CN108456152B - 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108456152B
CN108456152B CN201710095068.6A CN201710095068A CN108456152B CN 108456152 B CN108456152 B CN 108456152B CN 201710095068 A CN201710095068 A CN 201710095068A CN 108456152 B CN108456152 B CN 108456152B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710095068.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108456152A (zh
Inventor
徐云根
何广卫
刘坤
储昭兴
朱启华
赵炎
刘为中
王奎
张陆勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
China Pharmaceutical University
Original Assignee
Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd, China Pharmaceutical University filed Critical Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
Priority to CN201710095068.6A priority Critical patent/CN108456152B/zh
Priority to PCT/CN2018/074283 priority patent/WO2018153212A1/zh
Publication of CN108456152A publication Critical patent/CN108456152A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108456152B publication Critical patent/CN108456152B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类秋水仙碱衍生物(I)，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，药效学实验证明本发明的化合物具有治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化方面的功效。

Description

秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类秋水仙碱衍生物，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化方面的用途。
背景技术
腰椎间盘突出症是由腰椎间盘变性进展至纤维环破裂导致髓核刺激或者压迫患者血管、马尾神经、神经根并产生无菌性炎症反应的一种疾病，主要临床表现为腰部及下肢疼痛、发麻。腰椎间盘突出症发生部位90％以上在腰椎L4-5和L5-S1节段，常见于30-50岁的青壮年，男性发病率约为女性的6倍。据调查，腰椎间盘突出症西方发病率为15.2％-30％，中国发病率约为18％。国内文献报道腰痛门诊中大约10％-15％的患者诊断为腰椎间盘突出症，因腰腿痛收治住院患者中诊断该病的病例约占25％-40％。保守估计我国每年大约新增2000万腰椎间盘突出症患者，其中800万患者因无法正常工作、生活，给家庭乃至社会造成沉重的负担。
临床研究证实人椎间盘髓核细胞可产生较少的蛋白多糖、胶原及促炎因子如IL-1、TNF-α、NO等[Howard S,Koichi Masuda.Relevance of In Vitro and In Vivo Modelsfor Intervertebral Disc Degeneration.The Journal of Bone&Joint surgery,2006]。当椎间盘发生退变时，髓核细胞产生IL-1、TNF-α、PEG2等细胞因子增多，促进细胞浸润引起炎症和组织损伤，并刺激滑膜细胞和软骨细胞合成过量金属蛋白酶(MMPs)，破坏软骨基质，抑制软骨细胞合成蛋白多糖，使I型胶原持续上升，II型胶原降低，从而使椎间盘力学特征丧失，导致纤维环破裂而发生突出[Gregory D.Schroeder,et al.The Epidemiology andPathophysiology of Lumbar Disc Herniations[J].Semin Spine Surg,2015]。
目前腰椎间盘突出症的临床治疗路径是通过康复治疗、药物治疗以及手术治疗。根据2014年《美脊柱外科学会：腰椎间盘突出诊疗指南》及我国2013年《腰椎间盘突出症康复治疗专家共识》中的循证医学结果均表明，目前透视引导下的硬膜外注射糖皮质激素或椎管内局部注射局麻药是临床支持最明确的非手术短期治疗方法，由于操作复杂、成本高，难以成为常规治疗手段。
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。肝纤维化的形成过程中有多种细胞及细胞因子参与，体外感染等因素可引起免疫细胞释放炎症因子，如TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及IL-1等炎性因子，从而激活肝星状细胞(HSCs)，转化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质(ECM)并发生沉积，形成纤维化。同时活化的肝星状细胞(HSCs)自身能够分泌调控炎症反应的趋化因子，使得肝纤维化细胞转移到肝脏损伤区，进而加重肝脏炎性损伤和纤维化[Ekihiro Seki,Robert F,Schwabe.Hepatic inflammation and Fibrosis:Functional Links and KeyPathways.Hepatology,2015]。
肝纤维化是慢性肝炎、脂肪肝和酒精肝等慢性疾病发展到肝硬化的必经阶段。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程。肝纤维化在很大程度上是无症状的，它会逐步地恶化为肝硬化，并且有高发病率和死亡率的风险。在消化道疾病中，肝硬化是最普遍的非肿瘤性死亡原因，在美国，每年有3万人死于该病，另外还有1万人死于肝硬化引发的肝癌。由肝炎、脂肪肝、酒精肝患者人数测算中国肝纤维化人群应在1000万左右。
由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必由之路，因而在此阶段抗肝纤维化治疗，可以阻断肝硬化的发生或减缓肝硬化的进展。即使肝癌手术后，也需要通过抗肝纤维化来治疗并发的肝硬化。但治疗肝纤维化，目前尚无安全有效的药物。
发明内容
本发明公开了一类通式(I)的化合物，经药理实验显示，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化的作用。
Figure BDA0001230015880000021
本发明的结构式(I)的化合物如下：
R代表：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟烷基、C2-10烯基、
Figure BDA0001230015880000022
Figure BDA0001230015880000023
R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。
R优选
Figure BDA0001230015880000024
R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。
R更优选
Figure BDA0001230015880000031
R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1可以是单取代、双取代或三取代。
通式(I)的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明优选的部分化合物如下：
Figure BDA0001230015880000032
Figure BDA0001230015880000041
Figure BDA0001230015880000051
本发明通式(I)化合物可用如下方法制备：
Figure BDA0001230015880000052
更优选地，本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐(I·A)可用下列方法制备：
Figure BDA0001230015880000061
其中：
由化合物II(秋水仙碱，colchicine)经酰化制备化合物III的过程，所用的酰化剂为二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，或任意两者的混合溶剂。
由化合物III经脱乙酰基反应制备化合物IV的过程，所用的碱优选为甲醇钠或乙醇钠，溶剂优选为甲醇或乙醇。
由化合物IV经脱叔丁氧羰基(Boc)保护基制备化合物V的过程，所用的反应物为三氟乙酸或三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液，也可以是饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液。
由化合物V经Pinner反应制备化合物I的过程，所用的反应物为VI(亚氨酸乙酯衍生物或亚氨酸甲酯衍生物)，溶剂优选为乙醇或甲醇。
由化合物I经成盐制备化合物I·A的过程，反应物(A)为氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸；溶剂优选为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或四氢呋喃，或任意几种的混合溶剂。
本发明还公开了一种药物组合物，其包括药物有效剂量的本发明的化合物(I)或其盐(I·A)和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明还包括了通式I的秋水仙碱衍生物的立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶，他们具有同样的药效学功能，可用于制备治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化药物中的应用。包括向患有腰椎间盘突出症或肝纤维化的患者使用通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶或者包含通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以有效减轻患者的症状。
从化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验可见，本发明的化合物和秋水仙碱在各剂量下均具有显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀的作用，且作用相当，见表1。而从毒性实验来看，本发明的化合物毒性远远低于秋水仙碱，见表2。从化合物对神经压迫大鼠腰椎间盘突出的药效ED50及治疗指数可见，尽管本发明化合物的ED50大于秋水仙碱，但化合物的治疗指数(LD50/ED50比值)均大于秋水仙碱，见表4和表5。同样地，在抑制CCl4诱导大鼠肝纤维化的实验中，本发明化合物的治疗指数(LD50/ED50比值)均大于秋水仙碱，见表6、7和8。综上所述，本发明的化合物具有良好的临床应用前景。
下面是本发明部分化合物的药理实验及结果：
一、化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
1.1实验造模及分组给药
取雄性ICR小鼠，体重18-22g，随机分为对照组，秋水仙碱组(0.2mg/kg)，19个受试化合物组(10mg/kg)。各组分别在致炎前7天灌胃给药，空白对照组给予相同体积溶媒，末次给药1小时后，立即右耳前后两面涂抹二甲苯0.04ml/只，左耳为对照，间隔1小时后将小鼠颈椎脱臼处死，沿耳廓基线剪下双耳，用直径8mm的打孔器分别在左右耳相同位置打下圆耳片，用电子天平称重记录。以左右耳重量差作为肿胀度(mg)，根据公式计算鼠耳廓肿胀抑制率。肿胀抑制率(％)＝(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度*100％
1.2实验结果
结果见表1。由结果可知，与模型组比较，各化合物及秋水仙碱均具有显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀作用(P<0.01)，其中I-1、I-5、I-6、I-8～I-15、I-17略强于秋水仙碱。
表1.化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀模型影响(
Figure BDA0001230015880000071
n＝8)
Figure BDA0001230015880000072
Figure BDA0001230015880000081
注：△P<0.05，△△P<0.01vs假手术，▲P<0.05，▲▲P<0.01vs秋水仙碱
二、单次给药毒性实验
选取SD大鼠，体重200-250g，随机分为4次实验完成6个化合物及秋水仙碱的毒性评价，各批次动物均适应性饲养7天，每个受试药各选取50只大鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，给药前12小时禁食不禁水，分别按照预实验结果确定的Dm和Dn设定5个剂量组，依次给各组大鼠一次灌胃给药，观察给药后14天的中毒症状、死亡情况及死亡时间、体重变化等情况，对死亡大鼠立即进行解剖，肉眼观察记录主要损害的器官及病理变化情况，最后根据各组动物死亡数，采用改良寇氏法计算大鼠灌胃给药受试药半数致死量LD50及其95％可信区间。
表2.单次给药毒性LD50
Figure BDA0001230015880000091
三、化合物对神经压迫大鼠腰椎间盘突出药效ED50及治疗指数评价
3.1实验动物造模及分组给药
取雄性SD大鼠，分为4批次进行实验，每批次动物均适应性饲养7天后开始造模，其中10只大鼠作为假手术组，其余动物作为造模组。造模组大鼠采用3％水合氯醛(1ml/100g体重)腹腔注射麻醉，剔除背部的毛发，俯卧位固定于手术台上，碘伏消毒，铺无菌巾。以L4、L5椎体间隙为中心，后背正中切开约4cm，逐层分离，暴露右侧L4、L5关节突关节。咬骨钳咬除半侧椎板，探查L4、L5右侧椎间孔后，将特制的硅胶片[2mm×2mm×1mm，硅胶片先于75％酒精溶液中消毒2小时，再置于新洁尔灭中保存]填塞入，造成神经压迫模型；假手术组大鼠麻醉后仅切开皮肤和椎旁肌。手术结束后庆大霉素注射液局部冲洗，逐层缝合，缝合处涂抹金霉素软膏，放回笼中观察。
于造模后24小时～48小时根据Siegal评分选择神经功能为1级以上的大鼠进行分组并开始灌胃给药，每批次实验分为假手术组、模型组、以及受试药物组。受试药秋水仙碱5个剂量组分别灌胃给予0.02mg/kg、0.04mg/kg、0.06mg/kg、0.12mg/kg、0.2mg/kg相应药物(根据前期预实验设定剂量)，受试药I-1·HCl、I-8·HCl、I-11·HCl、I-12·HCl、I-14·HCl、I-17·HCl各5个剂量组分别灌胃给予2mg/kg、3.6mg/kg、6.3mg/kg、11.2mg/kg、20mg/kg相应药物(根据前期预实验设定剂量)。给药时间为4周，于末次给药1小时后，进行神经功能评分，并采用YLS-3E型电子压痛仪检测大鼠左侧后肢痛阈值。
3.2左下肢神经功能评分
为确定造模是否成功，评估大鼠左下肢的神经功能变化，采用Siegal推荐的神经功能判断六级分法，见表3，每日观察2次。
表3.Siegal神经功能六级判断法
Figure BDA0001230015880000101
表4.给药第28天神经功能评分ED50值及治疗指数
Figure BDA0001230015880000102
注：大鼠单次口服给药毒性LD50值见表2。
表5.给药第28天大鼠左下肢疼痛阈ED50值及治疗指数
Figure BDA0001230015880000103
注：大鼠单次口服给药毒性LD50值见表2。
3.3实验结果
结果见表4、表5。由结果可知，神经功能评分ED50比较I-11·HCl<I-8·HCl<I-12·HCl<I-14·HCl<I-1·HCI<I-17·HCI；LD50/ED50比值均大于秋水仙碱，其中I-11·HCl的比值最高，表明各化合物的治疗指数均大于秋水仙碱，特别是I-11·HCl的治疗指数达到秋水仙碱的两倍以上，具有良好的开发前景。
痛阈值检测结果可知，大鼠左下肢疼痛阈ED50值比较I-11·HCl<I-8·HCl<I-12·HCl<I-14·HCl<I-1·HCl<I-17·HCl；LD50/ED50比值均大于秋水仙碱，表明各化合物的治疗指数均大于秋水仙碱，特别是I-11·HCl较为明显。
四、化合物抑制CCl4诱导大鼠肝纤维化模型ALT、AST及PCIII含量ED50及治疗指数评价
4.1实验造模及分组给药
取Wistar大鼠，体重200±20g，大鼠随机分为空白组、模型组、受试药物组，分为4批次进行实验，每批次动物均适应性饲养7天后开始造模。除空白组外，其余各组大鼠皮下注射含40％CCl4的花生油溶液5ml/kg，之后每两天注射一次含CCl4的花生油溶液3ml/kg。
受试药物组于实验第2天灌胃给药，秋水仙碱5个剂量组分别灌胃给予0.02mg/kg、0.04mg/kg、0.06mg/kg、0.12mg/kg、0.2mg/kg相应药物(按照前期大鼠腰椎间盘突出模型剂量设定)，受试药I-1·HCl、I-8·HCl、I-11·HCl、I-12·HCl、I-14·HCl、I-17·HCl各5个剂量组分别灌胃给予2mg/kg、3.6mg/kg、6.3mg/kg、11.2mg/kg、20mg/kg相应药物(按照前期大鼠腰椎间盘突出模型剂量设定)。每天1次，连续50天。末次给药后24小时，以3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉各组大鼠，腹主动脉取血，分离血清，ELISA试剂盒检测ALT、AST含量，另取各组大鼠同一部位肝脏组织，匀浆处理后，ELISA试剂盒检测肝脏组织中PCIII含量，具体操作按照试剂盒说明进行。
4.2实验结果
结果见表6～表8。
表6.化合物抑制肝纤维化大鼠血清ALT含量ED50值
Figure BDA0001230015880000111
注：大鼠单次口服给药毒性LD50值见表2。
表7.化合物抑制肝纤维化大鼠肝组织AST含量ED50值
Figure BDA0001230015880000121
注：大鼠单次口服给药毒性LD50值见表2。
表8.化合物抑制肝纤维化大鼠肝组织PCIII含量ED50值
Figure BDA0001230015880000122
注：大鼠单次口服给药毒性LD50值见表2。
由结果可知，化合物抑制肝纤维化大鼠血清中ALT、AST含量的ED50比较I-11·HCl<I-12·HCl<I-8·HCl<I-14·HCl<I-1·HCI<I-17·HCI；LD50/ED50比值均大于秋水仙碱，表明各化合物的治疗指数均大于秋水仙碱，其中I-11·HCl的比值最高，具有良好的开发前景。
化合物抑制肝纤维化大鼠肝组织PCIII含量的ED50比较I-11·HCl<I-8·HCl<I-14·HCl<I-12·HCl<I-1·HCI<I-17·HCI；LD50/ED50比值均大于秋水仙碱，表明各化合物的治疗指数均大于秋水仙碱，其中I-11·HCl治疗指数最大，具有良好的开发前景。
具体实施方式
实施例1
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-1)的制备
中间体(S)-乙酰基(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯(III)
在装有回流冷凝管和干燥管的250mL三颈瓶中，依次加入秋水仙碱(10.0g,25.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.06g,25.03mmol)、三乙胺(5.06g,50.0mmol)和100mL四氢呋喃，搅拌加热至回流，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(16.40g,75.14mmol)与四氢呋喃(15mL)的混合溶液，滴毕，继续回流反应2小时，TLC检测(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1，加2滴甲酸)原料反应完全，稍冷，减压蒸除溶剂四氢呋喃，加入二氯甲烷100mL，依次用水洗涤一次(50mL×1)，饱和柠檬酸溶液洗涤三次(50mL×3)，饱和氯化钠洗涤两次(50mL×2)，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，二氯甲烷洗涤，滤液和洗液合并后减压蒸除溶剂二氯甲烷，真空干燥得棕红色固体(III)12.2g，收率97.5％，直接投下一步。
中间体(S)-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯(IV)
将中间体III(8.6g,17.21mmol)置于250mL三颈瓶中，加入由金属钠(0.14g,6.08mmol)溶于无水甲醇(30mL)制得的新鲜甲醇钠/甲醇溶液，室温搅拌反应2小时，TLC监测(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1)原料反应完毕，加入少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩蒸除甲醇，加入二氯甲烷100mL，水60mL，充分混合后静置分层，有机层用饱和氯化钠洗涤三次(30mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得暗红色固体，真空干燥得中间体(IV)7.35g，收率93.3％，m.p.80～83℃(文献值:80～84℃，Helv Chim Acta1999,82(9):1502-1508.)。
中间体(S)-7-氨基-1,2,3,10-四甲氧基-6,7-二氢苯并[a]庚搭烯-9(5H)-酮(V)
在装有干燥管的100mL三颈瓶中，加入中间体IV(4.0g，8.74mmol)和二氯甲烷(25mL)，搅拌溶解后，于室温下滴加三氟乙酸(12.0g,105.2mmol)，滴毕，室温搅拌反应4小时，TLC监测(展开剂：二氯甲烷:乙醇＝9:1)原料反应完毕，减压蒸除二氯甲烷和三氟乙酸，残留物用二氯甲烷(30mL)溶解，搅拌下滴加2mol/L氢氧化钠溶液至水层pH 8～9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次(20mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得棕黄色固体，真空干燥得中间体(V)2.9g，收率92.8％，m.p.139～143℃(文献值:141～146℃,Helv Chim Acta 1999,82(9):1502-1508.)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.72(s,1H),7.26(d,J＝10.7Hz,1H),6.85(d,J＝11.0Hz,1H),6.53(s,1H),4.54～4.17(m,3H),3.97(s,3H),3.91(s,6H),3.67(s,3H),2.60–2.35(m,3H),2.20–1.98(m,1H).
MS(ESI(+)70eV,m/z):358.2[M+H]+.
亚氨基乙酸乙酯盐酸盐(VI-1)
100mL三颈瓶中加入乙腈(1.6g,38.9mmol)和10mL无水乙醇，冰浴冷却下，通入干燥HCl气体至饱和，期间控制内温不超过5℃，反应瓶密闭置冰箱(0～5℃)放置48小时，析出无色晶体，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，35℃真空干燥4小时，得亚氨基乙酸乙酯盐酸盐3.6g，收率74.7％。
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-1)
在装有干燥管、回流冷凝管的50mL三颈瓶中加入VI-1(1.05g,8.50mmol)、三乙胺(0.86g,8.50mmol)和乙腈(16mL)，室温搅拌15分钟，然后加入中间体V(2.0g,5.60mmol)和乙酸(0.34g,5.66mmol)，升温至40～45℃搅拌反应10小时，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯:甲醇＝5:1)中间体V反应完毕，降温，减压蒸除乙腈，残留物用柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝11:1)纯化，得黄色固体(I-1)1.3g，收率58.3％，m.p.206～208℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.34(d,J＝11.5Hz,2H),6.87(d,J＝10.6Hz,1H),6.58(s,1H),4.77(s,2H),4.24(s,1H),4.00(s,3H),3.90(s,6H),3.65(s,3H),2.61～2.50(m,2H),2.38～2.33(m,1H),2.28～2.20(m,1H),2.04(s,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.68,163.96,163.41,153.10,150.83,146.30,140.64,135.32,134.64,133.27,130.62,124.66,112.40,107.02,60.57,60.33,56.15,55.80,53.76,36.35,28.83,19.07.
HRMS m/z 399.1911[M+H]+(calcd for C22H27N2O5,399.1914).
取I-1(1.0g,2.76mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下滴加饱和氯化氢的乙醚溶液至溶液的pH2～3，析出固体，抽滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥得产品(I-1.HCl)0.9g，收率90.0％。
实施例2
(S)-4-硝基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-2)的制备
中间体亚氨基对硝基苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-2)
以对硝基苯甲腈(2.0g,13.50mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-2)2.8g，产率89.9％。
(S)-4-硝基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-2)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-2(0.20g,0.86mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-2)0.12g，产率42.4％。m.p.182～184℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.45(d,J＝8.6Hz,2H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.18～7.10(m,3H),6.78(s,1H),4.64(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.76(s,1H),3.75(s,3H),2.69～2.57(m,1H),2.40～2.16(m,3H).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：178.26,165.30,163.51,161.59,153.71,153.39,150.01,149.41,148.94,146.04,140.67,135.35,133.38,130.56,128.94,123.50,112.34,106.89,61.45,60.35,60.09,56.02,55.61,36.75,29.07.
HRMS m/z 506.1923[M+H]+(calcd for C27H28N3O7,506.1922).
实施例3
(S)-4-氯-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-3)的制备
中间体亚氨基对氯苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-3)
以对氯苯甲腈(2.0g,14.5mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-3)2.6g，收率81.2％。
(S)-4-氯-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-3)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-3(0.19g,0.86mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-3)0.13g，收率46.9％。m.p.118～120℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝9.4Hz,2H),6.78(s,1H),5.75(s,1H,),4.63(s,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),3.65(s,1H),2.66～2.60(m,1H),2.37～2.31(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.65,163.44,162.08,153.15,150.88,146.39,140.67,138.20,135.38,134.79,133.33,130.85,130.72,129.36,128.81,124.71,112.50,107.08,60.64,60.34,56.18,55.83,54.79,36.02,28.96.
HRMS m/z 495.1687[M+H]+(calcd for C27H28ClN2O5,495.1681).
实施例4
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-4)的制备
中间体亚氨基苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-4)
以苯甲腈(2.0g,19.4mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-4)3.10g，收率86.1％。
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-4)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-4(0.16g,0.86mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-4)0.18g，收率69.8％，m.p.114～116℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.96(d,J＝3.4Hz,1H,ArH),7.59～7.47(m,2H,ArH),7.22～7.13(m,2H,ArH),6.96～6.85(m,2H,ArH),6.63(s,1H,ArH),6.48(s,1H,ArH),4.44(s,1H,NH),4.10(s,1H,NH),3.98(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),3.24(s,1H,PhCH2CH2CH),2.56(m,2H,PhCH 2CH2CH),2.41～2.25(m,2H,PhCH2CH 2CH).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：178.37,167.14,163.54,162.86,153.56,153.14,149.10,146.51,135.49,134.36,133.59,132.13,131.62,128.62,127.14,123.66,112.14,106.85,61.36,60.38,57.28,56.00,55.46,37.19,29.08.
HRMS m/z 461.2072[M+H]+(calcd for C27H29N2O5,461.2071).
实施例5
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯丙烯脒(I-5)的制备
中间体亚氨基苯丙烯酸乙酯盐酸盐(VI-5)
以苯丙烯腈(2.0g,15.48mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-5)2.7g，收率82.4％。
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯丙烯脒(I-5)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-5(0.18g,0.85mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-5)0.13g，收率47.7％，m.p.126～128℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.07(d,J＝16.3Hz,1H),7.65～7.58(m,2H),7.51～7.45(m,2H),7.41～7.32(m,1H),7.18～7.13(m,2H),7.10(s,1H),7.07～7.01(m,1H),6.77(s,1H),4.59(s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.70(s,3H),3.65～3.57(m,1H),2.68～2.59(m,1H),2.34～2.24(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.66,163.43,159.75,153.13,150.86,146.45,143.26,140.66,135.38,134.70,133.67,133.29,131.01,130.66,129.25,128.09,124.73,116.01,112.44,107.04,60.58,60.35,56.16,55.81,54.09,36.24,28.90.
HRMS m/z 487.2226[M+H]+(calcd for C29H31N2O5,487.2227).
实施例6
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)正戊脒(I-6)的制备
中间体亚氨基正戊酸乙酯盐酸盐(VI-6)
以正戊腈(2.0g,24.0mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-6)3.65g，收率91.6％。
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)正戊脒(I-6)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-6(0.14g,0.85mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-6)0.15g，收率60.8％，m.p.108～110℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.18～7.01(m,3H,ArH),6.74(s,1H,ArH),4.41(s,2H,NH2),3.86(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.67(s,3H,OCH3),3.59(s,1H,PhCH2CH2CH),2.98(dd,J1＝14.3Hz,J1＝7.1Hz,2H,CH2CH2CH 2CH3),2.62～2.54(m,2H,CH 2CH2CH2CH3),2.37(t,J＝7.6Hz,3H,CH2CH 2CH2CH3and PhCH aHbCH2CH),2.29～2.12(m,3H,PhCHa H bCH2CH,PhCH2CH aHbCH and PhCH2CHa H bCH),1.16(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH2CH2CH 3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.62,171.16,167.32,163.39,162.28,153.08,146.40,135.28,134.68,133.26,130.71,124.65,112.41,107.02,60.57,60.31,56.14,55.79,53.58,35.75,31.27,29.24,28.29,21.33,13.37.
HR-ESIMS m/z 441.2377[M+H]+(calcd for C25H33N2O5,441.2384).
实施例7
(S)-3-羟基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)丙脒(I-7)的制备
中间体亚氨基3-羟基丙酸乙酯盐酸盐(VI-7)
以3-羟基丙腈(2.0g,28.1mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-7)3.6g，收率83.3％。
(S)-3-羟基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)丙脒(I-7)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-7(0.15g,0.97mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-7)0.18g，收率75.0％，m.p.114～116℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.16(s,1H,ArH),7.13～7.03(m,2H),6.74(s,1H),5.18(s,1H),4.40(s,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.66(s,3H),3.59～3.49(m,1H),2.88～2.67(m,4H),2.63～2.55(m,1H),2.28～2.17(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.73,165.58,163.34,153.06,150.81,146.28,140.60,135.14,134.67,133.27,130.86,124.68,112.33,106.98,60.58,60.30,58.42,56.14,55.80,53.80,36.25,35.84,28.84.
HRMS m/z 429.2021[M+H]+(calcd for C23H29N2O6,429.2020).
实施例8
(S)-4-甲基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-8)的制备
中间体亚氨基对甲基苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-8)
以4-甲基苯腈(2.0g,17.1mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-8)2.9g，收率85.1％。
(S)-4-甲基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-8)
以中间体V(2.0g,5.60mmol)和中间体VI-8(1.70g,8.51mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-8)2.2g，收率82.8％，m.p.150～152℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(d,J＝7.7Hz,2H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝6.4Hz,2H),6.78(s,1H),4.65(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.63(s,1H),2.72～2.58(m,1H),2.41(s,3H),2.35～2.24(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.64,163.45,162.94,153.14,150.87,146.51,144.09,140.67,135.41,134.80,133.34,130.83,129.28,128.72,126.02,124.70,112.55,107.09,60.62,60.35,56.19,55.82,54.62,35.96,28.94,21.08.
HRMS m/z 475.2220[M+H]+(calcd for C28H31N2O5,475.2227).
取I-8(1.5g,3.16mmol)，操作类似于实施例1中化合物I-1·HCl，得到淡黄色固体(I-8·HCl)1.3g，收率86.7％。
实施例9
(S)-4-甲氧基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-9)的制备
中间体亚氨基对甲氧基苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-9)
以4-甲氧基苯腈(2.0g,15.02mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-9)2.9g，收率89.5％。
(S)-4-甲氧基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-9)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-9(0.18g,0.83mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-9)0.18g，收率65.6％，m.p.142～144℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.16～7.07(m,3H),6.78(s,1H),4.63(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.62(s,1H),2.64(d,J＝5.2Hz,1H),2.31(d,J＝6.1Hz,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.63,163.48,162.45,153.15,150.87,146.60,140.68,135.43,134.78,133.37,130.79,129.59,124.71,120.61,114.27,114.22,112.53,107.10,60.62,60.36,56.18,55.82,55.80,54.60,36.01,28.94.
HRMS m/z 491.2173[M+H]+(calcd for C28H31N2O6,491.2177).
实施例10
(S)-4-氟-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-10)的制备
中间体亚氨基对氟苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-10)
以对氟苯甲腈(2.0g,16.51mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-10)2.8g，收率83.2％。
(S)-4-氟-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-10)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-10(0.17g,0.83mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-10)0.15g，收率56.0％，m.p.146～148℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.96～7.84(m,2H,ArH),7.50(t,J＝8.7Hz,2H),7.22(m,1H),7.18～7.08(m,2H),6.78(s,1H),4.64(t,J＝7.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.63(s,1H),2.71～2.58(m,1H),2.40～2.23(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.67,163.44,163.25,161.94,153.14,150.86,146.59,140.66,135.37,134.84,133.37,131.77,131.64,130.90,130.87,124.74,116.01,115.71,112.52,107.09,60.64,60.34,56.17,55.82,54.74,35.98,28.93.
HRMS m/z 479.1977[M+H]+(calcd for C27H28FN2O5,479.1977).
实施例11
(S)-3,4-二氟-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒盐酸盐(I-11)的制备
中间体亚氨基3,4-二氟苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-11)
在500mL三颈瓶中，加入3,4-二氟苯甲腈(50.0g,0.28mol)和200mL无水乙醇，控制温度0～5℃，通入干燥HCl气体至饱和，保温反应30小时，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用0～5℃无水乙醇洗涤，真空干燥得(VI-11)52.5g，收率65.9％。
(S)-3,4-二氟-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-11)
在1000mL三颈瓶中加入VI-11(46.5g,0.21mol)、三乙胺(21.2g,0.21mol)和乙腈(500mL)，室温搅拌30分钟，然后加入中间体V(50.0g,0.14mol)和乙酸(8.4g,0.14mol)，升温至40～45℃搅拌反应10小时，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝8:1:2)中间体V反应完毕，降温，减压蒸除乙腈，残留物加水500mL，升温至30℃，加入乙酸乙酯250mL萃取，弃去乙酸乙酯层，水层加入乙酸乙酯500mL，用0.5mol/L氢氧化钠调节水层pH至8～9，分出乙酸乙酯层，水层再用250mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤硫酸钠，滤液和洗液合并后减压浓缩至干，得到棕黄色固体(I-11)60.6g，收率87.2％。取I-11(2g)进行柱层析(二氯甲烷:甲醇＝14:1)纯化，得到黄色固体1.8g，m.p.154～156℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.99～7.89(m,1H),7.69～7.63(m,2H),7.29(s,1H),7.18～7.05(m,2H),6.77(s,1H),4.52(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),3.49～3.16(m,1H),2.62(d,J＝6.6Hz,1H),2.33～2.10(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.78,163.42,153.02,150.74,150.60,150.43,147.97,147.32,147.15,140.63,135.10,134.97,133.70,131.04,125.76,124.95,117.97,117.74,112.33,107.24,60.71,60.41,56.09,55.81,54.76,36.08,29.08.
HRMS m/z 497.1879[M+H]+(calcd for C27H27F2N2O5,497.1883).
(S)-3,4-二氟-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒盐酸盐(I-11·HCl)
250mL三颈瓶中，加入I-11(20.0g,0.04mol)，乙醇:水(V/V＝1:5)混合溶剂180mL，升温至45～50℃，搅拌下滴加6mol/L盐酸(8g)，室温搅拌30分钟，抽滤，干燥得产品盐酸盐(I-11·HCl)17.2g，收率80.1％，m.p.102～104℃。
实施例12
(S)-3-氟-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-12)的制备
中间体亚氨基3-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-12)
以3-氟苯甲腈(5.0g,41.28mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-12)7.15g，收率85.0％。
(S)-3-氟-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-12)
以中间体V(5.0g,14.0mmol)和中间体VI-12(4.3g,21.11mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-12)3.6g，收率53.8％，m.p.134～136℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.77～7.72(m,1H),7.71～7.69(m,1H),7.65～7.62(m,1H),7.59(s,1H),7.21(s,1H),7.18～7.08(m,2H),6.78(s,1H),4.59(s,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.63(s,1H),2.63(d,J＝4.9Hz,1H),2.40～2.16(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.68,164.54,163.45,159.84,153.12,150.85,140.66,135.31,134.86,133.42,131.32,131.20,131.14,131.03,130.86,130.03,124.76,124.42,120.75,120.47,115.52,115.20,112.49,107.11,60.67,60.37,56.17,55.83,54.74,36.06,28.94.
HRMS m/z 479.1977[M+H]+(calcd for C27H28FN2O5,479.1977).
取I-12(2.0g,4.18mmol)，操作类似于实施例1中化合物I-1·HCl，得到淡黄色固体(I-12·HCl)1.7g，收率85.0％。
实施例13
(S)-3,4-二氯-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-13)的制备
中间体亚氨基3,4-二氯苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-13)
以3,4-二氯苯甲腈(2.0g,11.63mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-13)2.55g，收率86.2％。
(S)-3,4-二氯-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-13)
以中间体V(0.5g,1.4mmol)和中间体VI-13(0.55g,2.16mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-13)0.35g，收率47.2％，m.p.162～164℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.17～7.05(m,2H),6.78(s,1H),4.56(s,2H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.68～3.47(m,1H),2.63(d,J＝6.1Hz,1H),2.42～2.26(m,2H),2.24～2.14(m,1H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.68,163.44,160.62,153.12,150.85,146.66,140.65,135.75,135.31,134.84,133.40,131.42,131.00,130.89,130.79,130.67,128.81,124.75,112.45,107.09,60.67,60.35,56.16,55.82,54.88,36.19,28.93.
HRMS m/z 529.1289[M+H]+(calcd for C27H27Cl2N2O5,529.1292).
实施例14
(S)-3-甲基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-14)的制备
中间体亚氨基3-甲基苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-14)
以3-甲基苯甲腈(5.0g,42.7mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-14)7.1g，收率83.3％。
(S)-3-甲基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-14)
以中间体V(5.0g,14.0mmol)和中间体VI-14(4.2g,21.0mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-14)3.7g，收率55.7％，m.p.156～158℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.50～7.41(m,2H),7.26～7.21(m,2H),7.15～7.03(m,2H),6.91(d,J＝10.9Hz),6.57(s,1H),4.23(s,2H),4.07(s,3H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),3.96(s,3H),3.80～3.70(m,1H),3.23～3.14(m,1H),2.78～2.48(m,3H),2.26(s,3H).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm)：178.39,167.45,163.66,153.25,149.36,138.85,135.46,134.57,134.23,133.41,133.00,131.69,128.59,127.58,126.05,124.75,124.23,123.46,112.18,106.55,60.42,60.16,57.35,56.04,55.53,37.27,29.16,20.60.
HRMS m/z 475.2223[M+H]+(calcd for C28H31N2O5,475.2227).
取I-14(2.5g,5.26mmol)，操作类似于实施例1中化合物I-1.HCl，得到淡黄色固体(I-14·HCl)2.2g，收率88.0％。
实施例15
(S)-4-溴-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-15)的制备
中间体亚氨基对溴苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-15)
以对溴苯甲腈(2.0g,10.99mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-15)2.4g，收率82.56％。
(S)-4-溴-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)苯甲脒(I-15)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-15(0.23g,0.87mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-15)0.16g，收率53.0％，m.p.134～137℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.85(d,J＝5.6Hz,2H),7.75(d,J＝6.3Hz,2H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,2H),6.77(s,1H),4.61(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.66(s,1H),2.63(s,1H),2.30(s,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.66,163.44,162.07,153.13,150.86,146.55,140.65,135.35,134.82,133.36,131.95,131.72,130.86,130.73,127.02,124.73,112.49,107.08,60.65,60.35,56.17,55.83,54.76,36.02,28.95.
HRMS m/z 539.1176[M+H]+(calcd for C27H28BrN2O5,539.1176).
实施例16
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)环丙基甲脒(I-16)的制备
中间体亚氨基环丙基苯甲酸乙酯盐酸盐(VI-16)
以环丙腈(2.0g,29.81mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-16)3.6g，收率80.71％。
(S)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)环丙基甲脒(I-16)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-16(0.13g,0.87mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-16)0.10g，收率42.1％，m.p.84～86℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.22～7.03(m,3H),6.74(s,1H),4.52(s,2H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),3.48(s,1H),2.60(m,1H),2.34～2.11(m,3H),1.90～1.75(m,3H),0.94～0.61(m,2H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.67,168.88,163.41,153.08,150.81,146.56,140.63,135.32,134.70,133.28,130.64,124.70,112.47,107.01,60.49,60.34,56.16,55.80,53.81,36.05,28.87,13.10,9.55,9.12.
HRMS m/z 425.2066[M+H]+(calcd for C24H29N2O5,425.2071).
实施例17
(S)-2-苯基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-17)的制备
中间体亚氨基苯乙酸乙酯盐酸盐(VI-17)
以苯乙腈(5.0g,42.7mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-17)7.9g，收率92.70％。
(S)-2-苯基-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-17)
以中间体V(5.0g,14.0mmol)和中间体VI-17(4.2g,21.0mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-17)3.5g，收率52.72％，m.p.124～126℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.59(d,J＝6.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.35～7.28(m,2H),7.15(s,1H),7.13～7.01(m,2H),6.72(s,1H),4.41(s,2H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.73(m,1H,3.65(s,3H),2.65～2.55(m,1H),2.37～2.09(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.59,169.23,165.38,163.38,153.06,150.80,146.09,140.63,135.20,134.55,133.20,130.83,128.93,128.64,127.49,124.63,112.26,107.02,60.57,60.31,56.11,55.76,53.88,37.43,36.29,28.86.
HRMS m/z 475.2225[M+H]+(calcd for C28H31N2O5,475.2227).
取I-17(2.5g,5.26mmol)，操作类似于实施例1中化合物I-1·HCl，得到淡黄色固体(I-17·HCl)2.1g，收率84.0％。
实施例18
(S)-2-(4-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-18)的制备
中间体亚氨基对甲氧基苯乙酸乙酯盐酸盐(VI-18)
以对甲氧基苯乙腈(2.0g,13.59mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-18)2.97g，收率95.15％。
(S)-2-(4-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-18)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-18(0.20g,0.87mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-18)0.15g，收率53.1％，m.p.178～180℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.51(d,J＝6.1Hz,2H),7.13～7.08(m,2H),6.90～6.86(m,3H),6.72(s,1H),5.55(s,1H),4.38(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,2H),3.80(s,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.64(s,4H),2.69～2.53(m,1H),2.34～2.06(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.55,165.79,163.38,158.59,153.06,150.79,146.09,140.62,135.22,134.54,133.20,130.80,130.12,126.25,124.62,114.05,112.27,107.01,60.56,60.31,56.11,55.75,55.06,53.83,37.15,36.33,28.84.
HRMS m/z 505.2334[M+H]+(calcd for C29H33N2O6,505.2333).
实施例19
(S)-2-(4-硝基苯基)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-19)的制备
中间体亚氨基对硝基苯乙酸乙酯盐酸盐(VI-19)
以对硝基苯乙腈(2.0g,12.33mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物VI-1，得到白色固体(VI-19)2.89g，收率95.76％。
(S)-2-(4-硝基苯基)-N-(1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙脒(I-19)
以中间体V(0.2g,0.56mmol)和中间体VI-19(0.21g,0.86mmol)为原料，操作方法类似于实施例1中化合物I-1，得到黄色固体(I-19)0.15g，收率51.6％，m.p.243～246℃(碳化)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.18～7.01(m,2H),6.99(s,1H),6.73(s,1H),4.42(s,2H),4.14(s,2H),3.93(s,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.66(s,3H),2.65～2.56(m,1H),2.29～2.14(m,3H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：177.46,164.24,163.38,153.08,150.80,146.91,145.92,142.09,140.62,135.31,134.53,133.19,130.61,130.31,124.63,123.75,112.28,107.01,60.59,60.31,56.10,55.77,53.93,37.66,36.23,28.83.
HRMS m/z 520.2074[M+H]+(calcd forC28H30N3O7,520.2078).

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001230015870000011
其中：
R代表：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟烷基、C2-10烯基、
Figure FDA0001230015870000012
Figure FDA0001230015870000013
R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表
Figure FDA0001230015870000014
R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表
Figure FDA0001230015870000015
R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基、氰基，R1是单取代、双取代或三取代。
4.权利要求1中通式(I)化合物的制备方法，包括：
Figure FDA0001230015870000016
其中R的定义同权利要求1。
5.权利要求1至3中任一项的通式(I)化合物的药学上可接受的盐，为酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
6.权利要求5的通式(I)化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括：将通式(I)化合物在溶剂中与所述酸成盐即得，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、石油醚或四氢呋喃中的一种或几种。
7.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗腰椎间盘突出症的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肝纤维化疾病的药物中的用途。
CN201710095068.6A 2017-02-22 2017-02-22 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途 Active CN108456152B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710095068.6A CN108456152B (zh) 2017-02-22 2017-02-22 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途
PCT/CN2018/074283 WO2018153212A1 (zh) 2017-02-22 2018-01-26 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710095068.6A CN108456152B (zh) 2017-02-22 2017-02-22 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108456152A CN108456152A (zh) 2018-08-28
CN108456152B true CN108456152B (zh) 2020-07-14

Family

ID=63229255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710095068.6A Active CN108456152B (zh) 2017-02-22 2017-02-22 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN108456152B (zh)
WO (1) WO2018153212A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108997420B (zh) * 2018-08-31 2020-11-13 湖北大学 氯化三苯基-n-(秋水仙碱酰胺基)丁基鏻化合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN110305040A (zh) * 2019-07-15 2019-10-08 宁夏贝利特生物科技有限公司 一种乙亚胺酸乙酯盐酸盐的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB935187A (en) * 1959-08-03 1963-08-28 Sandoz Ltd Improvements in or relating to thiocolchicine compounds
CN101822659A (zh) * 2010-05-11 2010-09-08 中国药科大学 秋水仙碱在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用
WO2011021397A1 (ja) * 2009-08-20 2011-02-24 国立大学法人千葉大学 コルヒチン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101284057A (zh) * 2007-04-13 2008-10-15 李毅 腰痛宁药物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB935187A (en) * 1959-08-03 1963-08-28 Sandoz Ltd Improvements in or relating to thiocolchicine compounds
WO2011021397A1 (ja) * 2009-08-20 2011-02-24 国立大学法人千葉大学 コルヒチン誘導体
CN101822659A (zh) * 2010-05-11 2010-09-08 中国药科大学 秋水仙碱在制备治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Biological Activities of Chloroethylurea, Methylurea, and Nitrosourea Analogues of N-Deacetylmethylthiocolchicine;Tai-Shun Lin et al.;《J. Med. Chem.》;19801231;第23卷(第12期);1440-1442 *
秋水仙碱的临床新用途;赵源浩等;《中国药师》;20091231;第12卷(第2期);241-242 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018153212A1 (zh) 2018-08-30
CN108456152A (zh) 2018-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69921855T2 (de) Kristallines bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid]calcium salz
CN102239164B (zh) 2h-色烯化合物及其衍生物
KR101459168B1 (ko) 수면 및 인지 관련 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, ５-ｈｔ３ 및 ５-ｈｔ１ａ 활성을 갖는 화합물인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
KR101536023B1 (ko) 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도
EP0885186B1 (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
SU1375127A3 (ru) Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов
JP2003512454A (ja) 悪性腫瘍治療薬
JP2007537236A (ja) 筋骨格の脆弱性を治療するためのベンゾニトリル誘導体
CN104220069B (zh) Trpm8拮抗剂
WO2003095437A1 (fr) Derives d&#39;aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu&#39;agent protecteur du nerf cerebral
CN103957710A (zh) 用于治疗粘膜炎的化合物
CN108456152B (zh) 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
US20130338372A1 (en) Substituted Imidazoline Compounds
RU2288918C2 (ru) Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина
KR102691700B1 (ko) 2-(5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-2-일)-n-벤질아세트아미드의 고체 형태
JPS6226271A (ja) キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬
JPS62228059A (ja) アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
CN107903185B (zh) 新型eEF2K抑制剂的制备及应用
LT3958B (en) Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives
EP2475361B1 (en) N-substituted benzenepropanamides for use in the treatment of pain and inflammation
EP3680233A1 (en) NOVEL AMIDE COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME
EP0042366A1 (en) Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
JPH04178356A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 639 road in Nanjing city in Jiangsu province 211198.

Applicant after: CHINA PHARMACEUTICAL University

Applicant after: HEFEI INDUSTRIAL PHARMACEUTICAL INSTITUTE Co.,Ltd.

Address before: No. 639 road in Nanjing city in Jiangsu province 211198.

Applicant before: CHINA PHARMACEUTICAL University

Applicant before: HEFEI YIGONG MEDICINE Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant