JPH0310616B2 - - Google Patents

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JPH0310616B2
JPH0310616B2 JP58237715A JP23771583A JPH0310616B2 JP H0310616 B2 JPH0310616 B2 JP H0310616B2 JP 58237715 A JP58237715 A JP 58237715A JP 23771583 A JP23771583 A JP 23771583A JP H0310616 B2 JPH0310616 B2 JP H0310616B2
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ethyl
benzamidine
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dihydrochloride
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Setsuo Fujii
Takuo Sato
Hiroyuki Kawamura
Takashi Yaegashi
Masateru Kurumi
Takuo Aoyama
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は、アミゞン誘導䜓又はその塩類および
それを含む匷心剀に関する。 本発明のアミゞン誘導䜓は匏で瀺され
る。 匏䞭、 R1およびR2は同䞀たたは異぀おもよく、氎玠、
䜎玚アルキル基を衚わし、あるいはR1およびR2
は䞀緒になり、隣接する窒玠原子ず環を圢成すべ
く、【匏】【匏】たたは 【匏】の基を衚わし はに察しおパラ䜍に䜍眮し、 −CH2o−〜【匏】 【匏】たたは−CH2−CHCH− を瀺し は−CH2o−〜−CHCH−−
CH2O−【匏】たたは−OCH2− を瀺し R3は氎玠、クロル、メトキシ基、ニトロ基たた
はアミノ基を衚わし、に察しおオルト䜍に䜍眮
し R4は氎玠、メトキシ基、ベンゟむル基、ニトロ
基たたはアミノ基を衚わし、に察しオルト䜍に
䜍眮し R5R6およびR7は同䞀たたは異぀おもよく、氎
玠、䜎玚アルキル基、シクロアルキル基、アルア
ルキル基、眮換アルキル基、眮換アルアルキル基
たたはアミノ基を衚わし、 【匏】はに察しメタ䜍たたはオルト䜍に 䜍眮する。 匏で瀺される本発明のアミゞン誘導䜓又
はその塩類は優れた匷心䜜甚を有し、匷心剀ずし
お甚いるこずができる。 本発明のアミゞン誘導䜓又はその塩類は、心筋
収瞮力を著明に増匷させる䜜甚陜性倉力䜜甚
を有する䞀方、拍動数を増加させる䜜甚は極めお
匱く、心筋収瞮力に察する遞択性に優れおいる。
たた、これら化合物による陜性倉力䜜甚はアドレ
ナリン性β受容䜓遮断薬のプロプラノロヌルによ
぀お䜕ら圱響されないこずから、心筋β受容䜓ず
は無関係に䜜甚を発珟する特城を有しおいる。麻
酔開胞犬を甚いる実隓においおも、これら化合物
の静脈内投䞎は、巊心宀圧の立ち䞊り速床心収
瞮速床を䞊昇させるず共に、倧動脈血流量を増
加させるこずから、心䞍党症状の改善にず぀お有
甚である。 匏の化合物の補造方法を反応匏〜
で瀺す。反応匏䞭Haloはハロゲンを、MZは
【匏】を瀺す。 【衚】 〜の補造方法は以䞋の通りである。 䞀般匏(2)のホスホニりム塩を埗る反応は、䞀
般匏(1)のハロゲン化合物ずトリプニルホスフ
むンを、適圓な溶媒䞭、〜時間還流するこ
ずにより行なわれる。ここで䜿甚する溶媒ずし
おは、ベンれン、トル゚ン、キシレン等の芳銙
族炭化氎玠類を䟋瀺するこずができる。䞀般匏
(2)の化合物ず䞀般匏(3)の化合物ずの反応は、通
垞のWittig反応条件䞋で行なわれ、䞀般匏(4)の
オレフむン䜓が埗られる。ここで䜿甚される塩
基ずしおは、ナリりムメトキシド、ナトリりム
゚トキシド等で、溶媒ずしおは、メタノヌル、
゚タノヌル等である。該反応は、䞍掻性ガス気
流䞭䟋えば窒玠又はアルゎン気流䞭、通垞20℃
〜100℃皋床、奜たしくは宀枩䞋、〜15時間
皋床で反応は終了する。䞀般匏(4)の化合物の還
元には通垞の接觊還元条件が適甚される。甚い
られる觊媒ずしおはパラゞりム−炭玠、プラチ
ナ、ラネヌニツケル等の金属を䟋瀺するこずが
でき、その量は通垞の觊媒量で甚いるのがよ
い。たた甚いられる溶媒ずしおは、メタノヌ
ル、゚タノヌル、クロロホルム等を挙げるこず
ができる。該還元反応は垞圧䞋宀枩で行なうの
が奜たしい。䞀般匏(6)の化合物を埗る反応は、
通垞のPinner反応条件䞋で行なわれる。䞀般
匏(5)の化合物をゞクロルメタン、クロロホルム
等の溶媒に溶解し、〜30圓量の塩化氎玠ガス
含有無氎メタノヌル溶液を通垞宀枩䞋〜20分
で滎䞋する。この反応は〜15時間皋床で終了
する。䞀般匏(4)の化合物からも同様な操䜜で、
䞀般匏(8)の化合物を誘導するこずができる。䞀
般匏(7)の化合物を埗る反応は通垞のPinner反
応条件䞋で行なわれる。䞀般匏(6)の化合物に
皮々の第䞀玚アミンを反応させるこずにより行
なわれる。ここで䜿甚される溶媒ずしおはゞク
ロルメタン、クロロホルム等を䟋瀺するこずが
できる。該反応は通垞15℃〜80℃皋床、奜たし
くは宀枩䞋、〜15時間皋床で反応は終了す
る。䞀般匏(7)の化合物の脱保護反応は通垞酞存
圚䞋に行なわれ、䞀般匏(11)の化合物が埗られ
る。ここで䜿甚される酞ずしおは通垞の無機酞
が甚いられ、奜たしくは、濃塩酞、塩化氎玠ガ
スである。たた溶媒ずしおはメタノヌル、゚タ
ノヌルが奜たしい。該反応は通垞80℃〜120℃
皋床にお行なわれ、䞀般に〜30時間で反応は
終了する。䞀般匏(9)の化合物からも同様な操䜜
で䞀般匏(10)の化合物が誘導できる。䞀般匏(10)の
化合物の還元には通垞の接觊還元条件が適甚さ
れる。甚いられる觊媒ずしおはパラゞりム−炭
玠、プラチナ、ラネヌニツケル等の金属を䟋瀺
するこずができ、その量は通垞の觊媒量で甚い
るのがよい。たた甚いられる溶媒ずしおは、メ
タノヌル、゚タノヌル等を挙げるこずができ
る。該還元反応は垞圧䞋宀枩で行なうのが奜た
しい。 䞀般匏(12)で衚わされるゞハロゲン化キシレン
ず䞀般匏13で衚わされるシアノプノヌル
化合物からwilliamson反応により䞀般匏14
で瀺されるベンゞル゚ヌテル化合物を合成し、
次いで、化合物14を適圓な溶媒䟋えば、
ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシ
ド、メタノヌル、゚タノヌル等に溶解し、匏
R1 R2NHで衚わされる皮々のアミン化合物アン
モニア、アルキルアミン、ゞアルキルアミン、
環状アミン等を反応させ䞀般匏15で衚わ
される化合物ずする。次に、化合物15に察
しアルコヌルメタノヌル、゚タノヌル等を
塩化氎玠の共存䞋に付加させ、䞀般匏16で
衚わされるむミダヌト化合物ずし、化合物
16ず匏R5NH2で衚わされる皮々のアミン化
合物アンモニア、アルキルアミン、アラアル
キルアミン等ずの瞮合Pinner法により
䞀般匏17で衚わされるベンズアミゞン誘導
䜓を補造する。 䞀般匏18で衚わされるアミノ基がフタリ
ル基で保護された眮換基を有するハロゲン化ベ
ンゞル化合物ず化合物13からwilliamson
反応により䞀般匏19で衚わされるベンゞル
゚ヌテル化合物を合成し、以䞋法ず同様に
Pinner法により、化合物20を経お䞀般匏
21で衚わされるベンズアミゞン化合物ずし、
次いで、化合物21に適圓な溶媒䞭䟋え
ば、メタノヌル、゚タノヌル、ゞメチルホルム
アミド、ゞメチルスルホキシド等皮々のアミ
ン化合物アルキルアミン、ヒドラゞン、アン
モニア等を宀枩〜煮沞枩床で䜜甚させ脱フタ
リル化するこずにより䞀般匏22で衚わされ
るベンズアミゞン誘導䜓を補造する。 たたは、䞀般匏20で衚わされるむミダヌ
ト化合物から䞀気にベンズアミゞン誘導䜓
22を補造する。 䞀般匏23で衚わされるアミノ基がフタリ
ル基で保護された眮換基を有するプノヌル化
合物ず䞀般匏24で衚わされるシアノ−ハロ
ゲン化ベンゞル化合物から法ず同様に、
williamson法、Pinner法、次いで、脱フタリ
ル化により化合物25→26→27を経
お䞀般匏28で衚わされるベンズアミゞン誘
導䜓を補造する。 化合物(12)ず匏29で衚わされるアミゞノ基
を−メトキシベンゞルオキシカルボニル以
例MZず蚘すで保護したアミゞノプノヌル
化合物からwilliamson法により䞀般匏30
で衚わされるベンゞル゚ヌテル化合物ずし、化
合物30に適圓な溶媒䞭䟋えば、メタノヌ
ル、゚タノヌル、ゞメチルホルムアミド、ゞメ
チルスルホキシド等で皮々のアミン化合物
アルキルアミン、アンモニア等を宀枩〜煮
沞枩床で䜜甚させ、䞀気にハロゲン化メチル基
のアミノメチル基ぞの倉換およびMZNH−基
ずアミノ化合物ずの亀換を行なうか、たたは、
化合物30に適圓な溶媒䞭前述ず同様の溶
媒で匏【匏】で衚わされる皮々のアミン 化合物(b)法ず同様を䜜甚させ、䞀般匏31
で衚わされるアミノメチル化合物ずし、化合物
31を酢酞䞭でこの時、アニ゜ヌルを加え
おも良い煮沞還流するこずにより䞀般匏
17で衚わされるベンズアミゞン誘導䜓こ
の堎合、R5を、たた、適圓な溶媒䞭
前述ず同様の溶媒で皮々のアミン化合物
アルキルアミン、アンモニア、ヒドラゞン等
を宀枩〜煮沞枩床で䜜甚させ、MZNH−基ず
アミノ化合物ずを亀換するこずにより、䞀般匏
17で衚わされるベンズアミゞン誘導䜓を補
造する。 化合物18ず化合物29からwillamson
反応により䞀般匏32で衚わされるベンゞル
゚ヌテル化合物を合成し、次いで前述の方法ず
同様に脱フタリル化、MZNH基ずアミノ化合
物ずの亀換を䞀気に行い、䞀般匏22で衚わ
されるベンズアミゞン誘導䜓を補造する。 䞀般匏33で衚わされるアミノ基をMZ基
で保護した眮換基を有するハロゲン化ベンゞル
化合物ず化合物29からwilliamson反応に
より䞀般匏34で衚わされるベンゞル゚ヌテ
ル化合物を合成し、法で述べた方法により
アミゞノ基のMZ基の陀去、又はMZNH−基ず
皮々のアミノ化合物ずの亀換を行な぀た埌、ア
ルコヌルメタノヌル、゚タノヌル等−塩化
氎玠ガス䞭でアミノ基のMZ基を氷冷〜宀枩で
陀去し、䞀般匏22で衚わされるベンズアミ
ゞン誘導䜓を補造する。 䜆し、方法〜においおR4がベンゟむ
ル基の堎合は最終段階で垌塩酞䟋えば、3N−
塩酞ず0.5〜時間煮沞還流するこずによりむ
ミノ基をカルボニル基に倉換するこずができる。 本発明化合物は経口、非経口経路により投䞎す
るこずができる。 本発明化合物は個の治療剀ずしお、あるいは
他の治療剀ずの混合物ずしお投䞎するこずができ
る。それらは単䜓で投䞎しおもよいが、䞀般的に
は医薬甚組成物の圢態で投䞎される。前蚘組成物
の䟋ずしおは錠剀、糖衣錠、䞞剀、顆粒剀、散
剀、カプセル剀、シロツプ、および氎溶液があげ
られる。経口組成物には通垞の結合剀、賊圢剀、
滑沢剀、厩壊剀、湿最剀の様な添加剀を甚いるこ
ずができる。経口甚液剀は、氎性又は油性懞濁
液、溶液、乳濁液、シロツプ、゚リキシル等の劂
き圢態であ぀おもよく、又は䜿甚前氎たたは他の
適圓な溶媒で再調敎する為のドラむシロツプずし
お䟛されおもよい。前蚘の液剀は、懞濁化剀、銙
料、垌釈剀たたは乳化剀の様な通垞の添加剀を含
有できる。泚射甚ずしおは氎溶液、油性懞濁液ず
しお甚いるこずができる。 補剀化に際しおは、この分野における垞法によ
るこずができる。 本発明化合物は哺乳類人患者を含むに日
䜓重Kgあたり0.01〜10mgの甚量で経口投䞎するこ
ずができる。 しかしながら、これらの数字はあくたで䟋瀺で
あり、患者の幎什、䜓重、性別、感受性差、投䞎
方法、投䞎時期・間隔、排泄速床、その他の薬剀
ずの組合せおよび症状の皋床により患者に最も適
圓な量を投䞎すべきである。 次に参考䟋および䟋により本発明化合物の補造
を曎に詳现に説明する。 なお参考䟋は本発明化合物の䞭間䜓の補造方法
を瀺しおいる。 参考䟋  −メトキシ−−メチル安息銙酞10.0を也
燥テトラヒドロフラン100mlに溶解し、これに氷
冷、窒玠気流䞋、撹拌しながらボラン−テトラヒ
ドロフランコンプレツクス・テトラヒドロフラン
1M溶液80mlを15分で滎䞋する。次いで宀枩で
時間撹拌する。反応液に氎10mlを加え、溶媒を留
去する。残留物を゚ヌテルに溶解し、飜和重゜り
氎ず飜和食塩氎で掗浄、無氎硫酞マグネシりムで
也燥埌溶媒を留去し、黄色油状物の−メトキシ
−−メチルベンゞルアルコヌル7.6を埗る。 PMRCDCl3Ύ2.151Hbr、 2.203H、3.823H、 4.622H、6.67−7.303H。 参考䟋  −メトキシ−−メチルベンゞルアルコヌル
7.6を也燥゚ヌテル100mlに溶解し、ピリゞン
4.0を加える。これに宀枩で撹拌しながらチオ
ニルクロラむド6.0をゆ぀くりず滎䞋し、30分
間反応させる。反応液を10ク゚ン酞氎溶液、飜
和食塩氎で掗浄、無氎硫酞マグネシりムで也燥す
る。溶媒を留去しお黄色液䜓の−メトキシ−
−メチルベンゞルクロラむド8.2を埗る。 IRÎœneat naxcm-129501605158215051460
1410。 参考䟋  −クロロ−−メチルベンゟニトリル14.8
を無氎酢酞100mlに溶解し、酞化癜金0.6を觊媒
ずしお接觊還元する。黒色沈殿物を濟去し、溶媒
を留去する。残枣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフむヌクロロホルム次いで酢酞゚チルによ
り分離粟補しお無色固䜓の−アセトアミドメチ
ル−−クロロトル゚ン13.3を埗る。 m.p.99−102℃ 参考䟋  −アセトアミドメチル−−クロロトル゚ン
8.0を濃塩酞80ml、゚タノヌルmlの混液に加
え、撹拌しながら䞀晩煮沞還流する。溶媒を留去
し、残枣をアセトンで掗い出し無色針状晶の−
アミノメチル−−クロロトル゚ン・塩酞塩7.7
を埗る。 m.p.〜242℃ 参考䟋  −アミノメチル−−クロロトル゚ン・塩酞
å¡©7.7、無氎フタル酞6.0、トリ゚チルアミン
6.1mlを也燥トル゚ン100mlに加え、脱氎しながら
時間煮沞還流する。反応液を塩酞氎溶液ず
飜和食塩氎で掗浄、無氎硫酞マグネシりムで也燥
する。溶媒を留去し、残枣をメタノヌルから再結
晶しお無色粒状晶の−クロロ−−フタルむミ
ドメチルトル゚ン9.4を埗る。 m.p.122.5〜123.5℃ 参考䟋  フタルむミドカリりム75にα−ブロモ−−
キシレン75ずゞメチルホルムアミドDMF
500mlを加え、100〜110℃で15時間撹拌する。冷
华埌、䞍溶物を濟過し濟液を枛圧䞋濃瞮する。残
枣をメタノヌル500mlより再結晶し無色針状晶の
−フタルむミドメチルトル゚ン90を埗る。 m.p.120〜121℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −フタルむミドメチルトル゚ン m.p.115〜117℃ −メトキシ−−フタルむミドメチルトル゚
ン m.p.115.5〜117℃ −ニトロ−−フタルむミドメチルトル゚ン m.p.158〜161℃ 参考䟋  −メチルアセトプノン25よりLeuckart
反応O.S.coll.vol 503で−−アミノ
゚チルトル゚ン20を埗る。 IRΜ液膜 maxcm-1 30002950290028501570
1510 次に、−−アミノ゚チルトル゚ン9.2
ず無氎フタル酞10の混合物を、145〜150℃で30
分撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフむ
ヌベンれンで溶出で粟補し、−−フタ
ルむミド゚チルトル゚ン10を埗る。 m.p.65〜66℃ 参考䟋  −トルアルデヒド10mlに゚タノヌル180ml、
マロン酞9.8、そしお酢酞アンモニりム15.8
を加え、時間還流する。冷华埌、䞍溶物を濟過
し、濟液に氎100mlを加え、1N塩酞でPH7.0ずし、
析出する結晶を濟取する。β−アミノ−β−
−メチルプニルプロピオン酞5.4を埗る。 m.p.228〜229℃ 参考䟋  β−アミノ−β−−メチルプニルプロ
ピオン酞5.4に無氎゚タノヌル50mlを加え、撹
拌䞋塩化氎玠ガスを飜和するたで通じる。その
埌、宀枩䞋15時間撹拌する。溶媒を枛圧䞋濃瞮
し、残枣に゚ヌテル50mlを加え、析出する結晶を
濟取しよく゚ヌテルで掗浄する。メチルβ−アミ
ノ−β−−メチルプニルプロピオネヌト
å¡©é…žå¡©4.5を埗る。 m.p.148〜150℃ 参考䟋 10 メチルβ−アミノ−β−−メチルプニル
プロピオネヌト塩酞塩14に酢酞゚チル200mlず
トリ゚チルアミン10.2mlを加え、宀枩䞋30分撹拌
する。次に飜和食塩氎で掗浄し、無氎硫酞マグネ
シりムで也燥埌、濟過し濟液を枛圧䞋濃瞮する。
残枣に無氎フタル酞8.5を加え、150〜155℃で
時間撹拌する。゚ヌテル−−ヘキサンより再
結晶し、メチルβ−フタルむミド−β−−メ
チルプニルプロピオネヌト15を埗る。 m.p.97〜99℃ 参考䟋 11 −フタルむミドメチルトル゚ン50.3に−
ブロモスクシンむミドNBS39、過酞化ベ
ンゟむルBPO1.5そしお四塩化炭玠500mlを
加え、時間還流する。反応液を氷冷埌、䞍溶物
を濟過し、濟液を枛圧䞋濃瞮する。酞枣をメタノ
ヌルより再結晶し無色針状晶の−フタルむミド
メチルベンゞルブロマむド40を埗る。 m.p.129〜131℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −フタルむミドメチルベンゞルブロマむド m.p.124〜126℃ −−フタルむミド゚チルベンゞルブロ
マむド、 IRΜ液膜 maxcm-1177017001605 −〔−メトキシカルボニル−−フタルむ
ミド゚チル〕ベンゞルブロマむド、 IRΜ液膜 maxcm-1177017301700 −メトキシ−−フタルむミドメチルベンゞ
ルブロマむド、 m.p.170.5〜171.5℃ −クロロ−−フタルむミドメチルベンゞル
ブロマむド、 m.p.184〜185℃ −ニトロ−−フタルむミドメチルベンゞル
ブロマむド m.p.174〜178℃ 参考䟋 12 −フタルむミドメチルベンゞルブロマむド、
29.2に、ベンれン400mlずトリプニルホスフ
むン23.2を加え、時間還流する。氷冷埌、析
出した結晶を濟取しベンれンでよく掗浄し、−
フタルむミドメチルベンゞルトリプニルホスホ
ニりムブロマむド35.5を埗る。 m.p.245〜246℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −フタルむミドメチルベンゞルトリプニル
ホスホニりムブロマむド m.p.208〜210℃ −−フタルむミド゚チルベンゞルトリ
プニルホスホニりムブロマむド m.p.150〜153℃ −〔−メトキシカルボニル−−フタルむ
ミド゚チル〕ベンゞルトリプニルホスホニり
ムブロマむド m.p.190〜193℃ −−フタルむミドプロピルベンゞルト
リプニルホスホニりムクロラむド m.p.148〜153℃ −クロロ−−フタルむミドメチルベンゞル
トリプニルホスホニりムブロマむド m.p.188〜190℃ −メトキシ−−フタルむミドメチルベンゞ
ルトプニルホスホニりムブロマむド m.p.226〜227.5℃ −メチルベンゞルトリプニルホスホニりム
ブロマむド m.p.266〜268.5℃ 参考䟋 13 −メチル−−アニスアルデヒド10、ヒド
ロキシルアミン塩酞塩5.4、ギ酞ナトリりム8.4
、そしおギ酞40mlの混合液を100℃で時間撹
拌する。氎400mlに反応液を加え、酢酞゚チル300
mlで抜出する。氎で回、飜和重゜り氎の順で掗
浄し、無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、濟過し濟
液を枛圧䞋濃瞮する。酞枣を゚ヌテル−−ヘキ
サンより再結晶し、−メトキシ−−メチルベ
ンゟニトリル10を埗る。 m.p.46〜47℃ 参考䟋 14 −メトキシ−−メチルベンゟニトリル9.8
に四塩化炭玠150ml、NBS12、そしお
BPO0.4を加え、時間30分還流する。氷冷埌、
䞍溶物を濟過し、濟液を枛圧䞋濃瞮する。残枣に
−ヘキサンを加え、30分撹拌し、濟取する。
−ブロモメチル−−メトキシベンゟニトリル
を埗る。 m.p.102〜103℃ 参考䟋 15 −ブロモメチル−−メトキシベンゟニトリ
ルに、ヘキサメチレンテトラミン6.2、酢
酾10mlそしお氎10mlを加え、時間還流する。さ
らに濃塩酞10mlを加え、15分還流する。氷冷埌、
酢酞゚チル200mlで抜出し、氎200mlで回、飜和
重゜り氎の順で掗浄し、無氎硫酞マグネシりムで
也燥埌、濟過し濟液を枛圧䞋濃瞮する。残枣に゚
ヌテルを加え、析出する結晶を濟取し、−シア
ノ−−メトキシベンズアルデヒド1.6を埗る。 m.p.119〜120℃ 参考䟋 16 −ベンゟむル−−ハむドロキシベンズアミ
ゞン・メタンスルホン酞塩6.7をゞメチルホル
ムアミド150mlに溶解し、これにトリ゚チルアミ
ン8.4ml、−−メトキシベンゞルオキシカル
ボニル−−ゞメチル−−メルカプトピ
リミゞン14.1を加え、撹拌しながら80−90℃で
䞀晩加熱する。溶媒を留去し、残枣に氎を加え酢
酞゚チルで抜出する。酢酞゚チル局を飜和食塩氎
で掗浄無氎硫酞マグネシりムで也燥する。溶媒を
留去し、酞留物油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフむヌクロロホルムメタノヌル
100.2分離粟補し、゚タノヌル−−ヘキサ
ンから再結晶しお淡黄色針状晶の−ベンゟむル
−−ハむドロキシ−−−メトキシベンゞ
ルオキシカルボニルベンズアミゞン5.3を埗
る。 m.p.102〜104℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −ハむドロキシ−−メトキシ−−−
メトキシベンゞルオキシカルボニルベンズアミ
ゞン 黄色アモルフアス粉末PMRCDCl3Ύ3.76
6H、5.112H。 −ハむドロキシ−−メトキシ−−−
メトキシベンゞルオキシカルボニルベンズアミ
ゞン m.p.113〜115℃ −ハむドロキシ−−−メトキシベンゞ
ルオキシカルボニルベンズアミゞン m.p.128.5〜130.5℃分解 参考䟋 17 メチル−メチルベンゟ゚ヌト25.0、−ブ
ロモスクシンむミド32.6、過酞化ベンゟむル
2.0を四塩化炭玠250mlに加え、撹拌しながら
時間煮沞還流する。䞍溶物を濟去し、溶媒を留去
する。残枣を塩化メチレンに溶解し、これにシア
ン化ナトリりム9.8、トリ゚チルベンゞルアン
モニりムクロラむド3.9ず氎10mlを加え、宀枩
で30分間撹拌、次いで䞀晩煮沞還流する。反応液
を飜和食塩氎で掗浄無氎硫酞マグネシりムで也燥
する。溶媒を留去し、残枣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフむヌクロロホルムにより分離粟
補する。目的のフラクシペンRf0.41を集
め、゚ヌテル−−ヘキサンから再結晶しお無色
針状晶のメチル−シアノメチルベンゟ゚ヌト
18.1を埗る。 m.p.60〜62℃ 参考䟋 18 メチル −シアノメチルベンゟ゚ヌト18.0
を也燥テトラヒドロフラン100mlに溶解し、これ
にボラン−テトラヒドロフランコンプレツクス・
テトラヒドロフラン1M溶液360mlを宀枩で撹拌し
ながら時間で滎䞋する。次いで、15時間煮沞還
流する。反応液に濃塩酞35mlを泚意しお加え、溶
媒を留去する。残枣に氎を加え、塩化メチレンで
掗浄し、30氎酞化ナトリりム氎溶液100mlでア
ルカリ性ずした埌、塩化メチレンでくり返し抜出
する。抜出液を無氎炭酞カリりムで也燥し、溶媒
を留去しお淡黄色液䜓のメチル−−アミノ
゚チルベンゟ゚ヌト12.7を埗る。 PMRCDCl3Ύ1.282H、2.57〜3.27
4H、3.903H、7.262H
8.0Hz、7.972H8.0Hz。 参考䟋 19 リチりムアルミニりムハむドラむド8.1を也
燥゚ヌテル150mlに懞濁し、これに宀枩で撹拌し
ながらメチル−−アミノ゚チルベンゟ゚
ヌト12.7の也燥゚ヌテル100ml溶液を20分で滎
䞋する。次いで激しく撹拌しながら䞀晩煮沞還流
する。反応液に泚意しお塩酞氎溶液を加え、過剰
のリチりムアルミニりムハむドラむドを分解す
る。氎局を分取し、30氎酞化ナトリりム氎溶液
でアルカリ性ずする。析出物を濟去埌塩化メチレ
ンでくり返し抜出、無氎炭酞カリりムで也燥す
る。溶媒を留去し、淡黄色性油状物の−−
アミノ゚チルベンゞルアルコヌル5.6を埗る。 PMRCDCl3Ύ1.723H、2.53−3.10
4H、4.632H、7.17−7.354H。 参考䟋 20 −アリルフタルむミドNancy.J.Malek
and A.E.MoormannOrg.Chem.198247
5395〜539730.9、−ブロモベンゞルアルコ
ヌル30.0、パラゞりムアセテヌト0.36、トリ
−−トリルホスフむン0.98の混合物にトリ゚
チルアミン44.7mlずアセトニトリル21.0mlを加
え、窒玠ガスで眮換し、撹拌しながら18時間100
〜110℃で加熱する。粗生成物を氎で良く掗い、
熱ゞメチルホルムアミドに溶解する。セラむトで
现い黒色の沈殿物を濟去し、濟液に氎を加える。
析出する固䜓を濟取し、氎ず゚タノヌルで掗浄埌
アセトニトリルから再結晶しお淡耐色針状晶の
−−フタルむミド−−プロペニルベンゞ
ルアルコヌル35.5を埗る。 m.p.148〜150℃ 参考䟋 21 −−フタルむミド−−プロペニルベ
ンゞルアルコヌル22.0を酢酞゚チル330mlに懞
濁し、10パラゞりム−炭玠2.2を觊媒ずしお
接觊還元する。パラゞりム−炭玠を濟去し、溶媒
を留去しお無色固䜓の−フタルむミドプロ
ピルベンゞルアルコヌル21.7を埗る。 m.p.94〜96℃ 参考䟋 22 −−フタルむミド−−プロペニルベ
ンゞルアルコヌル9.0を゚タノヌル100mlに懞濁
し、ヒドラゞンヒドレヌト1.5を加え、撹拌し
ながら1.5時間煮沞還流する。溶媒を留去し、残
枣に〜10塩酞氎溶液を加え、䞍溶物を濟去す
る。濟液を塩化メチレンで掗い、次いで50氎酞
化ナトリりム氎溶液でアルカリ性ずした埌塩化メ
チレンでくり返し抜出する。有機局を無氎炭酞カ
リりムで也燥し、溶媒を留去しお淡黄色固䜓の
−−アミノ−−プロペニルベンゞルアル
コヌル3.7を埗る。 m.p.122〜123℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−アミノプロピルベンゞルアルコヌ
ル m.p.78〜80℃ 参考䟋 23 −−アミノ−−プロペニルベンゞル
アルコヌル3.3を無氎メタノヌル100mlに溶解
し、−−メトキシベンゞルオキシカルボニ
ル−−ゞメチル−−メルカプトピリミ
ゞン7.4を加え、宀枩で時間撹拌する。溶媒
を留去し、残枣をクロロホルムに溶解する。これ
を塩酞氎溶液ず飜和食塩氎で掗い無氎硫酞マ
グネシりムで也燥する。溶媒を留去し、残枣を゚
タノヌルから再結晶しお無色針状晶の−〔−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルアミノ
−−プロペニル〕ベンゞルアルコヌル4.9を
埗る。 m.p.125〜126℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−−メトキシベンゞルオキシカルボ
ニルアミノプロピル〕ベンゞルアルコヌル m.p.88〜89℃ −〔−−メトキシベンゞルオキシカルボ
ニルアミノ゚チル〕ベンゞルアルコヌル m.p.93〜94℃ 参考䟋 24 −〔−−メトキシベンゞルオキシカルボ
ニルアミノ−−プロペニル〕ベンゞルアルコ
ヌル4.3をクロロホルム60mlに加え、次いでト
リ゚チルアミン2.0mlを加える。これに、氷冷䞋
撹拌しながらチオニルクロラむド2.6をゆ぀く
りず滎䞋し、次いで宀枩で時間撹拌する。黄色
沈殿物を濟去、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフむヌクロロホルムで
分離粟補する。目的のフラクシペンRf0.5
を集め、゚ヌテル−石油゚ヌテルから再結晶しお
無色針状晶の−〔−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルアミノ−−プロペニル〕ベン
ゞルクロラむド1.7を埗る。 m.p.111〜112℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−−メトキシベンゞルオキシカルボ
ニルアミノプロピル〕ベンゞルクロラむド Rf0.64、クロロホルムメタノヌル50
 mp.82〜84℃ −−フタルむミドプロピルベンゞルク
ロラむド mp.82〜84℃ −〔−−メトキシベンゞルオキシカルボ
ニルアミノ゚チル〕ベンゞルクロラむド Rf0.35、クロロホルム m.p.93〜94℃ 䟋 原料化合物補造䟋 −フタルむミドメチルベンゞルトリプニル
ホスホニりムブロマむド35.5を無氎゚タノヌル
800mlに溶解し撹拌䞋アルゎンを分間通じる。
次に宀枩䞋28ナトリりムメトキシド含有無氎゚
タノヌル溶液11.6mlを぀くり滎䞋する。10分埌、
−シアノベンズアルデヒド7.9を䞊蚘反応液
に加え、宀枩䞋15時間撹拌する。析出した結晶を
濟取し、4.〔−−フタルむミドメチルプニ
ル゚テニル〕ベンゟニトリル15.4を埗る。 IRÎœKBr naxcm-122251760170516001390。 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-12250176017151390。 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-12225176017001390。 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-1 22251760169514201385。 −〔−−−フタルむミド゚チルフ
゚ニル〕゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-122251770170515951385。 −〔−〔−−メトキシカルボニル−
−フタルむミド゚チルプニル〕゚テニル〕ベ
ンゟニトリル IRΜ液膜 maxcm-12225177017301700。 −メトキシ−−〔−−フタルむミドメ
チルプニニル゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-12225176017051390。 −〔−−−フタルむミドプロピル
プニル゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-122201760170015951395
1363。 −〔−−メトキシ−−フタルむミドメ
チルプニル゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-122101760170015951383。 −−−クロロ−−フタルむミドメチ
ルプニル゚テニル〕ベンゟニトリル IRÎœKBr naxcm-12220176017001383。 −−−メチルプニル゚テニル〕ベ
ンゟニトリル m.p.182〜183℃トランス 62〜64℃シス −〔−−ブロモメチルプニル゚テニ
ル〕ベンゟニトリル m.p.151〜154℃ −〔−−ゞメチルアミノメチルプニ
ル゚テニル〕ベンゟニトリル m.p.82〜85℃ 䟋 原料化合物補造䟋 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚テニル〕ベンゟニトリルをクロロホルム
300mlに溶解し、パラゞりム炭玠を加え、
接觊還元をする。觊媒を濟過し濟液を枛圧䞋濃瞮
する。残枣に゚ヌテルを加え、析出した結晶を濟
取し、−〔−−フタルむミドメチルプニ
ル゚チル〕ベンゟニトリル8.5を埗る。 m.p.194〜197℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚チル〕ベンゟニトリル m.p.178〜179℃ −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚チル〕ベンゟニトリル m.p.140〜141℃ −−−フタルむミドメチルプニル
゚チル〕ベンゟニトリル m.p.119〜121℃ −〔−〔−−フタルむミド゚チルフ
゚ニル〕゚チル〕ベンゟニトリル m.p.145〜146℃ −〔−〔−−メトキシカルボニル−
−フタルむミド゚チルプニル〕゚チル〕ベン
ゟニトリル IRΜ液膜 maxcm-12225177017351700。 −メトキシ−−〔−−フタルむミドメ
チルプニル゚チル〕ベンゟニトリル m.p.150〜151℃ −〔−−−フタルむミドプロピル
プニル゚チル〕ベンゟニトリル m.p.110〜111℃ −〔−−メトキシ−−フタルむミドメ
チルプニル゚チル〕ベンゟニトリル m.p.144〜146℃ −〔−−クロロ−−フタルむミドメチ
ルプニル゚チル〕ベンゟニトリル m.p.158〜159℃ −〔−−ゞメチルアミノメチルプニ
ル゚チル〕ベンゟニトリル m.p.48〜50℃ −〔−−ニトロ−−フタルむミドメチ
ルプニル゚チル〕ベンゟニトリル m.p.164〜170℃ 䟋 原料化合物補造䟋 −〔−−フタルむミドメチルプニル〕
ベンゟニトリルをクロロホルム300mlに溶解
する。塩化氎玠ガス飜和無氎メタノヌル溶液50ml
を䞊蚘溶液に宀枩䞋ゆ぀くりず滎䞋する。同枩で
15時間撹拌する。溶液を枛圧䞋濃瞮し、残枣に゚
ヌテルを加え、析出した結晶を濟取し、メチル
−〔−−フタルむミドメチルプニル゚チ
ル〕ベンズむミダヌト塩酞塩を埗る。 m.p.238〜240℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 メチル−〔−−フタルむミドメチルプ
ニル゚チル〕ベンズむミダヌト塩酞塩 m.p.170〜172℃ メチル−〔−−フタルむミドメチルプ
ニル゚チル〕ベンズむミダヌト塩酞塩 m.p.185〜187℃分解 メチル−〔−−フタルむミドメチルプ
ニル゚チル〕ベンズむミダヌト塩酞塩 m.p.110〜111℃分解 メチル−〔−〔−−フタルむミド゚チ
ルプニル〕゚チル〕ベンズむミダヌト塩酞塩 m.p.125〜128℃ メチル−〔−〔−−メトキシカルボニ
ル−−フタルむミド゚チルプニル〕゚チ
ル〕ベンズむミダヌト塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-130002950177017301700
16501600。 メチル−メトキシ−−〔−−フタルむ
ミドメチルプニル゚チル〕ベンズむミダヌト
å¡©é…žå¡© m.p.141〜142℃ メチル −〔−−−フタルむミドプ
ロピルプニル゚チル〕ベンズむミダヌト・
å¡©é…žå¡© m.p.190〜191℃ メチル −〔−−メトキシ−−フタル
むミドメチルプニル゚チル〕ベンズむミダヌ
ト・塩酞塩 m.p.203〜206℃ メチル −〔−−クロロ−−フタルむ
ミドメチルプニル゚チル〕ベンズむミダヌ
ト・塩酞塩 m.p.210〜212℃ メチル−〔−−ニトロ−−フタルむミ
ドメチルプニル゚チル〕ベンズむミダヌト・
å¡©é…žå¡© m.p.214〜218℃ 䟋 原料化合物補造䟋 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚テニル〕ベンゟニトリル1.7をクロロホルム
100mlに溶解し、塩化氎玠ガス飜和無氎メタノヌ
ル溶液30mlを宀枩䞋ゆ぀くりず滎䞋する。同枩で
15時間撹拌する。溶媒を枛圧䞋濃瞮し、残枣に゚
ヌテルを加え、析出した結晶を濟取し、メチル
−〔−−フタルむミドメチルプニル゚テ
ニル〕ベンズむミダヌト塩酞塩1.6を埗る。 m.p.230〜234℃分解 䟋 原料化合物補造䟋 メチル−〔−〔−−フタルむミド゚チ
ルプニル〕゚チル〕ベンズむミダヌト塩酞塩
1.8を無氎メタノヌル30mlに溶解し、アンモニ
アガス−無氎メタノヌル溶液0.036ml2.3
mlを加え、宀枩䞋15時間撹拌する。溶媒を枛圧䞋
濃瞮し、残枣に゚ヌテルを加え、析出する結晶を
濟取し、−〔−〔−−フタルむミド゚チ
ルプニル〕゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩
1.6を埗る。 m.p.110〜115℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.230〜231℃ −〔−〔−−メトキシカルボニル−
−フタルむミド゚チルプニル〕゚チル〕ベン
ズアミゞン塩酞塩 m.p.100〜105℃分解 −〔−−−フタルむミドプロピル
プニル゚チル〕ベンズアミゞン・塩酞塩 m.p.186〜188℃ 䟋 原料化合物補造䟋 メチル−〔−−フタルむミドメチルプ
ニル゚チル〕ベンズむミダヌト塩酞塩1.5を
クロロホルム150mlに溶解し、40メチルアミン
含有メタノヌル溶液0.3mlを加え宀枩䞋15時間撹
拌する。溶媒を枛圧䞋濃瞮し、残枣に゚ヌテルを
加え析出した結晶を濟取し、−メチル−−
〔−−フタルむミドメチルプニル゚チ
ル〕ベンズアミゞン塩酞塩1.3を埗る。 m.p.270℃以䞊 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−ブチル−−〔−−フタルむミド
メチルプニル゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.270℃ −−モルフオリノプロピル−−〔−
−フタルむミドメチルプニル゚チル〕ベ
ンズアミゞン塩酞塩 m.p.178〜180℃ −−プニル゚チル−−〔−−フ
タルむミドメチルプニル゚チル〕ベンズアミ
ゞン塩酞塩 m.p.263〜265℃ N.メチル−−〔−−フタルむミドメチ
ルプニル゚チルベンズアミミゞン塩酞塩 m.p.182〜184℃ −メチル−−〔−−フタルむミドメチ
ルプニル゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.170〜175℃ −メチル−−〔−−フタルむミドメチ
ルプニル゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.100〜105℃分解 −〔−−フタルむミドメチルプニル
゚チル〕−−〔−−ピリゞル゚チル〕ベ
ンズアミゞン塩酞塩 m.p.195〜198℃分解 −メトキシ−−メチル−−〔−−フ
タルむミドメチルプニル゚チル〕ベンズアミ
ゞン塩酞塩 m.p.104〜107℃ −〔−−メトキシ−−フタルむミドメ
チルプニル゚チル〕−−メチルベンズアミ
ゞン m.p.136〜139℃ −〔−−クロロ−−フタルむミドメチ
ルプニル゚チル〕−−メチルベンズアミゞ
ン m.p.210〜213℃ −−メトキシ゚チル−−〔−−フ
タルむミドメチルプニル゚チル〕ベンズアミ
ゞン塩酞塩 m.p.170〜173℃分解 N.シクロヘキシル−−〔−−フタルむ
ミドメチルプニル゚チル〕ベンズアミゞン塩
é…žå¡© m.p.203〜208℃分解 −〔−−ニトロプニル゚チル〕−
−〔−−フタルむミドメチルプニル゚チ
ル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.215〜216℃ N.〔−−メトキシプニル゚チル〕−
−〔−−フタルむミドメチルプニル゚チ
ル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.235〜238℃ −−ピリゞルメチル−−〔−−フ
タルむミドメチルプニル゚チル〕ベンズアミ
ゞン塩酞塩 m.p.155〜157℃ −〔−−ゞメトキシプニル゚チ
ル〕−−〔−−フタルむミドメチルプニ
ル゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.195〜197℃ −メトキシ−−〔−−フタルむミドメ
チルプニル゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩 m.p.217〜222℃ 䟋 原料化合物補造䟋 メチル−〔−−フタルむミドメチルプ
ニル゚テニル〕ベンズむミダヌト塩酞塩に
クロロホルム60ml、40メチルアミン含有メタノ
ヌル溶液0.2mlを加え、宀枩䞋15時間撹拌する。
溶媒を枛圧䞋濃瞮し、残枣に゚ヌテルを加え、析
出した結晶を濟取し、−メチル−−〔−
−フタルむミドメチルプニル゚テニル〕ベン
ズアミゞン塩酞塩0.33を埗る。 m.p.280℃以䞊 䟋 原料化合物補造䟋 メチル−〔−−フタルむミドメチルプ
ニル゚テニル〕ベンズむミダヌト塩酞塩を
クロロホルム200mlに溶解し、アンモニアガス−
無氎メタノヌル溶液0.028ml3.4mlを加
え、宀枩䞋15時間撹拌する。溶媒を枛圧䞋濃瞮
し、残枣をゞメチルホルムアミド−メタノヌルよ
り再結晶し、無色粒状晶の−〔−−フタル
むミドメチルプニル゚テニル〕ベンズアミゞ
ン塩酞塩を埗る。 IRÎœKBr naxcm-11770170016251600 䟋  −メチル−−〔−−フタルむミドメチ
ルプニル゚チル〕ベンズアミゞン塩酞塩800
mgに、メタノヌル20mlず濃塩酞25mlを加え、18時
間還流する。冷华埌、䞍溶物を濟過し、濟液を枛
圧䞋濃瞮する。残枣をメタノヌル−アセトンより
再結晶し、無色粒状晶の−〔−−アミノメ
チルプニル゚チル〕−−メチルベンズアミ
ゞン二塩酞塩310mgを埗る。 m.p.280℃以䞊 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−〔−−アミノ゚チルプニル〕
゚チル〕ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.165〜168℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.260℃以䞊 −〔−〔−−アミノ−−メトキシカ
ルボニル゚チルプニル〕゚チル〕ベンズアミ
ゞン二塩酞塩 m.p.105〜110℃分解 −〔−−−アミノプロピルプニ
ル゚チル〕ベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.272〜275℃分解 −〔−−アミノメチル−−メトキシフ
゚ニル゚チチル〕−メチルベンズアミゞン・
二塩酞塩 m.p.238〜242℃分解 −〔−−アミノメチル−−クロロプ
ニル゚チル〕−−メチルベンズアミゞン・二
å¡©é…žå¡© m.p.273〜275℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−ブチルベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.220〜222℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−モルフオリノプロピルベンズア
ミゞン䞉塩酞塩 m.p.110〜115℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−プニル゚チルベンズアミゞン
二塩酞塩 m.p.265〜266℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−メチルベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.211〜213℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−メチルベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.230〜238℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−メチルベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.125〜130℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−−ピリゞル゚チル〕ベ
ンズアミゞン䞉塩酞塩 m.p.247〜248℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−メトキシ−−メチルベンズアミゞン
二塩酞塩 m.p.164〜166℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−メトキシ゚チルベンズアミゞン
二塩酞塩 m.p.204〜207℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−シクロヘキシルベンズアミゞン二塩酞
å¡© m.p.215〜217℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−ニトロプニル゚チル〕
ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.265〜267℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−アミノプニル゚チル〕
ベンズアミゞン䞉塩酞塩 m.p.275〜278℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−メトキシプニル゚チル〕
ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.265〜270℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−ピリゞルメチルベンズアミゞン
䞉塩酞塩 m.p.263〜265℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−ゞメトキシプニル
゚チル〕ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.165〜168℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−ゞハむドロオキシプ
ニル゚チル〕ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.205〜210℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−ハむドロオキシプニル
゚チル〕ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.248〜251℃ N.メチル−−〔−−アミノメチル−
−ニトロプニル゚チル〕ベンズアミゞン・二
å¡©é…žå¡© m.p.〜244℃分解 −メチル−−〔−−アミノ−−アミ
ノメチルプニル゚チル〕ベンズアミゞン・䞉
å¡©é…žå¡© m.p.〜262℃分解 −ゞメチル−−〔−−アミノメチ
ルプニル゚チル〕ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.290℃分解 N′−ゞメチル−−〔−−アミノメ
チルプニル゚チル〕ベンズアミゞン二臭化氎
玠酞塩 m.p.265〜266℃ −メトキシ−−〔−−アミノメチルフ
゚ニル゚チル〕ベンズアミゞン二塩酞塩 m.p.235〜237℃ −〔−〔−−アミノメチルプニル
゚チル〕プニル〕むミダゟリン・二塩酞塩 m.p.300℃ −〔−−−アミノメチルプニル
゚チル〕プニル〕−−メチルむミダゟリン・
二塩酞塩 m.p.271〜274℃分解 −〔−〔−−アミノメチルプニル
゚チル〕プニル−−メチルむミダゟリン・二
å¡©é…žå¡© m.p.269〜273℃分解 N.−アミノ゚チル−−〔−−アミ
ノメチルプニル゚チル〕−−メトキシベン
ズアミゞン・䞉塩酞塩 m.p.249〜254℃分解 −〔−〔−−アミノメチルプニル
゚チル〕−−メトキシプニル〕むミダゟリ
ン・二塩酞塩 m.p.253〜256℃分解 −アミノ−−〔−−アミノメチルプ
ニル゚チル〕−−メチルベンズアミゞン・䞉
å¡©é…žå¡© m.p.276〜279℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−メチル−−ニトロベンズアミゞン・
二塩酞塩 m.p.118〜122℃分解 −メチル−−〔−−ゞメチルアミノメ
チルプニル゚チル〕ベンズアミゞン・二塩酞
å¡© m.p.198〜200℃ −〔−−アミノメチル−−メトキシフ
゚ニル゚チル〕−N′−ゞメチルベンズアミ
ゞン・二塩酞塩 m.p.258℃分解 −〔−−メチルアミノメチルプニル
゚チル〕−−メチルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.155〜160℃ −〔−−アミノメチル−−ニトロプ
ニル゚チル〕−N′−ゞメチルベンズアミゞ
ン・二塩酞塩 m.p.256〜258℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−−アミノメチルプニルメチル
ベンズアミゞン・䞉塩酞塩 m.p.299℃分解 −〔−−アミノメチル−−メトキシフ
゚ニル゚チル〕−〔−−ピリゞル゚チ
ル〕ベンズアミゞン・䞉塩酞塩 m.p.214℃分解 −〔−−アミノメチル−−メトキシフ
゚ニル゚チル〕−−−ピリゞルメチルベ
ンズアミゞン・䞉塩酞塩 m.p.242℃分解 −〔−〔−−アミノメチル−−メト
キシプニル゚チル〕プニル〕むミダゟリ
ン・二塩酞塩 m.p.287℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−〔−テオフむリニルプロピル〕
ベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.260〜265℃ −〔−〔−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−〔−−メチル−−トリアゟ
ロ〔−〕ピリミゞルアミノ〕゚チルベ
ンズアミゞン・䞉塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-13400303016551605 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−メチル−−オキ゜−−
プニルピリゞル〕メチルベンズアミゞン・二
å¡©é…žå¡© IRÎœKBr naxcm-1340030001620 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−−メチルアミノ−−メチ
ルピリミゞル〕ベンゞルベンズアミゞン・四塩
é…žå¡© IRÎœKBr naxcm-133703230164516051555 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−むミダゟむル゚チルベンズアミ
ゞン・䞉塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-1341016701610 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−ピリミゞル〕メチルベンズアミゞ
ン・䞉塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-1342016701605 −〔−−アミノメチル−−ゞメト
キシプニル゚チル〕−−メチルベンズアミ
ゞン・二塩酞塩 m.p.175℃分解 −〔−〔−−アミノメチル−−
ゞメトキシプニル゚チル〕プニル〕むミダ
ゟリン・二塩酞塩 m.p.179℃分解 −〔−−アミノメチル−−ゞメチ
ルプニル゚チル〕−−メチルベンズアミゞ
ン・二塩酞塩 m.p.199℃分解 −〔−〔−−アミノメチルプニル
゚チル〕−−ゞメトキシプニル〕むミダ
ゟリン・二塩酞塩 m.p.262℃分解 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−〔−〔−メチル−−オキ゜−−
−メチルプニル〕ピリゞル〕メチルベンズ
アミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-1340029501620 −〔−〔−−アミノメチル−−メト
キシプニル゚チル〕プニル〕−−メチル
むミダゟリン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-134003000〜29501605 −〔−−アミノメチル−−メトキシフ
゚ニル゚チル〕−−ゞメチルベンズアミ
ゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-134003100〜290016601620 −〔−−−アミノメチル−−メト
キシプニル゚チル〕−−〔−−ゞ
メチル−−オキ゜ピリゞル〕メチルベンズア
ミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-13100〜29001620 −〔−−アミノメチル−−メトキシフ
゚ニル゚チル〕−−〔−−むミダゟリル
゚チル〕ベンズアミゞン・䞉塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-13100〜300016651610 −〔−−アミノメチル−−−ブトキ
シプニル゚チル〕−−メチルベンズアミゞ
ン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-134003120295016701615 −〔−−アミノメチル−−゚トキシフ
゚ニル゚チル〕−−メチルベンズアミゞン・
二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-133503120295016601620 −〔−〔−−アミノメチル−−ハむ
ドロオキシプニル゚チル〕プニル〕むミダ
ゟリン・二ペり化氎玠酞塩 IRÎœKBr naxcm-1312016101590 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−−トリメトキシベンゟむル
アミノ−メチルベンズアミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-134003070166016201575
1480 −〔−−アミノメチルプニルブチ
ル〕−−メチルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.219〜223℃ −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−アセチルアミノ−−メチルベンズア
ミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-134003050165516201510
1415 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−ベンゟむルアミノ−−メチルベンズ
アミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-134003060166016251505
1475 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕−−メチルベンゞルアミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-134003200166516301605 −〔−−アミノメチルプニル゚チ
ル〕ベンゞルベンズアミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-13100167215051395 −〔−−アミノメチルプニル゚テニ
ル〕ベンゞルアミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-1310016751395 −〔−−アミノメチルプニル゚テニ
ル〕−−メチルベンゞルアミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-13200167016301600 −−アミノメチルプニル−−−
−メチルアミゞノプニル−−プロペン−
−オン・二塩酞塩 m.p.235℃分解 −−アミノメチルプニル−−−
−メチルアミゞノプニル−−プロパノ
ン・二塩酞塩 m.p.274〜278℃分解 −−−メチルアミゞノプニル−−
−アミノメチルプニル−−プロペン−
−オン・二塩酞塩 m.p.250℃分解 −−−メチルアミゞノプニル−−
−アミノメチルプニル−−プロパノン・
二塩酞塩 m.p.269〜272℃分解 −〔−〔−−アミノメチルプニル
゚チル〕プニル〕サむクロヘキシ〔〕むミダ
ゟリン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-13420161015851510 −〔−〔−−アミノメチルプニル
゚チル〕プニル〕−テトラヒロ
ドピリミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-1343016301610 䟋 10 −メチル−−〔−−フタルむミドメチ
ルプニル゚テニル〕ベンズアミゞン塩酞塩
150mgにメタノヌル30mlず濃塩酞30mlを加え、20
日間還流する。冷华埌、䞍溶物を濟過し濟液を枛
圧䞋濃瞮する。残枣をメタノヌル−アセトンより
再結晶し、無色粒状晶の−〔−−アミノメ
チルプニル゚テニル〕−−メチルベンズア
ミゞン二塩酞塩105mgを埗る。 IRÎœKBr naxcm-130752925285016701615
1600 䟋 11 −〔−−アミノメチルプニル゚テニ
ル〕ベンズアミゞン二塩酞塩30mgをメタノヌル30
mlに溶解し、パラゞりム炭玠20mgを加えお接
觊還元する。觊媒を濟過し濟液を枛圧䞋濃瞮する
残枣をメタノヌル−む゜プロピルアルコヌル−゚
ヌテルより再結晶し、−〔−−アミノメチ
ルプニル゚チル〕ベンズアミゞン二塩酞塩20
mgを埗る。 m.p.260℃以䞊 䟋 12 −キシレンゞブロマむド23.8、−シアノ
プノヌル7.1、無氎炭酞カリりム8.3ペり化
カリりム0.7を也燥アセトン240mlに加え、撹拌
しながら時間煮沞還流する。枩時䞍溶物を濟去
し、溶媒を留去する。残枣をクロロホルムから再
結晶しお、過剰の−キシレンゞブロマむドを陀
く。濟液を濃瞮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフむヌクロロホルムにより分離粟補しお無
色固䜓の−−ブロモメチルベンゞルオキシ
ベンゟニトリル9.1を埗る。 Rf0.58m.p.122〜123℃ 䟋 13 −−ブロモメチルベンゞルオキシベン
ゟニトリル3.0を−ゞメチルホルムアミ
ド30mlに溶解し、宀枩で50ゞメチルアミン氎溶
液2.7mlを加え、30分間攪拌する。反応液に氎を
加え、゚ヌテルで抜出する。゚ヌテル局を飜和食
塩氎で掗浄無氎硫酞マグネシりムで也燥する。溶
媒を留去しお無色固䜓の−−ゞメチルアミ
ノメチルベンゞルオキシベンゟニトリル2.4
を埗る。 m.p.78〜79℃ 䟋 14 −−ゞメチルアミノメチルベンゞルオキ
シベンゟニトリル2.0を氷冷䞋塩䞋氎玠ガス
を飜和させた無氎メタノヌル30mlに加え、宀枩で
䞀晩攪拌する。䜎枩で溶媒を留去し、残枣を也燥
゚ヌテルで掗浄しお淡黄色固䜓のメチル−
−ゞメチルアミノメチルベンゞルオキシベンズ
むミダヌト・二塩酞塩2.6を埗る。 IRÎœKBr naxcm-133702900268016021260 䟋 15 メチル−−ゞメチルアミノメチルベンゞ
ルオキシベンズむミダヌト・二塩酞塩2.4を
無氎メタノヌル35mlに溶解し、これに氷冷䞋アン
モニアガスを飜和する。次いで宀枩で日攪拌す
る。結晶が析出する盎前たで濃瞮し、氷冷しお無
色固䜓1.5を埗る。これに少量のメタノヌルず
過剰量のメタンスルホン酞を加える。この溶液に
アセトンを加え無色固䜓を埗る。これを゚タノヌ
ルから床再結晶しお無色針状晶の−−ゞ
メチルアミノメチルベンゞルオキシベンズアミ
ゞン・メタンスルホン酞塩0.7を埗る。 m.p.125〜126℃分解 䟋 16 −フタルむミドメチルベンゞルブロマむド
5.0、−シアノ−−メトキシプノヌル2.5
、無氎炭酞カリりム2.3ずペり化カリりム
0.25を也燥アセトン50mlに加え、攪拌しながら
時間煮沞還流する。溶媒を留去し、残枣を氎で
良く掗浄埌メタノヌル−酢酞゚チルから再結晶し
お無色プリズム晶の−メトキシ−−−フ
タルむミド、メチルベンゞルオキシベンゟニト
リル5.3を埗る。 m.p.171〜172℃ −−アミノメチル−−メトキシプノ
キシメチル−−メチルベンズアミゞン・二塩
é…žå¡© m.p.273〜275℃分解 −−アミノメチルプノキシメチル−
−メチルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.266〜269℃ 䟋 17 −メトキシ−−−フタルむミドメチル
ベンゞルオキシベンゟニトリル4.8をクロロ
ホルム25mlず氷冷䞋塩化氎玠ガスを飜和した無氎
メタノヌル50mlの混液に加え、宀枩で䞀昌倜攪拌
する。反応液を濃瞮し、酢酞゚チルを加えるこず
により無色〜桃色固䜓のメチル−メトキシ−
−−フタルむミドメチルベンゞルオキシベ
ンズむミダヌト・塩酞塩3.4を埗る。 m.p.221〜222℃ 䟋 18 メチル−メトキシ−−−フタルむミド
メチルベンゞルオキシベンズむミダヌト・塩酞
å¡©3.0をクロロホルム100mlず無氎メタノヌル
100mlの混液に加え、これにアンモニアガス−メ
タノヌル溶液22mgml16mlを加える。䞀昌倜
攪拌埌、反応液を也固する。残枣をメタノヌルに
溶解し、倧量のクロロホルムを加え、析出する無
色固䜓を濟去する。濟液郚を也固し、残枣をメタ
ノヌルから再結晶しお−メトキシ−−−
フタルむミドメチルベンゞルオキシベンズアミ
ゞン1.4を埗る。 m.p.228〜230℃ メタンスルホン酞塩にするには、メタノヌルに
懞濁し、過剰量のメタンスルホン酞を加える。こ
の溶液に゚ヌテルを加え、無色固䜓を埗る。これ
をメタノヌルから再結晶しお無色針状晶の−メ
トキシ−−−フタルむミドメチルベンゞル
オキシベンズアミゞン・メタンスルホン酞塩を
埗る。 m.p.174〜176℃ 䟋 19 −メトキシ−−−フタルむミドメチル
ベンゞルオキシベンズアミゞン416mgをメタノ
ヌル15mlに加え、これに40メチルアミン−メタ
ノヌル溶液3.1mlを加える。時間煮沞還流し、
溶媒及び過剰のメチルアミンを留去する。残枣に
16塩化氎玠ガス−メタノヌル溶液mlを加え、
溶媒を留去埌、残枣をメタノヌル−アセトニトリ
ルから再結晶しお無色固䜓の−−アミノメ
チルベンゞルオキシ−−メトキシ−−メチ
ルベンズアミゞン・二塩酞塩193mgを埗る。 m.p.218〜220℃分解 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
メチルベンゞルアミゞン・二塩酞塩 IRÎœKBr naxcm-132302750267026302590
165015051240 䟋 20 −キシレンゞブロマむド12.0、−ベンゟ
むル−−ハむドロキシ−−−メトキシベ
ンゞルオキシカルボニルベンズアミゞン4.5、
無氎炭酞カリりム1.7ずペり化カリりム0.7を
也燥アセトン200mlに加え、攪拌しながら時間
煮沞還流する。䞍溶物を枩時濟去し、溶媒を留去
する。残枣に適量のクロロホルムを加え、過剰の
−キシレンゞブロマむドを濟去する。濟液は濃
瞮し、シリカゲルカラムクロマトグラフむヌク
ロロホルム酢酞゚チル10により分離粟
補する。目的のフラクシペンRf0.24を集め
アモルフアス粉末の−−ブロモメチルベン
ゞルオキシ−−ベンゟむル−−−メトキ
シベンゞルオキシカルボニルベンズアミゞン
4.2を埗る。 PMRCDCl3Ύ3.753H、4.392H
、4.952H、5.092H、6.50〜8.31
18H。 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−ブロモメチルベンゞルオキシ−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルベン
ズアミゞンRf0.36、クロロホルム酢酞゚チ
ル m.p.115〜118℃分解 −−ブロモメチルベンゞルオキシ−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルベン
ズアミゞンRf0.64、クロロホルムメタノヌ
ル100.3 m.p.114〜116℃分解 −−ブロモメチルベンゞルオキシ−−
メトキシ−−−メトキシベンゞルオキシカ
ルボニルベンズアミゞンRf0.51、クロロホ
ルムメタノヌル50 m.p.111〜112℃分解 −−ブロモメチルベンゞルオキシ−−
メトキシ−−−メトキシベンゞルオキシカ
ルボニルベンズアミゞンRf0.34、クロロホ
ルム酢酞゚チル10黄色粘性油状物 IRÎœKBr naxcm-133903260294016601595
1565。 䟋 21 −ゞメチルホルムアミド30mlにアンモニ
ア氎25〜2819mlを加え、これに宀枩で撹拌
しながら−−ブロモメチルベンゞルオキシ
−−−メトキシベンゞルオキシカルボニル
ベンズアミゞン1.5の−ゞメチルホルム
アミド溶液20mlを滎䞋し、30分間撹拌する。析出
物二玚アミンを濟去し、溶媒を留去する。残
枣を氎、゚タノヌルで掗浄し、−ゞメチル
ホルムアミド−゚ヌテルから再結晶しお無色固䜓
の−−アミノメチルベンゞルオキシ−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルベン
ズアミゞン0.96を埗る。 m.p.160〜161℃分解 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルベン
ズアミゞン m.p.116〜118℃分解 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
メトキシ−−−メトキシベンゞルオキシカ
ルボニルベンズアミゞン 淡黄色アモルフアス粉末 IRÎœKBr naxcm-133703160299029201650
160015801485。 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
メトキシ−−−メトキシベンゞルオキシカ
ルボニルベンズアミゞン 無色粘性油状物 IRÎœneat naxcm-133603310295017001610
158014901435124511181020。 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
ベンゟむル−−−メトキシベンゞルオキシ
カルボニルベンズアミゞン 無色アモルフアス粉末 IRÎœKBr naxcm-129501650160015551475
13951255。 たた、他のアミンずの反応により次の化合物を
埗る。 −−メチルアミノメチルベンゞルオキシ
−−−メトキシベンゞルオキシカルボニル
ベンズアミゞン m.p.127〜129℃分解 −〔−−メチル−−ピペラゞニルメチ
ルベンゞルオキシ〕−−−メトキシベンゞ
ルオキシカルボニルベンズアミゞン m.p.143〜145℃分解 −〔−−モルホリノメチルベンゞルオ
キシ〕−−−メトキシベンゞルオキシカルボ
ニルベンズアミゞン m.p.139〜141℃分解 −〔−−むミダゟリルメチルベンゞル
オキシ〕−−メトキシ−−−メトキシベン
ゞルオキシカルボニルベンズアミゞン 無色アモルフアス粉末 IRÎœKBr naxcm-133003100161015001220
1205。 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
−トリメトキシベンゟむルベンズ
アミゞン・二メタンスルホン酞塩 m.p.192〜196℃ 䟋 22 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルベン
ズアミゞン1.63を酢酞40mlに加え、10分間煮沞
還流する。析出物を濟取し、゚ヌテルで掗浄しお
無色固䜓の−−アミノメチルベンゞルオキ
シベンズアミゞン0.66を埗る。 m.p.280℃ たた、濟液に゚ヌテルを加え無色固䜓の−
−アミノメチルベンゞルオキシベンズアミ
ゞン・二酢酞塩0.43を埗る。 m.p.177〜178℃分解 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−メチルアミノメチルベンゞルオキシ
ベンズアミゞン・二酢酞塩 m.p.186〜187℃分解 −〔−−メチル−−ピペラゞニルメチ
ルベンゞルオキシ〕ベンズアミゞン・酢酞塩 m.p.201〜202℃分解 −〔−−モルホリノメチルベンゞルオ
キシ〕ベンズアミゞン酢酞塩 m.p.199〜201℃分解 −−アミノメチルベンゞルオキシベン
ズアミゞン・酢酞塩 m.p.174〜176℃分解 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
メトキシベンズアミゞン m.p.201〜202℃分解 −〔−−むミダゟリルメチルベンゞル
オキシ〕−−メトキシベンズアミゞン・二メタ
ンスルホン酞塩 無色油状物 IRÎœKBr naxcm-133503100166015951485。 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
メトキシベンズアミゞン・二酢酞塩 m.p.188〜190℃分解 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
ベンゟむルベンズアミゞン・酢酞塩 m.p.158〜160℃分解 䟋 23 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルベン
ズアミゞン100mgをメタノヌルmlに溶解し、こ
れに40メチルアミン・メタノヌル溶液mlを加
え、30分間煮沞還流する。溶媒及び過剰のメチル
アミンを留去し、残枣に10塩化氎玠ガス−メタ
ノヌル溶液mlを加える。この溶液に゚ヌテルを
加え、粘性油状物を埗る。これを゚タノヌル−゚
ヌテルで凊理しお淡黄色固䜓の−−アミノ
メチルベンゞルオキシ−−メチルベンズアミ
ゞン・二塩酞塩60mgを埗る。 IRÎœKBr naxcm-134003110166216171602
15001258。 䟋 24 −−ブロモメチルベンゞルオキシ−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルベン
ズアミゞン300mgをメタノヌルmlに懞濁し、こ
れに40メチルアミン−メタノヌル溶液2.4mlを
加え、撹拌しながら2.5時間煮沞還流する。溶媒
及び過剰のメチルアミンを留去し、残枣に10塩
化氎玠ガス−メタノヌル溶液mlを加える。溶媒
を留去し、残枣を゚タノヌル−アセトニトリルか
ら再結晶しお無色固䜓の−−メチルアミノ
メチルベンゞルオキシ−−メチルベンズアミ
ゞン・二塩酞塩98mgを埗る。 m.p.222〜224℃分解 䟋 25 −フタルむミドメチルベンゞルブロマむド
2.0、−ベンゟむル−−ハむドロキシ−
−−メトキシベンゞルオキシカルボニルベ
ンズアミゞン2.4、無氎炭酞カリりム0.8ずペ
り化カリりム0.2を也燥アセトン50mlに加え、
撹拌しながら時間煮沞還流する。溶媒を留去
し、残枣を氎で良く掗い、次いで゚タノヌルで掗
浄しお無色固䜓の−ベンゟむル−−−フ
タルむミドメチルベンゞルオキシ−−−メ
トキシベンゞルオキシカルボニルベンズアミゞ
ン3.5を埗る。 m.p.181〜182℃分解 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −メトキシ−−−フタルむミドメチル
ベンゞルオキシ−−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルベンズアミゞン m.p.168〜170℃分解 −メトキシ−−−フタルむミドメチル
ベンゞルオキシ−−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルベンズアミゞン Rf0.18、クロロホルム m.p.174〜176℃分解 −フタルむミドメチルベンゞルオキシ−
−−メトキシベンゞルオキシカルボニル
ベンズアミゞン m.p.175〜177℃分解 −ベンゟむル−−−クロロ−−フタ
ルむミドメチルベンゞルオキシ−−−メト
キシベンゞルオキシカルボニルベンズアミゞン m.p.165.5〜168℃分解 −−メトキシ−−フタルむミドメチル
ベンゞルオキシ−−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルベンズアミゞン m.p.155〜158℃分解 −−クロロ−−フタルむミドメチルベ
ンゞルオキシ−−メトキシ−−−メトキ
シベンゞルオキシカルボニルベンズアミゞン m.p.171〜172℃分解 −−ニトロ−−フタルむミドメチルベ
ンゞルオキシ−−−メトキシベンゞルオキ
シカルボニルベンズアミゞン m.p.175〜178℃分解 䟋 26 −メトキシ−−−フタルむミドメチル
ベンゞルオキシ−−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルベンズアミゞン290mlを゚タノ
ヌルmlに懞濁し、ヒドラゞンヒドレヌトmlを
加え、宀枩で1.5時間撹拌する。析出物を濟取し、
゚タノヌルで掗浄しお無色固䜓の−−アミ
ノメチルベンゞルオキシ−−メトキシ−−
アミノベンズアミゞン23mgを埗る。さらに、濟液
を也固し、残枣をアンモニア氎で掗浄、次いで氎
ず゚ヌテルで掗浄しお97mgを埗る。蚈120mg IRÎœKBr naxcm-134003290312016231580
150514101365。 これを゚タノヌルに懞濁し、過剰量のメタンス
ルホン酞を加える。この溶液に゚ヌテルを加え、
析出する油状物を゚タノヌル−゚ヌテルから結晶
化しお−−アミノメチルベンゞルオキシ−
−メトキシ−−アミノベンズアミゞン・二メ
タンスルホン酞塩170mgを埗る。 m.p.192〜193℃分解 䟋 27 −メトキシ−−−フタルむミドメチル
ベンゞルオキシ−−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルベンズアミゞン1.7をメタノ
ヌル20mlに懞濁し、これに40メチルアミン−メ
タノヌル溶液11.8mlを加え、撹拌しながら時間
煮沞還流する。溶媒及び過剰のメチルアミンを留
去し、残枣に16塩化氎玠ガス−メタノヌル溶液
10mlを加え、溶媒を留去する。残枣黄色粘性油
状物を゚タノヌル−アセトニトリルから再結晶
しお無色固䜓の−−アミノメチルベンゞル
オキシ−−メトキシ−−メチルベンズアミ
ゞン・二塩酞塩0.4を埗る。 m.p.218〜220℃分解 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
メトキシ−−メチルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.201〜203℃分解 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
メチルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.〜256℃分解 −−アミノメチル−−メトキシベンゞ
ルオキシ−−メチルベンズアミゞン・二塩酞
å¡© m.p.229〜232℃分解 −−アミノメチル−−クロロベンゞル
オキシ−−メトキシ−−メチルベンズアミ
ゞン・二塩酞塩 m.p.〜201℃分解 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
α−メチルむミノベンゞル−−メチルベンズア
ミゞン・䞉塩酞塩 m.p.〜203℃分解 −−アミノメチル−−ニトロベンゞル
オキシ−−メチルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.〜216℃分解 䟋 28 −−クロロ−−フタルむミドメチルベ
ンゞルオキシ−−ベンゟむル−−−メト
キシベンゞルオキシカルボニルベンズアミゞン
1.4をメタノヌル40mlに懞濁し、これに40メ
チルアミン−メタノヌル溶液mlを加え、撹拌し
ながら時間煮沞還流する。溶媒及び過剰のメチ
ルアミンを留去し、残枣黄色粘性油状物に
3N−塩酞20mlを加え、時間煮沞還流する。反
応液を氷冷し、析出物を濟取し、これをメタノヌ
ル−アセトニトリルから再結晶しお無色固䜓の
−−アミノメチル−−クロロベンゞルオキ
シ−−ベンゟむル−−メチルベンズアミゞ
ン・二塩酞塩0.47を埗る。たた濟液より0.16
を埗る。蚈0.63 m.p.182〜183℃分解 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −−アミノメチルベンゞルオキシ−−
ベンゟむル−−メチルベンズアミゞン・二塩酞
å¡© m.p.〜247℃分解 䟋 29 −〔−−メトキシベンゞルオキシカルボ
ニルアミノ−−プロペニル〕ベンゞルクロラ
むド1.0、−ベンゟむル−−ハむドロキシ
−−−メトキシベンゞルオキシカルボニル
ベンズアミゞン1.2、無氎炭酞カリりム0.4ず
ペり化カリりム0.1を也燥アセトン25mlに加え、
撹拌しながら3.5時間煮沞還流する。䞍溶物を濟
去し、溶媒を留去する。残枣をシリカゲルカラム
クロマトグラフむヌクロロホルムメタノヌル
50により分離粟補する。目的のフラクシ
ペンRf0.32を集め、゚タノヌルから再結晶
しお無色固䜓の−ベンゟむル−−〔−−
−メトキシベンゞルオキシカルボニルアミノ
−−プロペニルベンゞルオキシ〕−−−
メトキシベンゞルオキシカルボニルベンズアミ
ゞン2.0を埗る。 m.p.118〜121℃ 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −ベンゟむル−−〔−−−メトキ
シベンゞルオキシカルボニルアミノプロピル
ベンゞルオキシ〕−−−メトキシベンゞルオ
キシカルボニルベンズアミゞンRf0.38、ク
ロロホルムメタノヌル50 無色アモルフアス粉末 IRÎœKBr naxcm-133702940170016551605
15101240。 −ベンゟむル−−〔−−−メトキ
シベンゞルオキシカルボニルアミノ゚チルベ
ンゞルオキシ〕−−−メトキシベンゞルオキ
シカルボニルベンズアミゞンRf0.33、クロ
ロホルムメタノヌル50 無色〜淡黄色アモルフアス粉末 IRÎœKBr naxcm-133702940170016601600
15101240。 −〔−−−メトキシベンゞルオキシ
カルボニルアミノ−−プロペニルベンゞル
オキシ〕−−メトキシ−−−メトキシベン
ゞルオキシカルボニルベンズアミゞン m.p.129〜132℃ −〔−−−メトキシベンゞルオキシ
カルボニルアミノ−−プロペニルベンゞル
オキシ〕−−−メトキシベンゞルオキシカル
ボニルベンズアミゞン m.p.167〜169℃分解 䟋 30 −ベンゟむル−−〔−−−メトキ
シベンゞルオキシカルボニルアミノ−−プロ
ペニルベンゞルオキシ〕−−−メトキシベ
ンゞルオキシカルボニルベンズアミゞン1.4
を酢酞15mlに加え、分間煮沞還流する。溶媒を
留去し、残枣を゚ヌテルで掗浄する。残枣に10
塩化氎玠ガス−メタノヌル溶液20mlを加え、宀枩
で30分間撹拌する。溶媒を留去し、残枣を゚タノ
ヌル−゚ヌテルから再結晶しお−〔−−ア
ミノ−−プロペニルベンゞルオキシ〕−−
ベンゟむルベンズアミゞン・二塩酞塩0.8を埗
る。 m.p.168〜172℃分解 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−−アミノプロピルベンゞルオキ
シ〕−−ベンゟむルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.213〜215℃分解 −〔−−アミノ゚チルベンゞルオキ
シ〕−−ベンゟむルベンズアミゞン・二塩酞塩 m.p.224〜227℃分解 䟋 31 −ベンゟむル−−〔−−−メトキ
シベンゞルオキシカルボニルアミノ−−プロ
ペニルベンゞルオキシ〕−−−メトキシベ
ンゞルオキシカルボニルベンズアミゞン357mg
をメタノヌルml、クロロホルムmlの混液に加
え、これに40メチルアミン−メタノヌル溶液
mlを加える。5.5時間煮沞還流埌、溶媒及び過剰
のメチルアミンを留去し、残枣を゚タノヌル−゚
ヌテルから再結晶しお無色固䜓を埗る。これを10
塩化氎玠ガス−メタノヌル溶液mlに加え、宀
枩で0.5時間撹拌する。溶媒を留去し、残枣を゚
タノヌル−アセトニトリルから再結晶しお淡緑色
固䜓の−〔−−アミノ−−プロペニル
ベンゞルオキシ〕−−ベンゟむル−−メチル
ベンズアミゞン・二塩酞塩40mgを埗る。 m.p.205〜207℃分解 同様にしお、䞋蚘の化合物を埗る。 −〔−−アミノ−−プロペニルベン
ゞルオキシ〕−−メトキシ−−メチルベンズ
アミゞン・二塩酞塩 m.p.209.5〜210℃分解 −〔−−アミノ−−プロペニルベン
ゞルオキシ〕−−メチルベンズアミゞン・二塩
é…žå¡© m.p.183〜185℃分解 薬理実隓  摘出むヌ血液朅流乳頭筋および右心房筋暙本
を甚いる方法 䜓重7.5−10Kgの雌雄雑皮成犬にペントバルビ
タヌル・ナトリりム30mgKgを静脈内投䞎し、麻
酔をかける。ヘパリン・ナトリりムを500単䜍
Kgの割合で静脈内投䞎埌脱血臎死させ、心臓を摘
出し、冷タむロヌド液䞭に入れる。盎ちに、冷タ
むロヌド液䞭で以䞋のおよびに述べる乳
頭筋および右心房筋暙本を䜜補する。次いで予め
ペントバルビタヌル・ナトリりム30mgKg、静
脈内投䞎により麻酔し、ヘパリン化500単
䜍Kg、静脈内投䞎した䜓重13.5−20Kgの雌雄
雑皮成犬の頚動脈から血液を導き、100mmHgの定
圧でおよびに述べる䞡暙本を同時に朅流
する。流出する血液は貯血槜を経お頚静脈に戻
す。 摘出むヌ血液朅流乳頭筋暙本 冷タむロヌド液䞭で右心宀の前壁を開き、前乳
頭筋を露出する。前䞭隔動脈にポリ゚チレンカニ
ナヌレを挿入する。心筋収瞮力は乳頭筋腱玢に糞
をかけ、これをストレンゲヌゞに連結し、玄
の静止匵力をかけお蚘録する。暙本は刺激頻床毎
分120回、刺激幅5m secおよび閟倀の玄倍の電
圧−3Vで刺激する。 この方法の詳现は遠藀ず橋本により既に報告さ
れおいるAm.J.Physiol.218、1459−1463、
1970。 摘出むヌ血液朅流右心房筋暙本 冷タむロヌド液䞭で右心房を切り出し、掞房結
節動脈にポリ゚チレンカニナヌレを挿入する。拍
動数は衚面に瞫着した双極電極から誘導した゚レ
クトログラムよりタコメヌタヌを駆動しお蚘録す
る。 この方法の詳现は千葉らおよび久保田ず橋本に
より既に報告されおいるTohoku J.exp.Med.
107、101−102、1972Naunyn−
Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.278、135−
150、1973。 化合物は溶媒に溶解埌、各々の暙本の動脈内に
投䞎する。化合物の収瞮力および拍動数に及がす
䜜甚は、化合物の投䞎前倀に察する倉化ずしお
衚わす。各倉化の増加率を䞋蚘第衚に瀺す。  麻酔開胞犬を甚いる方法 䜓重−15Kgの雌雄雑皮成犬にペントバルビタ
ヌル・ナトリりム30mgKgを静脈内投䞎し、麻酔
をかける。次いで人工呌吞䞋に巊第肋間で開胞
し、心臓を露出する。䞊行倧動脈に電磁流量蚈の
プロヌブを装着し、倧動脈血流量を枬定する。た
た、巊心宀内に泚射針を刺入するこずによ぀お巊
心宀圧を枬定し、さらに埮分挔算甚プリアンプに
導き巊心宀圧の立ち䞊り速床心収瞮速床を求
める。なお、党身血圧は倧腿動脈圧を圧トランス
ゞナヌサヌを介しお枬定し、心拍数は心電図第
誘導の波をトリガヌずしおタコメヌタヌを
駆動しお枬定する。化合物は溶媒に溶解埌、倧腿
静脈内に投䞎する。 化合物の心収瞮速床および倧動脈血流量におよ
がす䜜甚は、化合物の投䞎前倀に察する倉化ず
しお衚わす。各倉化の増加率を䞋蚘第衚に瀺
す。 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 毒 性 本発明化合物のLD50を瀺す。 【衚】 【衚】 次に本発明化合物の補剀䟋をあげる。補剀䟋 カプセル 化合物 100.0mg ずうもろこしでんぷん 100.0mg 結晶セルロヌス 37.0mg タルク 13.0mg 蚈 250.0mg 现粒剀 化合物 50.0mg ä¹³ 糖 249.0mg マンニトヌル 75.0mg ずうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロヌス 16.0mg 蚈 500.0mg 泚射剀 化合物 5.0mg 泚射甚蒞留氎  ml 垞法により泚射剀ずする。 錠 剀 化合物 100.0mg ä¹³ 糖 62.0mg ずうもろこしでんぷん 27.0mg ヒドロキシプロピルセルロヌス 6.0mg ステアリン酞 3.0mg タルク 2.0mg 蚈 200.0mg

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 〔匏䞭、 R1およびR2は同䞀たたは異぀おもよく、氎玠、
    䜎玚アルキル基を衚わし、あるいはR1およびR2
    は䞀緒になり、隣接する窒玠原子ず環を圢成すべ
    く、 【匏】【匏】たたは 【匏】の基を衚わし はに察しおパラ䜍に䜍眮し、 −CH2o−〜【匏】 【匏】たたは−CH2−CHCH− を瀺し は−CH2o−〜CHCH−−
    CH2O−【匏】たたは−OCH2− を瀺し R3は氎玠、クロル、メトキシ基、ニトロ基たた
    はアミノ基を衚わし、に察しおオルト䜍に䜍眮
    し R4は氎玠、メトキシ基、ベンゟむル基、ニトロ
    基たたはアミノ基を衚わし、に察しオルト䜍に
    䜍眮し R5R6およびR7は同䞀たたは異぀おもよく、氎
    玠、䜎玚アルキル基、シクロアルキル基、アルア
    ルキル基、眮換アルキル基、眮換アルアルキル基
    たたはアミノ基を衚わし、 【匏】はに察しメタ䜍たたはオルト䜍に 䜍眮する〕 で瀺される化合物、たたはその塩。  掻性成分ずしお、匏 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異぀おもよ
    く、氎玠たたは䜎玚アルキル基を衚わし はに察しおパラ䜍に䜍眮し、−CH2−を瀺
    し は−CH2o−〜−CHCH−たた
    は−CH2O−を瀺し R3は氎玠、メトキシ基たたはニトロ基を衚わし、
    に察しおオルト䜍に䜍眮し R4は氎玠、メトキシ基たたはベンゟむル基を衚
    わし、に察しおオルト䜍に䜍眮し R5R6およびR7は同䞀たたは異぀おもよく、氎
    玠たたは䜎玚アルキル基を衚わし、 【匏】はに察し、メタ䜍たたはオルト䜍 に䜍眮する〕 で瀺されるアミゞン誘導䜓たたはその塩を含む匷
    心剀。
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