、フェニルまたは独立してヒドロキ
   シ、炭素数が約１〜６のアルキル、炭素数が約１〜６の
   アルコキシ、炭素数が約１〜６のアルキルチオ、フルオ
   ロ、クロロ、ブロモ、アミノ、炭素数が約１〜４のアル
   キルアミノ、炭素数が約２〜８のジアルキルアミノ、炭
   素数が約２〜６のアルカノイルアミノ、シアノ、カルボ
   キサミド、炭素数が約２〜６のＮ−アルキルカルボキサ
   ミド、炭素数が約３〜１１のＮ，Ｎ−ジアルキルカルボ
   キサミド、ジアルキルの各アルキル中の炭素数が約１〜
   ４でありそしてアルキレン部分中の炭素数が約１〜６の
   Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルおよびトリフルオロ
   メチルのうちの１、２もしくは３個により置換されてい
   るフェニルである、 特許請求の範囲第１１項記載のオキシラン。 １４、Ｙが炭素数が約１〜６のアルコキシ、カルボキサ
   ミドまたはトリフルオロメチルであり、ｍが０または１
   であり、 Ｒ＾３が炭素数が約１〜６のアルキル、フェニルまたは
   独立して炭素数が約１〜６のアルコキシ、クロロ、炭素
   数が約２〜８のジアルキルアミノ、炭素数が約２〜６の
   アルカノイルアミノ、シアノおよびカルボキサミドの１
   個もしくは２個により置換されたフェニルである、 特許請求の範囲第１２項記載のオキシラン。 １５、Ｙが炭素数が約１〜６のアルコキシ、カルボキサ
   ミドまたはトリフルオロメチルであり、ｍが０または１
   であり、 Ｒ＾３がｎ−ブチル、フェニルまたは独立してメトキシ
   、クロロ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、シアノお
   よびカルボキサミドの１個もしくは２個により置換され
   たフェニルである、 特許請求の範囲第１２項記載のオキシラン。