CN103200936B - 用于治疗癌症的新n-羟基苯甲酰胺类化合物 - Google Patents

用于治疗癌症的新n-羟基苯甲酰胺类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中R1至R3和X具有本申请给出的含义。本发明也涉及制备所述化合物的方法和所述化合物的用途，具体为它们作为药物的用途，更具体为它们在治疗癌症中作为药物的用途。

Description

用于治疗癌症的新N-羟基苯甲酰胺类化合物
技术领域
本发明涉及新抗肿瘤剂及其药用盐和这些新化合物的制备方法及含有它们的药物。本发明化合物具有抗增殖活性和分化诱导活性，所述活性导致对肿瘤细胞增殖的抑制和对细胞凋亡的诱导。本发明还涉及所述化合物在治疗疾病例如癌症中和在制备相应的药物中的用途。
发明内容
本发明具体涉及(i)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体：
其中
X为-CH2-、氧或-NR4-；
R1为氢或卤素；
R2为氢；或
烷基，条件是X为-CH2-或氧；
R3为苯基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、二烷基氨基、氨基烷基、氰基或苯氧基；
吡啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：硝基或三氟甲基；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：烷基、三氟甲基、烷氧基、苯氧基、吡啶基、烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被烷基、卤素、二烷基氨基、硝基、烷氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基；
喹唑啉-2-基，其为未取代的或被卤素取代一次或两次；
苯基烯基羰基；
苯基烷基羰基；
苯基烷氧基羰基；
苯基羰基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、三氟甲氧基、氰基、二烷基氨基或苯基；
吡啶基烯基羰基；
吡啶基烷基羰基；
吡啶基烷氧基羰基；
烷基磺酰基；
苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、氰基、二烷基氨基或二烷基氨基烷基；或
吡啶基磺酰基；
R4为氢或烷基。
本发明还涉及这些新化合物的制备方法和含有它们的药物。
组蛋白脱乙酰酶(Histone deacetylase,HDAC)是一种主要类型的翻译后调节物且在多种癌症类型中参与促生长、抗凋亡和抗分化作用。作为多蛋白复合物中的重要酶组分，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)负责组蛋白和非组蛋白蛋白质底物中赖氨酸残基的脱乙酰。最近已发现HDAC抑制剂在几类癌细胞中抑制生长和诱导凋亡，所述癌细胞包括结肠癌细胞、T-细胞淋巴瘤细胞和红白血病细胞。由于凋亡是癌症进展的关键因素，因此HDAC抑制剂作为凋亡的有效诱导剂是用于癌症治疗的有前景的物质(Koyama,Y.等人,Blood2000,96,1490-1495)。
人类中的HDAC蛋白为由18个成员构成的家族，其与酵母HDAC、Rpd3、Hda1和Sir2具有同源性。基于HDAC的序列类似性、细胞定位趋势、组织表达模式和酶机制，由此可将HDAC分为四类。与Rpd3同源的I类HDAC(HDAC1、2、3和8)主要位于细胞核中且似乎在大多数组织中普遍表达。与Hda1同源的II类HDAC(HDAC4、5、6、7、9和10)能够基于多种调节信号和细胞状态而在细胞核和细胞质之间穿梭且在数目较有限的细胞类型中表达。这些HDAC可被进一步细分为IIa类(HDAC4、5、7和9)和IIb类(HDAC6和10)。HDAC11是IV类组蛋白脱乙酰酶中的唯一成员。I类、II类和IV类HDAC都为锌依赖性脱乙酰酶。相反地，与Sir2同源的III类HDAC是NAD+-依赖性脱乙酰酶，其在机制上与I类和II类HDAC不同且不被经典的HDAC抑制剂例如曲古霉素A、trapoxin B或MS-275所抑制。
由于I类和II类HDAC蛋白与癌症形成相关，因此I类和II类HDAC蛋白已成为用于抗癌治疗的引入注意的靶标。具体地，已将I类HDAC与对抗肿瘤细胞的抗增殖作用紧密相关。例如，对HDAC1-3的药理学抑制导致对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物p21的诱导和伴随的细胞周期停滞。数种HDAC抑制剂(HDACi)药物处于各种临床试验阶段，其中SAHA(辛二酰基苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid),伏立诺他(Vorinostat))和罗米地辛(Romidepsin,FK228)分别在2006年和2009年被FDA批准用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。最近已证实HDAC8(而非任何其它HDAC同工型)的表达显著且独立与神经母细胞瘤(NB)的疾病阶段和差的存活相关，所述神经母细胞瘤(NB)为外周自主神经系统中的肿瘤且为第二最常见的儿童恶性肿瘤。另外，通过siRNA对HDAC8进行的敲除导致NB细胞分化并抑制细胞生长同时其过表达阻断了由视黄酸诱导的NB分化(Clinical Cancer Research2009,15,91-99)。因此，就对NB中的轻微后遗症进行分化治疗而言，HDAC8是潜在的药物靶标。另外，还已暗示了HDAC8和急性髓细胞样白血病(AML)之间的可能相关(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,2874)。
与主要为细胞核酶的I类HDAC不同，IIa类酶在细胞核和细胞质之间穿梭且已知与HDAC3/SMRT/N-CoR复合物和MEF2相关并因此在调节肌肉细胞表达(参见Oncogene2007,26,5450-5467)和免疫应答(BiochemicalPharmacology 2007,74,465-476)中具有重要作用。IIb亚类酶以两种脱乙酰酶结构域为独特特征且主要在细胞质中。重要地，HDAC6作用于多种非组蛋白蛋白质底物且参与加工有丝分裂纺锤体蛋白α-微管蛋白中的Lys40。HDAC6还具有使HDAC6能够沿微管往返运送货物的动力蛋白马达结合域和位于C-末端的锌指泛素结合域。HDAC6通过其泛素结合活性而能够介导自体吞噬物质向聚集体的募集以进行分解，从而降低这些聚集体的细胞毒性作用(Cell2003,115,727-738)。通过特异性抑制剂tubacin对HDAC6活性进行的抑制可增加乙酰化α-微管蛋白的积累并在不影响微管本身稳定性的情况下抑制细胞运动性(J.Am.Chem.Soc.2003,125,5586-5587和Proc.Nat.Acad.Sci.USA2003,4389-4394)。
多发性骨髓瘤(MM)是以复杂的异质细胞遗传异常和恶性肿瘤细胞向骨髓中的浸润为特征的血浆细胞恶性肿瘤，其导致骨疾病、高钙血症、血球减少症、肾功能不全、高粘性和外周神经病。基于标准蛋白酶体抑制剂的治疗已在MM中实现可观的应答率，然而由于耐药性的发展和差的长期存活而仍需要用新靶向药物进行的联合治疗。最近证实对蛋白酶体和HDAC6的并行抑制可在MM细胞中产生协同抗增殖作用，这极有可能是由于HDAC6在介导聚集体功能中具有作用和伴随发生的错折叠蛋白应激，所述错折叠蛋白应激由于对蛋白酶体/聚集体的双重抑制而发生(Proc.Nat.Acad.Sci.USA2005,102,8567-8572)。因此，HDAC6在开发MM新联合治疗中是引人注意的新靶标。
本发明化合物为HDAC6或HDAC8的抑制剂并因此显示出抗增殖活性和分化诱导活性，所述活性导致对肿瘤细胞增殖的抑制和对细胞凋亡的诱导。泛HDAC抑制剂具有对抗很多种癌症类型的广谱临床前活性，但也具有可限制其临床应用的非特异性细胞毒性。相反地，靶向于特定的同工型尤其是HDAC6和HDAC8的HDAC抑制剂通常显示出较低的非特异性细胞毒性且可适于治疗一些癌症亚型。与泛HDAC抑制剂SAHA相比，本发明化合物对HDAC6或HDAC8显示出提高的选择性，这通过酶测定和细胞内测定来评价。
基于不同的锌结合基团，已在文献中广泛描述了四种主要类型的HDAC抑制剂：(1)异羟肟酸类；(2)邻氨基苯胺类；(3)硫醇类或其前药；和(4)羧酸类及其类似物(参见J.Med.Chem.2003,46,5097-5116)。通常，异羟肟酸类例如SAHA、LBH589、PXD101、JNJ26481585和ITF2357在亚微摩尔浓度范围内显示出对抗大多数HDAC同工型的宽抑制活性(J.Med.Chem.2007,50,4405)。在另一个方面，以MS275为实例的邻氨基苯胺类及其芳基取代的类似物显示出高的效力且I类活性主要限于HDAC1、2和3亚型。也已报道硫醇前药FK228(缩酚酸肽(depsipeptide)/罗米地辛)具有类似的I类选择性，尽管其开发商Gloucester Pharmaceuticals已宣称其为泛HDAC抑制剂(Mitchell Keegan,Discovery On Target HDAC Inhibitor Conference 2007)。相反地，脂肪酸类为效力最小的HDAC抑制剂，其酶抑制值在高微摩尔浓度范围内。
已公开的有限报道限于以异羟肟酸为基础的分子领域，其描述了具有HDAC6和/或HDAC8选择性的化合物。tubacin为原型HDAC6选择性抑制剂，其具有与HDAC6的边缘区(rim region)接触的大的封端基团。Kozikowski等人已描述了强效的具有HDAC6选择性的用三唑基苯基封端的异羟肟酸类和相关的用苯基异噁唑封端的异羟肟酸类抑制剂，其具有比HDAC1和HDAC3大50倍的选择性(J.Med.Chem.2008,51,3437和J.Med.Chem.2008,51,4370)。在所有情况下，所述抑制剂具有刚性的大的封端基团作为选择性要素且通过柔性脂族链将所述封端基团与结合锌的异羟肟酸类连接。在不同的方法中，Envivo Pharmaceuticals披露了用于潜在治疗神经变性疾病的1,2,3,4-四氢异喹啉异羟肟酸类(WO2005/108367)，但其HDAC同工型选择性尚未明确。最近，来自MethylGene Inc.的Smil等人报道了手性3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮和哌嗪-2,5-二酮芳基异羟肟酸类，与其它I/IIa类HDAC相比，其对人HDAC6具有选择性(高达40倍)。本发明化合物使用刚性的四氢萘、1,2,3,4-四氢喹啉和色满作为锌结合异羟肟酸基团和边缘结合封端基团之间的连接基。本发明化合物基于其细胞内微管蛋白乙酰化诱导活性(HDAC6细胞内测定)和对HDAC8的酶抑制而对HDAC6或HDAC8表现出亚微摩尔浓度至微摩尔浓度的抑制。本发明化合物能够诱导显著的NB细胞分化。本发明化合物当与硼替佐米(bortezomib)联用时也在对MM细胞系的细胞生长抑制中表现出协同作用。作为细胞内HDAC1/2/3抑制的替代，p21诱导用作反筛选以评价本发明化合物相对于HDAC1、2和3对HDAC6或HDAC8的选择性。与阳性对照MS275和SAHA相反，本发明任何化合物当浓度为3μM、10μM和30μM时都没有显示出显著的或相当的p21诱导活性。本发明化合物是强效的和具有选择性的HDAC6或HDAC8抑制剂，基于HDAC6和HDAC8在多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤中表现出的生物学，所述抑制剂可特别适于治疗这两种癌症类型。
已发现本发明化合物为具有抗增殖活性和分化诱导活性的HDAC6或HDAC8抑制剂，所述活性导致对肿瘤细胞增殖的抑制和对细胞凋亡的诱导。因此，这些化合物可用于在人类或动物中治疗神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤等疾病。
本申请单独或在组合中使用的术语“烷基”表示含有1-8、优选为1-6且更优选为1-4个碳原子的饱和的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。优选的“烷基”为甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
单独或在组合中的术语“烯基”表示如上定义的烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳双键所替换。烯基的实例为乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。优选的烯基为乙烯基、丙烯基和异丙烯基。
单独或在组合中的术语“烷氧基”表示烷基-O-，其中所述“烷基”如上定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基和叔丁氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基且更优选为甲氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素优选为氟、氯或溴。
术语“卤代苯基”是指被卤素取代的苯基。
术语“卤代吡啶基”是指被卤素取代的吡啶基。
单独或在组合中的术语“羰基”是指-C(O)-。
单独或在组合中的术语“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基()。
术语“硝基”是指-NO2。
单独或在组合中的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
本发明化合物可按其药用盐形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了式(I)化合物的生物学有效性和性质并由适当的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱来形成。酸加成盐包括例如衍生自无机酸和有机酸的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸为例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些盐。将药物化合物化学修饰成盐以使化合物具有改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，这是药物化学家所公知的技术。这参见例如Bastin R.J.等人,Organic ProcessResearch & Development 2000,4,427-435或Ansel,H.等人,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第6版(1995),第196和1456-1457页。优选的是式(I)化合物的钠盐。
“药用酯”是指式(I)化合物可在官能团处进行衍生化以得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。上述化合物的实例包括生理学上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯和特戊酸酯。另外，式(I)化合物的任何生理学上可接受的与代谢上不稳定的酯类似而能够在体内产生式(I)母体化合物的等价物在本发明范围内。优选的是式(I)化合物的乙酰基酯、丙酰基酯和苯甲酰基酯。
含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可按外消旋体、非对映异构混合物或光学活性单一异构体形式存在。可根据已知的方法将外消旋体分离成对映异构体。优选地，可通过结晶来分离的非对映异构盐由外消旋混合物通过与光学活性酸反应而形成，所述光学活性酸为例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。
本申请使用的术语“MS-275”还被称为“SNDX-275”或“恩替诺特(Entinostat)”且具有化学名称N-[[4-[(2-氨基苯基)氨甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯。
本发明另一个实施方案为(ii)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中
X为-CH2-、氧基或-NR4-；
R1为氢或卤素；
R2为氢；或
烷基，条件是X为-CH2-或氧；
R3为苯基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、硝基或氰基；
吡啶-2-基，其为未取代的或被硝基取代一次；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：烷基、三氟甲基、烷氧基、苯氧基、吡啶基、烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被烷基、卤素、二烷基氨基、烷氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基；
喹唑啉-2-基，其被卤素取代；
烷氧基苯基羰基；
卤代苯基羰基；
三氟甲基苯基羰基；
苯基苯基羰基；
吡啶基烯基羰基；
吡啶基烷氧基羰基；
烷基磺酰基；
苯基磺酰基，其中苯基被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷氧基取代一次或两次；或
吡啶基磺酰基；
R4为氢或烷基。
本发明进一步具体的实施方案为(iii)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中R1为氢或氟；且所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明进一步具体的实施方案为(iv)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中R1为氢；且所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明进一步具体的实施方案为(v)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中R1为氟；且所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明另一个具体的实施方案为(vi)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中R2为氢或甲基，条件是X为-CH2-或氧；且所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明进一步具体的实施方案为(vii)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中R2为氢；且所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明另一个具体的实施方案为(viii)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中
R3为苯基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：氟、氯、溴、硝基或氰基；
吡啶-2-基，其为未取代的或被硝基取代一次；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：甲基、三氟甲基、乙氧基、苯氧基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氯吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被甲基、氟、氯、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基；
氟喹唑啉-2-基；
吡啶基乙烯基羰基；
吡啶基甲氧基羰基；
甲氧基苯基羰基；
氯苯基羰基；
三氟甲基苯基羰基；
苯基苯基羰基；
丁基磺酰基；
苯基磺酰基，其中苯基被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基取代一次或两次；或
吡啶基磺酰基；且
所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明具体的实施方案为(ix)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中
R3为苯基，其为未取代的或被溴取代一次或两次；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：甲基、三氟甲基、乙氧基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氯吡啶基、吗啉基吡啶基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被甲基、氟、氯、二甲基氨基或甲氧基取代一次或两次的苯基；
氟喹唑啉-2-基；
吡啶基乙氧基羰基；
甲氧基苯基羰基；
丁基磺酰基；或
苯基磺酰基，其中苯基被氟、氯、三氟甲基或甲氧基取代一次或两次；且
所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明另一个具体的实施方案为(x)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中R4为氢或甲基；且所有其它取代基具有以上给出的含义。
本发明进一步具体的实施方案为(xi)式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体，其中X为-CH2-。
本发明具体的式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体可选自：
7-(4-氟-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-硝基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-吗啉-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲基-6-苯氧基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(萘-2-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[甲基-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)-氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-(吡啶-3-基)-丙烯酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-3-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-6-羧酸羟基酰胺。
本发明进一步具体的式(I)化合物或其药用盐、酯或立体异构体可选自：
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-吗啉-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-6-羧酸羟基酰胺。
以下化合物显示出作为HDAC6抑制剂的活性且是本发明特别优选的：
7-(4-氟-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-硝基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-吗啉-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲基-6-苯氧基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(萘-2-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[甲基-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)-氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-3-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺。
以下化合物显示出作为HDAC8抑制剂的活性且是本发明特别优选的：
7-(4-氟-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-硝基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-吗啉-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲基-6-苯氧基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(萘-2-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[甲基-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)-氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-(吡啶-3-基)-丙烯酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-3-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-6-羧酸羟基酰胺。
本发明化合物可通过任何常规手段来制备。合成这些化合物的适当方法及其原料提供在以下方案和实施例中。除非另有说明，所有取代基，特别是R1至R6和X，如上定义。另外且除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域技术人员所公知的含义。
缩写：
Boc：叔丁氧基羰基
d：日
Dabco：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DIPEA：二异丙基乙基胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
ECL：增强的化学发光
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ELISA：酶联免疫吸附测定
EtOAc：乙酸乙酯
FBS：胎牛血清
g：克
EC50：对乙酰化微管蛋白产生50%诱导所需要的浓度
IC50：对HDAC8产生50%酶抑制所需要的浓度
h：小时
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HDAC：组蛋白脱乙酰酶
HOBt：1-羟基苯并三唑
HPLC：高效液相色谱
HRP：辣根过氧化物酶
Hz：赫兹
KOH：氢氧化钾
MeOD：氘代甲醇
MeOH：甲醇
mg：毫克
MHz：兆赫
mL：毫升
MM：多发性骨髓瘤
mmol：毫摩尔
NAD：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NaOH：氢氧化钠
NB：神经母细胞瘤
NMR：核磁共振
PyBrop：溴-三吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐
psi：磅/平方英寸
rt：室温
SAHA：辛二酰基苯胺异羟肟酸
TBS：用氨丁三醇缓冲的盐水
TEA：三乙胺
t-BuOK：叔丁醇钾
THF：四氢呋喃
μl：微升
μM：微摩尔浓度
WST：4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-四氮唑鎓-5-基]-1,3-苯二磺酸盐(4-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzenedisulfonate)
基于7-苯基氨基的类似物Ia的一般合成方案(方案1)
本申请描述的一类化合物涉及基于7-苯基氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺的式Ia类似物，其中R5为氢、卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、二烷基氨基、氨基烷基、氰基或苯氧基：
重要的化合物Ia可根据方案1所示的一般合成方法来制备。
方案1
由商购的7-溴-3,4-二氢-1H-萘-2-酮III开始，用乙酸铵和氰基硼氢化钠对III进行还原氨化，得到取代的胺IV。当IV中的游离氨基用一缩二碳酸二叔丁酯进行保护以得到化合物V时，进行由钯催化的羰基插入，得到用Boc保护的甲酯VI。在酸性条件下除去酯VI中的Boc保护基，得到化合物VII，其随后与各种取代的碘苯或溴苯类似物偶联，得到化合物VIII。使甲酯VIII与羟胺在NaOH溶液中反应，得到重要的化合物Ia。
7-溴-1,2,3,4-四氢-萘-2-基胺IV可通过用乙酸铵对化合物III进行还原氨化来制备。所述反应可通常在室温(rt)用适当的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠/MeOH进行12-16小时。
用Boc保护的化合物V可通过使7-溴-1,2,3,4-四氢-萘-2-基胺IV与一缩二碳酸二叔丁酯反应来得到。所述反应可通常在室温用适当的有机碱例如三乙胺(TEA)在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中进行约5小时。
化合物VI可通过在MeOH中用一氧化碳和钯催化剂对化合物V进行羰基插入来制备。所述反应通常在80-100℃在脱氧MeOH中用一氧化碳、TEA和四(三苯基膦)铂(0)进行约13-18小时。
化合物VII可通过对VI进行脱保护来得到。所述反应通常在室温在氯化氢/甲醇中进行数小时。
化合物VIII可通过使胺VII与各种取代的碘苯或溴苯类似物进行由铜催化的偶联来制备。所述反应通常在120-140℃在惰性气氛下在含有TEA、碘化亚铜和L-脯氨酸的脱氧DMF中进行约4-10小时。
重要的化合物Ia可通过用50%羟胺溶液处理甲酯VIII来得到。所述反应通常在甲醇和KOH水溶液的混合物中进行约1小时。
基于7-(吡啶-2-基氨基)的类似物Ib的一般合成方案(方案2)
本申请描述的一类化合物涉及基于7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺的式Ib类似物，其中R6为氢、硝基、烷氧基或三氟甲基：
重要的化合物Ib可根据方案2来制备。由中间体VII开始，其与各种取代的吡啶类似物偶联，得到化合物IX。甲酯IX在NaOH存在下用羟胺水溶液处理，得到重要的化合物Ib。
方案2
化合物IX可通过使胺VII与各种取代的吡啶类似物进行由铜催化的偶联来制备。所述反应通常在120-140℃在惰性气氛下在含有TEA、碘化亚铜和L-脯氨酸的脱氧DMF中进行约4-10小时。可选择地，IX可通过在碱性条件下用胺VII对取代的2-氟吡啶类似物或取代的2-氯吡啶类似物进行亲核置换来制备。
重要的化合物Ib可通过用50%羟胺溶液处理甲酯IX来得到。所述反应通常在室温在MeOH和KOH水溶液的混合物中进行约1小时。
基于7-(嘧啶-2-基氨基)的类似物Ic的一般合成方案(方案3).
本申请描述的一类化合物涉及基于7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺的式Ib类似物，其中R7为氢、烷基、三氟甲基、烷氧基、苯氧基、吡啶基、烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被烷基、卤素、二烷基氨基、硝基、烷氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基：
重要的化合物Ic可根据方案3来制备。以胺中间体VII开始，使其与各种取代的2-氯-嘧啶类似物偶联，得到化合物X。甲酯X在NaOH存在下用羟胺水溶液处理，得到重要的化合物Ic。
方案3
化合物X可通过在碱性条件下用胺VII对各种取代的2-氯嘧啶类似物进行亲核置换来制备。所述反应通常在微波反应器中在120-150℃在以脱氧DMF作为溶剂的情况下进行约30分钟。
重要的化合物Ic通过用50%羟胺溶液对甲酯X进行处理来得到。所述反应通常在MeOH和KOH水溶液的混合物中进行约1小时。
另外，其中喹唑啉基被5、6、7或8-卤素取代的7-(喹唑啉-2-基氨基)类似物可按类似的方式通过在亲核置换反应中使用取代的2-氯喹唑啉作为原料来制备。
7-N-烷基取代的类似物Id的一般合成方案(方案4)
本申请描述的一类化合物涉及具有式Id的7-(N-烷基,N-芳基)-氨基类似物，其中R2为烷基。Ar为苯基，其为未取代的或被卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、二烷基氨基、氨基烷基、氰基或苯氧基取代；吡啶-2-基，其为未取代的或被硝基、烷氧基或三氟甲基取代；嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代：烷基、三氟甲基、烷氧基、苯氧基、吡啶基、烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被烷基、卤素、二烷基氨基、硝基、烷氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基；喹唑啉-2-基，其为未取代的或被卤素取代：
Ar为或卤素。
重要的化合物Id可根据方案4来制备。对中间体胺XI进行N-烷基化，得到XII。所述烷基化反应通常在惰性溶剂例如DMF或THF中在以氢化钠作为碱的情况下用烷基溴或烷基碘进行。酯XII用羟胺水溶液处理，得到重要的化合物Id。
方案4
Ar为或卤素。
7-酰胺取代的类似物Ie的一般合成方案(方案5)
本申请描述的一类化合物涉及基于7-羰基氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺的式Ie类似物，其中R8为苯基烯基、苯基烷基、苯基烷氧基、吡啶基烯基、吡啶基烷基、吡啶基烷氧基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、三氟甲氧基、氰基、二烷基氨基或苯基取代一次或两次的苯基：
重要的化合物Ie可根据方案5来制备。使中间体胺VII与各种取代的羧酸或酰氯反应，得到化合物XIII。甲酯XIII在NaOH存在下用羟胺水溶液处理，得到重要的化合物Ie。
方案5
酰胺XIII可通过使化合物VII与各种羧酸偶联来制备。所述反应通常在适当的惰性溶剂例如二氯甲烷或DMF或它们的混合物中用标准肽偶联剂例如EDCI和HOBt、PyBrop和DIPEA或HATU和TEA在室温进行数小时。
重要的化合物Ie通过用50%羟胺溶液对甲酯XIII进行处理来得到。所述反应通常在MeOH和KOH水溶液的混合物中进行约1小时。
7-磺酰基氨基取代的类似物If的一般合成方案(方案6)
本申请描述的一类化合物涉及基于7-磺酰基氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺的式Ie类似物，其中R9为烷基、吡啶基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、氰基、二烷基氨基或二烷基氨基烷基取代一次或两次的苯基：
重要的化合物If可根据方案6来制备。中间体VII用各种取代的磺酰氯处理，得到磺酰胺XIV。甲酯XIV在NaOH存在下用羟胺水溶液处理，
得到重要的化合物If。
方案6
磺酰胺XIV可通过使化合物VII与各种磺酰氯偶联来制备。所述反应通常在标准磺酰化条件下在适当的惰性溶剂例如THF、二氯甲烷、DMF或它们的混合物中用DIPEA或TEA在室温进行数小时。
重要的化合物If通过用50%羟胺溶液对甲酯XIV进行处理来得到。所述反应通常在MeOH中用适当的碱例如KOH进行。
3-氟取代的类似物Ig的一般合成方案(方案7)
本申请描述的一类化合物涉及3-氟取代的式Ig类似物：
方案7显示了重要的化合物Ig的一般合成方法。与Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If的合成类似，3-氟取代的类似物Ig由中间体XIX通过对官能团进行转化来制备。R2和R3具有与就式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If所述相同的定义。
方案7
由7-溴-6-氟-3,4-二氢-1H-萘-2-酮XV开始，胺XIX可如下制备：还原氨化，对游离的氨基进行Boc保护，插入羰基且对Boc进行脱保护。可按与方案1-6中所示类似的方式对XIX中的氨基进行转化，得到甲酯XX。因此，与中间体VIII、IX、X、XII、XIII和XIV的合成类似，化合物XX通过对胺XIX进行由铜催化的偶联、亲核置换反应、烷基化、酰基化或磺酰化来制备。XX可在NaOH存在下用羟胺水溶液处理，得到重要的化合物Ig。
基于1,2,3,4-四氢-喹啉的类似物Ih和Ii的一般合成方案(方案8)
本申请描述的一类化合物涉及具有式Ih和Ii的3-氨基-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺，其中R2为氢，R3具有与先前就式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If所述相同的定义且R4为烷基：
R3为或
重要的化合物Ih可根据方案8来制备。以商购的喹啉-3-基胺XXI开始，游离的氨基通过一缩二碳酸二叔丁酯来保护，得到化合物XXII，通过催化氢化将所述化合物XXII还原成XXIII。用三溴吡啶鎓对XXIII进行溴化，区域选择性地得到6-溴类似物XXIV。通过氰化锌将溴化物XXIV转化成相应的6-氰基衍生物XXV。通过氯化氢的甲醇溶液对XXV进行水解，得到酯XXVI且同时除去Boc保护基。与Ia、Ib、Ic、Ie和If的合成类似，重要的目标化合物Ih由中间体XXVI通过对官能团进行转化且随后用羟胺水溶液对酯XXVII进行处理来制备。另外，可通过用醛和还原剂进行处理将1,2,3,4-四氢-喹啉XXVII转化成N-烷基化产物XXVIII。重要的化合物Ii通过在碱性条件下用羟胺水溶液对XXVIII进行处理来得到。
方案8
氨基甲酸酯XXII可通过使喹啉-3-基胺XXI与一缩二碳酸二叔丁酯反应来得到。所述反应通常在室温在有机溶剂例如无水THF中用适当的有机碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠进行约5小时。
用Boc保护的3-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉XXIII可通过对XXII进行催化氢化来制备。所述反应可通常在室温用适当的催化剂例如钯/MeOH进行12-16小时。
溴化物XXIV可通过用三溴吡啶鎓进行溴化来制备。所述反应通常在无水THF中在室温进行约半小时。
化合物XXV可通过对XXIV进行由钯催化的氰化反应来制备。所述反应通常在惰性气氛下在脱氧DMF中在120-150℃用氰化锌和四(三苯基膦)铂(0)进行约13-18小时。
胺XXVI可通过对化合物XXV进行一锅法酸水解和Boc脱保护来制备。所述反应分两步通过水解氰基和酯化来进行。氰基可在密封管中用适当的无机酸例如浓盐酸在回流温度水解4-6小时。当水解完成时，向反应混合物中加入MeOH且酯化可在3-5小时内完成。
与中间体VIII、IX、X、XIII和XIV的合成类似，化合物XXVII可通过对胺XXVI进行由铜催化的偶联、亲核置换反应、酰基化或磺酰化来制备。
化合物XXVIII可通过用醛和还原剂对化合物XXVII进行N-烷基化来制备。所述反应可通常在室温在乙酸或THF中用适当的还原剂例如氰基硼氢化钠进行5小时。
重要的化合物Ih或Ii通过用50%羟胺溶液对甲酯XXVII或XXVIII进行处理来得到。所述反应通常在MeOH中用KOH水溶液进行约1小时。
基于3-氨基-色满的类似物Ij的一般合成方案(方案9)
本申请描述的一类化合物涉及具有式Ij的3-氨基-色满-6-羧酸羟基酰胺，其中R2为氢或烷基且R3具有与先前就式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If所述相同的定义：
R3为或
重要的化合物Ij可根据方案9来制备。商购的5-溴-2-羟基-苯甲醛XXIX用丙烯腈和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(Dabco)处理，得到6-溴-2H-色烯-3-甲腈XXX。对XXX进行水解，得到酸XXXI。然后通过羰基插入将酸XXXI转化成酯XXXII，接着用钯进行催化氢化，得到色满XXXIII。胺中间体XXXIV通过对酸XXXIII进行库尔修斯重排(Curtius rearrangement)来制备。与Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If的合成类似，重要的目标化合物Ij通过对胺XXXIV进行官能团转化和随后用羟胺水溶液对酯XXXV进行处理来制备。
方案9
6-溴-2H-色烯-3-甲腈XXX可通过使XXIX与丙烯腈缩合来得到。所述反应可在不含有溶剂的系统中使用适当的有机碱例如Dabco在回流温度进行20小时。
酸XXXI可通过在碱性条件下对XXX进行水解来制备。所述反应可通常在回流温度用NaOH进行6小时。
2H-色烯-3,6-二羧酸6-甲基酯XXXII可通过用一氧化碳对XXXI进行羰基插入来制备。所述反应通常在惰性气氛下在脱氧MeOH中用TEA和四(三苯基膦)铂(0)在80-100℃进行约13-18小时。
化合物XXXIII可通过对XXXII进行催化氢化来制备。所述反应可通常在80℃在压力为40psi的氢气气氛下在适当的有机溶剂例如MeOH中用适当的催化剂例如氢氧化钯进行约48小时。
化合物XXXIV可通过对XXXIII进行库尔修斯重排反应来制备。所述反应通常在80℃在叔丁醇中用TEA和叠氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)进行约12小时。
与中间体VIII、IX、X、XII、XIII和XIV的合成类似，化合物XXXV可通过对胺XXXIV进行由铜催化的偶联、亲核置换反应、烷基化、酰基化或磺酰化来制备。
重要的化合物Ij通过用50%羟胺溶液对甲酯XXXV进行处理来得到。所述反应通常在MeOH中用羟胺和KOH水溶液进行。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)在碱和羟胺存在下使式(A1)或(A2)化合物进行反应：
(b)在碱和羟胺存在下使式(B)化合物进行反应：
其中R1、R2、R3和R4如上所述且R10为烷基。
在步骤(a)和(b)中，所述反应在MeOH中用羟胺和KOH水溶液进行数小时。
式(I)化合物由于其选择性抑制HDAC6或8的能力而显示出有价值的性质。因此，本发明化合物可用于治疗由HDAC6或HDAC8功能异常介导的疾病，特别是治疗一些癌症类型，特别是神经母细胞瘤或多发性骨髓瘤。
因此，本发明还涉及式(I)化合物，其用作药物。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物和治疗惰性载体。
本发明另一个实施方案提供式(I)化合物在制备可用于治疗癌症特别是神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤的药物中的用途。该实施方案还包括式(I)化合物在制备用于治疗癌症特别是神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤的药物中的用途。
例如呈药物制剂形式的所述药物可口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式。然而，也可直肠给药，例如以栓剂形式；或胃肠外给药，例如以含有有效量的上述化合物的注射用溶液剂形式。
上述药物组合物可通过将本发明化合物与药用惰性无机或有机载体一起加工来得到。对于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可例如用作上述载体(或赋形剂)。适于软明胶胶囊剂的载体为例如植物油、蜡、脂质、半固体和液体多元醇等。然而，基于活性物质的性质，就软明胶胶囊剂而言通常不需要载体。适于制备溶液剂和糖浆剂的载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体为例如天然或硬化油、蜡、脂质、半固体或液体多元醇等。
所述药物组合物还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。其还可含有其它具有治疗价值的物质。
剂量取决于多种因素，例如给药方式、物种、年龄和/或个体的健康状态。每日给药剂量为约5-400mg/kg，优选为约10-200mg/kg且可单次给药或分成数次给药。
根据以上方法来制备的式(I)化合物也是本发明一个目的。
另外，本发明还涉及治疗与HDAC6或HDAC8抑制相关的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。
本发明进一步涉及治疗癌症特别是多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。
另外，本发明还涉及式(I)化合物，其用于制备可用于治疗与HDAC6或HDAC8抑制相关的疾病的药物。本发明提供治疗与HDAC6或HDAC8抑制相关的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。
附图说明
图1.实施例24与Velcade协同性抑制RPMI-8226细胞的细胞生长。
图2.当浓度为EC50和EC90时，实施例24与Velcade在Fa-CI描点图中的联用指数(combination index,CI)都小于1。
具体实施方式
通过快速色谱使用以下设备之一对中间体和最终化合物进行纯化：i)Biotage SP1系统和四象限12/25管式模块；和ii)ISCO组合型快速色谱设备。硅胶商标和孔大小：i)KP-SIL，粒度：40-60μm；ii)CAS登记号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；和iii)ZCX(Qingdao HaiyangChemical Co.,Ltd)，孔大小：200-300或300-400。
通过制备性HPLC经由使用X BridgeTMPerp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱或SunFireTMPerp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱的反相柱对中间体和最终化合物进行纯化。
LC/MS谱使用MicroMass Plateform LC(WatersTMalliance 2795-ZQ2000)来得到。标准LC/MS条件如下所述(运行时间为6min)：
酸性条件：A：0.1%甲酸/H2O；B：0.1%甲酸/乙腈；
碱性条件：A：0.01%NH3·H2O/H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈.
质谱(MS)：通常仅报道表示母体质量的离子且除非另有说明，所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
由微波辅助的反应在Biotage Initiator Sixty中进行。
NMR谱使用Bruker Avance400MHz来得到。
所有涉及空气敏感性试剂的反应在氩气气氛下进行。除非另有说明，试剂按原样使用而不进行进一步纯化。
以下实施例通过在以上方案中描述的一般方法来制备。它们旨在说明本发明而绝不表示对本发明的限制。
实施例1
7-(4-氟-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案1所示的合成方法来制备。详细的合成路线参见方案10。
方案10
详细地，7-溴-1,2,3,4-四氢-萘-2-基胺(IV)由商购的7-溴-2-四氢萘酮来制备。将1g 7-溴-2-四氢萘酮(4.5mmol)溶解在50mL MeOH中。在室温向溶液中加入NaBH3CN(0.44g)和NH4OAc(6g)。将混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物并在Na2CO3水溶液(100mL)和DCM(100mL)之间分配。干燥有机层并蒸发且粗产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
将粗产物7-溴-1,2,3,4-四氢-萘-2-基胺(1g)溶解在50mL EtOH中。向溶液中加入1.3g(Boc)2O(一缩二碳酸二叔丁酯)和1mL TEA。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸发成油状物并用水(100mL)和EtOAc(100mL)后处理。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物(IV)，其不经进一步纯化即用于下一步。
(7-溴-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(IV,0.3g)、TEA(0.5mL)、乙酸钯(60mg)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(60mg)和DMF(3mL)于10mL MeOH中的混合物用一氧化碳吹洗10分钟。将反应混合物在一氧化碳气氛下在80℃搅拌12小时。浓缩反应混合物并在水和EtOAc之间分配。通过硅胶快速色谱而得到280mg 7-叔丁氧基羰基氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯(VI)。
7-氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯(VII)如下制备：7-叔丁氧基羰基氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯(VI,280mg)在室温用1M HCl/MeOH(10mL)处理1小时。蒸发混合物且粗产物(0.2g)不经进一步纯化即用于下一步官能团转化。
将胺VII的HCl盐(180mg,0.88mmol)、1-氟-4-碘-苯(124mg,0.58mmol)、TEA(0.16mL,1.2mmol)、CuI(11mg,0.058mmol)和L-脯氨酸(13mg,0.116mmol)于3mL DMF中的混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。当反应完成时，将混合物在水和EtOAc之间分配。将粗产物(XXXVI)与50%NH2OH水溶液(1mL)和KOH(50mg)在1mL MeOH中混合。在室温搅拌1小时后，反应溶液不经进一步后处理即进行制备性RP-HPLC以供纯化。HPLC分离后，真空浓缩洗脱液以除去有机溶剂。残余物通过冷冻干燥来干燥，得到标题化合物实施例1。MS:计算值(MH+)301,实测值(MH+)301.1。1H NMR(CD3OD,400MHz),7.52(d,2H,J=8.0Hz),7.24(m,1H),7.12(m,4H),3.85(m,1H),3.22(m,1H),3.05-2.84(m,3H),2.26(m,1H),1.78(m,1H)。
实施例2
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案10所示的实施例1类似，通过使用1-溴-4-碘-苯代替1-氟-4-碘-苯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)361.2,实测值(MH+)361.0。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ7.50(d,2H,J=6.4Hz),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.01(t,1H,J=8.0Hz),6.83(t,1H,J=2.0Hz),6.71(m,1H),6.63(m,1H),3.74(m,1H),3.20(m,1H),2.97(m,2H),2.76(m,1H),2.21(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例3
7-(4-硝基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案10所示的实施例1类似，通过使用1-碘-4-硝基-苯代替1-氟-4-碘-苯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)328.3,实测值(MH+)328.1。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ8.05(m,2H),7.52(d,2H,J=6.0Hz),7.23(d,1H,J=8.4Hz),6.72(m,2H),3.93(m,1H),3.24(m,1H),3.02(m,2H),2.84(m,1H),2.24(m,1H),1,82(m,1H)。
实施例4
7-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案10所示的实施例1类似，通过使用2-氯-4-碘-苯甲腈代替1-氟-4-碘-苯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)342.1,实测值(MH+)342。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ7.64(m,2H),7.51(m,2H),7.24(d,1H,J=8.8Hz),6.95(d,1H,J=8.8Hz),3.98(m,1H),3.27(m,1H),3.04(m,2H),2.97(m,1H),2.24(m,1H),1.87(m,1H)。
实施例5
7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案10所示的实施例1类似，通过使用2-溴吡啶代替1-氟-4-碘-苯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)284.1,实测值(MH+)284.3。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ7.85-7.93(m,2H),7.55(m,2H),7.25(d,1H,J=8Hz),7.12(d,1H,J=8.8Hz),6.92(t,1H,J=6.4Hz),4.79(m,1H),2.8-3.2(m,4H),2.2(m,1H),1.9(m,1H)。
实施例6
7-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案10所示的实施例1类似，通过使用2-溴-5-硝基-吡啶代替1-氟-4-碘-苯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)329.1,实测值(MH+)329.3。1HNMR(MeOD,400MHz),δ8.95-8.96(d,1H,J=2.8Hz),8.13-8.16(dd,1H,J1=9.2Hz,J2=2Hz),7.52-7.53(d,2H,J=5.6Hz),7.22-7.24(d,1H,J=8.4Hz),6.57-6.59(d,1H,J=9.2Hz),4.39-4.05(m,1H),3.23-3.28(m,1H),2.99-3.03(m,2H),2.80-2.87(m,1H),2.21-2.23(m,1H),1.84-1.91(m,1H)。
实施例7
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案3来制备。详细的合成路线参见方案11。
方案11
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯(XXXVII)如下得到：将7-氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯(VII,60mg)、2-氯-嘧啶(50mg)和TEA(0.2mL)于2mL DMF中的混合物在微波反应器中在150℃加热1小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。浓缩后，将粗产物(XXXVII,40mg)溶解在1mL MeOH中。向溶液中加入50%NH2OH水溶液(1mL)和KOH(50mg)。在室温搅拌1小时后，对反应溶液进行制备性RP-HPLC，得到实施例7。MS:计算值(MH+)285.1,实测值(MH+)285.3。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.42(d,2H,J=4.8Hz),7.22-7.52(m,3H),6.8(d,1H,J=4.8Hz),4.30(m,1H),2.8-3.2(m,4H),2.25(m,1H),1.9(m,1H)。
实施例8
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-三氟甲基-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)353.1,实测值(MH+)353.3。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.54(d,1H,J=4.4Hz),7.51(m,2H),7.22(d,1H,J=8.4Hz),6.91(d,1H,J=5.2Hz),4.3(m,1H),2.8-3.2(m,4H),2.1(m,1H),1.8(m,1H)。
实施例9
7-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-乙氧基-6-甲基-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)343,实测值(MH+)343。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.54(d,2H,J=8.4Hz),7.24(d,1H,J=7.6Hz),6.26(s,1H),4.55(m,2H),4.40(m,1H),2.8-3.2(m,4H),2.42(m,3H),2.2(m,1H),1.8(m,1H),1.41(m,3H)。
实施例10
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-苯基-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)361.1,实测值(MH+)361.4。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ8.34(d,1H,J=6Hz),8.22(d,2H,J=7.6Hz),7.5-7.7(m,5H),7.42(d,1H,J=5.6Hz),7.25(d,1H,J=8Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),2.9-3.07(m,3H),2.29(m,1H),1.98(m,1H)。
实施例11
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-对甲苯基-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)375.1,实测值(MH+)375.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.30(d,1H,J=6.4Hz),8.12(d,2H,J=8.0Hz),7.54(m,2H),7.38(d,3H,J=8.0Hz),7.26(d,1H,J=8.0Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.45(s,3H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例12
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(4-氟-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)379.2,实测值(MH+)379.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.32(d,1H,J=6.8Hz),8.20(t,2H,J=7.2Hz),7.53(m,2H),7.20-7.27(m,4H),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例13
7-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(4-氯-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)395,实测值(MH+)395。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ8.35(d,1H,J=6.0Hz),8.20(d,2H,J=8.4Hz),7.55(m,4H),7.35(d,1H,J=5.6Hz),7.25(d,1H,J=8.0Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例14
7-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(3-氯-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)395,实测值(MH+)395。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ8.35(d,1H,J=5.2Hz),8.14(m,1H),8.02(m,1H),7.46-7.54(m,4H),7.25(d,1H,J=8.4Hz),7.15(d,1H,J=5.2Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例15
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(2-氯-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)395,实测值(MH+)395。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ8.35(d,1H,J=4.8Hz),7.60(m,1H),7.54(m,3H),7.43(m,2H),7.22(d,1H,J=8.4Hz),6.90(d,1H,J=5.2Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例16
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用[3-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-二甲基-胺代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)404.2,实测值(MH+)404.5。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.30(d,1H,J=4.8Hz),7.52-7.59(m,3H),7.33-7.43(m,2H),7.18-7.25(m,2H),6.99(m,1H),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),3,00(s,6H),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例17
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)393.2,实测值(MH+)393.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.34(d,1H,J=6.4Hz),7.91(m,1H),7.53(m,2H),7.37(m,1H),7.12-7.26(m,3H),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.40(s,3H)2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例18
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)421.2,实测值(MH+)421.5。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.19(d,1H,J=7.2Hz),7.95(d,1H,J=8.0Hz),7.51(m,2H),7.23(m,2H),6.63(m,2H),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.91(s,3H),3,87(s,3H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例19
7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)429.2,实测值(MH+)429.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.40(d,1H,J=5.6Hz),8.33(d,2H,J=8.0Hz),7.83(d,2H,J=8.4Hz),7.53(m,2H),7.31(d,1H,J=5.2Hz),7.25(d,1H,J=8.4Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例20
7-[4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)429.1,实测值(MH+)429.3。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.40(d,1H,J=5.6Hz),7.65-7.70(m,2H),7.50-7.53(m,3H),7.23(d,1H,J=8.4Hz),7.10(d,1H,J=7.2Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例21
7-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)409.1,实测值(MH+)408.9。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.37(d,1H,J=6.0Hz),7.53(m,3H),7.35-7.40(m,2H),7.23(d,1H,J=8.4Hz),6.99(d,1H,J=6.0Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.51(s,3H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例22
7-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)413.1,实测值(MH+)413。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.35(m,2H),8.17(m,1H),7.53(m,2H),7.42(t,1H,J=8.8Hz),7.33(d,1H,J=6.4Hz),7.25(d,1H,J=8.0Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例23
7-[4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)453.2,实测值(MH+)453.5。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.27(d,1H,J=5.2Hz),8.12(d,2H,J=8.8Hz),7.51(m,2H),7.42(t,2H,J=8.0Hz),7.18-7.25(m,2H),7.06-7.11(m,5H),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例24
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)362.1,实测值(MH+)362.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.48(s,1H),8.99(d,1H,J=8Hz),8.88(s,1H),8.48(d,1H,J=4.8Hz),7.99(m,1H),7.52(m,2H),7.43(d,1H,J=4.4Hz),7.24(d,1H,J=8.4Hz),2.8-3.2(m,5H),2.29(m,1H),2.00(m,1H)。
实施例25
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)376.2,实测值(MH+)376.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.35(s,1H),9.02(d,1H,J=8.4Hz),8.5(s,1H),7.95(d,1H,J=8.4Hz),7.51(m,2H),7.38(d,1H,J=4.4Hz),7.25(d,1H,J=7.6Hz),2.8-3.2(m,5H),2.42(m,3H),2.77(s,3H),2.2(m,1H),1.8(m,1H)。
实施例26
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)376.2,实测值(MH+)376.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.05(s,1H),8.49(s,1H),8.37(m,2H),8.14(s,1H),7.52(m,2H),7.22(d,1H,J=4.4Hz),7.18(d,1H,J=4.4Hz),4.36(s,1H),2.8-3.2(m,5H),2.28(s,3H),2.2(m,1H),1.9(m,1H)。
实施例27
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)392.2,实测值(MH+)392.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.10(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,1H,J=5.6Hz),7.54(m,3H),7.25(d,1H,J=8Hz),4.08(s,3H),2.8-3.2(m,5H),2.3(m,1H),2.0(m,1H)。
实施例28
7-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)392.1,实测值(MH+)392.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.10(d,1H,J=2.4Hz),8.50-8.53(m,1H),8.31(d,1H,J=6.4Hz),7.54(m,3H),7.25(d,1H,J=8Hz),7.00(d,1H,J=8.8Hz),4.08(s,3H),2.8-3.2(m,5H),2.3(m,1H),2.0(m,1H)。
实施例29
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)396.1,实测值(MH+)396.8。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.16(d,1H,J=2.4Hz),8.56(m,1H),8.41(d,1H,J=6Hz),7.52-7.65(m,3H),7.41(d,1H,J=5.6Hz),7.26(d,1H,J=8Hz),4.37(s,1H),2.8-3.2(m,4H),2.3(m,1H),2.0(m,1H)。
实施例30
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)396.1,实测值(MH+)396.8。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.4-8.6(m,2H),8.15(d,1H,J=6.8Hz),7.50-7.57(m,3H),7.23(d,1H,J=8.4Hz),7.16(d,1H,J=5.2Hz),4.37(s,1H),2.8-3.2(m,4H),2.3(m,1H),2.0(m,1H)。
实施例31
7-[4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)447.2,实测值(MH+)447.5。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.02(s,1H),8.43(m,1H),8.20(d,1H,J=6.4Hz),7.56(m,2H),7.43(d,1H,J=6.8Hz),7.26(m,1H),7.04(d,1H,J=9.6Hz),3.77-3.82(m,8H),2.8-3.2(m,5H),2.2(m,1H),2.0(m,1H)。
实施例32
7-(4-甲基-6-苯氧基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-甲基-6-苯氧基-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)391.2,实测值(MH+)391.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.42-7.49(m,4H),7.15-7.28(m,4H)6.42(s,1H),3.85(m,1H),2.8-3.2(m,4H),2.46(s,3H),2.1(m,1H),1.8(m,1H)。
实施例33
7-(4-(萘-2-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-4-(萘-2-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)411.2,实测值(MH+)411.5。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.75(m,1H),8.37(d,1H,J=6.4Hz),8.28(d,1H,J=8.8Hz),7.94-8.06(m,3H),7.51-7.63(m,5H),7.27(d,1H,J=7.6Hz),4.41(s,1H),3.30(m,1H),3.05(t,2H,J=5.6Hz),2.90(m,1H),2.28(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例34
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用3-(2-氯-嘧啶-4-基)-喹啉代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)412.1,实测值(MH+)412.5。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.78(s,1H),9.53(s,1H),8.51(d,1H,J=5.6Hz),8.31(d,1H,J=8Hz),8.23(d,1H,J=8.4Hz),8.11(t,1H,J=8Hz),7.90(m,1H),7.51(m,3H),7.28(d,1H,J=5.6Hz),2.8-3.2(m,5H),2.2(m,1H),2.0(m,1H)。
实施例35
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案11所示的实施例7类似，通过使用2-氯-6-氟-喹唑啉代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)353.1,实测值(MH+)353.4。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ7.55-7.66(m,4H),7.25(m,3H),5.79(s,1H),4.41(s,1H),2.8-3.2(m,3H),2.28(m,1H),1.9(m,1H)。
实施例36
7-[甲基-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)-氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案4通过对适当的原料进行N-甲基化来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)376.1,实测值(MH+)376.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.34(s,1H),8.72(m,2H),8.50(d,1H,J=4.8Hz),7.5(m,1H),7.4-7.5(m,4Hz),5.20(s,2H),3.2(s,3H),2.9-3.07(m,4H),2.12(m,2H)。
实施例37
7-((E)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案5如下分两步来制备标题化合物：(1)用(E)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酸、EDCI、HOBt和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)338.1,实测值(MH+)338.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.07(s,1H),8.82(m,2H).8.11(m,1H),7.7(m,1H,J=15.6Hz),7.52(m,2H),7.22(m,1H),7.7(d,1H,J=16Hz),4.29(m,1H),2.8-3.2(m,4H),2.25(m,1H),1.9(m,1H)。
实施例38
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯
根据方案5如下分两步来制备标题化合物：(1)用吡啶-3-基甲氧基甲酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)342.1,实测值(MH+)342.4。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ8.91(s,1H),8.84(d,1H,J=5.6Hz),8.64(d,1H,J=8Hz),8.11(m,1H),7.49(m,2H),7.2(d,1H,J=8.4Hz),5.34(s,2H),3.88(m,1H),2.8-3.2(m,4H),2.1(m,1H),1.8(m,1H)。
实施例39
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用正丁基磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)327,实测值(MH+)327.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.50(d,1H,J=7.6Hz),7.49(s,1H),7.19(d,1H,J=8.0Hz),3.68(m,1H),3.14(m,3H),2.79-3.00(m,3H),2.16(m,1H),1.82(m,3H),1.50(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例40
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用3-氟苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)365,实测值(MH+)365.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.75(d,1H,J=8.0Hz),7.60-7.66(m,2H),7.46(d,1H,J=8.0Hz),7.41(m,1H),7.36(s,1H),7.14(d,1H,J=8.0Hz),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例41
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用4-氯苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)381,实测值(MH+)381。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,1H,J=8.0Hz),7.37(s,1H),7.15(d,1H,J=8.0Hz),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例42
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用3-氯苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)381,实测值(MH+)381。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.90(m,1H),7.84(d,1H,J=8.0Hz),7.66(d,1H,J=8.4Hz),7.59(t,1H,J=8.0Hz),7.47(d,1H,J=8.0Hz),7.36(s,1H),7.15(d,1H,J=8.0Hz),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例43
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用3-三氟甲基-苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)415,实测值(MH+)415.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.20(s,1H),8.18(d,1H,J=8.8Hz),7.97(d,1H,J=8.0Hz),7.82(t,1H,J=7.6Hz),7.46(d,1H,J=7.6Hz),7.36(s,1H),7.15(d,1H,J=8.0Hz),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例44
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用2,4-二氟苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)383,实测值(MH+)383.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.97(m,1H),7.47(d,1H,J=8.0Hz),7.37(s,1H),7.24(m,1H),7.18(m,2H),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例45
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用3,4-二甲氧基苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)407,实测值(MH+)407.5。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ7.51(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz),7.46(d,1H,J=8.0Hz),7.42(d,1H,J=1.6Hz),7.35(s,1H),7.11(m,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例46
7-(2,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用2,4-二氯苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)415,实测值(MH+)415.3。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.09(d,1H,J=8.4Hz),7.70(d,1H,J=2.0Hz),7.54(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz),7.46(d,1H,J=8.0Hz),7.33(s,1H),7.14(d,1H,J=8.0Hz),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例47
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用3,4-二氯苯磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)415,实测值(MH+)415.3。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ8.05(d,1H,J=2.0Hz),7.82(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz),7.76(d,1H,J=8.4Hz),7.46(d,1H,J=8.0Hz),7.33(s,1H),7.14(d,1H,J=8.0Hz),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例48
7-(吡啶-3-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
根据方案6如下分两步来制备标题化合物：(1)用吡啶-3-磺酰氯和TEA于二氯甲烷中的溶液处理胺VII，和(2)用HONH2水溶液和KOH处理酯中间体。MS:计算值(MH+)348,实测值(MH+)348.4。1H NMR(CD3OD,400MHz),δ9.05(s,1H),8.80(d,1H,J=4.4Hz),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.65(m,1H),7.47(d,1H,J=8.0Hz),7.36(s,1H),7.16(d,1H,J=8.0Hz),3.55(m,1H),2.95(m,2H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例49
3-氟-7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案7来制备且所述合成与实施例7的合成非常类似。详细的方法参见方案12。
方案12
7-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢-萘-2-基胺XVI由商购的7-溴-6-氟-3,4-二氢-1H-萘-2-酮XV来制备。向搅拌的XV(0.10g,0.41mmol)于3mL MeOH中的溶液中加入NH4OAc，然后在环境温度一次性加入NaCNBH3(0.018g)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。真空除去溶剂，得到粗产物，将其在2N Na2CO3和CH2Cl2之间分配。分离有机层并用MgSO4干燥。真空除去溶剂且将由此得到的粗产物溶解在2mL CH2Cl2中。向该溶液中加入TEA(0.12mL)和(Boc)2O(一缩二碳酸二叔丁酯)(90mg,0.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过柱来纯化，得到纯产物XVII(119mg,2步收率为84%)。MS:计算值(MH+)344,实测值(MH+)344。
7-氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯XIX由XVII分两步来制备。向搅拌的7-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢-萘-2-基胺XVII(1.0g,2.9mmol)于混合溶剂(DMF/MeOH,3/1,15mL)中的溶液中加入DIPEA(1.0mL)和Pd(Ph3)4(0.34g,0.29mmol)。将系统抽空并用CO气体回填，如此重复3次。然后将反应混合物在CO气囊压力下在80℃搅拌18小时，然后用水淬灭。反应混合物用EtOAc萃取并用MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物通过柱来纯化，得到产物XVIII(320mg,34%)。MS:计算值(MH+)324,实测值(MH+)324。向上述产物XVIII(0.20g,0.62mmol)中加入4mL用HCl气体饱和的MeOH。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，得到呈其HCl盐形式的粗产物XIX，其直接用于下一步反应。MS:计算值(MH+)224,实测值(MH+)224。
将7-氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯XIX(0.05g,0.224mmol)和2-氯-嘧啶(0.05g,0.45mmol)溶解在1mL DMF中，然后加入Na2CO3(0.06g,0.56mmol)。将反应混合物在微波反应器(130℃)中加热2小时。将其冷却至室温后，反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用MgSO4干燥。真空除去溶剂且残余物通过柱来纯化，得到产物XXXVIII。MS:计算值(MH+)302,实测值(MH+)302。
将上述甲酯XXXVIII(8mg,0.026mmol)溶解在混合溶剂(MeOH/NH2OH·H2O,1/1,0.6mL)中，然后加入KOH(10mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时并进行HPLC分离，得到标题化合物实施例49(4mg,50%)。MS:计算值(MH+)303,实测值(MH+)303.3。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.30(d,J=4.8Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.00(d,J=11.6Hz,1H),6.63(t,J=4.8Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),3.20(dd,J1=16.0,J2=4.8Hz,1H),2.38(dd,J1=7.2,J2=5.6Hz,2H),2.79(dd,J=15.6,9.2Hz,1H),2.19(d,J=8.8Hz,1H),1.87-1.78(m,1H)。
实施例50
3-氟-7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案12所示的实施例49类似，通过使用2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-嘧啶来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)380.1,实测值(MH+)380.4。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ9.50(d,J=1.6Hz,1H),9.07(d,J=1.6Hz,1H),8.91(d,J=4.4Hz,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.02(dd,J1=8.0,J2=5.6Hz,1H),7.48(d,J=7.2Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=11.6Hz,1H),4.48(br s,1H),3.37(d,J=3.6Hz,1H),3.06(t,J=6.4Hz,2H),2.88(d,J1=16.0,J2=9.6Hz,1H),2.29-2.27(m,1H),2.01-1.92(m,1H)。
实施例51
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
标题化合物以与方案6类似的方式来合成。详细的操作参见方案13。
方案13
向搅拌的7-氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸甲酯XIX(0.048g,0.216mmol)于2mL CH2Cl2中的溶液中加入TEA(0.2mL)和催化量的DMAP，然后在0℃加入4-氯苯磺酰氯(69mg,0.325mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时后，其用饱和NaHCO3淬灭，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥。通过硅胶柱来纯化，得到酯产物XXXIX(69mg,80%)。MS:计算值(MH+)398,实测值(MH+)398。
将上述甲酯XXXIX(69mg,0.173mmol)溶解在混合溶剂(MeOH/NH2OH·H2O,1/1,4.0mL)中，然后加入KOH(72mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时并进行HPLC分离，得到标题化合物实施例51。MS:计算值(MH+)399,实测值(MH+)399.8。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.90(dd,J=6.8,1.6Hz,2H),7.61(dd,J=6.8,1.6Hz,2H),7.30(d,J=7.2Hz,1H),6.92(d,J=11.6Hz,1H),3.57-3.51(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.64(dd,J1=16.4,J2=8.8Hz,1H),1.94-1.89(m,1H),1.77-1.70(m,1H)。
实施例52
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺
与方案13所示的实施例51类似，通过使用3-氯苯磺酰氯代替4-氯苯磺酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)399,实测值(MH+)399.8。1HNMR(CD3OD,400MHz),δ7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.67(dt,J1=7.2,J2=3.4Hz,1H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),6.92(d,J=11.2Hz,1H),3.60-3.53(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.65(dd,J1=16.4,J2=8.4Hz,1H),1.94-1.90(m,1H),1.78-1.74(m,1H)。
实施例53
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案8如下制备：用适当取代的2-氯嘧啶处理中间体XXVI且将酯官能团转化成异羟肟酸。详细的合成操作参见方案14。
方案14
在室温在氩气保护下向3-氨基喹啉XXI(4.32g,30mmol)于100mL无水THF中的溶液中滴加63mL二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M于THF中的溶液,63mmol)。将混合物在室温搅拌半小时后，一次性加入一缩二碳酸二叔丁酯(7.2g,33mmol)。2小时后，通过加入水(30mL)和1N HCl水溶液(45mL)将反应淬灭。分离水相并用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱来纯化，得到喹啉-3-基-氨基甲酸叔丁酯XXII(6.1g,83.5%)。
向XXII(6.0g,24.56mmol)于150mL MeOH中的溶液中加入乙酸(18mL)。混合物用氩气鼓泡15分钟，然后向烧瓶中加入氢氧化钯(20%钯/炭,1.2g)。将所得混悬液在压力为45psi的情况下氢化16小时，然后过滤。浓缩滤液且将残余物溶解在CH2Cl2中。所得CH2Cl2溶液用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶来纯化，得到(1,2,3,4-四氢-喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯XXIII(4.2g,68%)。
在室温向XXIII(2.7g,10.9mmol)于THF中的溶液中滴加三溴吡啶鎓(3.83,0.41mmol)于50mL THF中的溶液。将反应混合物搅拌15分钟，然后将60mL水加到烧瓶中。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱来纯化，得到(6-溴-1,2,3,4-四氢-喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯XXIV(2.5g,70%)，其为白色固体。
向用氩气鼓泡的XXIV(1g,3.04mmol)和氰化锌(352mg,3mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(300mg,0.228mmol)，然后将反应混合物在90℃加热过夜。当将混合物冷却并在EtOAc和水之间分配时，分离水相并用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱来纯化，得到(6-氰基-1,2,3,4-四氢-喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯XXV(560mg,67%)，其为白色固体。
将XXV(560mg,2mmol)于10mL浓HCl中的混合物在密封管中在80℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并减压蒸干。将残余物溶解在MeOH中且将所得溶液在60℃搅拌2小时。除去溶剂，得到3-氨基-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸甲酯XXVI的盐酸盐(定量收率)。
将XXVI(242mg,1mmol)、2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶(191mg,1mmol)和TEA(0.2mL)于3mL DMF中的混合物在微波反应器中在150℃加热1小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱来纯化，得到中间体3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸甲酯XXXX(172mg,48%)，其为白色固体。
将XXXX(172mg)、50%NH2OH水溶液(1mL)和KOH(150mg)于1mLMeOH中的混合物在室温搅拌1小时。对反应溶液进行制备性HPLC，得到标题化合物实施例53。MS:计算值(MH+)363.1,实测值(MH+)363.2。1HNMR(MeOD,400MHz),δ9.44(s,1H),8.95(d,1H,J=8.0Hz),8.50(d,1H,J=4.8Hz),8.48(d,1H,J=4.8Hz),7.92(m,1H),7.42(m,1H),6.59(t,3H,J=5.2Hz),4.61(m,1H),3.60(m,1H),3.30(m,1H),3.18(m,1H),2.98(m,1H)。
实施例54
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案8如下制备：用适当取代的酰氯处理中间体XXVI且将酯官能团转化成异羟肟酸。详细的合成操作参见方案15。
方案-15
向XXVI(242mg,1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯甲酰氯(170mg,1mmol)和DIPEA(1mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物(粗产物XXXXI)溶解在1mL MeOH中。向该溶液中加入1mL50%NH2OH水溶液和KOH(150mg)且将混合物在室温搅拌1小时。对反应溶液进行制备性HPLC，得到标题化合物实施例54。MS:计算值(MH+)342.4,实测值(MH+)342.4。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.37-7.4(m,5H),7.09-7.12(m,1H),6.55-6.57(d,1H,J=8.8Hz),4.39-4.42(m,1H),3.85(s,3H),3.52-3.53(m,1H),3.25-3.28(m,1H),3.05-3.06(m,1H),2.96-2.98(m,1H)。
实施例55
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案15所示的实施例54类似，通过使用4-氯苯甲酰氯代替3-甲氧基苯甲酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)346.0,实测值(MH+)346。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.78-7.82(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.39-7.41(m,2H),6.56(d,1H,J=12Hz),4.40-4.42(m,1H),3.40-3.56(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.14-3.15(m,1H),2.96-2.98(m,1H)。
实施例56
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案15所示的实施例54类似，通过使用3-氯苯甲酰氯代替3-甲氧基苯甲酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)346,实测值(MH+)346。1HNMR(MeOD,400MHz),δ7.83-7.84(m,1H),7.73-7.75(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.39-7.41(m,2H),6.57(d,1H,J=1.2Hz),4.39-4.41(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.25-3.28(m,1H),3.05-3.07(m,1H),2.97-3.05(m,1H)。
实施例57
3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案15所示的实施例54类似，通过使用3-三氟甲基苯甲酰氯代替3-甲氧基苯甲酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)380.1,实测值(MH+)380.3。1H NMR(MeOD,400MHz),δ8.15(s,1H),8.08(d,1H,J=8.0Hz),7.65(d,1H,8.0Hz),7.68(t,1H,J=8.0Hz),7.40(m,2H),6.58(d,1H,J=8.0Hz),4.46(m,1H),3.56(m,1H),3.33(m,1H),3.12(m,1H),2.98(m,1H)。
实施例58
3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案15所示的实施例54类似，通过使用3,4-二氯苯甲酰氯代替3-甲氧基苯甲酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)380.1,实测值(MH+)380.1。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.99(d,1H,J=2.0Hz),7.74(m,1H),7.64(d,1H,J=8.4Hz),7.40(m,2H),6.57(d,1H,J=8.6Hz),4.40(m,1H),3.55(m,1H),3.30(m,1H),3.25-2.90(m,2H)。
实施例59
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案15所示的实施例54类似，通过使用联苯-4-甲酰氯代替3-甲氧基苯甲酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)388.4,实测值(MH+)388.2。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.74-7.67(m,4H),7.50-7.38(m,5H),6.59(d,1H,8.4Hz),4.45(m,1H),3.58(m,1H),3.30(m,1H),3.13-2.94(m,2H)。
实施例60
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案8如下制备：用适当取代的磺酰氯处理中间体XXVI且将酯官能团转化成异羟肟酸。详细的合成操作参见方案16。
方案16
向XXVI(242mg,1mmol)于10mL CH2Cl2中的溶液中加入4-氯-苯磺酰氯(211mg,1mmol)和DIPEA(1mmol)。在室温搅拌1小时后，反应混合物用CH2Cl2和HCl水溶液(1N)后处理。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到磺酰胺XXXXII。向XXXXII于1mL MeOH中的溶液中加入1mL50%NH2OH水溶液和KOH(150mg)且将混合物在室温搅拌1小时。然后对反应溶液进行制备性HPLC，得到标题化合物实施例60。MS:计算值(MH+)382.0,实测值(MH+)382.1。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.87-7.89(m,2H),7.59-7.62(m,2H),7.35-7.37(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2Hz),7.23(d,1H,J=2Hz),6.48(d,1H,J=8.8Hz),3.62-3.65(m,1H),3.50-3.61(m,1H),3.04-3.09(m,1H),2.82-2.84(m,1H),2.78-2.84(m,1H)。
实施例61
3-(3-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案16所示的实施例60类似，通过使用3-氯-苯磺酰氯代替4-氯-苯磺酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)382.0,实测值(MH+)382.1。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.90(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.37(m,1H),7.21(d,1H,J=1.6Hz),6.49(d,1H,J=8.8Hz),3.67(m,1H),3.30(m,1H),3.09(m,1H),2.83(m,1H),2.66(m,1H)。
实施例62
3-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案16所示的实施例60类似，通过使用3-氟-苯磺酰氯代替4-氯-苯磺酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)366.4,实测值(MH+)366.1。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.43(d,1H,J=8.0Hz),7.62(m,2H),7.40(m,2H),7.22(s,1H),6.49(d,1H,J=8.8Hz),3.66(m,1H),3.34-3.30(m,1H),3.08(m,1H),2.79(m,1H),2.65(m,1H)。
实施例63
3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案16所示的实施例60类似，通过使用3-三氟甲氧基-苯磺酰氯代替4-氯-苯磺酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)432.4,实测值(MH+)432.1。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.92(d,1H,J=8.0Hz),7.81(s,1H),7.72(t,1H,J=8.0Hz),7.58(d,1H,J=8.0Hz),7.36(m,1H),7.23(s,1H),6.51(d,1H,J=8.8Hz),3.67(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.10(m,1H),2.80(m,1H),2.67(m,1H)。
实施例64
3-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
与方案16所示的实施例60类似，通过使用3,4-二甲氧基-苯磺酰氯代替4-氯-苯磺酰氯来制备标题化合物。MS:计算值(MH+)408.4,实测值(MH+)408.3。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.52(m,1H),7.40(d,1H,J=2.4),7.36(m,1H),7.20(s,1H),7.10(d,1H,J=8.8Hz),6.48(d,1H,8.8Hz),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.60(m,1H),3.29(m,1H),3.08(m,1H),2.76(m,1H),2.63(m,1H)。
实施例65
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案8如下制备：用低聚甲醛和氰基硼氢化钠于乙酸中的溶液处理XXXXII，得到N-甲基化中间体，然后酯用50%NH2OH水溶液和KOH于MeOH中的溶液处理。MS:计算值为396(MH+),实测值为396(MH+)。1H NMR(MeOD,400MHz),δ7.88(d,2H,J=1.6Hz),7.60-7.63(m,2H),7.28-7.51(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=2Hz),7.25-7.26(m,1H),6.60-6.62(d,1H,J=8.8Hz),3.73-3.75(m,1H),3.37-3.38(m,1H),3.12-3.14(m,1H),3.87(s,3H),2.84-2.87(m,1H),2.67-2.69(m,1H)。
实施例66
3-(5-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-羧酸羟基酰胺
标题化合物根据方案9如下制备：用2-氯-5-(吡啶-3-基)-嘧啶处理XXXIV且将酯官能团转化成异羟肟酸。详细的合成操作参见方案17。
方案17
将2-羟基-5-溴苯甲醛XXIX(30g,0.15mol)、丙烯腈(50g,0.75mol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(Dabco,4g,0.035mol)的混合物回流过夜。反应混合物用乙醚稀释并用NaOH(1N)、水、HCl(1N)和盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到25g6-溴-2H-色烯-3-甲腈XXX(收率为70%)。MS:计算值为237(MH+),实测值为237(MH+)。
将XXX(25g,0.1mol)和300mL10%NaOH的混合物回流6小时。混合物用浓HCl酸化。收集析出物并干燥，得到15g6-溴-2H-色烯-3-羧酸XXXI(收率为59%)。MS:计算值为256(MH+),实测值为256(MH+)。
将XXXI(2g,7.84mmol)、Pd(PPh3)4(1.36g,1.18mmol)、Et3N(3.3mL,23.52mmol)、MeOH(30mL)和DMF(10mL)的混合物在一氧化碳气氛下在80℃加热12小时。除去溶剂后，残余物用EtOAc萃取且有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱来纯化后，得到1.2g2H-色烯-3,6-二羧酸6-甲基酯XXXII(收率为66%)。MS:计算值为235(MH+),实测值为235(MH+)。
将酯XXXII(2g,8.5mmol)和300mg Pd(OH)2于20mL MeOH中的混合物在高压釜中在压力为40psi的氢气下在80℃搅拌48小时。然后过滤反应混合物并浓缩，得到1.7g色满-3,6-二羧酸6-甲基酯XXXIII(收率为85%)。MS:计算值为237(MH+),实测值为237(MH+)。
向XXXIII(1g,4.2mmol)和TEA(1mL)于10mL叔丁醇中的溶液中加入1.15g叠氮化磷酸二苯酯(4.2mol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在20mL HCl/MeOH(1N)中且将混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物在水和EtOAc之间分配。通过加入Na2CO3将水层中和至pH为8并用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.25g3-氨基-色满-6-羧酸甲酯XXXIV(收率为29%)。MS:计算值为208(MH+),实测值为208(MH+)。
将XXXIV(100mg,0.48mmol)、2-氯-5-(吡啶-3-基)-嘧啶(96mg,0.5mmol)和TEA(137μl,1mmol)于2mL DMF中的混合物在微波反应器中在150℃搅拌1小时。混合物用盐水和EtOAc后处理且有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱来纯化，得到80mg3-(5-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-羧酸甲酯XXXXIII(收率为44%)。MS:计算值为363(MH+),实测值为363(MH+)。
向XXXXIII(80mg,0.22mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中加入0.5mLNH2OH(50wt.%水溶液)和KOH(86mg,1.54mmol)。在室温搅拌1小时后，反应混合物通过制备性HPLC来纯化，得到30mg标题化合物实施例66(收率为38%)。MS:计算值为364(MH+),实测值为364(MH+)。1H NMR(DMSO,400MHz),δ8.78(d,2H),8.56-8.58(m,1H),8.00-8.02(d,1H,J=8.0Hz),7.95-7.97(d,2H,J=8.0Hz),7.51-7.55(d,1H,J=16Hz),7.41-7.43(d,2H,J=8.0Hz),7.10-7.14(m,1H),6.81-6.85(d,1H,J=16Hz),6.53-6.56(dd,1H,J1=11.2Hz,J2=2.8Hz),6.35-6.37(m,1H),5.22(s,2H),4.49(s,2H)。
实施例67
生物活性
本发明化合物基于其细胞内微管蛋白乙酰化活性和对HDAC8的酶抑制而对HDAC6或HDAC8表现出亚微摩尔浓度至微摩尔浓度的抑制。本发明化合物能够诱导显著的NB细胞分化。本发明化合物当与硼替佐米联用时也在对MM细胞系的细胞生长抑制中表现出协同作用。
新化合物对HDAC8的抑制：重组HDAC8荧光测定
对HDAC8的竞争性抑制测定通过使用重组HDAC8和商购底物Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-乙酰基)-AMC来进行。本发明表1中的实施例给出了对HDAC8的抑制活性，其中IC50值如表1所示为0.2μM-3μM。
使用体外脱乙酰测定来测试化合物抑制组蛋白脱乙酰酶8的能力。用于该测定的酶来源为在昆虫细胞中表达并从昆虫细胞中纯化的重组人HDAC8蛋白。HDAC8酶活性通过与商购HDAC8(Cayman Chemical)进行比较来证实。底物由商购产品Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-乙酰基)-AMC(底物得自CaymanChemical)构成。使用就HDAC8酶而言浓度为Km的底物浓缩物，在浓度为0.01-30μM的新化合物(使用半对数稀释)存在下进行脱乙酰测定。在详细的操作中，将8μl HDAC8酶溶液(0.125μg/μl)转移到测定板(CORNING3676)中。向孔中加入1μl经半对数稀释的化合物并在室温孵育15分钟。然后将8μl底物溶液转移到孔中并在室温孵育30分钟。通过与HDAC8酶一起孵育而使底物脱乙酰后，暴露于显影剂，这产生与脱乙酰水平直接成比例的荧光团。因此，将4μl显影剂(Cayman10006394)加到测定板的孔中并孵育15分钟。荧光信号通过FlexStation3读板器(激发波长为340-360nm且发射波长为440-465nm)来测量。使用Xlfit4.0软件来进行归一化和曲线拟合后，计算IC50。抑制%=[均值(顶部)-信号(样品)]*100/[均值(顶部)-均值(底部)]。
表1.新化合物对HDAC8的抑制：重组HDAC8荧光测定
实施例# HDAC8IC50(μM) 实施例# HDAC8IC50(μM) 实施例# HDAC8IC50(μM)
1 2.68 23 1.44 45 0.39
2 0.68 24 0.72 46 0.19
3 3.74 25 0.48 47 0.47
4 3.73 26 0.52 48 0.37
5 2.90 27 0.52 50 1.51
6 0.93 28 1.00 51 1.28
7 0.73 29 0.90 52 0.93
8 0.30 30 0.51 53 0.47
9 0.29 31 0.32 54 2.81
10 2.13 32 1.50 55 2.41
11 0.80 33 3.78 56 3.37
12 0.26 34 0.48 57 2.67
13 2.20 35 1.78 58 2.63
14 1.66 36 3.04 59 2.85
15 0.30 37 0.99 60 1.46
16 0.80 38 1.27 61 0.97
17 1.10 39 0.91 62 1.14
18 1.23 40 0.35 63 1.61
19 1.69 41 0.85 64 1.22
20 1.52 42 0.16 65 0.75
21 2.15 43 0.37 66 0.83
22 2.24 44 0.21
新化合物对微管蛋白乙酰化的诱导：微管蛋白乙酰化细胞印迹测定
微管蛋白乙酰化为HDAC6抑制的PD标志。微管蛋白乙酰化的程度代表了对HDAC6的抑制。本发明表2中的实施例给出了微管蛋白乙酰化活性，其中EC50值如表2所示为0.1μM-10μM。
使用基于细胞的脱乙酰测定来测试新化合物抑制HDAC6的能力。通过抗乙酰化微管蛋白抗体(Sigma)和缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的次级抗体(KangChen Bio.Tech.)对微管蛋白乙酰化进行检测。将A549细胞以1×105个细胞/mL的浓度接种到测定板(CORNING3912)中并在5%CO2存在下在37℃孵育16-18小时。将20μl化合物稀溶液转移到细胞培养板中并孵育17-18小时。除去培养基并用甲醛(3.7%低聚甲醛/TBS)固定后，板中的细胞用180μl温度为-20℃的MeOH处理并在室温孵育5分钟。将溶胞物与75μl初级抗乙酰化微管蛋白抗体和缀合有HRP的次级抗体溶液(1:750抗乙酰化微管蛋白、1:750缀合有HRP的抗小鼠IgG于不含有叠氮化钠的抗体稀释缓冲液中)一起在4℃孵育4小时。通过加入HRP底物、增强的化学发光(ECL)试剂(GEHealthcare)，产生与微管蛋白乙酰化水平相应的发光。因此，将75μl ECL加到孔中并立刻通过读板器对来自每个孔的发光进行量化。基于发光读数，通过用Xlfit4.0软件绘制曲线来计算测试化合物对HDAC6的IC50。抑制%=[信号(样品)-均值(底部)]*100/[均值(顶部)-均值(底部)]。
表2.新化合物对微管蛋白乙酰化的诱导：微管蛋白乙酰化细胞印迹测定
新化合物对p21报道基因的诱导
作为细胞内HDAC1/2/3抑制的替代，p21诱导用作反筛选以评价本发明化合物对HDAC6或HDAC8的选择性。与阳性对照MS275和SAHA相反，本发明任何化合物当浓度为3μM、10μM和30μM时都没有显示出相当的p21诱导活性。
使用涉及以下HeLa细胞的报道基因测定来测试本发明化合物诱导p21基因表达的能力，所述HeLa细胞转染有p21启动子-荧光素酶构建物。p21启动子含有针对HDAC的Sp1/Sp3结合位点但不含有上游p53结合位点。简言之，在转染前一天，将HeLa细胞以11,000个细胞/孔接种在96孔培养板中并在5%CO2中在37℃孵育过夜。在转染前，转染培养基根据以下操作来制备：(1)将5μl不含有血清的DMEM、0.15μl Fugene6试剂、40ng p21-luc和10ng GFP轻柔混合并在室温孵育30分钟；(2)然后向DNA:Fugene6试剂复合物中加入98μl DMEM(含有10%FBS、1%青霉素和链霉素)并轻柔混合。为了进行转染，除去培养基并用转染培养基(100μl/孔)替换，所述转染培养基根据以上操作来制备。将细胞在5%CO2中在37℃孵育24小时后，向孔中加入新鲜的培养基和测试化合物且将细胞在5%CO2中在37℃再孵育15小时。通过加入细胞培养物溶解试剂(Promega)(80μl/孔)来溶胞。取出50μl每种溶胞产物以进行GFP检测(激发波长为486nm且在527nm进行检测)。然后向20μl每种溶胞产物中加入100μl荧光素酶测定试剂(Promega)以进行光度计检测。与已知的HDAC抑制剂(MS-275)相比，浓度为1μM、3μM和10μM的在以上实施例和表格中描述的本发明化合物显示出弱的p21诱导活性，其范围为约0%至50%。具体代表性化合物的诱导活性可参见表3。
表3.新化合物对p21报道基因的诱导(相对于MS-275的效力)
实施例# p21RP3* p21RP10* p21RP30*
1 -0.07 -0.01 -0.01
2 0.26 -0.06 -0.04
3 0.08 -0.08 -0.06
4 -0.02 -0.08 -0.06
5 -0.09 -0.01 0.00
6 0.18 0.03 -0.01
7 -0.01 -0.05
8 -0.12 -0.06 -0.19
9 -0.21 -0.03 -0.10
10 -0.58 -0.08
11 -0.13 -0.18 -0.18
12 0.10 0.00 -0.10
13 -0.22 -0.20 -0.23
14 -0.68 -0.59 -0.49
15 0.30 0.00 0.00
16 1.50 0.40 0.30
17 -0.56 -0.47 -0.45
18 0.43 0.06 -0.06
19 -0.18 -0.26 -0.29
20 -0.71 -0.44 -0.40
21 -0.24 -0.28 -0.32
22 -0.87 -0.59 -0.52
23 0.30 0.00 -0.10
24 -0.33 -0.02
25 0.30 0.13 0.08
26 0.68 0.20 -0.05
27 0.35 0.05 -0.09
28 -0.20 -0.19 -0.24
29 0.39 0.07 -0.02
30 0.40 0.10 -0.03
31 0.18 0.19 0.12
32 0.26 0.15 -0.04
33 0.19 -0.20 -0.25
34 0.42 0.31 -0.02
35 -0.86 -0.30
36 -0.38 -0.10
37 -0.18 -0.05
38 0.15 0.05 0.02
39 0.08 0.03 0.04
40 0.18 0.26 0.38
41 -0.15 0.35 0.05
42 0.52 0.31 0.01
43 0.13 0.08 -0.04
44 0.63 0.32 0.56
45 0.18 0.18 0.46
46 0.49 0.15 0.01
47 0.08 0.01 -0.04
48 0.41 0.17 0.17
49 0.50 0.08 0.00
50 0.26 0.03 -0.01
51 0.20 0.03 0.00
52 0.12 0.01 -0.02
53 0.18 0.03 0.02
54 0.03 0.03 0.07
55 0.50 0.13 0.06
56 0.04 0.05 0.12
57 0.07 0.01 0.04
58 0.03 -0.03 0.01
59 0.20 0.08 0.15
60 0.46 0.10 0.04
61 0.21 0.07 0.04
62 0.13 0.02 0.01
63 0.11 0.04 0.01
64 -0.02 0.06 0.04
65 0.41 0.26 0.46
66 -0.02 -0.03 0.02
*注释：p21RP3表示与MS275相比，由浓度为3μM的各个实施例诱导的p21的相对基因水平；p21RP10表示与MS275相比，由浓度为10μM的各个实施例诱导的p21的相对水平；p21RP30表示与MS275相比，由浓度为30μM的各个实施例诱导的p21的相对水平。
分化形态学评价测定
对新化合物诱导神经母细胞瘤细胞分化的能力进行测试。将BE(2)-C神经母细胞瘤细胞以20000个细胞/ml接种在6cm培养板中并在5%CO2中在37℃孵育过夜。向板中加入不同浓度的化合物且13-顺式-视黄酸(13-cRA)用作阳性对照。将细胞再培养6天。每隔一天替换一次培养基且同时加入新鲜的化合物。在第3天和第6天，细胞形态学通过显微镜来观察。对神经突延长物进行计数且以0-5分进行评价。将DMSO阴性对照指定为0分且将13-顺式-视黄酸阳性对照指定为5分。
在多发性骨髓瘤细胞系中对新化合物与硼替佐米(Velcade)的生长抑制 协同作用进行WST抗增殖测定和评价
使用下述体外生长抑制测定来测试本发明新化合物抑制多发性骨髓瘤细胞系生长的能力。
将细胞接种在96孔培养板(200μl/孔且接种浓度取决于细胞类型)中并在5%CO2中在37℃孵育过夜。向细胞中加入化合物稀释液(保持DMSO浓度低于0.5%)后，将细胞在5%CO2中在37℃孵育72小时。如下确定对增殖的作用：根据制造商说明书加入CCK-8试剂(Dojindo)，然后在5%CO2中在37℃孵育2小时，最后使用ELISA读板器来记录在450nm处的吸光度。
在体外多发性骨髓瘤细胞中测试新化合物与Velcade的协同作用。简言之，将多发性骨髓瘤细胞(RPMI-8226、OPM-2或NCI-H929)以18000-20000个细胞/孔接种到96孔板中。这些化合物对骨髓瘤细胞的GI50通过WST测定来测量。基于GI50数据而确定一系列适当的化合物稀释液将细胞存活抑制20%-70%。测试化合物和Velcade在联合处理中使用相同的稀释系数。与WST测定类似，以一系列稀释浓度将Velcade和测试化合物都加到细胞中。处理72小时后，与CCK8试剂在37℃孵育2小时，然后细胞存活在450nm通过SpectraMAX190来测量。测试化合物与Velcade的协同作用通过软件Calcusyn来分析。低于1的联用指数表明新化合物与Velcade的协同作用，其通过以下注释来进一步说明。
CI = ( D ) 1 ( D x ) 1 + ( D ) 2 ( D x ) 2 + ( D ) 1 ( D ) 2 ( D x ) 1 ( D x ) 2
注释：Chou和Talalay在1983年提出将CI(联用指数)=1指定为累加作用。CI<1、CI=1和CI>1分别表示协同作用、累加作用和拮抗作用(Chou,T.-C.和Talalay,P.Trends Pharmacol.Sci.1983,4:450-454)。其可通过以上方程来计算。该方程指出，联用中的药物1((D)1)和药物2((D)2)(在分子中)在实际实验中抑制x%。因此，实验观察到的x%抑制可能不是整数且最常见为十进制分数。该方程中的(Dx)1和(Dx)2(在分母中)分别是药物1和药物2单独产生x%抑制的剂量。
协同作用显示在图1和图2中。
已发现本发明化合物为具有抗增殖活性和分化诱导活性的HDAC6或HDAC8抑制剂，所述活性导致对肿瘤细胞增殖的抑制和对细胞凋亡的诱导。因此，这些化合物可用于在人类或动物中治疗神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤等疾病。
实施例A(片剂)
式(I)化合物可按本身已知的方式用作活性成分以制备具有以下组成的片剂：
每个片剂
活性成分：200mg
微晶纤维素：155mg
玉米淀粉：25mg
滑石：25mg
羟丙基甲基纤维素：20mg
总计：425mg
实施例B(胶囊剂)
式(I)化合物可按本身已知的方式用作活性成分以制备具有以下组成的胶囊剂：
每个胶囊剂
活性成分：100.0mg
玉米淀粉：20.0mg
乳糖：95.0mg
滑石：4.5mg
硬脂酸镁：0.5mg
总计：220.0mg

Claims (18)

1.式(I)化合物或其药用盐或立体异构体：
其中
X为-CH2-、氧或-NR4-；
R1为氢或卤素；
R2为氢；或
烷基，条件是X为-CH2-或氧；
R3为苯基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、二烷基氨基、氨基烷基、氰基或苯氧基；
吡啶-2-基，其为未取代的或被硝基或三氟甲基取代一次或两次；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：烷基、三氟甲基、烷氧基、苯氧基、吡啶基、烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被烷基、卤素、二烷基氨基、硝基、烷氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基；
喹唑啉-2-基，其为未取代的或被卤素取代一次或两次；
苯基烯基羰基；
苯基烷基羰基；
苯基烷氧基羰基；
苯基羰基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、三氟甲氧基、氰基、二烷基氨基或苯基；
吡啶基烯基羰基；
吡啶基烷基羰基；
吡啶基烷氧基羰基；
烷基磺酰基；
苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、氰基、二烷基氨基或二烷基氨基烷基；或
吡啶基磺酰基；
R4为氢或烷基；
其中
所述烷基表示含有1-4个碳原子的饱和的直链或支链的烷基；
所述烷氧基表示烷基-O-，其中所述“烷基”如上定义；和
所述烯基表示如上定义的烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳双键所替换，且所述烯基不包括C1烯基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐或立体异构体，其中
X为-CH2-、氧或-NR4-；
R1为氢或卤素；
R2为氢；或
烷基，条件是X为-CH2-或氧；
R3为苯基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：卤素、硝基或氰基；
吡啶-2-基，其为未取代的或被硝基取代一次；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：烷基、三氟甲基、烷氧基、苯氧基、吡啶基、烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被烷基、卤素、二烷基氨基、烷氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基；
喹唑啉-2-基，其被卤素取代；
烷氧基苯基羰基；
卤代苯基羰基；
三氟甲基苯基羰基；
苯基苯基羰基；
吡啶基烯基羰基；
吡啶基烷氧基羰基；
烷基磺酰基；
苯基磺酰基，其中苯基被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷氧基取代一次或两次；或
吡啶基磺酰基；
R4为氢或烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为氢或氟；且所有其它取代基具有权利要求1或2所给出的含义。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2为氢或甲基，条件是X为-CH2-或氧；且所有其它取代基具有权利要求1或2所给出的含义。
5.权利要求1或2的化合物，其中
R3为苯基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：氟、氯、溴、硝基或氰基；
吡啶-2-基，其为未取代的或被硝基取代一次；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：甲基、三氟甲基、乙氧基、苯氧基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氯吡啶基、吗啉基吡啶基、萘基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被甲基、氟、氯、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲基或苯氧基取代一次或两次的苯基；
氟喹唑啉-2-基；
吡啶基乙烯基羰基；
吡啶基甲氧基羰基；
甲氧基苯基羰基；
氯苯基羰基；
三氟甲基苯基羰基；
苯基苯基羰基；
丁基磺酰基；
苯基磺酰基，其中苯基被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基取代一次或两次；或
吡啶基磺酰基；且
所有其它取代基具有权利要求1或2所给出的含义。
6.权利要求5的化合物，其中
R3为苯基，其为未取代的或被溴取代一次或两次；
嘧啶-2-基，其为未取代的或被以下基团取代一次或两次：甲基、三氟甲基、乙氧基、吡啶基、甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氯吡啶基、吗啉基吡啶基、喹啉基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基为被甲基、氟、氯、二甲基氨基或甲氧基取代一次或两次的苯基；
氟喹唑啉-2-基；
吡啶基乙氧基羰基；
甲氧基苯基羰基；
丁基磺酰基；或
苯基磺酰基，其中苯基被氟、氯、三氟甲基或甲氧基取代一次或两次；且
所有其它取代基具有权利要求5所给出的含义。
7.权利要求1或2的化合物，其中R4为氢或甲基；且所有其它取代基具有权利要求1或2所给出的含义。
8.权利要求1或2的式(I)化合物，所述化合物选自：
7-(4-氟-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-硝基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲基-6-苯氧基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(萘-2-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[甲基-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)-氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-((E)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-3-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(5-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-羧酸羟基酰胺。
9.权利要求1或2的式(I)化合物，所述化合物选自：
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(5-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-羧酸羟基酰胺。
10.权利要求1或2的式(I)化合物，所述化合物选自：
7-(4-氟-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-硝基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲基-6-苯氧基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(萘-2-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[甲基-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)-氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-3-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺。
11.权利要求1或2的式(I)化合物，所述化合物选自：
7-(4-氟-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-溴-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-硝基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-对甲苯基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2,4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[4-(6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-甲基-6-苯氧基-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(萘-2-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-(喹啉-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(6-氟-喹唑啉-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-[甲基-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)-氨基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-((E)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
(7-羟基氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；
7-(丁-1-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氟-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(2,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3,4-二氯-苯磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(吡啶-3-磺酰基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-氟-7-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
7-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-萘-2-羧酸羟基酰胺；
3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二氯-苯甲酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(3,4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；
3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-羧酸羟基酰胺；和
3-(5-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-色满-6-羧酸羟基酰胺。
12.制备权利要求1-11中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)在碱和羟胺存在下使式(A1)或(A2)化合物进行反应：
(b)在碱和羟胺存在下使式(B)化合物进行反应：
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项所定义且R10为烷基。
13.权利要求1的化合物，其用作药物。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物和药用惰性载体。
15.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
16.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗神经母细胞瘤或多发性骨髓瘤的药物中的用途。
17.权利要求1的化合物，其在治疗癌症中用作药物。
18.权利要求1的化合物，其在治疗神经母细胞瘤或多发性骨髓瘤中用作药物。
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