KR20140011383A - 치환된 디페닐 유도체 - Google Patents

치환된 디페닐 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140011383A
KR20140011383A KR1020137027073A KR20137027073A KR20140011383A KR 20140011383 A KR20140011383 A KR 20140011383A KR 1020137027073 A KR1020137027073 A KR 1020137027073A KR 20137027073 A KR20137027073 A KR 20137027073A KR 20140011383 A KR20140011383 A KR 20140011383A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
ethyl
hydrogen
solvates
Prior art date
Application number
KR1020137027073A
Other languages
English (en)
Inventor
헤인쯔 포스터
Original Assignee
크리에이티브 테라퓨틱스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 크리에이티브 테라퓨틱스 게엠베하 filed Critical 크리에이티브 테라퓨틱스 게엠베하
Publication of KR20140011383A publication Critical patent/KR20140011383A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/48—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/38—2,3-Dihydro derivatives, e.g. isoflavanones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

트리아젠-치환된 디페닐 유도체는 사람 및 동물에서 암종을 치료하기 위한 화학치료제로서 적합하다.

Description

치환된 디페닐 유도체{SUBSTITUTED DIPHENYL DERIVATIVES}
본 발명은 분자당 적어도 (i) 디알킬트리아젠일 기, (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 치환된 디페닐 유도체, 이들의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 과정 및 약제로서 이들의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 취지에서 디페닐 유도체는 단일 결합 또는 다리에 의해서 연결된 페닐 고리들이다.
트리아젠-치환된 디페닐 유도체가 알려져 있다. DE　17　93　115　A1, DE 21 47 781　A1 및 WO　2004/106358　A1은 특히 트리아젠 기와 예를 들어 술폰산 또는 옥시카르복실산 기로 치환된 디페닐 유도체를 개시한다.
지난 수십 년간 트리아젠 유도체는 이들의 세포증식억제 효능에 대해서 철저히 시험되었다. 이들 종래의 트리아젠 세포증식억제제는 알킬화 화합물의 그룹에 속하며, 이들의 심각한 부작용과 독성 때문에 절대 광범위한 임상 용도로는 사용되지 못했다. 다카르바진(DTIC)은 모노메틸트리아제노이미다졸카르복사미드(MTIC)의 프로드러그로서, 호지킨 림프종 및 연조직 육종을 치료하는데 주로 사용될 것이 기대된다(Cancer Treatment Reports 60, 205-211 (1976)). 다카르바진의 광 민감성과 특히 그것의 부작용 때문에 특히 중요한 백혈구감소증 및 혈소판감소증을 위하여 더욱 효능 있고 좋은 관용성 있는 트리아젠을 합성하고자 하는 목표에서 다수의 아릴알킬트리아젠이 연구되었다(Cancer Treatment Reports 60: 125-134 (1976); J. Med. Chem. 23, 1052-1024 (1980)). 이러한 노력들이 있었음에도 현재까지 다카르바진과 테모졸로미드가 교모세포종의 치료에서 임상 용도로 사용되는 유일한 트리아젠들이며, 그렇지만 이들도 골수 함몰, 신경독성 및 간독성, 구토, 탈모 및 발진과 같은 상당한 부작용과 관련된다.
유방암의 사례에서 선택적으로 사용하는데 있어서 선택된 트리아젠의 관용성 문제를 극복하기 위한 첫 번째 시도가 DE　17　93　115　A1 및 DE 21　47　781　A1에 설명된다.
선택된 트리아젠의 심각한 부작용을 극복하기 위한 두 번째 시도는 WO 2004/ 106358　A1에 설명된다. 공지된 트리아젠의 어떤 심각한 부작용은 옥시카르복실산 기의 도입에 의해서 감소될 수 있다고 한다. 그러나, 신장에 대한 바람직하지 않은 부작용 때문에 이들은 장기적인 사용에 부적합하다.
본 발명의 목적은 독성 부작용이 실제로 없으며 동시에 개선된 효능을 가진 장기적인 치료법에 적합한 종양사멸(oncocidal) 활성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 분자당 (i) 적어도 하나의 디알킬트리아젠일 기 및 (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 새로운 디페닐 유도체, 이들의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물을 발견했다.
본 발명의 신규 디페닐 유도체는 예상외로 중요한 표적 장기(예를 들어, 결장, 폐, 간, 췌장, 신장)의 종양에서 매우 개선된 항종양 효과를 가지며, 특히 유사한 공지된 활성 화합물에 비해서 피부, 유방, 전립선 및 고환의 종양은 물론 성호르몬에 의존하는 표적 장치의 종양에 대해서도 선택적 종양사멸제(oncocide)로서 탁월하다(WO　2004/106358　A1, DE 17　93　115　A1 및 DE 21　47　781　A1). 유사한 공지된 활성 화합물과 비교하여 이들은 독성 부작용이 실제로 없으며, 따라서 장기적인 치료법에 적합하다.
높은 효능과 조합된 좋은 관용성으로 인하여 이들은 단독요법으로도 다른 항암제, 종양-특이적 항체 또는 본 발명에 따른 화합물에 링커를 통해 결합된 항체와의 조합으로도 의학적으로 유용하다.
세포내에서 이들은 증식-억제/종양사멸 효과 원리에 의해서 종양 세포의 제어되지 않는 복제성 대사를 중단시켜서 결국에는 종양의 퇴축을 가져올 수 있다.
신규 디페닐 유도체는 사람 및 동물을 위한 약제에서 활성 화합물로서 사용될 수 있다.
분자에 황산 및 황산 아미드 기를 가진 디페닐트리아젠은 설명된 적 없으며, 특정한 효능도 지적되지 않았다.
본 발명의 취지에서, 아래 식의 치환된 디페닐 유도체, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물, 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 고리 a와 b 사이의 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2, -N=N-, -CR7=CR8- 또는 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치되고,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5은 각각 서로 독립적으로 -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9-R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 메틸 또는 에틸이며,
단, 전체 분자(1) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
본 발명자들은 또한 분자당 (i) 적어도 하나의 디알킬트리아젠일 기 및 (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 신규 디페닐 유도체 및 이들의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물의 제조 방법을 발견했으며, 상기 방법은 아래 식의 아미노페닐 유도체:
Figure pct00002
(상기 식에서,
X는 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2, -N=N-, -CR7=CR8- 또는 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치되고,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9-R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸, C1-C4-알콕시, 바람직하게 메톡시 또는 에톡시, 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(2) 당 하나 또는 두 NH2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다)
가 저온, 바람직하게는 0 내지 8℃, 특히 바람직하게는 0 내지 5℃, 특히 0 내지 2℃에서 강산의 존재하에 수성-산성 용액 중에서 디아조화 시약에 의해서 디아조화되어 아래 식의 디아조늄 염:
Figure pct00003
(상기 식에서,
X는 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2, -N=N-, -CR7=CR8- 또는 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치되고,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -N2 +AN- 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9-R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N2 +An- 기 또는 -OSO2Y 기이고,
An- 는 할로겐 음이온(Cl-, Br-) 또는 1/2 술페이트(SO4 2 -) 음이온이고,
Y는 OH 또는 N(1R)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(3) 당 하나 또는 두 디아조늄 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다)
을 형성하고, 다음에 얻어진 디아조늄 염(3)이 아래 식의 디알킬아민:
H N(R2)2 (4)
(상기 식에서, R2는 메틸 또는 에틸이다)
과 산 결합제의 존재하에 반응되며, 선택적으로 이후에 얻어진 화합물로부터 염이 제조되고, 선택적으로 이후에 이들 염으로부터 히드록실 및/또는 산 기가 유리되는 것을 특징으로 한다.
디아조화 반응을 위한 적합한 희석제는 반응 조건 하에서 불활성인 모든 극성 용매이며, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드, 특히 물 또는 이들 용매들의 혼합물이다.
디아조화 반응에서 강산으로서는 할로겐화수소산, 바람직하게는 염화수소산 또는 황산을 사용하는 것이 가능하다.
디아조화 시약으로서는 아질산칼륨 및 아질산나트륨이 우선 제시된다.
커플링 반응에서 산 수용체로서는 모든 통상적인 산 결합제를 사용하는 것이 가능하다. 이들은 바람직하게 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 포함한다.
본 발명의 취지에서, 염은 바람직하게 생리학적으로 허용되는 염이다. 이들은 통상적인 염기의 염들, 예를 들어 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 유기 C1-C16-아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스히드록시에틸아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 취지에서, 용매화합물은 고체나 액체 상태에서 용매 분자들의 배위에 의해서 복합체를 형성한 화합물의 형태이다. 수화물은 물이 배위된 용매화합물의 특정 형태이다.
대안으로서, 본 발명의 디페닐 유도체는 먼저 트리아젠일 기를 도입하고, 다음에 술포옥시 및/또는 술파모일옥시 기를 도입함으로써 또한 제조될 수 있다. 이 취지에서 아래 식의 트리아젠일페놀이 술페이트화되거나 술포아미드화될 수 있다:
Figure pct00004
(상기 식에서,
X는 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2, -N=N-, -CR7=CR8- 또는 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치되고,
R3, R6는 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 OH 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로, -N=N-N(R2)2 기 또는 OH 기이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9, R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N=N-N(R2)2 기 또는 OH 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(2) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 OH 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다)
본 발명의 디페닐 유도체는 X의 정의에 따라서 아래 상세히 설명된다.
1. 식 (5)의 시스- 및 트랜스-스틸벤
식 (1)에서 X가 -CR7=CR8-일 때, 본 발명의 화합물은 아래 식의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물을 가진다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9, R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(5) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
다음과 같은 식 (5)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
R4, R5는 각각 3 위치 및 3' 위치의 (CH3)2N-N=N- 기이고,
R3, R6은 각각 4 위치 및 4' 위치의 -OSO2Y 기이고,
R7, R8은 각각 에틸이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(5) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
또한, 다음과 같은 식 (5)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 수소, (CH3)2N-N=N- 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R3, R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 히드록실, 메틸, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
R7, R8은 각각 수소이고,
Y는 OH 또는 NH-2이고,
단, 전체 분자(5) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
특히, 다음과 같은 식 (5)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
R3은 4 위치의 수소, 히드록시 또는 -OSO2Y 기이고,
R4는 2 위치의 -OSO2Y 기이고,
R5는 4' 위치의 (CH3)2N-N=N- 기이고,
R6은 2' 위치의 수소 또는 메틸이고,
R7, R8은 각각 수소이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(5) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
본 발명의 취지에서 특히 바람직한 스틸벤(5)으로서 아래 화합물들 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 언급될 수 있다:
(Z+E) 4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시-2'-술파모일옥시스틸벤
Figure pct00006
(Z+E) 4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-히드록시-2'-소디오술포옥시스틸벤
Figure pct00007
(Z 및 E) 4-(디메틸트리아젠일-1)-2-메틸-4'-히드록시-2'-소디오술포옥시스틸벤
Figure pct00008
3,3'-[디-(3,3-디메틸트리아젠일-1)]-4,4'-(디소디오술포옥시)-1,2-디에틸스틸벤
Figure pct00009
화합물(5)은 방향족 아민으로부터 화합물(1)과 유사한 방식에 의해서 제조될 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9, R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(6) 당 하나 또는 두 -NH2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
만일 예를 들어 3,3'-디아미노-4,4'-디포타시오술포옥시-1,2-디에틸스틸벤, 아질산칼륨 및 디메틸아민이 출발 물질로 사용된다면, 반응 과정은 아래 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00011
.
반응 도식(7)에 나타낸 3,3'-디아미노-4,4'-디포타시오술포옥시-1,2-디에틸-스틸벤은 공지된 3,3'-디니트리오디에틸스틸베스트롤(Arch. Pharm.(Weinheim) 311, 184-195 (1978))로부터 순차적인 황산화 및 디아민으로의 환원을 통해서 제조될 수 있다.
방향족 아민(6)은 상응하는 니트로술포옥시방향족 또는 니트로술파모일옥시 방향족으로부터 원래 공지된 방식으로, 예를 들어 에탄올 중에서 팔라듐/탄소 상의 수소나 메탄올 중에서 산화백금 상의 수소에 의한 촉매 반응(Chem. Berichte. 72, 839, (1939))을 통해서, 또는 THF 중에서 레이니(Raney) 니켈(Chem. Berichte. 91, 1905 (1958))을 사용해서 제조될 수 있다. 여기 언급된 합성 방법은 또한 2-4 절에서 사용된 방향족 아민을 합성하는데도 이용될 수 있다.
방향족 아민의 디아조늄 염으로의 전환과 (3,3-디알킬트리아젠일-1)-아릴을 형성하기 위한 이들과 디알킬아민의 커플링의 예들은 DE　17　93　115　A1, DE 21 47 781　A1, GB　1　371　969 및 WO　2004/106358에 철저히 설명된다.
술포옥시 또는 술파모일옥시 기를 가진 새로운 출발 물질의 제조는 상응하는 방향족 페놀과 EP　0722455 A1/US 5,703,261에 설명된 알칼리 금속 비술페이트(Na, K), 선택적으로 또 다르게는 WO　02/134715　A1에 설명된 클로로술폰산/피리딘 또는 WO　2008/003378 및 US　2003/0225051(44 페이지)에 설명된 디메틸아세트아미드 중에서 염화술파모일과의 반응에 의해서 수행될 수 있다. 여기 언급된 합성은 또한 페놀성 히드록실 기의 출발 물질이나 술포옥시 또는 술파모일옥시 기를 가진 최종 산물로의 전환에 있어서 2-4 절에 따른 반응에서도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 합성은 아래 반응 도식 8 및 9에 의해서 예시될 수 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
2.　식 (10)의 트리페닐에틸렌 유도체
식 (1)에서 X가 -CR7=CR8-이고, R7이 라디칼 R9, R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼일 때, 이들 화합물은 아래 식의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물을 가진다:
Figure pct00014
상기 식에서,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -N=N-N(R2)-2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2-CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH-2CH-2-OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1 --C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(10) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
다음과 같은 식 (10)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
R3은 3 또는 4 위치의 수소, 히드록시, 메톡시, -OSO2Y 기, 할로겐(F, Cl, Br, I), CHO 또는 CH2OH이고,
R4는 3 위치의 수소 또는 -N=N-N(CH3)2 기이고,
R5는 3' 또는 4' 위치의 수소 또는 -N=N-N(CH3)2 기이고,
R6은 3' 또는 4' 위치의 수소, 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
R8은 수소, 에틸, CH2CH2 할로겐(F, Cl) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로 3" 또는 4" 위치의 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(10) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
특히, 다음과 같은 식 (10)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
R3은 4 위치의 수소, 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
R4는 3 위치의 수소 또는 -N=N-N(CH3)2 기이고,
R5는 3' 또는 4' 위치의 수소 또는 -N=N-N(CH3)2 기이고,
R6은 4' 위치의 수소, 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
R8은 수소 또는 에틸이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로 3" 또는 4" 위치의 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(10) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
특히 바람직한 트리페닐에틸렌 유도체(10)로서 아래 화합물들 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 언급될 수 있다:
1,1-[비스-3,4"-(디소디오술포옥시페닐)]-2-에틸-2-[4'-(3,3-디메틸트리아제노-1)-페닐]에텐
Figure pct00015
1-(4-히드록시페닐)-1-(4"-(소디오술포옥시페닐)-2-에틸-2-[4'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-페닐]에텐
Figure pct00016
1-[3-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4-메톡시페닐]-1-(4"-소디오술포옥시페닐)-2-에틸-2-(4'-히드록시페닐)에텐
Figure pct00017
1,1-[비스-4-(소디오술포옥시페닐)]-2-에틸-2-[4'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-페닐]에텐
Figure pct00018
화합물(10)은 상응하는 방향족 아민으로부터 화합물(1)과 유사한 방식에 의해서 제조될 수 있다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
R9, R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(11) 당 하나 또는 두 -NH2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
만일 예를 들어 1-(4-아미노페닐)-1-(4"-소디오술포옥시페닐)-2-에틸-2-페닐에텐, 아질산나트륨 및 디메틸아민이 출발 물질로 사용된다면, 반응 과정은 아래 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00020
여기서, 첫 번째 단계에서 디아조늄 염이 제조되고, 두 번째 단계에서 즉시 디메틸아민과 반응되어 1-(4-(3,3-디메틸트리아제노-1-페닐)-1-(4"-소디오술포옥시페닐)-2-에틸-2-페닐에텐을 형성할 수 있다.
방향족 아민(11)은 상응하는 니트로술포옥시방향족 또는 니트로술파모일옥시방향족으로부터 일반적으로 공지된 방법에 의해서, 예를 들어 에탄올 중에서 팔라듐/탄소 상의 수소에 의한 촉매 반응을 통해서, 또는 THF 중에서 레이니 니켈을 사용해서 제조될 수 있다.
식 (10)의 트리페닐에틸렌 유도체는 반응 도식(13)에 나타낸 경로에 의해서 제조될 수 있다. 여기서, 합성은 비티히(Wittig) 반응, 레이니 니켈/히드라진에 의한 니트로 기의 환원, 에테르 절단, 트리아젠일페놀의 제조 및 이것과 알칼리 금속 비술페이트 또는 염화술파모일의 반응과 같은 공지된 방법에 따라서 진행된다. DMF 중에서 알칼리 금속 비술페이트 대신에 피리딘 중에서 클로로술폰산을 사용하는 것도 가능하다:
Figure pct00021
3.　식 (14)의 이소플라본
식 (1)에서 X가 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치될 때, 식 (1)은 아래 식의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 된다:
Figure pct00022
상기 식에서,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C-1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(14) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
다음과 같은 식 (14)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 또는 -N=N-N(CH3)2 기이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(14) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
특히, 다음과 같은 식 (14)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
R3은 5 또는 7 위치의 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
R4는 6 위치의 수소 또는 -N=N-N(CH3)2 기이고,
R5는 4' 위치의 히드록시, 메톡시 또는 -OSO2Y 기이고,
R6은 2' 또는 3' 위치의 -N=N-N(CH3)2 기이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(14) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
특히 바람직한 트리페닐에틸렌 유도체(14)로서 아래 화합물들 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 언급될 수 있다:
7-히드록시-3-[3'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시]이소플라본
Figure pct00023
6-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-7-메톡시-3-(4'-소디오술포옥시)이소플라본
Figure pct00024
7-메톡시-3'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시-이소플라본
Figure pct00025
7-소디오술포옥시-2'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-술파모일옥시이소플라본
Figure pct00026
본 발명에 따른 이소플라본(3)은 상응하는 방향족 아민으로부터 화합물(1)과 유사한 방식에 의해서 제조될 수 있다:
Figure pct00027
상기 식에서,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(15) 당 하나 또는 두 -NH2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
만일 예를 들어 6-아미노-7,4'-디포타시오술포옥시이소플라본, 아질산나트륨 및 디메틸아민이 출발 물질로 사용된다면, 반응 과정은 아래 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00028
여기서, 첫 번째 단계에서 디아조늄 염이 제조되고, 두 번째 단계에서 즉시 디메틸아민과 반응되어 본 발명에 따른 7,4'-디포타시오술포옥시-6-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-이소플라본을 형성할 수 있다.
이전에 공지되지 않은 방향족 아민(15)은 상응하는 니트로술포옥시방향족 또는 니트로술파모일옥시방향족으로부터 당업자에게 공지된 방법에 의해서, 예를 들어 에탄올 중에서 팔라듐/탄소 상의 수소에 의한 촉매 반응을 통해서, 또는 THF 중에서 레이니 니켈을 사용해서 제조될 수 있다.
아래 반응 도식(17)에서 출발 물질로 사용된 종류의 니트로이소플라본은 공지이며, 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다(Z. Kristallogr. NCS 222, 293-294 (2007)).
술포옥시 또는 술파모일옥시 기를 가진 새로운 출발 물질의 제조는 상응하는 방향족 페놀의 피리딘 중에서 상응하는 방향족 페놀과, 또는 DMF 중에서 알칼리성 금속 비술페이트와, 또는 디메틸아세트아미드 중에서 염화술파모일과의 반응에 의해서 수행될 수 있다. 개별적 반응 단계가 반응 도식(17)에 예시된다:
Figure pct00029
4.　다리 없이 또는 원자들 또는 이원자 기들에 의해서 다리 연결된 식 (18)의 디페닐 유도체
본 발명에 따라서, 식 (1)은 또한 아래 식의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물의 형태일 수 있다:
Figure pct00030
상기 식에서,
X는 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2 또는 -N=N-이고,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C1-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 메틸 또는 에틸이고,
단, 전체 분자(18) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
다음과 같은 식 (18)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
X는 CH2, CO, SO 또는 SO2이고,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, CH3S-, CH3SO-, CH3SO2-, 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -N=N-N(CH3)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(18) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
특히, 다음과 같은 식 (18)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
X는 CH2, CO, SO 또는 SO2이고,
R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 불소, 염소, 브롬 또는 -OSO2Y 기이고,
R4는 수소이고,
R5는 (CH3)2N-N=N 기이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(18) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
더욱 특히, 다음과 같은 식 (18)의 화합물, 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물이 우선 제시된다.
X는 CH2, CO, SO 또는 SO2이고,
R3은 2, 3 또는 4 위치의 히드록시, 메틸, 염소 또는 브롬이고,
R4는 2, 3 또는 4 위치의 -OSO2Y 기이고,
R5는 4' 위치의 (CH3)2N-N=N 기이고,
R6은 2', 3' 또는 5' 위치의 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고,
Y는 OH 또는 NH2이고,
단, 전체 분자(18) 당 하나 또는 두 -N=N-N(CH3)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
이원자 또는 삼원자 기들에 의해서 다리 연결된 가장 바람직한 디페닐 유도체는 아래 화합물들 및 이들의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물을 포함한다:
4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-히드록시-2'-소디오-술포옥시벤조페논
Figure pct00031
4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-히드록시-3'-소디오-술포옥시벤조페논
Figure pct00032
4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-3'-히드록시-4'-소디오-술포옥시벤조페논
Figure pct00033
4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시-3'-술파모일옥시벤조페논
Figure pct00034
4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시-디페닐메탄
Figure pct00035
2-클로로-4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시(디페닐술폰)
Figure pct00036
특히, 아래 화합물이 우선 제시된다:
4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오-술포옥시벤조페논
Figure pct00037
화합물(18)의 합성을 위한 출발 물질은 공지이며, GB 1 371 969에 설명된 과정에 의해서 제조될 수 있고, 예를 들어 반응 도식(21)에 나타낸 대로, 거기 설명된 타입의 히드록시 트리아젠 유도체(19)를 최종 산물, 예를 들어 (20)으로 전환함으로써 화합물(18)의 합성에 이용된다:
Figure pct00038
상기 식에서, Y는 식 (18)에 대해 앞서 나타낸 바를 의미한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 분자당 (i) 적어도 하나의 디알킬트리아젠일 기 및 (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 디페닐 유도체 및 이들의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매 화합물 및 또한 약제의 제조를 위한, 바람직하게는 에스트로겐에 의존하는 조직의 암의 치료를 위한, 특히 생식 기관의 에스트로겐 수용체-음성 및 에스트로겐 수용체-양성 종양의 치료 및 흑색종의 치료를 위한 이들 화합물의 사용을 더 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 치환된 디페닐 유도체는 모노클로날 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 종양 세포에서 높은 선택성을 갖는 모노클로날 항체를 사용하는 것이 우선 제시된다(Discovery Medicine, Alain Beck, The next generation of Antibody-drug Conjugates Comes of Age - 2010. 10. 16).
본 발명의 치환된 디페닐 유도체는 모노클로날 항체에 결합되어 종양 세포에 도입된다.
일반적으로, 본 발명의 디페닐 유도체 및 모노클로날 항체는 0.5:1 내지 4:1의 비율로 사용된다(디페닐 유도체 대 항체).
모노클로날 항체는 이미 공지되어 있다. 모노클로날 항체는 단일 B 림프구까지 거슬러 올라간 셀라인으로부터 생산된 면역학적으로 활성인 단백질이며, 단일 에피토프(예를 들어, 종양 세포)에 대해 지정된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 다음 타입의 종양의 치료에 사용될 수 있다: 유방암(유방 암종), 자궁의 암(자궁내막 암종, 자궁체부 암종), 자궁경부암, 난소암(난소 암종), 질암, 전립선암, 피부암, 흑색종(악성 흑색종).
본 발명은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가의 화학치료제와 조합한 본 발명의 화합물의 사용을 더 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 또는 종양의 치료에서 공지된 화학치료제와 및/또는 화학치료법 동안 화학치료제와 함께 투여되는 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
화학치료법에서 사용되는 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있는 이러한 화학치료제의 예들은, 예를 들어 색인어 "조합 치료법"으로 WO 2007/061978(23페이지 1 줄에서 30페이지 18줄) 또는 US　2007/135424　A1(153-171 단락)에 설명된다.
투여 방법을 위하여 활성 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위하여 활성 화합물을 빨리 방출하는 공지된 투여 형태 및/또는 변형된 형태, 예를 들어 정제(코팅 및 미코팅 정제, 예를 들어 위산에 내성인 코팅을 가진 정제 또는 필름 정제), 캡슐, 드라제(dragee), 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 용액 및 에어로졸이 적합하다.
비경구 투여는 재흡수 단계(정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내)의 환경에서 또는 재흡수를 수반해서(근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 일어날 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 리오필리제이트(lyophilizate) 및 멸균 분말의 형태인 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 방법을 위하여 적합한 형태는, 예를 들어 흡입 약제(분말 흡입제, 네뷸라이저를 포함한다), 비강 점적제/용액, 스프레이; 혀, 혀밑 또는 볼로 투여되는 정제 또는 캡슐, 좌약, 귀 및 눈 제제, 패서리, 수성 현탁액(로션, 흔드는 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 밀크, 페이스트, 스프링클 파우더 또는 임플란트이다.
활성 화합물은 설명된 투여 형태로 이미 공지된 방식으로 전환될 수 있다. 이것은 불활성, 비독성, 제약학적으로 적합한 보조제를 이용해서 행해질 수 있다. 이들은 특히 지지체(예를 들어, 미세결정 셀룰로오스), 용매(예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제(예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트), 분산제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 바이오폴리머(예를 들어, 알부민), 안정제(예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제(예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료) 또는 풍미제 및/또는 향을 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우 효과적인 결과를 달성하기 위하여 체중 기준으로 약 1 내지 40mg/kg, 바람직하게 약 2.5 내지 15mg/kg의 양을 투여하는 것이 권장된다. 경구 투여의 경우, 그 양은 체중 기준으로 약 1 내지 70mg/kg, 바람직하게 약 1 내지 50mg/kg이다.
그러나, 체중, 투여 방법, 활성 화합물에 대한 개별적 반응, 제제의 종류 및 투여 시점 또는 간격에 따라서 상기 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 언급된 최소량 미만을 사용하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 상기 언급된 상한이 초과되어야 한다. 비교적 많은 양을 투여하는 경우에는 하루에 걸쳐 이들을 복수의 개별 용량으로 분배하는 것이 권장될 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 용매와 함께 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 하나를 함유하는 제약 조성물을 더 제공한다. 이들은 종래의 제약 담체, 보조제 또는 용매이다. 본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 흡입 또는 정맥내, 복강내, 근육내, 질내, 볼내, 경피, 피하, 점막피부, 경구, 직장, 경진피, 국소, 진피내, 위내 또는 피내 투여에 적합하고, 예를 들어 알약, 정제, 위산에 내성인 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 경구, 피하 또는 피부 투여를 위한 지연 방출 제형(특히, 접착 플라스터로서), 데포 제형, 드라제, 플러그, 젤, 연고, 시럽, 흡입 분말, 과립, 좌약, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로제형, 나노제형, 리포솜 제형, 캡슐, 위산에 내성인 캡슐, 분말, 흡입 분말, 미세결정 제형, 흡입 스프레이, 더스트, 점적제, 비강 점적제, 비강 스프레이, 에어로졸, 앰풀, 용액, 쥬스, 현탁액, 에멀젼, 주입 용액 또는 주사 용액 등의 형태로 존재한다.
실시예
이후 실시예들에서 퍼센트는 달리 나타내지 않는다면 중량 퍼센트이고, 부는 중량부이다. 용매 비율, 희석 비율 및 액체/액체 용액의 농도는 각 경우에서 부피 기준이다.
1.　식 (5)의 스틸벤 유도체
출발 물질
실시예 1.1: 2-소디오술포옥시벤즈알데히드
아래의 방법은 알칼리 금속 비술페이트에 의한 황산화의 패턴으로 사용될 수 있다.
Figure pct00039
12.2g(0.1mol)의 2-히드록시벤즈알데히드 및 33.3g(0.15mol)의 나트륨 디술페이트를 100mL의 디메틸포름아미드 및 130mL의 테트라히드로푸란과 혼합하고 실온에서 30시간 교반한다. 다음에, 200mL의 1N 수성 탄산나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반, 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 필요 최소량의 물에 용해하고, 활성탄을 통해 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 증발시킨다. 표제 물질은 조 생성물로서 더 가공될 수 있다.
실시예 1.2: 4-소디오술포옥시벤즈알데히드
이 화합물은 실시예 1.1과 유사한 방식으로 제조되며, 조 생성물이 더 가공된다.
유사한 방식으로 3-소디오술포옥시벤즈알데히드가 얻어질 수 있다.
실시예 1.3: 2-술파모일옥시벤즈알데히드
아래의 방법은 염화술파모일을 사용한 술파모일화의 패턴으로 사용된다.
Figure pct00040
12.46g(0.11mol)의 염화술파모일을 0 내지 5℃에서 무수 디메틸 아세트아미드 200mL 중의 12.2g(0.1mol)의 2-히드록시벤즈알데히드의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 에틸 아세테이트 1000mL로 추출하고, 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르와 함께 분쇄하고, 결정화하고, 흡인 여과한다.
실시예 1.4: 4-술파모일옥시벤즈알데히드
실시예 1.3과 유사한 합성
3-히드록시벤즈알데히드의 3-술파모일옥시 유도체가 유사한 방식으로 얻어질 수 있다.
실시예 1.5: (4-니트로벤질)트리페닐포스포늄 클로라이드
Figure pct00041
톨루엔 2L 중의 263g(1mol)의 트리페닐포스핀 및 172g(1mol)의 4-니트로벤질 클로라이드의 용액을 끓는점에서 15시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 결정을 흡인 여과하고, 톨루엔으로 세척한다.
실시예　1.6: (Z- 및 E)-2-소디오술포옥시-4'-니트로-스틸벤
Figure pct00042
0.04mol의 나트륨 메톡시드(메탄올계 용액 중) 및 메탄올 40mL 중의 17.3g의 포스포늄 염(실시예 1.5로부터)의 용액을 0℃에서 메탄올 50mL 중의 8.9g(0.04mol)의 나트륨 벤즈알데히드-2-술페이트의 용액에 교반하면서 조금씩 동시에 적가한다. 반응 용액의 변색 후 용매를 회전 증발기에서 증류시킨다. 고체 생성물을 교반하면서 에틸 아세테이트 100mL로 추출하여 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하고, 흡인 여과하고, 공기 중에서 건조시키고, 이어서 니트로메탄과 함께 끓이고, 흡인 여과에 의하여 불용성 잔류물(트랜스 화합물)로부터 분리한다. 냉각 후, 시스 화합물을 여과액으로부터 결정화하고, 선택적으로 한번 더 재결정화한다.
실시예 1.7: (Z- 및 E)-4-메톡시-2-소디오술포옥시-4'-니트로스틸벤
Figure pct00043
실시예 1.6과 유사한 합성
실시예 1.8: (Z- 및 E)-4-니트로-2'-술파모일옥시스틸벤
Figure pct00044
실시예 1.5로부터의 포스포늄 염 13.15g(0.05mol) 및 0.05mol의 나트륨 메톡시드 용액을 0 내지 5℃에서 실시예 1.3으로부터의 알데히드 10.4g(0.05mol)과 에탄올 75mL로 이루어진 용액에 한번에 조금씩 동시에 첨가한다(각 경우에 변색 후).
반응 용액의 변색 후 용매를 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 50mL와 함께 교반하여 트리페닐포스핀을 제거하고, 흡인 여과한다. 남은 잔류물을 75mL의 아세토니트릴과 함께 가열하고, 뜨거운 채로 흡인 여과한다. 트랜스 화합물이 남는다. 냉장 상태에서 아세토니트릴로부터 시스 화합물을 결정화하고, 선택적으로 아세토니트릴 또는 이소프로판올로부터 재결정화할 수 있다.
실시예 1.9: (Z)-4-아미노-(2-소디오술포옥시)스틸벤
Figure pct00045
실시예 1.8로부터의 Z-니트로 화합물 3.4g(0.01mol)을 실온 2atm에서 4g의 Ra-Ni를 사용하여 메탄올 또는 THF 300mL과 물 20mL 중에서 수소화한다. 필요한 양의 수소가 흡수된 후, 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 증류시킨다. 잔류물을 조 생성물로서 더 반응시킨다.
아래의 아미노 화합물들이 유사하게 얻어진다:
실시예 1.10: (E)-4-아미노-2'-소디오술포옥시스틸벤(실시예 1.6 E로부터)
Figure pct00046
실시예 1.11: (Z)-4-아미노-2'-술파모일옥시스틸벤(실시예 1.8 Z로부터)
Figure pct00047
실시예 1.12: (E)-4-아미노-2'-술파모일옥시스틸벤(실시예 1.8 E로부터)
Figure pct00048
최종 생성물
실시예 1.13: (Z)-4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-2'-소디오-술포옥시스틸벤
Figure pct00049
0℃에서 아질산나트륨 3.5g과 5mL의 물 5mL로 이루어진 용액을 실시예 1.9로부터의 시스-아미노스틸벤 15.6g(0.05mol), 물 100mL 및 진한 염산 13mL로 이루어진 용액에 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반한다. 이어서, 결과의 디아조늄 염 용액을 탄산나트륨 30g, 물 60mL 및 40% 강 수성 디메틸아민 용액 7g으로 이루어진 용액에 재빨리 적가한다. 혼합물을 40분 더 교반하고, 반응 용액을 회전 증발기에서 증발시킨다. 잔류물을 50℃에서 필요한 최소량의 물에 용해하고, 표제 화합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 침전시키고, 흡인 여과하고, 건조시킨다. 생성물은 염화나트륨 용액 또는 메탄올/물로부터 재결정화할 수 있다.
아래의 화합물이 유사한 방식으로 제조된다:
실시예 1.14: (E)-4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-2'-소디오술포옥시스틸벤
Figure pct00050
(실시예 1.13과 유사한 방식으로 실시예 1.10으로부터)
실시예 1.15: (Z)-4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-2'-술파모일옥시스틸벤
Figure pct00051
0℃에서 아질산나트륨 3.5g과 물 5mL로 이루어진 용액을 실시예 1.11로부터의 Z-아미노스틸벤 15.6g(0.05mol), 물 100mL 및 진한 염산 10mL로 이루어진 용액에 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반한다. 이어서, 결과의 디아조늄 염 용액을 탄산나트륨 30g, 물 60mL 및 40% 강 수성 디메틸아민 용액 7g으로 이루어진 용액에 재빨리 적가한다. 혼합물을 40분 더 교반하고, 물 50mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 300mL로 추출한다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 탄사수소나트륨 용액 300mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 정제한 후, 선택적으로 에탄올/시클로헥산으로부터 재결정화한다.
실시예 1.16:
(E)-4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-2'-술파모일옥시스틸벤(실시예 1.12로부터)
　
Figure pct00052
2.　식 (12)의 트리페닐에틸렌 유도체
출발 물질
실시예 2.1: [비스(4-메톡시페닐)]브로모메탄
Figure pct00053
브롬화 수소를 톨루엔 2L 중의 100g의 비스(4-메톡시페닐)카르비놀 및 46g의 염화칼슘의 현탁액을 통과시켜 포화시킨다. 침전된 염을 흡인 여과하고, 여과액을 증발시킨다. 황색 유상 잔류물을 조 형태로 더 가공한다.
실시예 2.2: [비스(4-메톡시페닐)메틸]트리페닐-포스포늄 브로마이드
Figure pct00054
표제 화합물은 실시예 1.5와 유사한 방식으로 실시예 2.1의 브로마이드로부터 제조된다.
실시예 2.3: 1,1-[비스(4-메톡시페닐)]-2-(4-니트로페닐)에텐
Figure pct00055
4.5g(0.1mol)의 수소화 나트륨(오일 중 53% 강 분산액)을 무수 건조 상태에서 DMSO 50mL에 도입한다. 혼합물을 수소의 발생이 멈출 때까지 70-80℃에서 가열한다. 얼음에서 냉각하면서 DMSO 150mL에 용해된 실시예 2.2로부터의 포스포늄 염 57g(0.1mol)을 적가하고, 혼합물을 1시간 더 교반한다. 이어서, DMSO 50mL에 용해된 15.1g(0.1mol)의 4-니트로벤즈알데히드를 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 더 교반한다. 이어서, 물 600mL를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 500mL로 추출하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 생성물을 산화 알루미늄 칼럼을 통해서 트리페닐포스핀 옥시드로부터 분리한다. 용리제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)를 사용한다. 두 번째 분획을 회전 증발기에서 용매를 증발시키고, 조 생성물로서 더 가공한다.
실시예 2.4: 1,1-[비스(4-메톡시페닐)]-2-(4-아미노페닐)에텐
Figure pct00056
실시예 2.4로부터의 니트로 화합물 15.26g(0.042mol)을 에탄올 500mL 중에서 가열하여 끓이고, 66g의 80% 히드라진 수화물 용액(1.06mol N2H4)과 혼합하고, 50℃까지 빨리 냉각시킨 다음, 촉매를 조금씩 첨가하면서 기체의 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 교반하면서 중성 에탄올 매질에 현탁된 새로 제조된 레이니 니켈과 혼합한다. 이어서, 혼합물을 1시간 더 환류 하에 가열하고, 뜨거운 반응 혼합물을 여과한다. 뜨거운 에탄올 250mL로 필터 위의 잔류물을 세척한 후, 조합된 여과액을 감압 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 선택적으로 에탄올로부터 재결정화한다.
실시예 2.5: 1,1-[비스(4-히드록시페닐)]-2-(4-아미노페닐)에탄
Figure pct00057
84g의 진한 염산을 실시예 2.4의 화합물 33g(0.1mol)과 피리딘 66mL의 혼합물에 적가한다. 이어서, 반응 용액을 3시간 150℃에서 가열한 다음, 회전 증발기에서 건조 상태로 증발시키고, 물 200mL에 흡수시키고, 중화시킨다. 고체 생성물을 흡인 여과하고 건조시킨다. 조 생성물을 더 반응시킨다.
실시예 2.6:
1,1-[비스(4-히드록시페닐)]-2-[4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)페닐]에텐
Figure pct00058
진한 염산 13mL와 물 80mL로 이루어진 용액에 실시예 2.5로부터의 1,1-[비스(4-히드록시페닐)]-2-(4-아미노페닐)에텐 13.55g(0.05mol)을 용해한다. 거기에 0 내지 5℃에서 물 10mL와 아질산나트륨 3.5g으로 이루어진 용액을 교반하면서 서서히 적가한다. 이어서, 결과의 디아조늄 염 용액을 0 내지 5℃에서 탄산나트륨 15g, 물 60mL 및 40% 강 수성 디메틸아민 용액 7g으로 이루어진 용액에 재빨리 적가한다. 이어서, 혼합물을 30분 더 교반하고, 중화시키고, 표제 화합물을 고체로서 흡인 여과하고, 선택적으로 니트로프로판으로부터 재결정화하고, 건조시킨다. 조 생성물을 더 가공한다.
최종 생성물
실시예 2.7: 1,1-[비스-4-(소디오술포옥시페닐)]-2-[4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)페닐]에텐
Figure pct00059
3.60g(0.01mol)의 실시예 2.6으로부터의 화합물 및 6.6g(0.03mol)의 나트륨 비술페이트를 디메틸포름아미드 10mL 및 테트라히드로푸란 13mL와 혼합하고, 실온에서 30시간 교반한다. 다음에, 1N 수성 탄산나트륨 용액 20mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 고체를 흡인 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 필요 최소량의 물에 용해하고, 활성탄을 통해서 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올/물로부터 재결정화한다.
실시예 2.8:
1,1-[비스-4-(술파모일옥시페닐)]-2-[4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-페닐]에텐
Figure pct00060
4g(0.033mol)의 염화술파모일을 0 내지 5℃에서 무수 디메틸 아세트아미드 20mL 중의 3.60g(0.01mol)의 실시예 2.6으로부터의 화합물의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 추출하고, 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 증류시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물과 함께 분쇄하고, 결정화를 유도하고, 흡인 여과한다.
3.　식 (14)의 플라보노이드 유도체
출발 물질
실시예 3.1: 7,4'-디히드록시-3'-니트로이소플라본
Figure pct00061
실온에서 세게 교반하면서 진한 황산과 질산(3:1)의 혼합물 20mL를 건조 에탄올 200mL 중의 1g의 다이드제인의 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 더 교반하고, 물 400mL를 첨가한다. 침전된 화합물을 흡인 여과하고 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 알코올로부터 황색 생성물을 재결정화한다.
2'-니트로이소플라본은 S. Tappmeyer의 전자 논문인 http://www.diss.fu-berlin.de/2004/287/index.html.에 따라서 얻어진다.
술페이트의 합성
다음의 실시예들은 실시예 1.1과 유사한 방식으로 수행된다. 표제 화합물은 조 생성물로서 더 반응된다.
실시예　3.2:　7-소디오술포옥시-4'-메톡시-2'-니트로-이소플라본
Figure pct00062
실시예　3.3:　7.4'-di소디오술포옥시-2'-니트로이소플라본
Figure pct00063
실시예　3.4:　7,4'-di소디오술포옥시-3'-니트로이소플라본
Figure pct00064
실시예　3.5:　7-메톡시-3'-니트로-4'-소디오술포옥시이소플라본
Figure pct00065
실시예　3.6:　7-소디오술포옥시-3'-니트로-4'-메톡시-이소플라본
Figure pct00066
옥시술파메이트의 합성
다음의 실시예들은 실시예 1.3과 유사한 방식으로 수행된다. 표제 화합물은 조 생성물로서 더 반응된다.
실시예　3.7: 7,4'-디술파모일옥시-2'-니트로이소플라본
Figure pct00067
실시예　3.8:　7,4'-디술파모일옥시-3'-니트로이소플라본
Figure pct00068
니트로이소플라본의 아미노이소플라본으로의 환원
니트로 화합물의 환원은 에탄올 중에서 수소/Pd/C를 사용하여 촉매 환원에 의해서 수행된다.
실시예　3.9:　7-소디오술포옥시-2'-아미노-4'-메톡시-이소플라본
Figure pct00069
다음의 화합물들이 유사한 방식으로 제조된다:
실시예 3.10: 7,4'-디소디오술포옥시-2'-아미노이소플라본
Figure pct00070
3.11: 7,4'-디소디오술포옥시-3'-아미노이소플라본
Figure pct00071
3.12: 7-메톡시-3'-아미노-4'-소디오술포옥시-이소플라본
Figure pct00072
3.13: 7-소디오술포옥시-3'-아미노-4'-메톡시-이소플라본
Figure pct00073
3.14: 7-소디오술포옥시-2'-아미노-4'-메톡시-이소플라본
Figure pct00074
3.15: 7,4'-디술파모일옥시-3'-아미노이소플라본
Figure pct00075
3.16: 7,4'-디술파모일옥시-2'-아미노이소플라본
Figure pct00076
3.17: 7-술파모일옥시-3'-아미노-4'-메톡시이소플라본
Figure pct00077
최종 생성물
실시예　3.18:　7-소디오술포옥시-3'-[(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-메톡시)]이소플라본
Figure pct00078
0℃에서 아질산나트륨 2g과 물 20mL로 이루어진 용액을 실시예 3.14로부터의 아미노이소플라본 4g(0.02mol), 물 30mL 및 진한 염산 5mL로 이루어진 용액에 적가하고, 혼합물을 10분 더 교반하고, 결과의 디아조늄 염 용액을 탄산나트륨 8g, 물 15mL 및 40% 강 수성 디메틸아민 용액 2g으로 이루어진 용액에 재빨리 적가한다. 혼합물을 60분 더 교반하고, 결정질 반응 생성물을 흡인 여과하고, 약간의 물로부터 재결정화한다.
본 발명에 따른 다음의 트리아젠오이소플라본들은 상기 언급된 아미노이소플라본으로부터 실시예 3.18과 유사한 방식으로 제조된다.
실시예　3.19:　7,4'-디소디오술포옥시-2'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)이소플라본
Figure pct00079
실시예　3.20:　7,4'-디소디오술포옥시-3'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)이소플라본
Figure pct00080
실시예　3.21:　7-메톡시-3'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시이소플라본
Figure pct00081
실시예　3.22:　7-소디오술포옥시-3'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-메톡시이소플라본
Figure pct00082
실시예　3.23:　7,4'-술파모일옥시-3'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)이소플라본
Figure pct00083
실시예　3.24:　7-술파모일옥시-2'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-메톡시이소플라본
Figure pct00084
4.　다리 연결되지 않거나, 또는 원자들 또는 이원자 기들에 의해서 다리 연결된 디페닐 유도체(18)
출발 물질:
실시예　4.1:　3-메틸-4-니트로-4'-(3-메틸-4-니트로벤조일옥시)벤조페논
Figure pct00085
페네톨(1mol) 122g, 3-메틸-4-니트로벤조일 클로라이드(2mol) 400g 및 1,2-디브로모에탄 1500mL의 혼합물을 반응 용기에 넣는다. 400g의 염화알루미늄을 냉각시키면서 15-20℃에서 조금씩 첨가한다(발열 반응임). 이어서, 반응 혼합물을 20℃, 30℃, 40℃ 및 80℃에서 각각 2시간씩 단계적으로 교반한다.
워크업: 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음 1.6kg에 서서히 도입한다. 다음에, 진한 염산 100mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반하고, 방치한다. 상청액 용액을 따르고, 고체 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척한다. 필터 잔류물을 아세톤 400mL와 함께 슬러리로 만들고, 0℃까지 냉각시키고, 흡인 여과하고, 건조시킨다.
정제: 니트로프로판으로부터 재결정화한다.
실시예　4.2:　4-히드록시-3'-메틸-4'-니트로벤조페논
Figure pct00086
322g(1mol)의 4-니트로-4'-(4-니트로벤조일옥시)벤조페논(실시예　4.1)을 물 1.3L, 에탄올 200mL 및 수산화나트륨 85g 중에서 고체가 용해될 때까지 가열한다.
워크업: 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 활성탄/규조토를 통해서 흡인 여과한다. 진한 염산 120mL를 첨가하면 여과액으로부터 Onko 0640이 4-니트로벤조산과 함께 침전된다. 고체를 흡인 여과하고, 물로 세척한다. 필터 잔류물을 탄산수소나트륨 140g 및 물 900mL와 함께 70℃에서 1시간 교반하고, 뜨거운 상태에서 흡인 여과하고, 뜨거운 물 4mL로 세척하고, 건조시킨다.
실시예　4.3:　4-아미노-3-메틸-4'-히드록시벤조페논
Figure pct00087
25.8g(0.1mol)의 4-히드록시-3'-메틸-4-니트로벤조페논(실시예　4.2)을 에탄올 200mL에 용해한다. 80℃에서 물 40mL 중의 35g의 나트륨 술피드를 교반하면서 서서히 적가한다. 이어서, 반응 용액을 2시간 환류시킨다.
워크업: 반응 용액을 물 1L에 붓고, 20℃까지 냉각시키고, 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 건조시키고, 톨루엔으로부터 재결정화한다.
실시예　4.4:　4-히드록시-4'-(3,3-디메틸-트리아젠일-1)벤조페논
Figure pct00088
57g(0.25mol)의 4-아미노-3-메틸-4'-히드록시벤조페논을 물 400mL와 진한 염산 75mL로 이루어진 용액에 용해한다. 다음에, 0 내지 5℃에서 물 25mL와 아질산나트륨 17.25g으로 이루어진 용액을 교반하면서 서서히 적가한다. 다음에, 이 디아조늄 염 용액을 0 내지 5℃에서 교반하면서 탄산나트륨 75g, 물 150mL 및 40% 강 수성 디메틸아민 용액 35g으로부터 제조된 용액에 적가한다. 혼합물을 1시간 교반하고, 중화시키고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 건조시키고, n-헥산/톨루엔으로부터 결정화한다.
최종 생성물
실시예　4.5:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오-술포옥시(디페닐술폰)
Figure pct00089
4g(0.01mol)의 4-히드록시-4'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)(디페닐술폰)과 3.3g (0.15mol)의 나트륨 비술페이트를 디메틸포름아미드 20mL와 테트라히드로푸란 25mL와 혼합하고 실온에서 30시간 교반한다. 다음에, 1N 수성 탄산나트륨 용액 20mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 고체를 흡인 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 필요 최소량의 물에 용해하고, 활성탄을 통해 여과하고, 여과액을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올/물 또는 염화나트륨 용액으로부터 재결정화한다.
다음의 화합물들이 유사한 방식으로 제조될 수 있다:
실시예　4.6:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-2'-소디오-술포옥시벤조페논
Figure pct00090
실시예　4.7: 2,6-디브로모-4-소디오술포옥시-4'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)벤조페논
Figure pct00091
실시예 4.8: 2,6-디메틸-4-소디오술포옥시-4'-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-벤조페논
Figure pct00092
실시예　4.9:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오-술포옥시비페닐
Figure pct00093
실시예　4.10:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오-술포옥시(디페닐술피드)
Figure pct00094
실시예　4.11:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오-술포옥시(디페닐술폭시드)
Figure pct00095
실시예　4.12:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오-술포옥시(디페닐술폰)
Figure pct00096
실시예　4.13:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-술파모일옥시벤조페논
Figure pct00097
0℃에서 8.6g(0.075mol)의 클로로술폰아미드를 디메틸아세트아미드 100mL 중의 13.4g(0.05mol)의 4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'히드록시벤조페논(실시예 4.6)의 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 이어서 실온에서 12시간 더 교반한다. 다음에, 거기에 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
다음의 화합물들이 유사한 방식으로 제조될 수 있다:
실시예　4.14:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-2'-술파모일옥시벤조페논
Figure pct00098
실시예　4.15:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-술파모일옥시(디페닐술폭시드)
Figure pct00099
실시예　4.16:　4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-술파모일옥시(디페닐술폰)
Figure pct00100

Claims (12)

  1. 분자당 (i) 적어도 디알킬트리아젠일 기, (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 디페닐 유도체, 및 그것의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 디페닐 유도체, 그것의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물:
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    X는 고리 a와 b 사이의 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2, -N=N-, -CR7=CR8- 또는 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치되고,
    R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
    R4, R5은 각각 서로 독립적으로 -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9-R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
    R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
    R9, R10은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2는 메틸 또는 에틸이며,
    단, 전체 분자(1) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 디페닐 유도체, 그것의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물:
    Figure pct00102

    상기 식에서,
    R3, R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
    R4, R5는 각각 서로 독립적으로, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9, R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
    R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
    R9, R10은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2는 메틸 또는 에틸이고,
    단, 전체 분자(5) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 디페닐 유도체, 그것의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물:
    Figure pct00103

    상기 식에서,
    R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
    R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -N=N-N(R2)-2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2-CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH-2CH-2-OH이고,
    R9, R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1 --C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2는 메틸 또는 에틸이고,
    단, 전체 분자(10) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 디페닐 유도체, 그것의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물:
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C-1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
    R4, R5는 각각 서로 독립적으로, -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2는 메틸 또는 에틸이고,
    단, 전체 분자(14) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 디페닐 유도체, 그것의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물:
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    X는 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2 또는 -N=N-이고,
    R3, R6은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C1-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
    R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -N=N-N(R2)2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R2는 메틸 또는 에틸이고,
    단, 전체 분자(18) 당 하나 또는 두 -N=N-N(R2)2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다.
  7. 제 1 항, 제 2 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식을 갖는 4-(3,3-디메틸트리아젠일-1)-4'-소디오술포옥시벤조페논인 것을 특징으로 하는 디페닐 유도체, 그것의 염, 유리산, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 및 이들 유리산의 용매화합물:
    Figure pct00106
  8. 분자당 (i) 적어도 하나의 디알킬트리아젠일 기 및 (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 디페닐 유도체 및 이들의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물의 제조 방법으로서, 하기 식의 아미노페닐 유도체:
    Figure pct00107

    (상기 식에서,
    X는 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2, -N=N-, -CR7=CR8- 또는 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치되고,
    R3, R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
    R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9-R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
    R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
    R9, R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸, C1-C4-알콕시, 바람직하게 메톡시 또는 에톡시, 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -NH2 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    Y는 OH 또는 N(R1)2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    단, 전체 분자(2) 당 하나 또는 두 NH2 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다)
    를 저온에서 강산의 존재하에 수성-산성 용액 중에서 디아조화 시약에 의해서 디아조화시켜 하기 식의 디아조늄 염:
    Figure pct00108

    (상기 식에서,
    X는 직접 C-C 결합, CH2, CHOH, CO, S, SO, SO2, -N=N-, -CR7=CR8- 또는 2가 -C(O)-C*=CH-O- 라디칼이고, 상기 라디칼은 그것이 위치된 고리 a의 두 인접한 탄소 원자와 함께 피라논 고리를 형성하며, 이때 고리 b는 이 라디칼의 C* 원자에 위치되고,
    R3, R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬-S-, C1-C4-알킬-SO-, C1-C4-알킬-SO2-(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노 또는 -OSO2Y 기이고,
    R4, R5는 각각 서로 독립적으로 -N2 +AN- 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    R7은 수소, 메틸, 에틸 또는 라디칼 R9-R10로 치환되며, R7-보유 탄소 원자에 직접 결합된 페닐 라디칼이고,
    R8은 수소, 에틸, CN, NO2, -CH2CH2-할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 CH2CH2OH이고,
    R9, R10은 각각 서로 독립적으로, 수소, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(여기서 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸이다), 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -N2 +An- 기 또는 -OSO2Y 기이고,
    An- 는 할로겐 음이온(Cl-, Br-) 또는 1/2 술페이트(SO4 2 -) 음이온이고,
    Y는 OH 또는 N(1R)2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    단, 전체 분자(3) 당 하나 또는 두 디아조늄 기와 하나 또는 두 -OSO2Y 기는 방향족 고리의 임의의 고리 탄소 상에 위치된다)
    을 형성하고, 다음에 얻어진 디아조늄 염(3)을 하기 식의 디알킬아민:
    H N(R2)2 (4)
    (상기 식에서, R2는 메틸 또는 에틸이다)
    과 산 결합제의 존재하에 반응시키고, 선택적으로 이후에 얻어진 화합물로부터 염을 제조하며, 선택적으로 이후에 이들 염으로부터 히드록실 및/또는 산 기를 유리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 사람 및 동물에서 성호르몬에 의존하는 피부 및 표적 장기의 종양을 치료하기 위한 분자당 (i) 적어도 디알킬트리아젠일 기, (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 디페닐 유도체, 및 그것의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물의 사용.
  10. 분자당 (i) 적어도 디알킬트리아젠일 기, (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 적어도 하나의 디페닐 유도체, 및 그것의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물의 충분한 양의 투여에 의해서 사람 및 동물에서 성호르몬에 의존하는 피부 및 표적 장기의 종양을 치료하는 방법.
  11. 사람 및 동물에서 성호르몬에 의존하는 피부, 유방, 전립선 및 고환과 또한 표적 장기의 종양에 대한 종양사멸제를 제조하기 위한 분자당 (i) 적어도 디알킬트리아젠일 기, (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 디페닐 유도체, 및 그것의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물의 사용.
  12. 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제 또는 지지체와 함께 분자당 (i) 적어도 디알킬트리아젠일 기, (ii) 적어도 하나의 술포옥시 기 및/또는 적어도 하나의 술파모일옥시 기를 함유하는 디페닐 유도체, 및 그것의 염, 용매화합물 및 이들 염의 용매화합물 중 적어도 하나를 함유하는 약제.
KR1020137027073A 2011-03-16 2012-03-12 치환된 디페닐 유도체 KR20140011383A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011014087 2011-03-16
DE102011014087.5 2011-03-16
PCT/DE2012/000258 WO2012122969A1 (de) 2011-03-16 2012-03-12 Substituierte diphenylderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140011383A true KR20140011383A (ko) 2014-01-28

Family

ID=46201039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137027073A KR20140011383A (ko) 2011-03-16 2012-03-12 치환된 디페닐 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9409859B2 (ko)
EP (1) EP2686298B1 (ko)
JP (1) JP2014515734A (ko)
KR (1) KR20140011383A (ko)
CN (1) CN103492365A (ko)
AU (1) AU2012228755B2 (ko)
BR (1) BR112013023316B1 (ko)
CA (1) CA2829998C (ko)
EA (1) EA024381B1 (ko)
ES (1) ES2683306T3 (ko)
IL (1) IL228431A (ko)
MX (1) MX346097B (ko)
SG (1) SG193443A1 (ko)
WO (1) WO2012122969A1 (ko)
ZA (1) ZA201306794B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015008631A1 (de) 2014-10-30 2016-05-04 Creative Therapeutics Gmbh Arzneimittel für die Krebstherapie
CN109293661A (zh) * 2018-10-22 2019-02-01 武汉华星光电半导体显示技术有限公司 近红外光热激活延迟荧光材料及其制备方法、显示装置
DE102020125641A1 (de) 2020-09-25 2022-03-31 Creative Therapeutics Gmbh Wirkstoffe und Arzneimittel für die Therapie von Viruserkrankungen, insbesondere Corona-Infektionen, insbesondere COVID-19

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648660A (en) * 1953-08-11 Process fob
GB691410A (en) * 1950-03-25 1953-05-13 Cfmc Process for the preparation of diazoamino compounds and water-insoluble azodyestuffs on fibres
DE1793115A1 (de) 1968-08-03 1972-02-03 Bayer Ag Neue Triazenderivate
BE789138A (fr) 1971-09-24 1973-03-22 Bayer Ag Nouveaux derives triazeniques, leur procede de preparation et medicament les contenant
DE4334823C2 (de) 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
DE10052333A1 (de) 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
DE10324496A1 (de) * 2003-05-30 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Targetorientierte Chemotherapie von Tumoren der Sexualorgane
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2656627A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Sulfamatobenzothiophene derivatives
US8034797B2 (en) * 2007-07-04 2011-10-11 Trin Therapeutics Gmbh Triazene compounds for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP2686298A1 (de) 2014-01-22
AU2012228755B2 (en) 2017-03-23
MX346097B (es) 2017-03-07
BR112013023316A2 (pt) 2016-12-06
EP2686298B1 (de) 2018-05-09
CA2829998A1 (en) 2012-09-20
IL228431A0 (en) 2013-12-31
ZA201306794B (en) 2014-07-30
CN103492365A (zh) 2014-01-01
US20140005149A1 (en) 2014-01-02
ES2683306T3 (es) 2018-09-26
BR112013023316B1 (pt) 2021-12-14
JP2014515734A (ja) 2014-07-03
AU2012228755A1 (en) 2013-09-12
EA201391335A1 (ru) 2014-01-30
US9409859B2 (en) 2016-08-09
SG193443A1 (en) 2013-10-30
CA2829998C (en) 2019-07-23
MX2013010401A (es) 2014-02-28
IL228431A (en) 2016-10-31
EA024381B1 (ru) 2016-09-30
WO2012122969A1 (de) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI286550B (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
JP2004525117A (ja) 置換アミノジカルボン酸誘導体
JPS63190857A (ja) ８−置換２−アミノテトラリン類
CZ285592A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8501124A (nl) Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
JPH0112744B2 (ko)
AU4442901A (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
KR20220124228A (ko) 이소인돌린 유도체, 및 이의 제약 조성물 및 용도
KR20140011383A (ko) 치환된 디페닐 유도체
JP6975705B2 (ja) 置換ベンゾトリアゾールフェノール
KR0130977B1 (ko) 항종양제로서 폴리아민 유도체
WO1998043943A1 (fr) Derives de 2-phenoxyaniline
JP2003516383A (ja) 抗−肥満および抗−糖尿病特性を有するアリールエタノールアミン誘導体の調製法
WO2004087628A1 (fr) Ligand amino-alcool et son utilisation dans la preparation d'alcools tertiaires propargyliques et d'amines tertiaires par le biais d'une reaction d'addition eniantioselective
KR20060024784A (ko) 성기 종양의 표적 지향성 화학요법
JP6433922B2 (ja) インダゾール誘導体の調製に使用するための中間体およびその調製方法
CN109942462B (zh) 一种盐酸班布特罗的合成工艺
UA67729C2 (uk) Біс(акридинкарбоксамід) та біс(феназинкарбоксамід) як протипухлинні агенти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
JP2003327574A (ja) ショウガオール類の製造方法および合成用中間体
CN110066233A (zh) 一种单取代胺化合物的制备方法
KR102406248B1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물
JPS63239273A (ja) フエニルイミダゾ−ル誘導体
EP1314727A1 (fr) Synthèse directe de sels quaternaires de phenanthridinium
IE52856B1 (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application