CN103492365A - 取代的联苯衍生物 - Google Patents

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Abstract

三氮烯取代的联苯衍生物适合作为用于治疗人和动物癌症的化学治疗剂。

Description

取代的联苯衍生物
技术领域
本发明涉及取代的联苯衍生物，其每分子至少包含（i）二烷基三氮烯基基团，（ii）至少一个磺酰氧基（sulfooxy）基团和/或至少一个氨磺酰氧基（sulfamoyloxy）基团，它们的盐、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法以及它们作为药物的用途。
为了本发明的目的，联苯衍生物为由单键或者桥键连接的苯环。
背景技术
三氮烯取代的联苯衍生物为已知的。因此，DE1793115A1、DE2147781A1和WO2004/106358A1公开了尤其是由三氮烯基团、并且例如由磺酸或者氧羧酸基团所取代的联苯衍生物。
在过去的数十年中，已经全面地检测了三氮烯衍生物抑制细胞生长的效果。这些传统的三氮烯细胞抑制剂属于烷基化化合物的组，由于它们严重的副作用和毒性，从未发现广泛的临床应用。一个例外是达卡巴嗪（DTIC），其为单甲基三氮烯咪唑甲酰胺（MTIC）的前药并主要用于抵抗霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤（Cancer Treatment Reports60,205-211(1976)）。由于达卡巴嗪的轻度过敏并且特别是其副作用，其中白细胞减少症和血小板减少症是特别重要的，为了合成更加有效且耐受性更好的三氮烯，研究了大量的芳基烷基三氮烯（Cancer Treatment Reports60:125-134(1976);J.Med.Chem.23,1052-1024(1980)）。尽管付出了这些努力，但是迄今为止，仅达卡巴嗪和替莫唑胺为保留的在临床应用上能够治疗恶性胶质瘤的三氮烯，尽管它们仍存在不可忽视的副作用，像骨髓抑制、神经毒性和肝毒性、呕吐、脱发和皮疹。
在DE1793115A1和DE2147781A1中描述了为了在乳腺癌中选择性使用，克服所选择的三氮烯的耐受性问题的首次尝试。
克服所选择三氮烯的严重副作用的第二次尝试在WO2004/106358A1中进行了描述。已知三氮烯的某些严重的副作用通过氧羧酸基团的引入而被降低。然而，由于对于肾脏的不期望的副作用，它们并不适于长期使用。
本发明的一个目标在于提供灭杀（oncocidal）活性化合物，其适用于长期治疗，事实上不具有毒副作用并且同时具有提高的效力。
我们已经发现新的联苯衍生物每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团和（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团，和它们的盐、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物。
与相类似的已知活性化合物（WO2004/106358A1、DE1793115A1和DE2147781A1）相比，本发明新的联苯衍生物令人惊奇地对于重要靶向器官（例如结肠、肺、肝脏、胰腺、肾脏）的肿瘤来说具有大大提高的抗肿瘤作用，特别是作为针对皮肤、乳房、前列腺和睾丸以及依赖性激素的靶向器官的肿瘤的选择性灭杀剂（oncocides）。与类似的已知活性化合物相比，它们实际上不具有毒副作用，因此适用于长期治疗。
由于它们更好的耐受性和更高的疗效，无论是作为单一疗法还是与其它的抗癌剂、肿瘤特异性抗体或者通过连接剂而被连接至根据本发明的化合物的抗体联合使用，它们在医学上都是有用的。
在细胞内，它们会释放繁殖抑制/灭杀作用原理，其可以终止肿瘤细胞不受控制的复制代谢并且甚至导致肿瘤的退化。
新的联苯衍生物可在用于人类和动物的药物中用作活性化合物。
在分子中具有磺酸和磺酸酰胺基团的联苯三氮烯尚未被公开，并且尚未指出其特定效用。
对于本发明的目的来说，优选下式的取代联苯衍生物，及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物。
Figure BDA0000389449870000031
其中
X为环a和b之间的直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2、-N=N-、-CR7=CR8-，或者X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，该自由基与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I），硝基，氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I），硝基，氰基，-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（1）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上，
我们还研发了用于制备新的联苯衍生物和它们的盐、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物的方法，所述联苯衍生物每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团和（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团，其特征在于如下式的氨基苯基衍生物
Figure BDA0000389449870000041
其中
X为直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2、-N=N-、-CR7=CR8-，或者X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，其与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I），硝基，氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-NH2基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢，羟基，C1-C4-烷基、优选甲基或乙基，C1-C4-烷氧基、优选甲氧基或乙氧基，卤素（F、Cl、Br、I），硝基，氰基，-NH2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，并且
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（2）中，一个或两个NH2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上，
它们通过重氮化试剂在强酸的存在下在低温下而重氮化，优选在0℃至8℃、特别优选在0℃至5℃并且特别是0℃至2℃，在水性酸溶液中形成如下式的重氮盐
Figure BDA0000389449870000051
其中
X为直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2、-N=N-、-CR7=CR8-或者X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，其与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I），硝基，氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N2 +AN-基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢，羟基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I），硝基，氰基，-N2 +AN-基团或者-OSO2Y基团，
An-为卤素阴离子（Cl-，Br-）或者1/2硫酸根（SO4 2-）阴离子，
Y为OH或者N(1R)2，并且
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（3）中，一个或两个重氮基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上，
并且所获得的重氮盐（3）在酸接合剂的存在下，随后会与下式的二烷基胺反应
H N(R2)2   (4)
其中R2为甲基或乙基，
随后任选地由所获得的化合物制备盐并且随后任选地从这些盐释放羟基和/或酸性基团。
用于重氮化反应的合适的稀释剂为在反应条件下呈惰性的所有极性溶剂，例如像甲醇、乙醇的醇类，以及二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，并且特别是水或这些溶剂的混合物。
作为在重氮化反应中的强酸，能够使用氢卤酸，优选盐酸，或者硫酸。
作为重氮化试剂，优选亚硝酸钾和亚硝酸钠。
作为在偶联反应中的酸受体，能够使用所有常规的酸性结合剂。优选包括碳酸钠和碳酸钾。
出于本发明的目的，盐优选为生理学上可接受的盐。它们包括常规碱盐，例如碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和衍生自氨或有机C1-C16-胺（例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三羟乙胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞松香胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶）的铵盐。
出于本发明的目的，溶剂化物为在固体或液体状态通过溶剂分子的配位而形成络合物的化合物的形式。水合物为一种特定形式的溶剂化物，其中水被配位。
作为替换，本发明的联苯衍生物还可以通过首先引入三氮烯基团并且随后仅引入磺酰氧基基团和/或氨磺酰氧基基团来制备。出于此目的，如下式的三氮烯基酚随后可被硫酸化或者磺酰胺化
Figure BDA0000389449870000061
其中
X为直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2、-N=N-、-CR7=CR8-或者X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，其与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I），硝基，氰基或者OH基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者OH基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，其中烷基优选甲基或乙基、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基、-N=N-N(R2)2基团或者OH基团，
Y为OH或者N(R1)2，并且
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（2）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个OH基团位于芳环的任意环碳原子上。
本发明的联苯衍生物根据X的定义而在下文中详细描述：
1.式（5）的顺式和反式二苯基乙烯
当式（1）中的X为-CR7=CR8-的时候，本发明的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物具有下式：
Figure BDA0000389449870000071
其中
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，其中烷基优选甲基或乙基、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基、-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，在每个整个的分子（5）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
优选式（5）的化合物以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中
R4、R5分别为在3位和3’位上的(CH3)2N-N=N-基团，
R3、R6分别为在4位和4’位上的-OSO2Y基团，
R7、R8分别为乙基，并且
Y为OH或者NH2，
其中，在每个整个的分子（5）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
此外，优选通式（5）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中，
R4、R5为相互独立的，其分别为氢、(CH3)2N-N=N-基团或者-OSO2Y基团，R3、R6为相互独立的，其分别为氢、氟、氯、羟基、甲基、甲氧基或者-OSO2Y基团，
R7、R8分别为氢并且
Y为OH或者NH2，
其中，在每个整个的分子（5）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
特别优选式（5）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中，
R3为在4位上的氢、羟基或者-OSO2Y基团，
R4为在2位上的-OSO2Y基团，
R5为在4’位上的(CH3)2N-N=N-基团，
R6为在2’位上的氢或者甲基，
R7、R8分别为氢，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（5）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
作为用于本发明目的特别优选的二苯基乙烯（5），涉及如下的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物：
(Z+E)4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基-2’-氨磺酰氧基二苯基乙烯
Figure BDA0000389449870000091
(Z+E)4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-羟基-2’-钠代磺酰氧基二苯基乙烯
Figure BDA0000389449870000101
(Z和E)4-(二甲基三氮烯基-1)-2-甲基-4’-羟基-2’-钠代磺酰氧基二苯基乙烯
3,3’-[二-(3,3-二甲基三氮烯基-1)]-4,4’-(二钠代磺酰氧基)-1,2-二乙基二苯基乙烯
Figure BDA0000389449870000103
化合物（5）可以以类似于化合物（1）的方式由芳香胺来制备，
其中，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-NH2基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，其中烷基优选甲基或乙基、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基、-NH2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（6）中，一个或两个-NH2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
举例来说，如果3,3’-二氨基-4,4’-二钾代磺酰氧基-1,2-二乙基二苯基乙烯、亚硝酸钾和二甲胺被用作原材料，那么反应过程就可以由下述的反应流程来表达
Figure BDA0000389449870000111
在反应式（7）中所示的3,3’-二氨基-4,4’-二钾代磺酰氧基-1,2-二乙基二苯基乙烯可以由已知的3,3’-二硝基二乙基己烯雌酚（Arch.Pharm.(Weinheim)311,184-195(1978)）先被硫酸盐化并随后被还原为二胺来制备。
芳香胺（6）可以以已知的方式由相应的硝基磺酰氧基芳香族化合物或者硝基氨磺酰氧基芳香族化合物，例如通过氢在乙醇中的钯/碳上或者在甲醇中的氧化铂上（Chem.Berichte.72,839,[(1939)]）或者使用在THF中的雷尼镍（Chem.Berichte.91,1905(1958)）的催化还原来制备。
在这里所提及的合成方法还可被用于合成在章节2-4中所使用的芳香胺。
将芳香胺转化为重氮盐以及将其与二烷基胺相结合以形成（3,3-二烷基三氮烯基-1）-芳基的例子在DE1793115A1、DE2147781A1、GB1371969和WO2004/106358中被充分公开。
具有磺酰氧基或者氨磺酰氧基基团的新的原材料的制备可以通过相应的芳香酚与如在EP0722455A1/US5,703,261中所公开的碱金属硫酸氢盐（Na、K）的反应，任选可替换地如在WO02/134715A1中描述的与氯磺酸/吡啶的反应，或者如在WO2008/003378和US2003/0225051第44页中所描述的在二甲基乙酰胺中与氨磺酰氯的反应来实施。
在这里所提及的合成还可被用于根据章节2-4将酚式羟基基团转化为原材料或者根据本发明的含有磺酰氧基或者氨磺酰氧基基团的最终产物的反应中。
根据本发明的化合物的合成可以通过反应流程8和9来说明：
Figure BDA0000389449870000121
Figure BDA0000389449870000131
2.式（10）的三苯基乙烯衍生物
在式（1）中，当
X为-CR7=CR8-，并且R7为由R9、R10所取代苯基自由基，并被直接连接至R7-支撑碳原子的时候，
这些化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物具有下式
Figure BDA0000389449870000141
其中
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，其中烷基优选甲基或乙基、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基、-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（10）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
优选式（10）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物，其中
R3为在3位或者4位上的氢、羟基、甲氧基、-OSO2Y基团、卤素（F、Cl、Br、I）、CHO或者CH2OH，
R4为在3位上的氢或者-N=N-N(CH3)2基团，
R5为在3’或4’位上的氢或者-N=N-N(CH3)2基团，
R6为在3’或4’位上的氢、羟基、甲氧基或-OSO2Y基团，
R8为氢、乙基、CH2CH2卤素（F、Cl）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为在3’’位或者4’’位上的羟基、甲氧基或者-OSO2Y基团，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（10）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
特别优选式10的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物，其中
R3为在4位上的氢、羟基、甲氧基或-OSO2Y基团，
R4为在3位上的氢或者-N=N-N(CH3)2基团，
R5为在3’或4’位上的氢或者-N=N-N(CH3)2基团，
R6为在4’位上的氢、羟基、甲氧基或-OSO2Y基团，
R8为氢或乙基，
R9、R10为相互独立的，其分别为在3’’位或者4’’位上的羟基、甲氧基或者-OSO2Y基团，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（10）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
作为特别优选的三苯基乙烯衍生物（10），涉及如下的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物：
1,1-[二-3,4’’-(二钠代磺酰氧基苯基)]-2-乙基-2-[4’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-苯基]乙烯
1-(4-羟基苯基)-1-(4’’-(钠代磺酰氧基苯基)-2-乙基-2-[4’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-苯基]乙烯
1-[3-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4-甲氧基苯基]-1-(4’’-钠代磺酰氧基苯基)-2-乙基-2-(4’-羟基苯基)乙烯
1,1-[二-4-(钠代磺酰氧基苯基)]-2-乙基-2-[4’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-苯基]乙烯
Figure BDA0000389449870000164
化合物（10）可以以类似于化合物（1）的方式由相应的芳香胺来制备，
Figure BDA0000389449870000171
其中，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-NH2基团或者-OSO2Y基团，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-、卤素（F、Cl、Br、I）或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，其中烷基优选为甲基或乙基、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基、-NH2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，并且
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（11）中，一个或两个-NH2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
举例来说，如果1-(4-氨基苯基)-1-(4’’-钠代磺酰氧基苯基)-2-乙基-2-苯基乙烯、亚硝酸钠和二甲基胺被用作原材料，反应过程可以通过如下的反应流程来表达
Figure BDA0000389449870000181
在这里，重氮盐被首先制备并随后立即与二甲基胺反应以形成1-(4-(3,3-二甲基三氮烯基-1-苯基)-1-(4’’-钠代磺酰氧基苯基)-2-乙基-2-苯基乙烯。
芳香胺（11）可以由相应的硝基磺酰氧基芳族化合物或者硝基氨磺酰氧基芳族化合物通过常用的已知方法来制备，例如通过氢在乙醇中的钯/碳上或者使用在THF中的Ra-Ni的催化还原。
式（10）的三苯基乙烯衍生物可以通过在反应流程（13）中所示的方法来制备。在这里，合成根据已知的方法进行，例如维蒂希（Witting）反应，硝基基团通过雷尼镍/联氨还原，醚键断裂，三氮烯基酚的制备及其与碱金属硫酸氢盐或氨磺酰基氯的反应。除了在DMF中的碱金属硫酸氢盐，还能够在吡啶中的氯磺酸。
Figure BDA0000389449870000191
3.式（14）的异黄酮
在式（1）中，当
X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上的时候，式（1）变为下式
Figure BDA0000389449870000192
其中
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（14）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上，
以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物。
优选式（14）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中
R3、R6为相互独立的，其分别为羟基、甲氧基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为氢、羟基、甲氧基或者-N=N-N(CH3)2基团，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（14）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
特别优选式（14）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中
R3为在5位或者7位上的羟基、甲氧基或者-OSO2Y基团，
R4为在6位上的氢或者-N=N-N(CH3)2基团，
R5为在4’位上的羟基、甲氧基或者-OSO2Y基团，
R6为在2’位或3’位上的-N=N-N(CH3)2基团，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（14）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
作为特别优选的异黄酮（14），涉及如下的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物：
7-羟基-3-[3’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基]异黄酮
Figure BDA0000389449870000211
6-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-7-甲氧基-3-(4’-钠代磺酰氧基)异黄酮
Figure BDA0000389449870000212
7-甲氧基-3’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基-异黄酮
7-钠代磺酰氧基-2’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-氨磺酰氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000214
根据本发明的异黄酮（3）可以以类似于化合物（1）的方式由如下相应的芳香胺来制备
Figure BDA0000389449870000215
其中
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-NH2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，并且
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（15）中，一个或两个-NH2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
举例来说，如果6-氨基-7,4’-二钾代磺酰氧基异黄酮、亚硝酸钠和二甲基胺被用作原材料，那么反应过程可以由如下的反应流程来表达。
Figure BDA0000389449870000221
在这里，首先制备重氮盐并随后立即与二甲基胺反应以形成根据本发明的7,4’-二钾代磺酰氧基-6-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-异黄酮。
之前未知的芳香胺（15）可以由相应的硝基磺酰氧基芳香族环合物或者硝基氨磺酰氧基芳香族化合物由本领域技术人员已知的方法来制备，例如通过氢在乙醇中的钯/碳上或者在THF中的Ra-Ni的催化还原。
在下文的反应流程（17）中用作原材料的该类型的硝基异黄酮是已知的，并且可通过已知的方法来制备（Z.Kristallogr.NCS222,293-294(2007)）。
具有磺酰氧基或者氨磺酰氧基基团的新的原材料的制备可以通过相应的芳香酚与氯磺酸在吡啶中或者与碱金属硫酸氢盐在DMF中或者与氨磺酰基氯在二甲基乙酰胺中的反应来实施。各个反应步骤在反应流程（17）中说明：
Figure BDA0000389449870000231
4.未桥接或者由原子或者双原子基团桥接的式（18）的联苯衍生物：
根据本发明，式（1），以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物还可以是下式的形式
Figure BDA0000389449870000232
其中
X为直接的C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2或者-N=N-，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，其中烷基优选为甲基或乙基，卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（18）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
优选式（18）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中
X为CH2，CO，SO或者SO2，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、CH3S-、CH3SO-、CH3SO2-、卤素（F、Cl、Br、I）、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(CH3)2基团或者-OSO2Y基团，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（18）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
特别优选式（18）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中
X为CH2，CO，SO或者SO2，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、甲基、氟、氯、溴或者-OSO2Y基团，
R4为氢，
R5为(CH3)2N-N=N基团，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（18）中、一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
非常特别优选式（18）的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其中
X为CH2、CO、SO或者SO2，
R3为在2、3或4位上的羟基、甲基、氯或者溴，
R4为在2、3或4位上的-OSO2Y基团，
R5为在4’位上的(CH3)2N-N=N基团，
R6为在2’、3’或5’位上的氢、甲基、氟、氯或者溴，并且
Y为OH或者NH2，
其中，每个整个的分子（18）中，一个或两个-N=N-N(CH3)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
由二原子或者三原子基团桥接的最优选的联苯衍生物包括如下的化合物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物：
4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-羟基-2’-钠代磺酰氧基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000251
4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-羟基-3’-钠代磺酰氧基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000252
4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-3’-羟基-4’-钠代磺酰氧基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000253
4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基-3’-氨磺酰氧基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000261
4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基二苯基甲烷
Figure BDA0000389449870000262
2-氯-4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基(二苯基砜)
特别优选的是
4-(33-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000264
用于合成化合物（18）的原材料是已知的，并且可以由在GB1371969中所描述的方法来制备，其通过将在这里所描述的类型的羟基三氮烯衍生物（19）转化为例如（20）的最终产品来合成化合物（18），通过反应流程（21）以示例性的方式而示出。
Figure BDA0000389449870000271
其中Y具有在式（18）的构想中所指出的含义。
本发明还提供了每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团和（ii）至少一个磺酰氧基和/或至少一个氨磺酰氧基基团的联苯衍生物，以及它们的盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物，其作为药剂的用途及在药剂制造中的用途，所述药剂优选用于治疗依赖于雌激素的组织的癌症，特别是性器官的雌激素受体阴性和阳性的肿瘤和黑素瘤。
在本发明优选的实施方式中，本发明的取代联苯衍生物可被用于与单克隆抗体相结合。
根据本发明，优选使用对肿瘤细胞具有高选择性的单克隆抗体（Discovery Medicine,Alain Beck,“The next generation of Antibody-drugConjugates Comes of Age”,October16,2010）。
本发明的取代联苯衍生物被连接至单克隆抗体并被引入至肿瘤细胞。
总的来说，本发明的联苯衍生物和单克隆抗体所使用的比例为0.5:1至4:1（联苯衍生物：抗体）。
单克隆抗体本身是已知的。单克隆抗体为免疫活性蛋白，其由追溯到单一的B-淋巴细胞的细胞系所产生并针对单表位（例如肿瘤细胞）。
本发明的化合物例如可被用于治疗如下类型的肿瘤：乳癌（乳腺癌）、子宫癌（子宫内膜癌、子宫体癌）、子宫颈癌、卵巢癌（卵巢癌）、阴道癌、前列腺癌、皮肤癌、黑素瘤（恶性黑色素瘤）。
本发明还提供了本发明的化合物与用于治疗癌症的至少一种其它的化学治疗剂的联合使用。因此，本发明的化合物还可以与在癌症或肿瘤治疗中已知的其它化学治疗剂联合使用，和/或与在化学治疗期间与化学治疗剂一起给药的药剂联合使用。
可以与在化学治疗中使用的其它药剂联合使用的这样的化学治疗剂的例子已被公开，例如在WO/2007/061978中，其关键词为“联合治疗（Combination Therapy）”（第23页第1行至第30页第18行），或者在US2007/135424A1中（第153段至第171段）。
对于这些给药的方法，活性化合物可以以恰当的给药形式来给药。对于口服给药来说，已知的可以快速地和/或以改进的形式（例如片剂（包衣的和未包衣的片剂，例如具有抵抗胃液的包衣的片剂或者薄膜片剂）、胶囊、糖衣丸、颗粒、微球、粉末、乳液、悬浮液、溶液和气溶胶）释放活性化合物的给药形式均是适用的。
发生的肠道外给药可以避免再吸收步骤（静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或者腰内）或者包含再吸收（肌肉内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内）。特别地，适用于肠胃外给药的给药形式是溶液、悬浮液、乳液、冻干产物和无菌粉末形式的注射剂和浸出制剂。
对于其他的给药方法，合适的形式例如为吸入式药剂（包括粉末吸入剂、喷雾剂），滴鼻液/滴鼻溶液，喷雾剂；舌部、舌下或口腔给药的片剂或胶囊，栓剂，耳部和眼部制剂，子宫帽，水性悬浮液（洗液，待摇动混合物），亲脂性悬浮液，软膏，乳膏，乳剂，糊状物，将要喷洒的粉末或植入物。
活性化合物可以以已知的方式而被转化为所描述的给药形式。这可以使用惰性的、无毒的、药物学适用的助剂来起作用。特别地，这包括支持物（例如微晶纤维素），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂（例如十二烷基硫酸钠），分散剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成的和天然的生物聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，像抗坏血酸），着色剂（例如无机颜料，像氧化铁）或者调味剂和/或香料。
总的来说，在肠胃外给药的情况下，根据体重，建议给药量约1至40mg/kg，优选为约2.5至15mg/kg，从而获得有效的结果。在口服给药的情况中，根据体重，用量为约1至70mg/kg，优选为约1至50mg/kg。
然而，根据体重、给药方法、对于活性化合物的个体反应、制剂类型以及给药发生的时间点或者间隔，与上述用量有所偏离也是必须的。因此，在某些情况中完全可以采用小于上述的最小量的用量，同时在其它情况中上述的上限值也可被超越。在相对大量给药的情况中，在一天中将其分配为多个单独的剂量也是可行的。
本发明还提供了包含至少一种根据本发明的化合物以及至少一种药物学上可接受的载体、助剂或者溶剂的药物组合物。这些为传统的药物载体、助剂或者溶剂。本发明的药物组合物例如适用于吸入或静脉内、腹膜内、肌肉内、阴道内、口内、经皮、皮下、粘膜皮肤的、口腔、直肠、经皮、局部、皮内、胃内或者皮内给药，并且例如以药丸、片剂、抵抗胃液的片剂、薄膜片剂、包衣片剂、口服延迟配方、皮下或者经皮给药（特别是作为橡皮膏）、长效制剂、糖衣丸、栓塞、凝胶、软膏、糖浆、吸入粉末、微粒、栓剂、乳液、分散液、微胶囊、微米剂型、纳米剂型、脂质体剂型、胶囊、抵抗胃液的胶囊、粉末、吸入粉末、微晶剂型、吸入喷雾、粉剂、滴液、滴鼻液、鼻部喷雾剂、气溶胶、安瓿、溶液、汁液、悬浮液、乳液、输液或者注射液等的形式存在。
具体实施方式
除非另有说明，下文实施例中的百分比均为重量百分比；份数为重量份数。在每种情况中，溶剂比值，稀释比值以及液/液溶液的浓度均以体积计。
1.式（5）的二苯基乙烯衍生物
原材料
实施例1.1:2-钠代磺酰氧基苯甲醛
下文的方法作为通过碱金属硫酸氢盐硫酸盐化的模式
Figure BDA0000389449870000301
将12.2g（0.1mol）的2-羟基苯甲醛和33.3g（0.15mol）的硫酸氢钠与100ml的二甲基甲酰胺和130ml的四氢呋喃共同混合并在室温下搅拌30小时。随后将200ml的1N水性碳酸钠溶液加入至反应混合物，将该混合物搅拌、过滤，并且在减压下蒸发滤液。残留物被溶解在所需要的最小量的水中，通过活性炭过滤，并在旋转蒸发器上蒸发该滤液。
标题物质可以作为粗产品而进一步加工。
实施例1.2:4-钠代磺酰氧基苯甲醛
该化合物以类似于实施例1.1的方式来制备并且粗产品进行进一步加工。
3-钠代磺酰氧基苯甲醛可以以类似的方式来获得。
实施例1.3:2-氨磺酰氧基苯甲醛
下文的方法使用氨磺酰氯作为氨磺酰化的模式。
Figure BDA0000389449870000302
在0至5℃下，将12.46g（0.11mol）的氨磺酰氯逐滴添加至12.2g（0.1mol）的2-羟基苯甲醛的200ml无水二甲基乙酰胺溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时并随后利用1000ml的乙酸乙酯萃取，有机相利用饱和水性碳酸氢钠溶液进行冲洗，利用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上移除溶剂。利用乙酸乙酯/石油醚的混合物研磨残留物，结晶并利用抽吸滤出。
实施例1.4:4-氨磺酰氧基苯甲醛
合成类似于实施例1.3
3-羟基苯甲醛的3-氨磺酰氧基衍生物可以以类似的方式来获得。
实施例1.5:(4-硝基苯甲基)三苯基氯化膦
[O2N-C6H4-CH2-P+Ph3]Cl-
将263g（1mol）的三苯基膦和172g（1mol）4-硝基苯甲基氯的2L甲苯溶液在沸点下搅拌15小时。冷却反应混合物，在抽吸下滤出晶体并利用甲苯冲洗。
实施例1.6:(Z-和E)-2-钠代磺酰氧基-4’-硝基二苯基乙烯。
Figure BDA0000389449870000311
在0℃下，将0.04mol的甲醇钠（在甲醇的溶液中）和17.3g鏻盐（来自于实施例1.5）的40ml甲醇溶液同时以少部分逐滴滴加至8.9g（0.04mol）苯甲醛-2-硫酸钠的50ml甲醇溶液中，同时进行搅拌。在脱色反应溶液之后，在旋转蒸发器上蒸馏出溶剂。在搅拌的情况下利用100ml的乙酸乙酯萃取固体产物从而移除三苯基氧化膦，利用抽吸进行滤除，在空气中干燥，随后利用硝基甲烷煮沸并通过利用抽吸的过滤从不溶的残留物（反式化合物）分离出来。在冷却时，顺式化合物从滤液中结晶出来并任选地再次重结晶。
实施例1.7:(Z-和E)-4-甲氧基-2-钠代磺酰氧基-4’-硝基二苯基乙烯
合成类似于实施例1.6
实施例1.8:(Z-和E)-4-硝基-2’-氨磺酰氧基二苯基乙烯
在0至5℃下，将实施例1.5的13.15g（0.05mol）鏻盐和0.05mol的甲醇钠溶液每次少量地（在每种情况中均在脱色之后）同时添加至由实施例1.3的10.4g（0.05mol）乙醛和75ml乙醇组成的溶液中。在将反应溶液脱色之后，在旋转蒸发器上去除溶剂并用50ml的甲苯搅拌残留物，以移除三苯基膦并利用抽吸滤出。所剩余的残留物利用75ml的乙腈来加热，并在保持高温的情况下通过抽吸滤出。反式化合物被保留。顺式化合物在冷却下从乙腈中结晶出来，并且可以任选地由乙腈或者异丙醇重结晶。
实施例1.9:(Z)-4-氨基-(2-钠代磺酰氧基)二苯基乙烯
在室温和2atm下，将实施例1.8的3.4g（0.01mol）Z-硝基化合物在300ml的甲醇或THF以及20ml的水中使用4g的Ra-Ni氢化。在所期望量的氢气被占据之后，催化剂在抽吸下被滤出，并且溶剂被蒸馏出来。残留物作为粗产品进一步反应。
下述的氨基化合物类似地获得：
实施例1.10:(E)-4-氨基-2’-钠代磺酰氧基二苯基乙烯（源自实施例1.6E）
实施例1.11:(Z)-4-氨基-2’-氨磺酰氧基二苯基乙烯（源自实施例1.8Z）
Figure BDA0000389449870000332
实施例1.12:(E)-4-氨基-2’-氨磺酰氧基二苯基乙烯（源自实施例1.8E）
Figure BDA0000389449870000333
最终产品
实施例1.13:(Z)-4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-2’-钠代磺酰氧基二苯基乙烯
Figure BDA0000389449870000334
在0℃下，将由3.5g亚硝酸钠和5ml水组成的溶液逐滴添加至由实施例1.9的15.6g（0.05mol）的顺式氨基二苯基乙烯、100ml的水和13ml的浓盐酸组成的溶液中，并搅拌该混合物额外的10分钟。随后，所获得的重氮盐溶液被快速地逐滴添加至由30g碳酸钠、60ml水和7g的40%浓度的水性二甲基胺溶液组成的溶液中。该混合物被搅拌额外的40分钟，并在旋转蒸发器上蒸发反应溶液。残留物在50℃下溶解在所需要的最小量的水中，并且标题化合物通过氯化钠的饱和水溶液而被沉淀，通过抽吸而被滤出并干燥。该产物可由氯化钠溶液或者甲醇/水而重结晶。
下文的化合物以类似的方式制备：
实施例1.14:(E)-4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-2’-钠代磺酰氧基二苯基乙烯
Figure BDA0000389449870000341
（源自实施例1.10，以类似于实施例1.13的方式）
实施例1.15:(Z)-4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-2’-氨磺酰氧基二苯基乙烯
Figure BDA0000389449870000342
在0℃下，将由3.5g亚硝酸钠和5ml水组成的溶液逐滴添加至由实施例1.11的15.6g（0.05mol）Z-氨基二苯基乙烯、100ml的水和10ml的浓盐酸组成的溶液，并搅拌该混合物额外的10分钟。随后，所获得的重氮盐溶液被快速地逐滴添加至由30g碳酸钠、60ml水和7g40%浓度的二甲基胺水溶液组成的溶液中。该混合物被搅拌额外的40分钟，添加50ml的水，并利用300ml的乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机相，利用300ml的饱和碳酸氢钠水溶液进行冲洗，通过硫酸钠干燥并蒸发。产物通过色谱法来提纯并随后任选地由乙醇/环己烷重结晶。
实施例1.16:
(E)-4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-2’-氨磺酰氧基二苯基乙烯(源自实施例1.12)
Figure BDA0000389449870000351
2.式（12）的三苯基乙烯衍生物
原材料
实施例2.1:[二(4-甲氧基苯基)]溴代甲烷
(CH3O-C6H4-)2CH-Br
将溴化氢供给至100g二(4-甲氧基苯基)甲醇和46g氯化钙的2L甲苯悬浮液中至饱和。所沉淀的盐在抽吸下被滤出，并且滤液被蒸发。黄色油性残留物以粗产品形式而被进一步加工。
实施例2.2:[二(4-甲氧基苯基)甲基]三苯基溴化膦
Figure BDA0000389449870000352
标题化合物由实施例2.1的溴化物以类似于实施例1.5的方式来制备。
实施例2.3:1,1-[二(4-甲氧基苯基)]-2-(4-硝基苯基)乙烯
Figure BDA0000389449870000353
在绝对干燥的条件下，将4.5g（0.1mol）的氢化钠（53%浓度，分散于油中）供给至50ml的DMSO中。将混合物加热至70℃-80℃，直至氢气的放出停止。在冰中进行冷却的同时，将溶解在150ml DMSO中的实施例2.2的57g（0.1mol）鏻盐逐滴添加，并搅拌该混合物额外的1小时。随后逐滴添加溶解在50ml DMSO中的15.1g（0.1mol）4-硝基苯甲醛，并在室温下搅拌该混合物额外的15小时。随后添加600ml的水，利用500ml的乙酸乙酯萃取该混合物，在旋转蒸发器上移除溶剂，并通过氧化铝柱从三苯基氧化膦分离出产物。甲苯/乙酸乙酯（9:1）被用作为洗提液。第二级馏分在旋转蒸发器上去除溶剂并作为粗产物而进一步加工。
实施例2.4:1,1-[二(4-甲氧基苯基)]-2-(4-氨基-苯基)乙烯
将实施例2.4的15.26g（0.042mol）硝基化合物在500ml的乙醇中加热至沸点，与66g80%的水合联氨溶液（1.06mol N2H4）混合并快速冷却至50℃，并且随后在混合的同时与新制备的在中性乙醇介质中悬浮的雷尼镍一起搅拌，直至当添加更多的催化剂的时候，未观察到气体的进一步放出。随后在回流下，将混合物加热额外的1小时并过滤热的反应混合物。在利用250ml的热乙醇在过滤器上冲洗残留物之后，所合并的滤液在减压下被蒸发至干燥，并且残留物被任选地由乙醇重结晶。
实施例2.5:1,1-[二(4-羟基苯基)]-2-(4-氨基-苯基)乙烷
Figure BDA0000389449870000362
将84g的浓盐酸逐滴添加至实施例2.4的33g（0.1mol）化合物和66ml吡啶的混合物中。随后在150℃下，将反应溶液加热3小时，并且接下来在旋转蒸发器上蒸发至干燥，取200ml的水并中和。固体反应产物在抽吸下被滤出并干燥。粗产物进一步反应。
实施例2.6:1,1-[二(4-羟基苯基)]-2-[4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)苯基]乙烯
Figure BDA0000389449870000371
将实施例2.5的13.55g（0.05mol）1.1-[二(4-羟基苯基)]-2-(4-氨基苯基)乙烯溶解在由13ml的浓盐酸和80ml的水组成的溶液中。在0至5℃下缓慢地逐滴添加由10ml的水和3.5g的亚硝酸钠组成的溶液，同时进行搅拌。随后在0至5℃下，将所获得的重氮盐溶液快速地逐滴添加至由15g的碳酸钠、60ml的水和7g40%浓度的二甲胺水溶液组成的溶液中。接下来搅拌该混合物额外的30分钟，将其中和，并在抽吸下将标题物质作为固体滤出，任选地由硝基丙烷重结晶并干燥。粗产品进一步加工。
最终产品
实施例2.7:1,1-[二-4-(钠代磺酰氧基苯基)]-2-[4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)苯基]乙烯
Figure BDA0000389449870000372
将实施例2.6的3.60g（0.01mol）化合物和6.6g（0.03mol）的硫酸氢钠与10ml的二甲基甲酰胺和13ml的四氢呋喃相混合并在室温下搅拌30分钟。随后将20ml的1N碳酸钠水溶液添加至反应混合物，搅拌该混合物，在抽吸下滤出固体并在减压下蒸发滤液。残留物溶解在所需要的最小量的水中，通过活性炭进行过滤，滤液在旋转蒸发器上被蒸发，并且残留物由甲醇/水重结晶。
实施例2.8:1,1-[二-4-(氨磺酰氧基苯基)]-2-[4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-苯基]乙烯
Figure BDA0000389449870000381
在0至5℃下，将4g（0.033mol）的氨磺酰基氯逐滴添加至实施例2.6的3.60g（0.01mol）化合物的20ml无水二甲基乙酰胺溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时。随后利用100ml的乙酸乙酯萃取混合物，利用饱和的碳酸氢钠水溶液冲洗有机相，通过硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上蒸馏出溶剂。利用乙酸乙酯/石油醚混合物研磨残留物，诱导结晶并通过抽吸滤出。
3.通式（14）的黄酮类衍生物
原材料
实施例3.1:7,4’-二羟基-3’-硝基异黄酮
Figure BDA0000389449870000382
在室温下，将20ml的浓硫酸和硝酸的混合物（3:1）逐滴添加至1g大豆甙元的200ml无水乙醇溶液中，同时剧烈地搅拌。搅拌混合物额外的2小时，并且随后添加400ml的水。将化合物沉淀通过抽吸滤出并利用水冲洗直至中和。黄色产物由醇重结晶。
2’-硝基异黄酮根据S.Tappmeyer:http://www.diss.fu-berlin.de/2004/287/index.html的电子论文而获得。
硫酸盐的合成
下文的实施例以类似于实施例1.1的方式来实施。标题化合物作为粗产物而进一步反应。
实施例3.2:7-钠代磺酰氧基-4’-甲氧基-2’-硝基异黄酮
Figure BDA0000389449870000391
实施例3.3:7,4’-二钠代磺酰氧基-2’-硝基异黄酮
实施例3.4:7,4’-二钠代磺酰氧基-3’-硝基异黄酮
实施例3.5:7-甲氧基-3’-硝基-4’-钠代磺酰氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000394
实施例3.6:7-钠代磺酰氧基-3’-硝基-4’-甲氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000401
氧基氨基磺酸盐的合成
下文的实施例以类似于实施例1.3的方式来实施。标题化合物作为粗产物而进一步反应。
实施例3.7:7,4’-二氨磺酰氧基-2’-硝基异黄酮
Figure BDA0000389449870000402
实施例3.8:7,4’-二氨磺酰氧基-3’-硝基异黄酮
硝基异黄酮被还原为氨基异黄酮
硝基化合物的还原通过在乙醇中使用氢/Pd/C的催化还原来实施。
实施例3.9:7-钠代磺酰氧基-2’-氨基-4’-甲氧基异黄酮
下文以类似的方式来制备：
实施例3.10  7,4’-二钠代磺酰氧基-2’-氨基异黄酮
Figure BDA0000389449870000411
3.11  7,4’-二钠代磺酰氧基-3’-氨基异黄酮
Figure BDA0000389449870000412
3.12  7-甲氧基-3’-氨基-4’-钠代磺酰氧基异黄酮
3.13  7-钠代磺酰氧基-3’-氨基-4’-甲氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000414
3.14  7-钠代磺酰氧基-2’-氨基-4’-甲氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000415
3.15  7,4’-二氨磺酰氧基-3’-氨基异黄酮
3.16  7,4’-二氨磺酰氧基-2’-氨基异黄酮
Figure BDA0000389449870000421
3.17  7-氨磺酰氧基-3’-氨基-4’-甲氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000422
最终产物
实施例3.18:7-钠代磺酰氧基-3’-[(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-甲氧基]异黄酮
Figure BDA0000389449870000423
在0℃下，将由2g的亚硝酸钠和20ml的水组成的溶液逐滴添加至由实施例3.14的4g（0.02mol）氨基异黄酮、30ml的水和5ml的浓盐酸组成的溶液中，搅拌混合物额外的10分钟，并将所获得的重氮盐溶液快速地逐滴添加至由8g碳酸钠、15ml的水和2g40%浓度的二甲胺水溶液组成的溶液中。搅拌混合物额外的60分钟，通过抽吸滤出结晶反应产物并由少量的水重结晶。
根据本发明，下面的三氮烯基异黄酮以类似于实施例3.18的方式由上文提及的氨基异黄酮来制备。
实施例3.19:7,4’-二钠代磺酰氧基-2’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)异黄酮
Figure BDA0000389449870000431
实施例3.20:7,4’-二钠代磺酰氧基-3’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)异黄酮
Figure BDA0000389449870000432
实施例3.21:7-甲氧基-3’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基异黄酮
实施例3.22:7-钠代磺酰氧基-3’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-甲氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000434
实施例3.23:7,4’-氨磺酰氧基-3’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)异黄酮
Figure BDA0000389449870000435
实施例3.24:7-氨磺酰氧基-2’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-甲氧基异黄酮
Figure BDA0000389449870000436
4.未桥接的或者由原子或者二原子基团桥接的联苯衍生物（18）：
原材料：
实施例4.1:3-甲基-4-硝基-4’-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰氧基)二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000441
将122g的苯乙醚（1mol）、400g的3-甲基-4-硝基苯甲酰氯（2mol）和1500ml的1,2-二溴乙烷的混合物置入反应容器中。将400g的氯化铝在15℃至20℃下分步添加（放热！），同时冷却。随后反应混合物逐步在20-30℃、40℃和80℃下各搅拌2小时。
再加工：冷却反应混合物至0℃并缓慢地引入至1.6kg的冰中。随后将100ml的浓盐酸添加至反应混合物，搅拌并保持。轻轻倒出上清液并利用抽吸滤出固体产物，并利用水冲洗。
利用400ml丙酮将过滤残留物调成浆料，冷却至0℃，利用抽吸滤出并干燥。
提纯：由硝基丙烷重结晶
实施例4.2:4-羟基-3’-甲基-4’-硝基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000442
将322g（1mol）的4-硝基-4’-(4-硝基苯甲酰氧基)二苯基甲酮（实施例4.1）在1.3L的水、200ml的乙醇和85g的氢氧化钠中加热，直至固体被溶解。
再加工：利用抽吸通过活性炭/硅藻土趁热过滤反应混合物。通过添加120ml的浓盐酸，Onko0640与4-硝基苯甲酸一起从滤液中沉淀。固体在抽吸下被滤出并利用水冲洗。过滤的残留物与140g的碳酸氢钠和900ml的水在70℃下搅拌1小时，利用抽吸下趁热滤出，利用4ml的热水冲洗并干燥。
实施例4.3:4-氨基-3-甲基-4’-羟基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000451
将25.8g（0.1mol）的4-羟基-3’-甲基-4-硝基二苯基甲酮（实施例4.2）溶解在200ml的乙醇中。在80℃下，将35g硫化钠的40ml水溶液缓慢地逐滴添加，同时进行搅拌。随后回流反应溶液2小时。
再加工：将反应溶液倾倒至1L的水中，冷却至20℃，并在抽吸下滤出所沉淀的产物，干燥并由甲苯重结晶。
实施例4.4:4-羟基-4’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)二苯基甲酮
将57g（0.25mol）的4-氨基-3-甲基-4’-羟基二苯基甲酮溶解在由75ml的浓盐酸和400ml的水组成的溶液中。随后在0至5℃下，缓慢地逐滴添加由25ml的水和17.25g的亚硝酸钠组成的溶液，同时进行搅拌。随后，在搅拌的同时，在0至5℃下，将该重氮盐溶液逐滴添加至由75g碳酸钠、150ml水和35g40%浓度的二甲胺水溶液制造的溶液中。搅拌该混合物1小时，令其中和并在抽吸下滤出所沉淀的固体，干燥并由正己烷/甲苯结晶。
最终产物
实施例4.5:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基（联苯砜）
Figure BDA0000389449870000461
将4g（0.01mol）的4-羟基-4’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-(联苯砜)和3.3g（0.15mol）的硫酸氢钠与20ml的二甲基甲酰胺和25ml的四氢呋喃相混合并在室温下搅拌30小时。随后将20ml的1N碳酸钠水溶液添加至反应混合物，搅拌该混合物，在抽吸下滤出固体并在减压下蒸发滤液。将残留物溶解在所需要的最小量的水中，通过活性炭过滤，在旋转蒸发器上蒸发滤液，并且残留物由甲醇/水或者氯化钠溶液重结晶。
如下的可以以类似的方式来制备：
实施例4.6:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-2’-钠代磺酰氧基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000462
实施例4.7:2,6-二溴-4-钠代磺酰氧基-4’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000463
实施例4.8:2,6-二甲基-4-钠代磺酰氧基-4’-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-二苯基甲酮
实施例4.9:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基联苯
Figure BDA0000389449870000471
实施例4.10:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基（二苯硫醚）
Figure BDA0000389449870000472
实施例4.11:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基（二苯基亚砜）
Figure BDA0000389449870000473
实施例4.12:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基（二苯基砜）
Figure BDA0000389449870000474
实施例4.13:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-氨磺酰氧基二苯基甲酮
在0℃下，将8.6g（0.075mol）的氨基磺酰氯逐滴添加至13.4g（0.05mol）4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-羟基二苯基甲酮（实施例4.6）的100ml二甲基乙酰胺溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，并随后在室温下搅拌额外的12小时。随后添加饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯萃取该混合物，通过硫酸钠干燥，过滤，并移除溶剂。产物由环己烷/乙酸乙酯重结晶。
如下的可以以类似的方式来制备：
实施例4.14:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-2’-氨磺酰氧基二苯基甲酮
Figure BDA0000389449870000481
实施例4.15:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-氨磺酰氧基（二苯基亚砜）
Figure BDA0000389449870000482
实施例4.16:4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-氨磺酰氧基（二苯基砜）

Claims (12)

1.一种联苯衍生物，每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团，（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团，及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物。
2.如权利要求1的联苯衍生物，及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物，具有下式
Figure FDA0000389449860000011
其中
X为环a和b之间的直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2、-N=N-、-CR7=CR8-，或者X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，其与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-、卤素、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（1）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
3.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
Figure FDA0000389449860000021
其中
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-，卤素、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（5）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
4.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
其中
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-、卤素、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（10）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
5.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
Figure FDA0000389449860000032
其中
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-、卤素、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（14）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
6.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
Figure FDA0000389449860000041
其中
X为直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2或者-N=N-，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-、卤素、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，
R1为氢、甲基或乙基，并且
R2为甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（18）中，一个或两个-N=N-N(R2)2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
7.如权利要求1、2和6任一项的联苯衍生物，具有下式的4-(3,3-二甲基三氮烯基-1)-4’-钠代磺酰氧基二苯基甲酮。
Figure FDA0000389449860000051
8.一种用于制备联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物的方法，所述联苯衍生物每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团，（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团，其特征在于氨基苯基衍生物具有下式
其中
X为直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2、-N=N-、-CR7=CR8-，或者
X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，其与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-、卤素、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-NH2基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基、氰基、-NH2基团或者-OSO2Y基团，
Y为OH或者N(R1)2，并且
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（2）中，一个或两个NH2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上，
在强酸的存在下在低温下，它们通过重氮化试剂而重氮化，在水性酸溶液中形成如下式的重氮盐
Figure FDA0000389449860000061
其中
X为直接C-C键、CH2、CHOH、CO、S、SO、SO2、-N=N-、-CR7=CR8-或者，
X为二价–C(O)-C*=CH-O-自由基，其与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上，
R3、R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基-SO2-、卤素、硝基、氰基或者-OSO2Y基团，
R4、R5为相互独立的，其分别为-N2 +An-基团或者-OSO2Y基团，
R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9、R10所取代并被直接连接至R7-支撑碳原子，
R8为氢、乙基、CN、NO2、-CH2CH2-卤素或者CH2CH2OH，
R9、R10为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N2 +An-基团或者-OSO2Y基团，
An-为卤阴离子或者1/2硫酸根（SO4 2-）阴离子，
Y为OH或者N(1R)2，并且
R1为氢、甲基或乙基，
其中，每个整个的分子（3）中，一个或两个重氮基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上，
并且所获得的重氮盐（3）随后在酸接合剂的存在下，与如下式的二烷基胺反应
HN(R2)2   (4)
其中R2为甲基或乙基，
随后任选地由所获得的化合物制备盐，并且随后任选地从这些盐释放羟基和/或酸性基团。
9.每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团、（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物用于抵抗人类和动物的皮肤肿瘤以及依赖于性激素的靶向器官的肿瘤的用途。
10.一种通过施加充分量的每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团、（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的至少一种联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物来抵抗人类和动物的皮肤肿瘤以及依赖于性激素的靶向器官的肿瘤的方法。
11.每分子包含（i）至少一个二烷基三氮烯基基团、（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物的在灭杀剂制造中的用途，所述灭杀剂针对人类和动物的皮肤肿瘤、乳房肿瘤、前列腺肿瘤和睾丸肿瘤以及依赖性激素的靶向器官的肿瘤。
12.一种药剂，其包含每分子含有（i）至少一个二烷基三氮烯基基团、（ii）至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的至少一种联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物，任选地还包含一种或多种药理学上可接受的助剂或支持物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015008631A1 (de) 2014-10-30 2016-05-04 Creative Therapeutics Gmbh Arzneimittel für die Krebstherapie
CN109293661A (zh) * 2018-10-22 2019-02-01 武汉华星光电半导体显示技术有限公司 近红外光热激活延迟荧光材料及其制备方法、显示装置
DE102020125641A1 (de) 2020-09-25 2022-03-31 Creative Therapeutics Gmbh Wirkstoffe und Arzneimittel für die Therapie von Viruserkrankungen, insbesondere Corona-Infektionen, insbesondere COVID-19

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648660A (en) * 1953-08-11 Process fob
GB1282757A (en) * 1968-08-03 1972-07-26 Bayer Ag New triazene derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB1371969A (en) * 1971-09-24 1974-10-30 Bayer Ag Triazene derivatives their production and their medicinal use
CN1835964A (zh) * 2003-05-30 2006-09-20 TriN股份有限公司 性器官肿瘤的靶向化学疗法
CN101796020A (zh) * 2007-07-04 2010-08-04 三N药品有限责任公司 用于癌症治疗的新型三氮烯化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB691410A (en) * 1950-03-25 1953-05-13 Cfmc Process for the preparation of diazoamino compounds and water-insoluble azodyestuffs on fibres
DE4334823C2 (de) 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
DE10052333A1 (de) 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
UA86066C2 (ru) 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного пропенилпиперазина как ингибиторы гистондеацетилазы
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2656627A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Sulfamatobenzothiophene derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648660A (en) * 1953-08-11 Process fob
GB1282757A (en) * 1968-08-03 1972-07-26 Bayer Ag New triazene derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB1371969A (en) * 1971-09-24 1974-10-30 Bayer Ag Triazene derivatives their production and their medicinal use
CN1835964A (zh) * 2003-05-30 2006-09-20 TriN股份有限公司 性器官肿瘤的靶向化学疗法
CN101796020A (zh) * 2007-07-04 2010-08-04 三N药品有限责任公司 用于癌症治疗的新型三氮烯化合物

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