KR0130977B1

KR0130977B1 - 항종양제로서 폴리아민 유도체

Info

Publication number: KR0130977B1
Application number: KR1019880013171A
Authority: KR
Inventors: 제이. 프라카쉬 넬린쿤자; 엠. 스테머릭 데이비드; 엘. 에드워즈 마이클
Original assignee: 게리 디. 스트리트; 머렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1988-10-08
Publication date: 1998-04-16
Also published as: DE3888778T2; DE3888778D1; EP0311068A2; DK562488D0; EP0311068A3; JPH01128962A; KR890006228A; AU2347088A; IE61846B1; IE883048L; ZA887410B; ES2053668T3; ATE103585T1; DK562488A; EP0311068B1; AU608373B2

Abstract

내용 없음.

Description

항종양제로서 폴리아민 유도체

사람의 종양 질병 상태는 전세계를 통해 심각하고, 때때로 생명을 위협하는 질병으로 인식되고 있다. 신속하게 증식하는 세포 생장이 특징인 이들 종양 질병은 이것을 앓고 있는 환자의 치료에 유효한 치료제의 동정에 관한 세계적인 연구노력의 주제가 되었다. 유효한 치료제는 환자의 생존을 연장하고, 종양과 관련된 신속하게 증식하는 세포 생장을 억제하거나 또는 종양의 퇴화를 초래하는 것으로 특징지을 수 있다. 이 분야의 연구는 첫째로 사람에 있어서 치료적으로 유효한 동정제에 집중되고 있다. 전형적으로, 화합물은 특이적인 종양 질병 상태에 대해 동물에서 뿐만아니라 사람에 있어서 항종양 활성을 예견하기 위해 계획된 실험에서 새앙쥐와 같은 작은 포유 동물에서의 항종양 활성에 대해 시험된다. 스페르민 및 스페르미딘과 같은 자연 발생적 폴리아민은 세포 생장 및 증식에서 일역을 담당하는 것으로 알려져 있다. 이들 자연 발생적 폴리아민은 동물 세포에서 발견되며, 전구체로서 푸트레신을 포함하는 생합성 경로에서 생성된다. 푸트레신은 오르니틴 탈카르복실라아제(ODC)에 의한 오르니틴의 탈카르복실화에 의해 형성된다. 본 발명자들은 특정 폴리아민 유도체가 특정 종양 질병 상태를 앓고 있는 동물에 투여될 경우 유효한 치료제임을 발견하였다. 본 발명은 특정 종양 질병 상태를 앓고 있는 환자의 치료에 있어서 특정 폴리아민 유도체의사용 방법 및 이들 폴리아민 유도체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 신규 폴리아민 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ) 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것으로 되는, 특정 종양 질병 상태를 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

상기 식중, m은 6 내지 9의 정수이고, Z는 포화(C₂-C₆)알킬렌 부분이고, 각각의 R기는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이되, Z가 직쇄일 경우 2개의 R기는 수소일 수 없다. 이 치료는 폴리아민 옥시다제 억제제와 함께 임의로 결합 치료로 될 수 있다. 상기한 바와 같이 구조식(Ⅰ) 화합물의 중심 알킬렌 부분(즉, (CH₂)m)은 6 내지 9개의 탄소 원자로 되는 포화, 직쇄 히드로카르빌렌기이다. 이 사용 방법을 위해 바람직한 화합물은 m이 8인 화합물이다. 본 명세서에 사용된 Z란 용어는 이에 한정되는 것은 아니나, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂-, -CH₂(CH₂)₄CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂- 등을 포함하여 2 내지 6개의 탄소 원자로 되는 직쇄 또는 분지쇄 배열의 포화 히드로카르빌렌 기를 의미하는 것으로 이해한다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 본 발명에 의하여 그의 제약상 허용되는 산 부가염으로서 사용할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염이란 용어에는 예를 들면, 염산, 불화수소산, 황산, 술폰산, 타르타르산, 푸마르산, 브롬화수소산, 글리콜산, 시트르산, 말레산, 인산, 숙신산, 아세트산, 질산, 벤조산, 아스코르브산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산, 프로피온산 등과 같은 산으로 부터 제조한 염을 포함하여 유기산 및 무기산 부가염 무두가 포함된다. 염산 부가염이 바람직하다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 선택 및 제조는 당 업계에 공지되고, 인정된 방법과 기술을 이용하여 당 업계의 통상의 숙련자들의 능력 내에 있다. 일반적으로, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 본 명세서에서 참고로 하는, 1987년 2월 3일자 출원된 동시 계류 중인 미합중국 특허 출원 제010,380호에 기재된 것과 같은 당 업계에서 유사하게 공지된 화학 반응에 의해 제조할 수 있다. 임의의 특이한 제조 경로의 선택은 여러 가지 요인에 의존한다. 예를 들면, 일반적인 이용도 및 반응물의 원가, 특이한 화합물에 대해 특정 일반화된 반응의 응용성 등이 당 업계의 통상의 숙련자들에 의해 완전히 이해되며 구조식(Ⅰ)에 의해 포함되는 임의의 특이한 화합물의 제조에서 합성 선택에 기여하는 모든 요인들이다. Z가 -CH₂CH₂CH₂-인 구조식(Ⅰ) 화합물, 그러나, 또한 Z가 알킬-치환 프로필렌기(예, -CH(CH₃)CH₂CH₂-)인 구조식(Ⅰ)의 다른 화합물에 대해서도 유사하게 적용할 수 있는 바람직한 합성 경로를 반응 도표 A로 나타내었다.

반응 도표 A

상기 식중, m 및 R은 구조식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Boc는 t-부톡시카르보닐 보호기이며, Y는 tert-부틸 이다. 이 방법의 최초 단계는 당업계에 공지된 표준 조건에 따라서 반응물을 적당한 용매 중에서 또는 순수하게 가열시킴르로써 적합한 디아민을 2당량의 아크릴로니트릴로 알킬화시키는 것을 수반한다. 생성된 시아노 유도체(2)는 당 업계에 공지된 표준 방법에 따라서 염산 또는 브롬화수소 8당량을 함유하는 아세트산과 같은 적당한 용매 중에서, 촉매(PtO₂) 존재 하에 수소와 반응시킴으로써 화학적으로 환원시켜서 생성된 할로겐산염을 얻는다. 물론 다른 환원계, 예를 들면 수소화 알루미늄 리튬을 사용하는 환원도 구조식 (3)의 화합물을 생성하는 데 이용할 수 있다. 이들 화합물을 제조한 후, 할로겐산 염을 염기로 중화시키고, 당업계에 공지된 표준조작 조건에 따라서 질소 원자를 바람직하게는 디-t-부틸디카르보네이트로 보호시킨다. 테트라 N-보호 아민(4)은 당업계에 공지된 표준 알킬화 방법에 따라서 포태슘 부톡시드 존재 하에 적합한 알킬 할로겐화물 (클로로 또는 브로모)과 반응시킴으로써 알킬화시킨다. 2개의 R기가 동일한 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하고자 할 경우, 약 3 당량의 알킬 할로겐화물을 반응시킨다. R기가 동일하지 않은 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하고자 할 경우, 구조식 (4) 화합물의 일치환은 당 업계에 공지된 표준 방법에 따라서 약 1 내지 약 1.5 당향의 알킬 할로겐화물을 반응시키고, 이어서 일치환 화합물을 단리시켜서 행하며, 임의로 일치환 화합물을 목적하는 상이한 알킬 할로겐화물과 반응시켜서 행한다. 알킬화시킨 후 화합물(5)의 N-보호기는 표준 방법, 예를 들면, 적당한 용매 또는 용매계, 예를 들면 에탄올 중의 디에틸옥시드 존재 하에 산, 바람직하게는 HCI로 처리함으로써 제거하여 목적 생성물(6)을 얻는다. 다른 방법으로, 구조식(3)의 화합물 및 달리 제조된 그의 동족체는 적합한 알데히드를 사용하여 환원적 알킬화시킬 수 있다. 환원은 공지된 방법에 따라서 PtO₂또는 수소화붕소시아노 나트륨 존재 하에 수소 첨가시킴으로써 행한다. 이 방법은 중간체의 질소 원자의 보호를 필요로 하지 않는다. Z가 -CH₂(CH₂)₂CH₂-인 구조식(Ⅰ)의 화합물, 그러나 또한 Z가 임의의 직쇄인 화합물에 대해서도 유사하게 적용할 수 있는 바람직한 제조 경로를 반응 도표 B에 나타내었다.

반응 도표 B

상기 식중, m은 구조식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, n은 직쇄 알킬렌 부분을 기재하는 2 내지 6의 정수이고, Boc는 t-부톡시카르보닐 보호기이고, R은 구조식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Ms는 메실이며, R¹은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 이 합성은 아미노 알코올(7)과 적합한 알데히드를 사용하여 당 업계에 공지된 환원적 알킬화 기술에 의해 R-치환 아미노 알코올(8)을 형성한다. 질소 원자를 당 업계에 공지된 표준 조작 조건에 따라서 바람직하게는 디-t-부틸디카르보네이트로 보호시켜서 N-보호 아미노 알코올(9)을 얻고, 이것을 공지된 반응 조건, 예를 들면 피리딘 존재 하에, 바람직하게는 CH₂C₁₂와 같은 용매 중에서 염화메실과의 반응에 의해 그의 메실레이트(10)으로 전환시킨다. 메실레이트는 DMF와 같은 용매 중에서 포태슘 t-부톡시드 존재 하에 N-보호 디아민(즉, BocNH(CH₂)mNHBoc)을 사용하여 알킬화시킨다. 이와 같이 생성한 테트라 N-보호 테트라민(11)을 도표 A에서와 같이 탈보호시킨다. 본질적으로, 상기한 환원적 알킬화, N-보호, 메실화, 알킬화 및 탈보호 방법들은 모두 당 업계에 공지된 기술 및 반응 조건을 사용한다. Z가 -CH₂-CH₂-인 구조식 (I)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 도표 A에서 기재한 알킬화 방법을 행할 수 있는 필수 중간체(14)를 얻기 위해 반응 도표 C를 사용하는 것이 바람직하다.

반응 도표 C

상기 식중, m은 구조식 (I)에서 정의한 바와 같다.

상기 N-알킬화는 반응물은 적당한 용매 예를 들면 에탄올 중에서, 환류 온도에서 가열시킴으로써 적합한 디할로알칸 (13)과 과량(10배)의 에틸렌디아민(12)의 반응을 수반한다. 중간체(14)의 말단 질소 원자에서 목적하는 R 치환제를 함유하는 최종 생성물의 제조는 도표 A에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로, N-보호, 적합한 알데히드를 사용하는 알킬화 및 탈보호시켜서 행할 수 있다. 바람직하게는 알킬화는 반응 도표 A에 대해 기재한 것과 별도의 방법으로 N-보호시키지 않는 환원적 알킬화에 의해 행할 수 있다. 당 업계의 숙련자들에게 공지되고, 인정되는 표준 실험실 실험 기술 및 방법과 또한 공지된 유용한 화합물과의 비교에 기초해서, 구조식(I)의 화합물은 그의 생장을 위해 폴리아민 생합성에 의존하는 종양 질병을 앓고 있는 환자의 치료에 사용할 수 있다. 이와 같은 종양 질병에는 이에 한정되는 것은 아니나, 급성 임파아구, 만성 임파구, 급성 구치아구 및 만성 구치세포성 백혈병을 포함하는 백혈병, 이에 한정되는 것은 아니나, 경부, 식도 위, 소장, 결장 및 폐암을 포함하는 암, 이에 한정되는 것은 아니나, 오에스테로마(oesteroma), 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종을 포함하는 육종, 멜라닌 결핍성 흑색종 및 흑피증 흑색종을 포함하는 흑색종 및 예를 들면 암육종, 임파 조직 종류, 폴리쿨라(folicullar) 세망, 세포 육종 및 호지킨스(Hodgkins)병과 같은 혼합된 종류의 종양이 포함된다. 물론, 당 업계의 숙련자는 구조식 I의 모든 화합물이 각 종양 질병 상태에 대해 유효하지는 않다는 것과, 가장 적합한 화합물의 선택이 당 업계의 통상적인 숙련자들의 능력 범위 안에 있으며, 표준 동물 종양 모델에서 얻은 결과의 평가를 포함하는 여러 가지 요인에 의존한다는 것을 인식하고 있다. 본 명세서에 사용된 환자란 용어는 종양 질병 상태를 앓고 있는 포유 동물과 같은 온혈 동물을 의미한다. 개, 고양이, 쥐, 새앙쥐, 말, 소 양 및 사람이 이 용어의 의미의 범위 내에 있는 동물의 예이다. 본 명세서에 사용된 종양 질병이란 용어는 신속하게 증식하는 세포 생장을 특징으로 하는 이상 상태 또는 조건 또는 암, 육종, 백혈병 및 흑색종과 같은 종양을 의미한다. 종양 질병 상태를 앓고 있는환자의 치료는 이러한 환자에게 치료 부재시에 예상된 것 이상으로 종양의 생장을 억제하거나 또는 환자의 생존을 연장시키는 데 있어서 치료적으로 유효한 구조식 (I)의 화합물의 양을 투여하는 것으로 된다. 본 명세서에 사용된 종양의 생장을 억제함이란 종양의 생장 및 전이를 더디게 하고, 중단시키고, 저지하거나 또는 정지시키는 것을 의미하며, 반드시 종양의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다. 상당하고 유리한, 본래 효과 및 자연적인 효과 이상으로, 환자의 생존을 연장시키는 것은 또한 종양의 생장이 억제되고 있음을 나타내는 것이다. 종양 질병 상태를 앓고 있는 환자의 치료를 행함에 있어서, 구조식 (I)의 화합물은 화합물 (I)을 예를 들면 복강내 (i.p.), 피하(s.c.), 또는 정맥내(i.v.) 주사를 포함하여 투여경로 유효량으로 생물학적으로 이용할 수 있게 만드는 방법으로 비경구 투여할 수 있다. 정맥내 주사에 의한 투여가 바람직하다. 치료적으로 유효한 투여량 또는 양은 진단의에 의해 투여량 쉽게 결정될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 포유 동물의 종, 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강, 관련된 특정 종양, 관련 정도, 종양의 발달 단계, 선택된 화합물 및 투여 방식, 투여되는 제제의 생물학적 이용 특성, 선택되는 투여 양생법, 부수적인 약물의 사용을 포함하는 다수 요인의 함수이다. 임의의 특이적 상황에 대한 정확한 양은 통상적인 범위 결정 기술과 다른 상황하에서 관찰된 유사한 결과를 사용하여 당 업계의 숙련자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 구조식(I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 약 1mg/체중(kg)/일 내지 약 500mg/kg/일에서 변화시킬 수 있으며, 바람직하게는 약 5mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일이다. 종양 질병을 앓고 있는 환자에게 상기 투여량으로 투여된 구조식(I)의 화합물은 이 치료의 부재시에 예상된 것 이상으로 1종 이상의 종양 질병 상태의 생장을 억제하고, 환자의 생존을 연장시키는데 있어서 치료적으로 유효하다. 종양 질병 상태를 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한, 본 발명의 바람직한 실시 형태는 폴리아민 게제화하여 투여성도 옥시다제(PAO) 억제제의 유효량과 함께 결합 치료에서 구조식(I) 화합물의 치료적으로 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 것으로 된다. 결합 치료란 용어는 구조식(I)의 화합물을 PAO 억제제와 필수적으로 동시에 함께 투여하거나 또는 환자를 구조식(I)의 화합물로 치료하기 전 또는 후에 PAO 억제제로 치료하는 것을 의미한다. PAO 억제제는 환자에 있어서 PAO를 실질적으로 억제하는 데 유효한 양으로 투여된다. 구조식 (I)의 화합물과 PAO 억제제를 결합 치료로 투여할 경우, PAO 억제제는 화합물 (I)과 함께 부가효과 또는 상승 효과를 일으킬 수 있다. 그리하여, 환자에 있어서 치료 효과를 일으키는 데 요구되는 화합물 (I)의 투여량은 화합물 (I)을 단독으로 투여할 때 요구되는 양 보다 PAO 억제제의 유효량과 함꼐 결합 치료로서 투여할 경우에 적을 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나, 본 명세서에서 참고로 하는 미합중국 특허 제 4,551,550호에 기재된 N,N'-비스(2,3-부타디에닐)-1,4-부탄디아민, N-(2,3-부타디에닐) -N'-(메틸)-1,4-부탄디아민 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하여 여러가지 PAO 억제제를 사용할 수 있다. N,N'-비스(2,3-부타디에닐)-1,4-부탄디아민이 결합 치료용 PAO 억제제로서 바람직하다. 종양 질병 상태를 앓고 있는 환자의 결합 치료를 행함에 있어서, PAO 억제제는 예를 들면 복강내 (i.p.), 피하 (s.c.) 또는 정맥내(i.v.) 주사를 포함하여 PAO 억제제를 유효량으로 생물학적으로 유용하게 만드는 임의의 방법으로 비경구 투여할 수 있다. 정맥내 주사에 의한 투여가 바람직하다. PAO 억제제의 유효한 투여량은 진단의에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 포유 동물의 종, 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강, 관련된 특정 종양, 관련 정도, 종양의 발달 단계, 투여 방식, 투여되는 화합물 및 제제의 생물학적 이용 특성, 선택되는 투여 양생법, 부수적인 약물의 사용을 포함하는 다수요인의 함수이다. 임의의 특이적 상황에 대한 정확한 양은 통상적인 범위 결정 기술과 다른 상황하에서 관찰된 유사한 결과를 사용하여 당 업계의 숙련자들에의해 쉽게 결정될 수 있다. PAO 억제제의 유효량은 약 0.1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일에서 변화시킬 수 있으며, 바람직하게는 약 1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일이다. 본 발명의 또 다른 실시 형태는 구조식 (I) 화합물의 비경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 PAO 억제제의 유효량을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 1종 이상의 제약성 허용되는 부형제와의 혼합물 중에 1종 이상의 구조식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 양으로 된다. 이 조성물은 제약학 업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조한다. 단위 투여량 형태에서 유효 성분(들)의 양과 투여 양생법은 선택된 투여 양생법에서 지속된 약물학적 효과를 제공하기 위해 조절된다. 제약상 허용디는 부형제들은 유효 화합물(들)에 대해 화학적으로 불활성이며, 사용 조건 하에서 모두 동물에 유해한 부작용 또는 독성이 없는 물질이다. 적당한 부형제에는 물, 알코올 및 프로펠렌 글리콜과 같은 용매, 계면활성제, 현탁제, 윤활제, 풍미제, 착색제 등이 포함된다. 이와 같은 담체 및 부형제는 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 예를 들면 펜실베니어주 이스톤 소재, 맥 퍼블리싱 코(Mack Publishing Co.)에서 출판한 Remington's Pharmaceutical Manufacturing, 제13판(1965)에 기재되어 있다. 화합물 (I)의 용액, 또는 현탁액의 주사 투여 형태는 예를 들면 생리학적으로 허용되는 희석제 중에서 계면활성제 및 다른 제약상 허용되는 보조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, PAO 억제제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있는 제약 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 제제 중에 사용할 수 있는 오일의 예로서는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면 낙화생유, 대두유 및 광유를 들 수 있다. 일반적으로, 물, 염수, 수용성 덱스트로오스 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 바람직한 주사액용 액체 담체이다. 일반적인 부류의 화합물이 관련된 제약 발명의 분야에서 공지된 바와 같이, 어느 정도 특별하고, 특이한 화합물들이 그 최종 사용에 있어서 일반적인 부류의 다른 성원들 보다 더 유효하다. 본 발명에 있어서 6 내지 8개 탄소 원자의 중심 알킬렌 사슬을 갖는 화합물, 특히 8개의 탄소 원자를 갖는 화합물이 바람직하다. 또한 Z가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 화합물이 바람직하며, 3개가 가장 바람직하다. 모든 경우에 있어서, 대칭 화합물이 바람직한 것으로 나타났다. 각각의 R기가 독립적으로 메틸 또는 에틸인 화합물이 이 사용 방법에 바람직하며, 2개의 R기가 메틸이거나 또는 2개의 R기가 에틸인 화합물이 바람직하다. 2개의 R기가 동일한 부분인 화합물이 일반적으로 바람직하다. 본 발명에 의해 기재된 사용방법에 있어서는 다음과 같은 화합물이 바람직하다. 즉,

-비스(3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민,

-비스(3-아미노부틸)-1,8-옥탄디아민,

-비스(3-(메틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민,

-비스(3-(프로필아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민, 및

-(3-(아미노프로필)-N '-3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민.

이들 화합물 중에서

-비스(3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민과 N,N'-비스(3-(메틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민이 가장 바람직하다. 구조식(I)의 특정 화합물은 신규하다. 이들 신규 화합물 또는 그이 제약상 허용되는 산부가염은 본 발명의 또다른 실시 형태로 표시되며, 구조식 (Ia)로 기재한다.

상기 식중, m 및 R은 구조식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고, Z1은 포화 (C₂-C₆)분지쇄 알킬렌 부분이다. 이들 화합물은 구조식 (I)의 화합물에 대해 기재한 바와 같이 항종양제로서 유용하다. 본 명세서에 사용된 Z1이란 용어는 이에 한정되는 것은 아니나, * -CH(CH₃)CH₂CH₂- 및 *-CH(C₂H₅)CH₂CH₂- (여기서, *는 말단 아민의 부착점을 나타냄)를 포함하여, 2 내지 6개의 탄소 원자로 되는 분지쇄 배열의 포화 히드로카르빌렌기를 의미한다. 구조식 (Ia)의 화합물은 유리 아민 또는 구조식(I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같은 그의 제약상 허용되는 산 부가염으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 구조식 (Ia)의 화합물은 반응 도표 D에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

반응 도표 D

상기 식중, m, R 및 Z₁은 일반적으로 구조식 (Ia)에 대해 정의한 바와 같고, R₁은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 분지쇄 히드로카르빌렌 부분 (즉, Z₁)을 함유하는 적합한 1급 아미노 알코올(15)은 당, 업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 목적하는 경우, 1급 아민은 적합한 알데히드를 사용하는 환원적 알킬화에 의해 2급 아민(16)으로 전환시킬 수 있다. 아미노 알코올은 반은 도표 A에 기재한 바와 같이, 당 업계에 공지된 표준 조건에 의해 반응시켜서 Boc와 같은 적합한 N-보호기(17)를 사용한 아민의 보호 반응을 행한다. N-보호 아미노 알코올의 메실레이트(18)를 제조하고, 반응 도표 B에 대해 기재한 바와 같이 당 업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 적합한 N-보호 디아민 (즉, BocNH(CH₂)mNHBoc)으로 알킬화시킨다. 이와 같이 생성한 테트라 N-보호 테트라민(19)을 도표 A에서와 같이 탈보호시켜서 구조식 (Ia)의 화합물을 얻는다. 필수적으로, 상기 알킬화, N-보호, 메실화, 알킬화 및 탈보호 방법은 모두 당 업계에 공지된 기술과 반응 조건을 사용한다. 각각의 R기가 동일하지 않은 구조식 (Ia)의 화합물을 제공하고자 할 경우, 치환 메실레이크(18)는 분리해서 제조하며, 적합한 N-보호 디아민(즉, BocNH(CH₂)mNHBoc)의 일알킬화는 디아민을 약 1.0 내지 1.5 당량의 메실레이트(18) 중 1종과 반응시키고, 이어서 일치환 화합물을 단리시키며, 임의로 일치환 화합물을 목적하는 상이한 치환 메실레이트(18)와 반응시킴으로써 행한다. Z₁이 * -CH(Q)CH₂CH₂- (여기서, Q는 직홰 또는 분지쇄 배열의 1 내지 3개의 탄소 원자로 되는 포화 알킬기임)와 같은 알킬치환 프로필렌기인 구조식 (Ia)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 반응 도표 E를 사용하여, 구조식 (25)의 중간체를 얻고, 이것을 탈보호시켜서 구조식 (26)의 1급 디아민을 얻거나 또는 탈보호시키기 전에 반응 도표 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 임의로 N-말단기를 알킬화시킬 수 있다.

반응 도표 E

상기 식중, m은 구조식 (Ia)에 대해 정의한 바와 같고, ψ는 페닐이며 Q는 상기 정의한 바와 같다. 방법의 최초 단계는 당 업계에 공지된 표준 조건 하에서 적합한 디아민을 PtO₂와 같은 촉매 존재 하에 수소 가스와 2당량의 벤즈알데히드와 반응시켜서 N-보호 디아민 (21)을 얻는 환원적 알킬화를 수반한다. 이어서, N-보호 디아민(21)을 표준 기술을 사용하여 메탄올과 같은 적당한 용매 중에서 2당량의 적합한 비닐 케톤(22)으로 알킬화시킨다. 생성된 N-치환 디아민(23)을 표준 조건 하에서 에탄올/물과 같은 적당한 용매 중에서 NaOH와 같은 염기 존재 하에 히드록실아민 염산염과 추가로 반응시킨다. 생성된 옥심(24)는 표준 방법에 따라서 THF와 같은 적당한 용매 중에서 AlCl₃존재 하에 수소화 알루미늄 리튬(LAH) 과의 반응에 의해 대응하는 N-보호 디-1급 아민(25)으로 환원시킨다. 디-1급 아민을 최종 생성물로서 목적하는 경우, N-보호 디-1급 아민(25)은 표준 방법에 따라서 펄맨 (Pearlman) 촉매(즉, 탄소 기재 20% Pd(OH₂))와 같은 적당한 촉매와 에탄올과 같은 적당한 용매 존재 하에 수소 가스와의 반응에 의해 탈보호시킨다. 2급 아민을 최종 생성물의 아미노-말단기로서 목적하는 경우, N-보호 디-1급 아민 (25)은 반응 도표 A에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 탈보호시키기 전에 적합한 알데히드로 추가 알킬화시킬 수 있다. Z₁이 * -CH(CH₃)CH₂CH₂- 또는 * -CH(C₂H₅)CH₂CH₂-인 구조식 (Ia)의 화합물은 일반적으로 그의 최종-사용에 바람직하다. 각각의 R기가 동일한 부분인 구조식 (Ia)의 화합물도 바람직하며, 각각의 R기가 수소인 화합물이 특히 바람직하다. 다음과 같은 구조식 (Ia)의 화합물이 본 발명의 특히 바람직한 실시 형태이다. 즉, N,N'-비스(3-아미노부틸)-1,8-옥탄디아민, N,N'-비스(3-아미노펜틸)-1,8-옥탄디아민. 구조식 (I)과 (Ia)의 화합물의 제조를 구체적으로 설명하기 위해 하기 실시예를 제공한다. 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 어떤 면에서 제한하는 것은 아니다. 온도는 모두 섭씨이며, 다음과 같은 약어를 사용한다. 즉, (g)는 그램, (mol)은 몰, (ml)는 밀리리터, (ℓ)은 리터, (lb/in²)은 제곱 인치당 파운드, (TLC) 는 박막 크로마토그래피, (THF)는 테트라히드로푸란, (DMF)는 디메틸포름아미드, (mp)는 융점, (mm/Hg)는 수은의 밀리미터로 표시한 기압, (bp)는 비점.

(실시예 1)

N,N-비스((3-메틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민 사염산염

단계 A : N,N'-비스(2-(시아노)에틸)-1,8-옥탄디아민

1,8-디아미노옥탄 14.4g (0.1몰)과 아크릴로니트릴 14.5ml (0.22몰)를 에탄올 100ml 중에 용해시킨 후, 철야 환류시켰다. 용매를 감압에서 제거하였다. 분석 결과는 표제 화합물이 98% 순수한 것으로 나타났다.

단계 B : N,N'-비스(3-(아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민 사염산염

단계 A의 생성물 14.4g (0.057몰), 아세트산 200ml, 진한 HCl 30ml 및 PtO₂1.2g을 합하고, 혼합물을 진탕기 플라스크에서 H₂가 더 이상 반응하지 않을 때까지 3163.96 g/cm²(45 lb/in2)의 H₂로 처리하였다. 혼합물로 여과시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 정제시킨 후, 표제 화합물 22.5g을 얻었다(40% 진한 암모니아/메탄올 로 전개시킨 실리카겔 상에서 TLC의 경우 Rf는 0.17이었다).

단계 C : 1,5,14,18-테트라(t-부톡시카르보닐)-1,5,14,18-테트라아자옥타데칸

단계 B의 생성물 22.5g (0.052몰)을 NaOH 8.83g (0.22몰), H₂O 100ml 및 THF 500ml와 합하고, 균질 용액을 얻을 때까지 교반시켰다. 이 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 48.13g(0.22몰)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 철야 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 1 에 부어 유기층을 분리시킨 후, 무수 MgSO₄를 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제시켜서 표제 화합몰 13.5g을 얻었다(25% 에틸 아세테이트/헥산으로 전개시킨 실리카겔 상에서 TLC의 경우 Rf는 0.28이었다).

단계 D : 1,8-비스(메틸)-1,5,14,18-테트라(t-부톡시카르보닐)-1,5,14,18-테트라아자옥타데칸

단계 C의 생성물 4.3g (0.0068몰), 요오도메탄 0.94ml (0.015몰), 포태슘 t-부톡시드 1.69g (0.015몰) 및 DMF 15ml를 합한 다음, 철야 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 500ml와 H₂O 200ml 중에 용해시켰다. 유기층을 H₂O 100ml로 세척하고(2회), 무수 MgSO₄를 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜서 표제 화합물 4.4g을 얻었다(20%에틸 아세테이트/헥산으로 전개시킨 실리카겔 상에서 TLC의 경우 Rf는 0.20이었다).

단계 E : N,N'-비스(3-메틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민 사염산염

단계 D의 생성물 4.4g (0.0065몰)을 에탄올 3ml 중에 용해시키고, 이 용액을 철야 교반시키면서 디에틸 에테르 중의 2N HCl 50ml로 처리하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 감압에서 메탄올/이소프로판올/물 (20/60/20, v/v/v) 중에서 결정화시켰다. 여과시킨 후, 생성물을 79℃에서 0.1mmHg에서 P₂O₅를 사용하여 건조시켜서 표제 화합물 2.08g을 얻었다(융점 300℃)

원소분석치

계산치 : C 44.44, H 9.79, N 12.86, Cl 32.80

실측치 : C 44.44, H 9.82, N 12.95, Cl 32.59, 32.64.

(실시예 2)

N,N'-비스(3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민 사염산염

단계 A : 1,18-비스(에틸)-1,5,14,18-테트라(t-부톡시카르보닐)-1,5,14,18-테트라아자옥타데칸

실시예 1 단계 C의 생성물 9.5g (0.0144몰), 포태슘 t-부톡시드 2.91g (0.026몰) 및 DMF 45ml를 합한 후, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 요오도에탄 2.1ml (0.026몰)를 첨가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 철야 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 1400ml와 H₂O 200ml 사이에 분할시켰다. 유기층을 H₂O 100㎖로 세척하고 (2회), 무수 MgSO₄를 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제시켜서 표제 화합물 3.3g을 얻었다(20% 에틸 아세테이트/헥산으로 전개시킨 실리카겔 상에서 TLC의 경우 Rf는 0.26이었다.)

단계 B : N,N'-비스(3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민 사염산염 반수화물

단계 A의 생성물 3.3g (0.0046몰)을 에탄올 7ml 중에 용해시킨 후, 철야 교반시키면서 디에틸 에테르 중의 2N HCl 70ml로 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 70℃에서, 감압에서 건조시켜서 표제 화합물 1.95g을 얻었다. 융점 300℃.

원소 분석치

계산치 : C 46.09, H 10.10 N 11.95, Cl 30.24

실측치 : C 46.23, H 9.94, N 12.11, Cl 29.99.

(실시예 3)

N-(3-아미노프로필)-N'-(3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민 사염산염

단계 A : 1-에틸 1,5,14,18-테트라-(t-부톡시카르보닐)-1,5,14,18-테트라아자옥타데칸

실시예 2의 단계 A에 기재한 방법에 따라서 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물 2.5g을 얻었다(20% 에틸 아세테이트/헥산으로 전개시킨 실리카겔 상에서 TLC의 경우 Rf는 0.17이었다).

단계 B : N-(3-아미노프로필)-N'-(3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민 사염산염

단계 A의 생성물 2.5g (0.0036몰)을 에탄올 5ml 중에 용해시킨 후, 철야 교반시키면서 디에틸 에테르 중의 2N HCl 60ml로 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 건조시켜서 표제 화합물 1.35g을 얻었다. 융점 300℃

원소 분석치

계산치 : C 43.54, H 9.82, N 12.69, Cl 32.13

실측치 : C 43.43, H 9.60, 9.55 N 12.60, 12.62, Cl 32.30

(실시예 4)

N,N'-비스(3-아미노부틸)-1,8-옥탄디아민

단계 A : N,N'-비스((페닐)메틸)-1,8-옥탄디아민

1,8-옥탄디아민 14.4g (0.1몰), 벤즈알데히드 20.3ml (0.2몰), PtO₂0.3g 및 에탄올 150ml를 합한 다음, 혼합물을 진탕기 플라스크에서 더 이상의 가스가 용해되지 않을 때까지 3163.95g/cm²(45 lbs/in2)의 H₂로 처리하였다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 용매를 감압에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 B : N,N'-비스((3-옥소)부틸)-N,N'-비스((페닐)메틸)-1,8-옥탄디아민

단계 A에서 얻어 생성물을 메탄올 1400ml 중에 용해시키고, N2 가스의 흐름상에서 메틸 비닐 케톤 21.6을 도입시켰다. 16시간 동안 교반시켜서 표제 화합물을 얻었다.

단계 C : N,N'-비스((3-히드록시이미노)부틸)-N,N'-비스((페닐)메틸)-1,8-옥탄디아민

히드록실아민 염산염 18.07g, NaOH 10.4g 및 H₂O 40ml를 합한 다음, 단계 B에서 얻은 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300ml에 붓고, H₂O 300ml로 세척하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 300ml로 세척하였다(2회). 유기층들을 합한 후, 무수 MgSO₄를 사용하여 건조시켰다. 감압에서 용매를 제거하였다. 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물 34.8g을 얻었다(에틸 아세테이트로 전개시킨 실리카겔 상에서 TLC의 경우 Rf는 0.42이었다).

단계 D : N,N'-비스((3-아미노)부틸)-N,N'-비스((페닐)메틸)-1,8-옥탄디아민

THF 100ml 중의 단계 C의 생성물 34.8g을 THF 540ml 중의 수소화 알루미늄 리튬 12.10g (0.310몰)에 첨가하고, 혼합물을 철야 교반시키면서 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, H₂O 15ml와 이어서 1N NaOH 45ml를 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시켜서 백색 과립상 침전물을 제거하고, 감압에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 단기 경로 증류시켜서 표제 화합물 17.0g을 얻었다(0.1mmHg에서 비점 230°-235℃).

단계 E : N,N'-비스((3-아미노)부틸)-1,8-옥탄디아민

단계 D의 생성물 5.0g (0.01몰), 탄소 기재 20% Pd(OH)₂(펄맨 촉매) 0.5g 및 에탄올 50ml를 합한 후, 혼합물을 진탕기 플라스크에서 기체가 더 이상 용해되지 않을 때까지 3163.95g/cm²(45 lb/in²)의 H₂로 처리하였다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 단기 경로 증류시켜서 표제 화합물 1.59g을 얻었다(0.012 mmHg에서 비점 145°-148℃).

Claims

하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.

상기 식중, m은 6 내지 8의 정수이고, 각각의 R기는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
하기 구조식의 화합물의 아미노 보호 화합물을 산으로 처리함으로써 아미노-보호기를 제거하는 것으로 됨을 특징으로 하는, 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 제조 방법.

상기 식중, m은 6 내지 8의 정수이고, 각각의 R기는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
화합물 N,N'-비스(3-아미노부틸)-1,8-옥탄디아민.
(1) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및

(2) 치료적으로 유효한 양의 하기 구조식

(상기 식중, m은 6 내지 8의 정수이고, Z는 포화 직쇄(C₂-C₆)알킬렌 부분이고, 각각의 R기는 독립적으로 메틸, 에틸임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 치료적으로 유효한 양으로 되는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 형태의 종양치료용 제약 조성물.
제4항에 있어서, 부가 성분으로서 유효량의 폴리아민 옥시다제 억제제의 유효량으로 되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 종양이 경부, 식도, 위, 소장, 결장 또는 폐암인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 종양이 오에스테로마 (oesteroma), 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종으로 되는 육종인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 종양이 임파아구, 만성 임파구, 급성 구치아세포 또는 만성 구치세포성 백혈병인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 종양이 멜라닌 결핍성 또는 흑피증 유형의 흑색종인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 화합물이 N,N'-비스(3-(메틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 치료적으로 유효한 양의 N-(3-(아미노프로필)-N'-3-(에틸아미노)프로필-1,8-옥타디아민 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 치료적으로 유효한 양으로 되는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 형태의 종양치료용 제약 조성물.
제4항에 있어서, 화합물이 N,N'-비스(3-(에틸아미노)프로필)-1,8-옥탄디아민인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, 화합물이 N,N'-비스(3-(프로필아미노)프로필-1,8-옥탄디아민인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제5항에 있어서, 폴리아민 옥시다제 억제제가 N,N'-비스(2,3-부탄디에닐)-1,4-부탄디아민 또는 N-(2,3-부타디에닐)-N'-메틸-1,4-부탄디아민인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
(1) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및

(2) 치료적으로 유효한 양의 하기 구조식

(상기 식중 m은 6 내지 8의 정수이고, 각각의 R기는 독립적으로 수소 또는 메틸임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염으로 되는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 형태의 종양 치료용 제약 조성물.
제15항에 있어서, 화합물이 N,N'-비스(3-아미노부틸)-1,8-옥탄디아민 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, 부가 성분으로서 유효량의 폴리아민 옥시다제 억제제의 유효량으로 되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제15항에있어서, 종양이 경부, 식도, 위, 소장, 결장 또는 폐암인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, 종양이 오에스테로마 (oesteroma), 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종으로 되는 육종인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, 종양이 임파아구, 만성 임파구, 급성 구치아세포 또는 만성 구치세포성 백혈병인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, 종양이 멜라닌 결핍성 또는 흑피증 유형의 흑색종인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제17항에 있어서, 폴리아민 옥시다제 억제제가 N,N'-비스(2,3-부탄디에닐)-1,4-부탄디아민 또는 N-(2,3-부타디에닐)-N'-메틸-1,4-부탄디아민인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.