ES2683306T3 - Derivados de difenilo sustituidos - Google Patents

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Abstract

Derivados de difenilo de la fórmula**Fórmula** en la cual X significa CO o-CR7>=CR8-, R3, R6 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, halógeno, nitro, ciano, o un grupo -OSO2Y, R4, R5 significan, independientemente entre sí, un grupo -N>=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y, R7 significa hidrógeno, metilo, etilo o un residuo fenilo sustituido con los residuos R9, R10, el cual está conectado directamente al átomo de C que porta R7, R8 significa hidrógeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halógeno o CH2CH2OH, R9, R10 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, nitro, ciano, un grupo -N>=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y, Y significa OH o N(R1)2, R1 significa hidrógeno, metilo o etilo y R2 significa metilo o etilo, con la condición de que por molécula total (1) uno a dos grupos -N>=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en átomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromáticos, así como sus sales, ácidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos ácidos libres.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de difenilo sustituidos
La presente invencion se refiere a derivados de difenilo sustituidos que contienen (i) al menos un grupo de dialquiltriazenilo, (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi por molecula, sus sales, solvatos y los solvatos de estas sales. La invencion se refiere, ademas, a un procedimiento para preparar estos compuestos y a su uso como medicamentos.
En el contexto de la presente invencion, por derivados de difenilo han de entenderse anillos de fenilo enlazados por un enlace sencillo o por un miembro de puente.
Se conocen derivados de difenilo sustituidos con triazeno. Asf, los documentos DE 17 93 115 A1, DE 21 47 781 A1 y WO 2004/106358 A1 divulgan, entre otros, derivados de difenilo los cuales son sustituidos con grupos triazeno y, por ejemplo, grupos de acido sulfonico o acido oxicarboxflico.
Los derivados de triazeno en las decadas pasadas han sido examinados detalladamente por su efectividad citostatica. Estos citostaticos de triazeno convencionales pertenecen al grupo de compuestos de alquilacion y, debido a sus efectos secundarios severos y a su toxicidad, nunca se ha encontrado amplio uso clmico. Una excepcion es la dacarbazina (DTIC) la cual es un profarmaco de monometiltriazeno-imidazol-carboxamida (MTIC) y se usa principalmente para combatir linfoma de Hodgkin y sarcomas de tejidos blandos (Cancer Treatment Reports 60, 205-211 (1976)). Debido a la sensibilidad a la luz de dacarbazina y en particular a sus efectos secundarios, entre los cuales la leucopenia y trombopenia son particularmente esenciales, se ha examinado una gran cantidad de arilalquiltriazenos con el objetivo de sintetizar triazenos mas potentes y mejor tolerables (Cancer Treatment Reports 60: 125-134 (1976); J. Med. Chem. 23, 1052-1024 (1980)). A pesar de estos esfuerzos, la dacarbazina y temozolomida son a la fecha los unicos triazenos que han quedado en la aplicacion clinica para el tratamiento de glioblastomas, aunque tengan efectos secundarios considerables tales como depresion de medula osea, neurotoxicidad y toxicidad hepatica, emesis, perdida de cabello y exantemas.
Un primer intento por superar los problemas de tolerabilidad de los triazenos seleccionados con vistas al uso selectivo en el caso de carcinoma de mama se describe en los documentos DE 17 93 115 A1 y DE 21 47 781 A1.
Un segundo intento por superar graves efectos secundarios de triazenos seleccionados se describe en el documento WO 2004/106358 A1. Se dice que algunos efectos secundarios graves de triazenos conocidos se atenuan por la introduccion de grupos de acido oxidocarboxflico. Sin embargo, debido a efectos secundarios indeseables en los rinones, no son adecuados para una aplicacion de largo plazo.
El documento WO 2009/004060 A1 se refiere a compuestos de triazina, asf como a procedimientos para su preparacion. Ademas, se divulgan composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de triazina, asf como su uso para el tratamiento de enfermedades cancerosas en el ser humano. Se dice que los compuestos de triazina presentan una eficacia mejorada y, al mismo tiempo, una toxicidad reducida en comparacion con otros compuestos de triazina.
La mision de la presente invencion consiste en proporcionar sustancias activas oncologicas las cuales son adecuadas para terapia a largo plazo practicamente sin efectos secundarios toxicos y, al mismo tiempo, con eficacia mejorada.
Se han encontrado nuevos derivados de difenilo que contienen (i) al menos un grupo dialquiltriazenilo y (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi por molecula, y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales.
Los nuevos derivados de difenilo de acuerdo con la invencion tienen sorprendentemente un efecto antitumoral muy mejorado en el caso de tumores de organos objetivo importantes (por ejemplo, colon, pulmon, tngado, pancreas, rinon), en particular como oncocidas selectivos contra tumores de la piel, mama, prostata y testfculos y tambien de los organos objetivos dependientes de las hormonas del sexo en comparacion con compuestos activos similares conocidos (documentos WO 2004/106358 A1, DE 17 93 115 A1 y DE 21 47 781 A1). En comparacion con compuestos activos conocidos similares, practicamente no tienen efectos secundarios toxicos y, por lo tanto, son adecuados para una terapia a largo plazo.
Debido a su mejor tolerabilidad, a la vez que una alta efectividad, pueden emplearse practicamente en la medicina tanto como monoterapia, como tambien en combinacion con otros carcinostaticos, anticuerpos espedficos para un tumor, o anticuerpos que se acoplan con los compuestos de acuerdo con la invencion por medio de enlazadores.
A nivel intracelular, liberan un principio activo oncocida/inhibidor de proliferacion que puede detener el metabolismo de replicacion no controlado de las celulas tumorales e incluso conducir a una regresion del tumor.
Los nuevos derivados de difenilo pueden emplearse como sustancias activas en medicamentos para seres humanos y animales.
Los difenil-triazenos que tienen grupos de acido sulfurico y grupos amida de acido sulfurico en la molecula no han
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sido descritos y no existe indicacion de efectividad particular.
En el contexto de la presente invencion, por consiguiente, se emplean derivados de difenilo de la formula
imagen1
en la cual
X significa CO o
-CR7=CR8-
R3, R6 significan, independientemente entre sf hidrogeno, un grupo hidroxilo-, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,
alquilo de C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, halogeno, nitro, ciano, o un grupo - OSO2Y,
R4, R5, independientemente entre sf, significan un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo fenilo sustituido por los residuos R9, R10, que esta conectado
directamente con el atomo de C que porta R7,
R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, un grupo hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,
halogeno, nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
Y significa OH o N(R1)2,
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo y
R2 significa metilo o etilo,
con la condicion de que por molecula total (1) se encuentren uno a dos grupos -N=N-N(R2)2 y uno a dos grupos - OSO2Y en atomos de carbono cualesquiera de anillo de anillos aromaticos, asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Tambien se ha encontrado un procedimiento para la preparacion de los nuevos derivados de difenilo que contienen, por molecula, (i) al menos un grupo dialquiltriazenilo y (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi, y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales, el cual se caracteriza porque derivados de aminofenilo de la formula
imagen2
en la cual
X significa CO
o -CR7=CR8-
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1-C4-S, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, en la cual alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
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conectado directamente con el atomo de C que porta R7,
R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, preferentemente metilo o
etilo, alcoxi de C1-C4, preferentemente metoxi o etoxi, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
Y significa OH o N(R1)2y
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo
con la condicion de que por molecula total (2) se encuentren uno a dos grupos NH2- y uno a dos grupos -OSO2Y en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos, son diazotizados en presencia de acidos fuertes a baja temperatura, preferentemente 0 a 8, de modo particularmente preferido 0 a 5 y principalmente 0 a 2°C en solucion acida acuosa con un agente de diazotizacion para formar sales de diazonio de la formula
imagen3
en la cual
X significa CO o -CR7=CR8-
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1- C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2, donde alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N2+ An- o un grupo -OSO2Y,
R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo de fenilo sustituido con los residuos R9, R10, el cual esta
conectado directamente con el atomo de C que porta R7,
R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, donde
alquilo representa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N2+An- o un grupo -OSO2Y,
An- significa halogeno (Cl-, Br-) o V2 anion sulfato (SO42-),
Y significa OHoN(1R)2y
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo,
con la condicion de que por molecula total (3) uno o dos grupos de diazonio y uno o dos grupos -OSO2Y se
encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
y luego las sales obtenidas de diazonio (3) se hacen reaccionar con dialquilaminas de la formula
HN (R2)2 (4)
en la cual R2 representa metilo o etilo,
en presencia de agentes de union acidos, opcionalmente seguido por la preparacion de las sales a partir de los compuestos obtenidos y, opcionalmente seguido por la liberacion de los grupos hidroxilo y/o grupos acidos a partir de estas sales.
Diluyentes adecuados para la reaccion de diazotizacion son todos solventes polares los cuales son inertes en las condiciones de reaccion, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, ademas, dimetilformamida y dimetilsulfoxido y en particular agua o mezclas de estos solventes.
Como acido fuerte en la reaccion de diazotizacion es posible usar acidos halohndricos, preferiblemente acido clorhndrico o acido sulfurico.
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Como agentes de diazotizacion se mencionan preferentemente nitrito de potasio y nitrito de sodio.
Como aceptores de acido en la reaccion de acoplamiento, es posible usar todos los agentes de union de acido habituales. A ellos pertenecen preferiblemente carbonato de sodio y carbonato de potasio.
En el contexto de la invencion, las sales son preferiblemente sales fisiologicamente inocuas. Comprenden sales de bases habituales como, por ejemplo, sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y sales de potasio), sales de metal alcalino-terreo (por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio derivadas de amomaco o aminas organicas de C1-C16 tales como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, tris-hidroxietilamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dibencilamina, N- metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.
En el contexto de la invencion se designan solvatos a aquellas formas de los compuestos que en el estado solido o lfquido forman un complejo por coordinacion de moleculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los cuales se efectua la coordinacion con agua.
Como una alternativa, los derivados de difenilo de acuerdo con la invencion tambien pueden ser preparados introduciendo primero los grupos triazenilo y solamente despues los grupos sulfooxi y/o sulfamoiloxi. Para este proposito, son sulfatados o sulfoamidados los triazenilfenoles de la formula
imagen4
en la cual
X significa CO o -CR7=CR8
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1-C4-S, alquilo de C1-C4-SO, alquilo de C1-C4-SO2, donde alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo OH,
R4, R5 significan independientemente entre sf un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo OH,
R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo fenilo sustituido con los residuos R9, R10, el cual esta
conectado directamente con el atomo de C que porta R7,
R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH,
R9, R10 significa, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, donde
alquilo representa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N=N- N(R2)2- o un grupo OH,
Y significa OH o N(R1)2y
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo,
con la condicion de que por molecula total (2) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos OH se encuentren
en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos.
Los derivados de difenilo segun la invencion se explican en particular a continuacion segun la definicion de X:
1. Cis- y trans-estilbenos de la formula (5)
Si en la formula (1) X representa -CR7=CR8, los compuestos segun la invencion se expresan por medio de la formula
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en la cual
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1- C4-S, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2, en la cual alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significa, independientemente entre s^ un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo de fenilo sustituido por los residuos R9, R10, el cual se
conecta directamente con el atomo de C que porta R7,
R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, donde
alquilo representa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N=N- N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
Y significa OHoN(R1)2,
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo y
R2 significa metilo o etilo
con la condicion de que por molecula total (5) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos cualesquiera de carbono de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Se prefieren compuestos de la formula (5), en la cual
R4, R5 significan respectivamente un grupo (CH3)2N-N=N- en posicion 3 y en posicion 3',
R3, R6 significan respectivamente un grupo -OSO2Y en posicion 4 y en posicion 4',
R7, R8 significan respectivamente etilo y
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (5) uno a dos grupos -N=N-N{CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y- se encuentren en atomos de carbono de anillo cualesquiera de anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Ademas, se prefieren compuestos de la formula (5), en la cual
R4, R5 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, un grupo (CH3)2N-N=N- o un grupo -OSO2Y, R3, R6
significan, independientemente entre sf, hidrogeno, fluor, cloro, hidroxilo, metilo, metoxi o un grupo -OSO2Y,
R7, R8 significan respectivamente hidrogeno e
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (5) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos cualesquiera de carbono de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres. Particularmente se prefieren compuestos de la formula (5), en la cual R3 significa hidrogeno, hidroxi o un grupo -OSO2Y en posicion 4,
R4 significa un grupo -OSO2Y en posicion 2,
R5 significa un grupo (CH3)2N-N=N en posicion 4',
R6 significan hidrogeno o metilo en posicion 2',
R7, R8 significan respectivamente hidrogeno e
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (5) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se
5
10
15
encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de anillos aromaticos,
as^ como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
En el contexto de la invencion los siguientes compuestos pueden mencionarse como estilbenos (5) particularmente preferidos:
(Z+E) 4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-sodiosulfooxi-2'-sulfamoiloxi-estilbeno
imagen6
(Z+E) 4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4 -hidroxi-2 -sodiosulfooxi-estilbeno
imagen7
(Z y E) 4-(dimetiltriazenil-1)-2-metil-4'-hidroxi-2'-sodiosulfooxi-estilbeno
imagen8
3,3'-[di-(3,3'dimetiltriazenil-1 )]-4,4'-(di-sodiosulfooxi)-1,2-dietil-estilbeno
imagen9
as^ como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
De manera analoga a los compuestos (1), los compuestos (5) pueden prepararse a partir de las aminas aromaticas
imagen10
donde
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1-C4-S, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2, donde alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
5
10
15
20
25
30
conectado directamente con el atomo de C que porta R7,
R8 significan hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2 -halogeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, donde
alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
Y significa OH o N(R1)2y
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo
con la condicion de que por molecula total (6) uno a dos grupos -NH2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos.
Si se usa, por ejemplo, 3, 3' di-amino-4,4'-dipotasiosulfooxi-1,2-dietil-estilbeno, nitrito de potasio y dimetilamina como materiales de partida, entonces el desarrollo de la reaccion puede representarse mediante el esquema de formulas
imagen11
El 3,3'-diamino-4,4'-dipotasiosulfooxi-1,2-dietil-estilbeno mencionado en el esquema de formulas (7) con sulfatacion y reduccion subsiguientes puede convertirse a partir del 3,3'dinitro-dietilestilbestrol conocido (Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 184-195(1978)) en la diamina.
Las aminas aromaticas (6) pueden prepararse a partir de los correspondientes nitro-sulfooxi-aromaticos o - sulfamoiloxiaromaticos de una manera conocida per se, por ejemplo, mediante reduccion catalftica con hidrogeno sobre paladio/carbon en etanol o sobre oxido de platino en etanol (Chem. Berichte. 72, 839, [(1939)]) o con rnquel de Raney en THF (Chem. Berichte. 91, 1905 (1958)).
Los procedimientos de smtesis mencionados aqrn tambien pueden utilizarse para la smtesis de las aminas aromaticas usadas en las secciones 2-4.
Ejemplos de la conversion de aminas aromaticas en sales de diazonio y su acoplamiento con dialquilaminas para formar (3,3-dialquiltriazenil-1)-arilos se describen detalladamente en los documentos DE 17 93 115 A1, DE 21 47 781 A1, GB 1 371 969 y WO 2004/106358.
La preparacion de los nuevos productos de partida que tienen grupos sulfooxi- o sulfamoiloxi pueden efectuarse mediante reaccion de los compuestos aromaticos del fenol correspondientes con disulfato de metal alcalino (Na, K) de acuerdo con los documentos EP 0 722 455 A1/US 5,703,261, de modo opcionalmente alternativo tambien con acido clorosulfonico/piridina segun el documento WO 02/134715 A1 o con cloruros de sulfamoilo en dimetilacetamida de acuerdo con los documentos WO 2008/003378 y US 2003/0225051, pagina 44.
Las smtesis mencionadas aqrn tambien pueden usarse segun las secciones 2-4 en la conversion de grupos hidroxilo fenolicos en los productos de partida o bien productos finales segun la invencion que tienen grupos sulfooxi o
sulfamoiloxi.
La smtesis de los compuestos segun la invencion puede ilustrarse mediante los esquemas de reaccion 8 y 9:
imagen12
imagen13
forma E
forma E
CiSOjHr pindma o NaiSJ0/DMF
CISO jNHj/CHjCu N(CH
[O^W-<C VCH^M^JCI
N3QC-.H
HOCzHs
Forma E PtOJH /etanol
forma E + Z
0 Ra-Wi/Hj/THF
Pd.-'C; stand
* E + Z-Foriri
2) HNtCHjJj/NaijCO
1,i MaNOJHCI
N=M*N(CH,)S
forma E + Z
2. Derivados de trifeniletileno de la formula (10)
Si en la formula (1)
X significa -CR7=CR8- y R7 significa un residuo de fenilo sustituido con R9, R10 el cual esta conectado
5 directamente con el atomo de C que porta R7, estos compuestos son representados por la formula
5
10
15
20
25
30
imagen14
en la cual
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, donde alquilo preferentemente significa metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2„-CH2-CH2-halogeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, donde
alquilo representa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -N=N- N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
Y significa OHoN(R1)2,
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo y
R2 significa metilo o etilo
con la condicion de que por molecula total (10) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono de anillo cualesquiera de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Se prefieren compuestos de la formula (10), en los cuales
R3 significa hidrogeno, hidroxilo, metoxi, un grupo -OSO2Y, halogeno (F, Cl, Br, I), CHO o CH2OH en posicion
3 o en posicion 4,
R4 significa hidrogeno o un grupo -N=N-N(CH3)2 en posicion 3,
R5 significa hidrogeno o un grupo -N=N-N(CH3)2- en posicion 3' o en posicion 4',
R6 significa hidrogeno, hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y en posicion 3' o en posicion 4',
R8 significa hidrogeno, etilo, CH2CH2 halogeno (F, Cl) o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y en posicion 3” o en posicion
4” e
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (10) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres. Particularmente se prefieren compuestos de la formula 10, en los cuales R3 significa hidrogeno, hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y en posicion 4,
R4 significa hidrogeno o un grupo -N=N-N(CH3)2- en posicion 3,
5
10
R6 significa hidrogeno, hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y-en posicion 4',
R8 significa hidrogeno o etilo,
R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y en posicion 3” o en posicion
4” e
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (10) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentran en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos, asf como sus sales, acidos libres, solvatos y solvatos de estas sales y solvatos de estos acidos libres.
Como derivados de trifeniletileno (10) particularmente preferidos pueden mencionarse los siguientes compuestos: 1,1-[bis-3,4”-(di-sodiosulfooxi-fenN)]-2-etN-2-[4'-(3,3-dimetNtriazeno-1)-fenil]-eteno
imagen15
1 -(4-hidroxi-fenil)-1-(4"-(sodiosulfooxi-fenil)-2-etil-2-[4'-(3.3-dimetiltriazenil-1)-fenil] eteno
imagen16
1-[3-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4-metoxi-fenil]-1-(4"-sodiosulfooxi-fenil)-2-etil-2-{4'-hidroxi-fenil)-eteno
imagen17
1,1 -[bis-4-(sodiosulfooxi-fenil)]-2-etil-2-[4'-(3,3-dimetiltriazenM-1)-fenM]-eteno
imagen18
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Los compuestos (10) pueden prepararse de manera analoga a los compuestos (1) a partir de las aminas aromaticas 5 correspondientes
imagen19
en la cual
10
15
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, donde alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno (F, Cl, Br, I) o CH2CH2OH,
R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, donde
alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
Y significa OH o N(R1)2y
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo
con la condicion de que por molecula total (11) uno a dos grupos -NH2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos.
20 Si se usa, por ejemplo, 1-(4-aminofenil)-1-(4”-sodiosulfooxi-fenil)-2-etil-2-fenil-eteno, nitrito de sodio y dimetilamina como sustancias de partida, entonces el desarrollo de la reaccion puede representarse mediante el siguiente esquema de formulas
imagen20
Con respecto a esto, en la primera etapa se prepara una sal de diazonio la cual inmediatamente, en una segunda etapa, puede reaccionar con dimetilamina para formar 1-(4-(3,3-dimetiltriazeno-1-fenil)-1-(4”-sodiosulfooxi-fenil)-2- etil-2-fenil-eteno.
5 Las aminas aromaticas (11) pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos nitro-sulfooxi- o bien -sulfamoiloxi-aromaticos segun procedimientos conocidos en terminos generales, por ejemplo, mediante reduccion catalftica con hidrogeno sobre paladio/carbon en etanol o con Ra-Ni en THF.
Los derivados de trifeniletileno de la formula (10) pueden prepararse de la manera mostrada en el esquema de formulas (13). En tal caso, la smtesis transcurre segun procedimientos conocidos como la reaccion de Wittig, la 10 reduccion del grupo nitro con mquel Raney/hidrazina, la disociacion de eter, la preparacion del triazenil-fenol y su reaccion con disulfato de metal alcalino o cloruro de sulfamoilo. En lugar de disulfato de metal alcalino en DMF, tambien puede usarse acido clorosulfonico en piridina.
5
imagen21
Si en la formula (1)
X significa un residuo -C(O)-C*=CH-O- divalente que, junto con los dos atomos de C adyacentes del anillo a
en el cual esta localizado, forma un anillo de piranona, en cuyo caso el anillo b se encuentra en el atomo C*de este residuo, y la formula (1) adopta la forma de la formula
imagen22
en la cual
R3, R6, significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, donde alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
Y significa OHoN(R1)2,
5
10
15
20
25
R2 significa metilo o etilo,
con la condicion de que por molecula total (14) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y-se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Se prefieren compuestos de la formula (14), donde
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, metoxi o un grupo -N=N-N(CH3)2 e
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (14) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres. Particularmente se prefieren compuestos de la formula (14), en la cual R3 significa hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y en posicion 5 o 7,
R4 significa hidrogeno o un grupo -N=N-N(CH3)2 en posicion 6,
R5 significa hidroxilo, metoxi o un grupo -OSO2Y en posicion 4',
R6 significa un grupo -N=N-N(CH3)2 en posicion 2' o en posicion 3' e
Y significa OH o NH2,
con la condicion de que por molecula total (14) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y-se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Como isoflavonas (14) particularmente preferidas pueden mencionarse los siguientes compuestos: 7-hidroxi-3-[3'-(3.3--dimetiltriazenil-1)-4'-sodiosulfooxi)-isoflavona
imagen23
6-(3,3-dimetiltriazenil-1)-7-metoxi-3-(4'-sodiosulfooxi)-isoflavona
imagen24
7-metoxi-3 -(3,3-dimetiltriazenil-1)-4 -sodiosulfooxi-isoflavona
imagen25
7-sodiosulfooxi-2-(3,3-dimetiltnazeniM)-4-sulfamoiloxHsoflavona
imagen26
asi como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Las isoflavonas (3) no segun la invencion pueden prepararse de manera analoga a los compuestos (1) a partir de las 5 aminas aromaticas correspondientes
imagen27
en la cual
R3, R6
10
significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de Ci-C4-SO2-r donde alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre s^ un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y-,
Y significa OH o N(R1)2y
R1 significa hidrogeno, metilo o etilo
con la condicion de que por molecula total (15) uno a dos grupos -NH2- y uno a dos grupos -OSO2Y-se encuentrn en 15 atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos.
Si se usan, por ejemplo, 6-amino-7,4'-dipotasiosulfooxi-isoflavonar nitrito de sodio y dimetilamina como sustancias de partida, de modo que el desarrollo de la reaccion puede representarse mediante el siguiente esquema de formulas.
imagen28
A este respecto, en la primera etapa se prepara una sal de diazonio que forma inmediatamente, en una segunda 20 etapa, con dimetilamina la 7,4'-dipotasio-sulfooxi-6-(3,3-dimetiltriazenil-1 )-isoflavona segun la invencion.
Las aminas (15) aromaticas hasta ahora no conocidas pueden prepararse a partir de los correspondientes productos nitro-sulfooxi- o bien -sulfamoiloxiaromaticos segun procedimientos conocidos por cualquier experto en la materia,
por ejemplo, mediante reduccion catalftica con hidrogeno sobre paladio/carbono en etanol, o Ra-Ni en THF.
[0] Las nitro-isoflavonas usadas como producto de partida del tipo usado en el siguiente esquema de formulas (17) son conocidas y pueden prepararse segun procedimientos conocidos (Z. Kristallogr. NCS 222, 293-294 (2007)).
La preparacion los nuevos productos de partida con grupos sulfooxi o bien sulfamoiloxi puede efectuarse mediante 5 la reaccion de los correspondientes productos aromaticos de fenol con acido clorosulfonico en piridina o con disulfato de metal alcalino en DMF o bien con cloruros de sulfamoilo en dimetilacetamida. Las etapas individuales de reaccion se ilustran en el esquema de reaccion (17):
imagen29
YSO
1) NaNOg/HCI
2) Na;Cu./HN(CH;,)
Na£S20,
CISQ„IMH
2 2
Pd/C/C,H,QH
DMF
2 '5
CH,CON{CHJ
3'2
N=N-N(CH7)
V2
YSO
10
15
4. Derivados de difenilo de la formula (18) no puenteados o puenteados con atomos o grupos diatomicos (no segun la invencion, con la excepcion de los compuestos en los cuales X significa un grupo CO):
la formula (1) tambien puede adoptar la forma de la formula
en la cual X
R3, R6
R4, R5 Y R1
imagen30
significa un enlace directo C-C, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2 o -N=N-,
significan, independientemente entre si, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, donde alquilo significa preferentemente metilo o etilo, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
significan, independientemente entre si, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
significa OH o N(R1)2,
5
10
15
20
25
30
35
R2 significa metilo o etilo,
con la condicion de que por molecula total (18) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Se prefieren compuestos de la formula (18), en la cual X significa CH2, CO, SO o SO2,
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi CH3S-, CH3SO-,
CH3SO2-, halogeno (F, Cl, Br, I), nitro, ciano o el grupo -OSO2Y,
R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N=N-N(CH3)2 - o un grupo -OSO2Y e
Y significa OH o NH2,
con la condicion de que por molecula total (18) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres. Particularmente se prefieren compuestos de la formula (18), en la cual X significa CH2, CO, SO o SO2,
R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, metilo, fluor, cloro, bromo o un grupo -
OSO2Y,
R4 significa hidrogeno,
R5 significa un grupo (CH3)2N-N=N- e
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (18) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Muy particularmente se prefieren compuestos de la formula (18), en la cual X significa CH2, CO, SO o SO2,
R3 significa hidroxilo, metilo, cloro o bromo en posicion 2, 3 o 4,
R4 significa el grupo -OSO2Y en posicion 2, 3 o 4,
R5 significa un grupo (CH3)2N-N=N en posicion 4',
R6 significa hidrogeno, metilo, fluor, cloro o bromo en posicion 2', 3' o 5' e
Y significa OH o NH2
con la condicion de que por molecula total (18) uno a dos grupos -N=N-N(CH3)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentran en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
Los derivados de difenilo puenteados con grupos diatomicos o triatomicos mas preferidos comprenden los siguientes compuestos:
4-(3,3-dimetil-triazenil-1)-4'-hidroxi-2'-sodiosulfooxi-benzofenona
5
imagen31
4-(3,3-dimetil-tnazeml-1)-4-mdroxi-3'-sodiosulfooxi-benzofenona
imagen32
4-(3,3-dimetil-tnazeml-1)-3'-hidroxi-4'-sodiosulfooxi-benzofenona
imagen33
4-(3,3-dimetil-triazemM)-4-sodiosulfoxi-3'-sulfamoiloxi-benzofenona
imagen34
4-(3,3-dimetil-triazenil-1)'4'-sodiosulfooxi-difenilmetano
imagen35
10
2-cloro-4-{3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-sodiosulfooxi-difenilsulfona
imagen36
as^ como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
En particular se prefiere
4-(3,3-dimetil-triazenil-1)-4'-sodiosulfooxi-benzofenona
imagen37
5
10
15
20
25
30
Los productos de partida para la smtesis de los compuestos (18) son conocidos y puede prepararse segun los procedimientos descritos en el documento GB 1 371 969 y pueden utilizarse para la smtesis de los compuestos (18), haciendo reaccionar los derivados ailf descritos de hidroxi-triazeno del tipo (19) para obtener productos finales, por ejemplo, (20), tal como se representa a modo de ejemplo en el esquema de formulas (21).
imagen38
0ISO2NH2/CH3COM{CHj)?
piridina/CISO^H
donde Y posee el significado indicado en la leyenda de la formula (18).
La presente invencion se refiere ademas a derivados de difenilo que contienen por molecula (i) al menos un dialquiltriazenilo y (ii) al menos un grupo sulfooxi- y/o al menos un grupo sulfamoiloxi, y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales para el uso como medicamentos, asf como al uso de estos compuestos para la preparacion de medicamentos, preferentemente para el tratamiento de enfermedades cancerosas de los tejidos dependientes de estrogenos, como principalmente de tumores negativos al receptor de estrogeno y positivos al receptor de estrogeno de los organos sexuales y del melanoma.
En una forma preferida de realizacion de la presente invencion, los derivados de difenilo sustituidos segun la invencion pueden emplearse en combinacion con anticuerpos monoclonales.
Segun la presente invencion, se emplean preferiblemente anticuerpos monoclonales que tienen una alta selectividad en la celula tumoral (Discovery Medicine, Alain Beck, "The next generation of Antibody-drug Conjugates Comes of Age", 16 de octubre de 2010).
Los derivados de difenilo sustituidos segun la invencion se unen con los anticuerpos monoclonales y se introducen en la celula tumoral.
En terminos generales, los derivados de difenilo segun la invencion y los anticuerpos monoclonales se emplean en la proporcion de 0,5 a 1 (derivado de difenilo a anticuerpo) hasta 4 a 1.
Los anticuerpos monoclonales son conocidos per se. Los anticuerpos monoclonales son protemas inmunologicamente activas que se producen por una lmea celular que se remonta a un linfocito B unico y se dirigen contra un epitope unico (por ejemplo, una celula tumoral).
Los compuestos de la invencion pueden usarse, por ejemplo, para el tratamiento de los siguientes tipos de cancer: cancer de mama (carcinoma de mama), cancer de utero (carcinoma de endometrio, carcinoma de cuerpo), cancer cervical, cancer de ovario (carcinoma de ovario), cancer de vagina, cancer de prostata, cancer de piel, melanoma (melanoma maligno).
La invencion se refiere, ademas, al uso de los compuestos de la invencion en combinacion con al menos otro producto quimioterapeutico para el tratamiento de cancer. Por consiguiente, los compuestos segun la invencion tambien pueden usarse en combinacion con otros quimioterapeuticos y/o con medicamentos conocidos en el tratamiento de cancer o bien de tumores, los cuales se administran en combinacion con los agentes quimioterapeuticos durante una quimioterapia.
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Ejemplos de tales productos quimioterapeuticos que pueden aplicarse en combinacion y de otros medicamentos empleados en la quimioterapia se encuentran, por ejemplo, en el documento WO/2007/061978 bajo la palabra clave "Terapia de combinacion" (pagina 23, lmea 1 a pagina 30, lmea 18) o en el documento US 2007/135424 A1 (parrafos 153 a 171).
Para estas vfas de aplicacion, el principio activo puede administrarse en formas adecuadas de aplicacion. Para la aplicacion oral son adecuadas formas de aplicacion conocidas que liberan la sustancia activa rapidamente y/o de manera modificada, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos, asf como recubiertos, por ejemplo, comprimidos provistos de recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o comprimidos de pelmula), capsulas, grageas, granulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles.
La aplicacion parenteral puede suceder evitando una etapa de resorcion (intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbal) o con la intervencion de una resorcion (intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Para la aplicacion parenteral como formas de aplicacion, entre otras, son adecuadas las preparaciones de inyeccion y de infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos esteriles.
Para las otras vfas de aplicacion son adecuadas, por ejemplo, formas medicamentosas de inhalacion (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/soluciones para la nariz, atomizadores; comprimidos o capsulas de aplicacion sublingual y lingual, supositorios, preparaciones para los ofdos y los ojos, pesarios, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para ser sacudidas), suspensiones lipofflicas, unguentos, cremas, leche, pastas, polvos para esparcirse o implantes.
Las sustancias activas pueden convertirse de una manera conocida en las formas de aplicacion descritas. Esto puede suceder usando adyuvantes farmaceuticamente adecuados, inertes, no toxicos. Estos incluyen, entre otros, materiales de soporte (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio), dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) biopoifmeros sinteticos y naturales (por ejemplo, albumina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como acido ascorbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorganicos como oxidos de hierro) o saborizantes y/o fragancias.
En terminos generales es aconsejable, en la aplicacion parenteral, administrar cantidades de aproximadamente 1 a 40 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 2,5 a 15 mg/kg, de peso corporal para lograr resultados eficaces. En el caso de la aplicacion oral, la cantidad es de aproximadamente 1 a 70 mg/kg, preferentemente de aproximadamente alrededor de 1 a 50 mg/kg, de peso corporal.
Sin embargo, opcionalmente puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas, mas precisamente en funcion del peso corporal, la via de aplicacion, el comportamiento individual frente a la sustancia activa, el tipo de preparacion y el momento o intervalo en el cual se efectua la aplicacion. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente emplear menos de la cantidad minima previamente mencionada, mientras que en otros casos tiene que excederse en el lfmite superior mencionado. En el caso de la aplicacion de cantidades mas grandes, puede ser aconsejable dividirlas en varias dosis individuales durante el dfa.
La presente invencion se refiere, ademas, a composiciones farmaceuticas que contienen al menos uno de los compuestos segun la invencion, junto con al menos un soporte, adyuvante o disolvente farmacologicamente tolerables. Estos son soportes, adyuvantes o disolventes farmaceuticos habituales. Las composiciones farmaceuticas segun la invencion son adecuadas, por ejemplo, para la inhalacion o para la aplicacion intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutanea, subcutanea, mucocutanea, oral, rectal, transdermica, topica, intradermica, intragastrica o intracutanea y se presentan, por ejemplo, en forma de pfldoras, comprimidos, comprimidos resistentes a los jugos gastricos, comprimidos de pelmula, comprimidos de capas, formulaciones retardadas para administracion oral, subcutanea o cutanea (principalmente como apositos), formulaciones de deposito, grageas, supositorios, geles, unguentos, jarabe, polvos de inhalacion, granulados, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcapsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomales, capsulas, capsulas resistentes a los jugos gastricos, polvos, polvos de inhalacion, formulaciones microcristalinas, atomizadores para inhalacion, polvos, gotas, gotas para la nariz, atomizadores para la nariz, aerosoles, ampollas, soluciones, zumos, suspensiones, emulsiones, soluciones para infusion o soluciones para inyeccion, etc.
Ejemplos:
Los porcentajes en los siguientes ejemplos son porcentajes en peso, si no se indica algo diferente; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolvente, las proporciones de diluyente y las indicaciones de concentracion de soluciones lfquido/lfquido se refieren respectivamente al volumen.
1. Derivados de estilbeno de la formula (5)
Productos de partida
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La siguiente instruccion puede servir como instruccion de muestra para la sulfatacion con disulfatos de metal alcalino
imagen39
12,2 g (0,1 moles) de 2-hidroxibenzaldehndo y 33,3 g (0,15 moles) de disulfato de sodio se mezclan con 100 ml de dimetilformamida y 130 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 30 horas a temperature ambiente. Luego, a la mezcla de reaccion se adicionan 200 ml de una solucion acuosa de 1 n de carbonato de sodio, se agita la mezcla, se filtra y se concentra el filtrado a presion reducida. El residuo se disuelve en la cantidad precisamente necesaria de agua, se filtra a traves de carbon activado y el filtrado se concentra en el evaporador rotatorio.
La sustancia de tttulo puede seguir tratandose como un producto crudo.
Ejemplo 1.2: 4-sodiosulfooxi-benzaldehndo
El compuesto se prepara de manera analoga al ejemplo 1.1 y el producto crudo se trata adicionalmente.
De manera analoga a esto, pueden obtenerse los 3-sodiosulfooxi-benzaldehndos.
Ejemplo 1.3: 2-sulfamoiloxi-benzaldehndo
La siguiente instruccion sirve como instruccion de muestra para la sulfoamilacion con cloruro de sulfamoilo,
imagen40
A una solucion de 12,2 g (0,1 moles) de 2-hidroxibenzaldehido en 200 ml de dimetilacetamida anhidra se agregan gota a gota, a 0 hasta 5°C, 12,46 g (0,11 moles) de cloruro de sulfamoilo. La mezcla de reaccion se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se extrae con 1000 ml de acetato de etilo, la fase organica se lava con una solucion acuosa saturada de hidrocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira en el evaporador rotatorio. El residuo se mezcla triturando con una mezcla de acetato de etilo/eter de petroleo, se lleva a cristalizacion y se filtra con succion.
Ejemplo 1.4: 4-sulfamoiloxi-benzaldehndo
Smtesis de manera analoga al ejemplo 1.3
De manera analoga pueden obtenerse los derivados de 3-sulfamoiloxi del 3-hidroxi-benzaldehndo.
Ejemplo 1.5: cloruro de (4-nitrobenzil)-trifenilfosfonio
[O2N-CaH4-CH2-P+Ph3] Cl‘
Una solucion de 263 g (1 mol) de trifenilfosfina y 172 g (1 mol) de cloruro de 4-nitrobencilo en 2 l de tolueno se agita durante 15 horas a temperatura de ebullicion. La mezcla de reaccion se enfna, el cristalizado se filtra con succion y se lava con tolueno.
Ejemplo 1.6: (Z-y E)-2-sodiosulfooxi-4'-nitro-estilbeno.
imagen41
A una solucion de 8,9 g (0,04 moles) de benzaldehfdo-2-sulfato de sodio en 50 ml de metanol se agregan gota a gota, simultaneamente, en pequenas porciones, a 0°C, agitando 0,04 moles de metilato de sodio (en solucion metanolica) y una solucion de 17,3 g de sal de fosfonio (del ejemplo 1.5) en 40 ml de metanol. Despues de la decoloracion de la solucion de reaccion, el disolvente es destilado en el evaporador rotatorio. El producto solido es extrafdo agitando con 100 ml de acetato de etilo con el proposito de retirar el oxido de trifenilfosfina, se filtra con
succion, se seca al aire, despues se hierve con nitrometano y se filtra con succion del residuo insoluble (compuesto trans). Al enfriarse, el compuesto cis se cristaliza del filtrado, el cual opcionalmente se recristaliza una vez mas.
imagen42
5 Smtesis de manera analoga al ejemplo 1.6
Ejemplo 1.8: (Z-y E)-4-nitro-2'-sulfamoiloxi-estilbeno
imagen43
A 0 hasta 5°C se agregan simultaneamente 13,15 g (0,05 moles) de sal de fosfonio del ejemplo 1.5 y 0,05 moles de solucion de metilato de sodio, por porciones, (despues de la decoloracion respectiva) a una solucion de 10,4 g (0,05 10 moles) del aldehfdo del ejemplo 1.3 y 75 ml de etanol. Despues de la decoloracion de la solucion de reaccion, el disolvente se retira en el evaporador rotatorio y el residuo es agitado con 50 ml de tolueno para retirar la trifenilfosfina, y se filtra con succion. El residuo remanente se calienta con 75 ml de acetonitrilo y se filtra en caliente con succion. Queda el compuesto trans. El compuesto cis se cristaliza en acetonitrilo en frio y puede recristalizarse opcionalmente una vez mas en acetonitrilo o isopropanol.
15 Ejemplo 1.9: (Z)-4-amino-(2-sodiosulfooxi)-estilbeno
imagen44
hidrogeno, el catalizador es filtrado con succion y el disolvente es retirado mediante destilacion. El residuo se hace 20 reaccionar adicionalmente como producto crudo.
De manera analoga se obtienen los siguientes compuestos de amino:
Ejemplo 1.10: (E)-4-amino-2'-sodiosulfooxi-estilbeno (del ejemplo 1.6 E)
imagen45
Ejemplo 1.11: (Z)-4-amino-2'-sulfamoiloxi-estilbeno (del ejemplo 1.8 Z)
imagen46
Ejemplo 1.12: (E)-4-amino-2'-sulfamoiloxi-estilbeno (del ejemplo 1.8 E)
imagen47
Productos finales
5 Ejemplo 1.13: (Z)-4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-2'-sodiosulfooxi-estilbeno
imagen48
A una solucion de 15,6 g (0,05 moles) de cis-aminoestilbeno del ejemplo 1.9, 100 ml de agua y 13 ml de acido clorhndrico concentrado a 0°C, se agrega gota a gota una solucion de 3,5 g de nitrito de sodio y 5 ml de agua y se deja durante 10 minutos agitando. Luego se agrega gota a gota la solucion resultante de sal de diazonio,
10 rapidamente, a una solucion de 30 g de carbonato de sodio, 60 ml de agua y 7 g de solucion acuosa al 40% de dimetilamina. Se deja agitando durante 40 minutos y la solucion de reaccion se concentra en el evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en la cantidad precisamente necesaria de agua a 50°C y el compuesto del tttulo es precipitado con una solucion saturada de cloruro de sodio, filtrado con succion y secado. El producto puede cristalizarse en una solucion de cloruro de sodio o en metanol/agua.
15 De manera analoga se preparan:
Ejemplo 1,14: (E)-4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-2'-sodiosulfooxi-estilbeno
imagen49
(del ejemplo 1.10 de manera analoga al ejemplo 1.13)
Ejemplo 1.15: (Z)-4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-2'-sulfamoiloxi-estilbeno
20
imagen50
A una solucion de 15,6 g (0,05 moles) de Z-aminoestilbeno del ejemplo 1.11, 100 ml de agua y 10 ml de acido clorhndrico concentrado a 0°C, se agrega gota a gota una solucion de 3,5 g de nitrito de sodio y 5 ml de agua y se deja agitando durante 10 minutos. Luego, la solucion resultante de la sal de diazonio se agrega gota a gota, rapidamente, a una solucion de 30 g de carbonato de sodio, 60 ml de agua y 7 g de solucion acuosa al 40% de dimetilamina. Se deja agitando durante 40 minutos, se agregan 50 ml de agua y se extrae con 300 ml de acetato de etilo. Se separa la fase organica, se lava con 300 ml de una solucion acuosa saturada de hidrocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto se purifica mediante cromatograffa y, a continuacion, se recristaliza opcionalmente en etanol/ciclohexano.
5
(E)-4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-2'-sulfamoiloxi-estilbeno (del ejemplo 1.12)
imagen51
2. Derivados de trifeniletileno de la formula (12) Productos de partida
Ejemplo 2.1: [bis(4-metoxifenil)]-bromo-metano
(CHaO-CaH4-)2CH-Br
En una suspension de 100 g de bis-(4-metoxifenil)-carbinol y 46 g de cloruro de calcio en 2 l de tolueno se hace pasar bromuro de hidrogeno hasta la saturacion. La sal precipitada es filtrada con succion y el filtrado es 10 concentrado. El residuo amarillo aceitoso sigue tratandose en forma cruda.
Ejemplo 2.2: Bromuro de [bis(4-metoxifenil)-metil]-trifenilfosfonio
imagen52
A partir del bromuro del ejemplo 2.1 se preparan el compuesto del tttulo de manera analoga al ejemplo 1.5. Ejemplo 2.3: 1,1-[bis-(4-metoxifenil)]-2-(4-nitrofenil)-eteno
15
imagen53
4,5 g (0,1 moles) de hidruro de sodio (dispersion al 53% en aceite) se introducen en 50 ml de DMSO en condiciones absolutamente secas. Hasta el final de la generacion de hidrogeno se calienta a 70 a 80°C. Enfriando con hielo, se agregan gota a gota 57 g (0,1 moles) de la sal de fosfonio del ejemplo 2.2, disueltos en 150 ml de DMSO, y se agita durante 1 h. A continuacion, se anaden gota a gota 15,1 g (0,1 moles) de 4-nitrobenzaldehndo, disuelto en 50 ml de DMSO y se sigue agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Luego se agregan 600 ml de agua, se extrae con
500 ml de acetato de etilo, se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio y por medio de una columna de oxido de aluminio el producto se separa de oxido de trifenilfosfina. Se eluye con tolueno/acetato de etilo (9:1). La segunda fraccion se libera del disolvente en el evaporador rotatorio y se sigue tratando como producto crudo.
5
Ejemplo 2.4: 1,1-[bis-(4-metoxifenil)]-2-(4-aminofenil)-eteno
imagen54
15,26 g (0,042 moles) del compuesto nitro del ejemplo 2.4 se calientan en 500 ml de etanol hasta la ebullicion, se mezclan con 66 g de una solucion al 80% de hidrato de hidrazina (1,06 moles de N2H4) y despues de enfriar rapidamente a 50°C se mezcla con mquel Raney recien preparado y suspendido en un medio neutro de etanol mientras se agita, hasta que ya no se observa la generacion de gas al agregar nuevamente catalizador. A 10 continuacion, se calienta una hora mas a reflujo y se filtra la mezcla caliente de reaccion. Despues de lavar el residuo de filtro con 250 ml de etanol caliente, se concentran los filtrados combinados al vacfo hasta secarse y el residuo se recristaliza opcionalmente en etanol.
Ejemplo 2.5: 1,1-[bis-(4-hidroxifenil)]-2-(4-aminofenil)-eteno
imagen55
15 A una mezcla de 33 g (0,1 moles) del compuesto del ejemplo 2.4 y 66 ml de piridina se agregan gota a gota 84 g de acido clorhndrico concentrado. Luego, la solucion de reaccion se calienta durante 3 horas a 150°C y, a continuacion, se concentra en el evaporador rotatorio hasta secarse, se recoge con 200 ml de agua y se neutraliza. El producto solido de reaccion es filtrado con succion y secado. El producto crudo se sigue haciendo reaccionar.
Ejemplo 2.6:
20 1,1-[bis-(4-hidroxifenil)]-2-[4-(3,3-dimetiltriazil-1)-fenil]-eteno
imagen56
13,55 g (0,05 moles) de 1,1-[bis-(4-hidroxifenil)]-2-(4-aminofenil)-eteno del ejemplo 2.5 se disuelven en una solucion
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de 13 ml de acido clorhndrico concentrado y 80 ml de agua. Agitando, a esto se agregan gota a gota, a 0 a 5°C, lentamente, una solucion de 10 ml de agua y 3,5 g de nitrito de sodio. Luego, la solucion resultante de sal de diazonio se agrega gota a gota a 0 a 5°C rapidamente a una solucion de 15 g de carbonato de sodio, 60 ml de agua y 7 g de solucion acuosa al 40% de dimetilamina. A continuacion, se siguio agitando durante 30 minutos, se neutraliza y la sustancia del titulo se filtra con succion en forma de un solido, opcionalmente se recristaliza en nitropropano y se seca. Sigue tratandose el producto crudo.
Productos finales
Ejemplo 2.7: 1,1-[bis-4-(sodiosulfooxi-fenil)]-2-[4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-fenil]-eteno
imagen57
3,60 g (0,01 moles) del compuesto del ejemplo 2.6 y 6,6 g (0,03 moles) de disulfato de sodio se mezclan con 10 ml de dimetilformamida y 13 ml de tetrahidrofurano y durante 30 horas se agita a temperatura ambiente. Luego, a la mezcla de reaccion se agregan 20 ml de una solucion acuosa de 1N de carbonato de sodio, se agita la mezcla, se filtra con succion y se concentra el filtrado a presion reducida. El residuo se disuelve en la cantidad precisamente necesaria de agua, se filtra sobre carbon activado, el filtrado se concentra en el evaporador rotatorio y el residuo se recristaliza en metanol/agua.
Ejemplo 2.8:
1,1-[bis-4-(sulfamoiloxi-fenil)]-2-[4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-fenil]-eteno
imagen58
A una solucion de 3,60 g (0,01 moles) del compuesto del ejemplo 2.6 en 20 ml de dimetilacetamida anhidra se agregan gota a gota, a 0 a 5°C, 4 g (0,033 moles) de cloruro de sulfamoilo. La mezcla de reaccion es agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego, se extrae con 100 ml de acetato de etilo, la fase organica se lava con una solucion acuosa saturada de hidrocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira por destilacion en el evaporador rotatorio. El residuo se mezcla triturando con una mezcla de acetato de etilo/eter de petroleo, se lleva a cristalizacion y se filtra con succion.
3. Derivados de flavonoides de la formula (14) (no es segun la invencion)
Productos de partida
imagen59
20 ml de una mezcla de acido sulfurico concentrado y acido n^trico concentrado (3:1) se anaden gota a gota a una solucion de 1 g de daidzema en 200 ml de etanol seco agitando vigorosamente, a temperatura ambiente. Se sigue 5 agitando durante 2 h, y luego se anaden 400 ml de agua. El compuesto se precipita, se filtra con succion y se lava con agua hasta volverse neutro. El producto amarillo se recristaliza en alcohol.
Las 2'-nitroisoflavonas se preparan segun la disertacion electronica de S. Tappmeyer:
http://www.diss.fu- berlin.de/2004/287/index.html.
Smtesis de los sulfatos
10 Los siguientes ejemplos se realizan de manera analoga a los ejemplos 1.1. Los compuestos del tttulo se hacen reaccionar en forma de productos crudos.
Ejemplo 3.2: 7-sodiosulfooxi-4'-metoxi-2'-nitro-isoflavona
15
imagen60
Ejemplo 3.3: 7,4-di-sodiosulfooxi-2-nitro-isoflavona
imagen61
Ejemplo 3.4: 7,4'-di-sodiosulfooxi-3'-nitro-isoflavona
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
Ejemplo 3.6: 7-sodiosulfooxi-3'-nitro-4'-metoxi-isoflavona
5 Smtesis de los oxisulfamatos
Los siguientes ejemplos se realizan de manera analoga a los ejemplos 1.3. Los compuestos de t^tulo se siguen haciendo reaccionar como productos crudos.
Ejemplo 3.7: 7, 4'-disulfamoiloxi-2'-nitro-isoflavona
10 Ejemplo 3.8: 7, 4'-disulfamoiloxi-3'-nitro-isoflavona
Reduccion de las nitro-isoflavonas a las amino-isoflavonas
La reduccion de los compuestos nitro se efectua mediante reduccion catalttica con hidrogeno/Pd/C en etanol. Ejemplo 3.9: 7-sodiosulfooxi-2'-amino-4'-metoxi-isoflavona
De manera analoga se preparan:
Ejemplo 3.10: 7,4'-di-sodiosulfooxi-2'-amino-isoflavona
imagen68
5
3.11: 7,4-di-sodiosulfooxi-3'-amino-isoflavona
imagen69
3.12: 7-metoxi-3'-amino-4'sodiosulfooxi-isoflavona
imagen70
3.13: 7-metoxi-3'-amino-4' sodiosulfooxi-isoaflavona
imagen71
10 3.14: 7-sodiosulfooxi-2'-amino-4'metoxi-isoflavona
imagen72
3.15: 7,4'-di-sulfamoiloxi-3'-amino-isoflavona
imagen73
imagen74
3.16: 7,4'-di-sulfamoiloxi-2'-amino-isoflavona
3.17: 7-sulfamoiloxi-3'-amino-4'-metoxi-isoflavona
5
imagen75
Productos finales
Ejemplo 3.18: 7-sodiosulfooxi-3'-[(3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-metoxi)]-isoflavona
imagen76
A una solucion de 4 g (0,02 moles) de la amino-isoflavona del ejemplo 3.14, 30 ml de agua y 5 ml de acido 10 clorhndrico concentrado, a 0°C, se agrego gota a gota una solucion de 2 g de nitrito de sodio y 20 ml de agua, se
dirija agitando durante 10 minutos y gota a gota se agrega rapidamente la solucion resultante de sal de diazonio a una solucion de 8 g de carbonato de sodio, 15 ml de agua y 2 g de una solucion acuosa al 40% de dimetilamina. Se deja agitando durante 60 minutos, se filtra con succion el producto cristalino de reaccion y se recristaliza en un poco de agua.
15 Las siguientes triazeno-isoflavonas segun la invencion se preparan de manera analoga al ejemplo 3.18 a partir de las amino-isoflavonas antes mencionadas.
Ejemplo 3.19: 7,4'-di-sodiosulfooxi-2'-(3,3-dimethi!triazenil-1)-isoflavona
imagen77
Ejemplo 3.20: 7,4'-di-sodiosulfooxi-3'-(3,3-dimetiltriazenil-1)-isoflavona
imagen78
Ejemplo 3.21: 7-metoxi-3’-(3,3-dimetiltriazenil-1 )-4'-sodiosulfooxi-isoflavona
imagen79
5 Ejemplo 3.22: 7-sodiosulfooxi 3'-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-metoxi-isoflavona
imagen80
Ejemplo 3.23: 7,4'-sulfamoiloxi- 3'-(3,3-dimetiltriazenil-1)-isoflavona
imagen81
10
Ejemplo 3.24: 7-sulfamoiloxi-2'-(3,3-dimetiltriazenil-1 )-4'-metoxi-isoflavona
imagen82
4. Derivados de difenilo (18) no puenteados o puenteados con atomos o con grupos diatomicos: Producto de partida:
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15
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imagen83
Se dispone una mezcla de 122 g de fenetol (1 mol), 400 g de cloruro de 3-metil-4-nitro-benzoilo (2 moles) y 1500 ml de 1,2-dibrometano.
A esto se introducen por porciones 400 g de cloruro de aluminio enfriando a 15-20°C (jexotermica!). A continuacion, la mezcla de reaccion se agita por etapas, cada una de 2 horas, a: 20°-30°C, 40°C y 80°C.
Tratamiento: enfriar la mezcla de reaccion a 0°C y lentamente introducir 1,6 kg de hielo. Luego, agregar a la mezcla de reaccion 100 ml de acido clorhndrico concentrado, agitar y dejar reposar. Decantar la solucion sobrenadante y filtrar con succion el producto solido y lavar con agua.
Suspender el residuo filtrado con 400 ml de acetona, enfriar a 0°C, filtrar con succion y secar.
Purificacion: recristalizar en nitro propano.
Ejemplo 4.2: 4-hidroxi-3'-metil-4'-nitro-benzofenona
imagen84
etanol y 85 g de hidroxido de sodio hasta que se haya disuelto la materia solida.
Tratamiento: la mezcla de reaccion es filtrada con succion sobre carbon activado/tierras de diatomeas. Del filtrado, anadiendo 120 ml de acido clorhndrico concentrado, se precipita onko 0640 conjuntamente con acido 4- nitrobenzoico. La materia solida se filtra con succion y se lava con agua. El residuo filtrado se agita con 140 g de hidrocarbonato de sodio y 900 ml de agua durante 1 hora a 70, se filtra en caliente con succion, se lava con 1 l de agua caliente y se seca.
Ejemplo 4.3: 4-amino-3-metil-4'-hidroxi-benzofenona
imagen85
25,8 g (0,1 moles) de 4-hidroxi-3'-metil-4'-nitro-benzofenona (Ejemplo 4.2) se disuelven en 200 ml de etanol. A 80°C, agitando, se agrega gota a gota, lentamente, una solucion de 35 g de sulfuro de sodio en 40 ml de agua. A continuacion, la solucion de reaccion se calienta durante 2 h a reflujo.
Tratamiento: la solucion de reaccion se vierte a 1 l de agua, se enfna a 20°C y el producto precipitado se filtra con succion, se seca y se recristaliza en tolueno.
imagen86
57 g (0,25 moles) de 4-amino-3-metil 4'-hidroxi-benzofenona se disuelven en una solucion de 75 ml de acido clorhfdrico concentrado y 400 ml de agua. Luego, mientras se agita, lentamente se agrega gota a gota una solucion
5
10
15
20
25
de 25 ml de agua y 17,25 g de nitrito de sodio a 0 a 5°C. Esta solucion de sal de diazonio se anade luego gota a gota, con agitacion, a 0 a 5°C, a una solucion que se ha preparado a partir de 75 g de carbonato de sodio, 150 ml de agua y 35 g de una solucion acuosa al 40% de dimetilamina. Se agita durante 1 hora, se neutraliza y se filtra con succion la materia solida precipitada, se seca y se recristaliza en n-hexanol/tolueno.
Productos finales
Ejemplo 4.5: 4-(3,3-dimethtriazenil-1 )-4'-sodiosulfooxi-difenilsulfona (no segun la invencion)
imagen87
4 g (0,01 moles) de 4-hidroxi-4'-(3,3-dimetil-triazenil-1)-difenilsulfona y 3,3 g (0,15 moles) de disulfato de sodio se mezclan con 20 ml de dimetilformamida y 25 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 30 horas a temperatura ambiente. Luego, a la mezcla de reaccion se anaden 20 ml de una solucion acuosa de 1 de carbonato de sodio, se agita la mezcla, se filtra con succion y se concentra el filtrado a presion reducida. El residuo se disuelve en la cantidad precisamente necesaria de agua, se filtra sobre carbon activado, se concentra el filtrado en el evaporador rotatorio y el residuo se recristaliza en metanol/agua o en una solucion de cloruro de sodio.
De manera analoga pueden prepararse:
Ejemplo 4.6: 4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-2'-sodiosulfooxi-benzofenona
imagen88
imagen89
Ejemplo 4.7:
2,6-dibrom-4-sodiosulfooxi-4'-(3,3-dimetiltnazenil-1)-benzofenona
imagen90
Ejemplo 4.8:
2,6-dimetil-4-sodiosulfooxi-4'-(3,3-dimetiltriazenil-1)-benzofenona
Ejemplo 4.9: 4-(3,3-dimetiltriazenil-1 )-4'-sodiosulfooxi-bifenil (no segun la invencion)
imagen91
Ejemplo 4.10: Sulfuro de 4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-sodiosulfooxi-difenilo (no segun la invencion)
imagen92
5
Ejemplo 4.11: Sulfoxido de 4-(3,3-dimetiltriazenil-1 )-4'-sodiosulfooxi-difenilo (no segun la invencion)
Ejemplo 4.12:
imagen93
4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-sodiosulfooxi-difenilsulfona (no segun la invencion)
Ejemplo 4.13:
imagen94
4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-sulfamoiloxi-benzofena
imagen95
A una solucion de 13,4 g (005 moles) de 4-{3,3-dimetiltriazenil-1)-4-mdroxi-benzofenona (Ejemplo 4.6) en 100 ml de 10 dimetilacetamida se agregan gota a gota 8,6 g (0,075 moles) de amida de acido clorosulfonico a 0°C. Se agita durante 1 h a 0°C y a continuacion durante 12 h a temperatura ambiente. Luego, se agrega una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se retira el disolvente. El producto se recristaliza en ciclohexano/acetato de etilo. De manera analoga pueden prepararse:
Ejemplo 4.14: 4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-2'-sulfamoiloxi-benzofenona
15
imagen96
Ejemplo 4.15: Sulfoxido de 4-(3,3-dimetiltriazenil-1)-4'-sulfamoiloxi-difenilo (no segun la invencion)
imagen97
imagen98

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Derivados de difenilo de la formula
    imagen1
    en la cual
    X significa CO o-CR7=CR8-,
    R3, R6 significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de
    C1-C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, halogeno, nitro, ciano, o un grupo -OSO2Y,
    R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
    R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo fenilo sustituido con los residuos R9, R10, el cual esta
    conectado directamente al atomo de C que porta R7,
    R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno o CH2CH2OH,
    R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halogeno,
    nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
    Y significa OHoN(R1)2,
    R1 significa hidrogeno, metilo o etilo y
    R2 significa metilo o etilo,
    con la condicion de que por molecula total (1) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
    asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
  2. 2. Derivados de difenilo segun la reivindicacion 1 de la formula
    imagen2
    en la cual
    R3, R6significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1- C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, halogeno, nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
    R4, R5 significan, independientemente entre s^ un grupo N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
    R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo fenilo sustituido con los residuos R9, R10, el cual esta conectado directamente con el atomo de C que porta R7,
    R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno o CH2CH2OH,
    R9, R10 significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halogeno,
    10
    15
    20
    25
    nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
    Y significa OHoN(R1)2,
    R1 significa hidrogeno, metilo o etilo y
    R2 significa metilo o etilo,
    con la condicion de que por molecula total (5) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y- se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
    asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
  3. 3. Derivados de difenilo segun la reivindicacion 1 de la formula
    imagen3
    R3, R6significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de Ci- C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, halogeno, nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
    R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
    R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno o CH2CH2OH,
    R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halogeno, nitro, ciano, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
    Y significa OH o N(R1)2,
    R1 significa hidrogeno, metilo o etilo y
    R2 significa metilo o etilo,
    con la condicion de que por molecula total (10) uno a dos grupos -N=N-N(R2)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
    asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
  4. 4. Derivados de difenilo segun la reivindicacion 1 de la formula
    en la cual
    imagen4
    X significa CO,
    R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1- C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, halogeno, nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
    R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N=N-N(R2)2- o un grupo -OSO2Y,
    5 Y significa OH o N(R1)2,
    R1 significa hidrogeno, metilo o etilo y
    R2 significa metilo o etilo,
    con la condicion de que por molecula total (18) uno a dos grupos -N=N-N(2R)2- y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
    10 asf como sus sales, acidos libres, solvatos y los solvatos de estas sales y los solvatos de estos acidos libres.
  5. 5. Derivado de difenilo segun la reivindicacion 1 o 4, en donde el derivado de difenilo es 4-(3,3-dimetil-triazenil-1)-4'- sodiosulfooxi-benzofenona conforme a la siguiente formula
    imagen5
  6. 6. Procedimiento para la preparacion de derivados de difenilo, que contienen por molecula (i) al menos un grupo 15 dialquiltriazenilo y (ii) al menos un grupo sulfooxi y/o al menos un grupo sulfamoiloxi, y sus sales, solvatos y solvatos de estas sales, caracterizado porque se diazotizan derivados de aminofenilo de la formula
    imagen6
    en la cual
    X significa CO o-CR7=CR8-,
    20 R3, R6 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-
    C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2-, halogeno nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
    R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
    R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo de fenilo sustituido con los residuos R9, R10, el cual esta conectado directamente con el atomo de C que porta R7,
    25 R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno o CH2CH2OH,
    R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halogeno, nitro, ciano, un grupo -NH2- o un grupo -OSO2Y,
    Y significa OH o N(R1)2 y
    R1 significa hidrogeno, metilo o etilo,
    30 con la condicion de que por molecula total (2) uno a dos grupos NH2- y uno a dos grupos - OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
    en presencia de un acido fuerte a temperatura baja, en solucion acida acuosa, con un agente de diazotizacion para obtener sales de diazonio de la formula
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen7
    en la cual
    X significa CO o-CR7=CR8-,
    R3, R6 significan, independientemente entre s^ hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1- C4-S-, alquilo de C1-C4-SO-, alquilo de C1-C4-SO2, halogeno, nitro, ciano o un grupo -OSO2Y,
    R4, R5 significan, independientemente entre sf, un grupo -N2+An- o un grupo -OSO2Y,
    R7 significa hidrogeno, metilo, etilo o un residuo de fenilo sustituido por los residuos R9, R10, el cual esta conectado con el atomo de C que porta R7,
    R8 significa hidrogeno, etilo, CN, NO2, -CH2CH2-halogeno o CH2CH2OH,
    R9, R10 significan, independientemente entre sf, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halogeno, nitro, ciano, un grupo -N2+An- o un grupo -OSO2Y,
    An- significa un anion de halogeno o A de sulfato (SO42-),
    Y significa OH o N(1R)2 y
    R1 significa hidrogeno, metilo o etilo,
    con la condicion de que por molecula total (3) uno a dos grupos diazonio y uno a dos grupos -OSO2Y se encuentren en atomos de carbono cualesquiera de anillo de los anillos aromaticos,
    y luego, las sales de diazonio (3) obtenidas se hacen reaccionar con dialquilaminas de la formula
    H N(R2)2
    en la cual R2 representa metilo o etilo,
    en presencia de agentes de union acidos, opcionalmente seguido por la preparacion de las sales a partir de los compuestos obtenidos y opcionalmente seguido por la liberacion de los grupos hidroxilo y/o acidos de estas sales.
  7. 7. Derivados de difenilo segun una de las reivindicaciones 1 a 5 para combatir tumores de la piel y de los organos objetivo dependientes de las hormonas sexuales en seres humanos y animales.
  8. 8. Medicamento que contiene al menos un derivado de difenilo segun una de las reivindicaciones 1a 5 y sus sales,
    solvatos y solvatos de estas sales, opcionalmente junto con uno o varios adyuvantes o soportes farmacologicamente
    inocuos.
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