JP2556720B2 - 新規なポリアミン誘導体類 - Google Patents

新規なポリアミン誘導体類

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明あある種のポリアミン誘導体、その製造に有用
な方法及び中間体、及び種々の寄生原生動物に感染した
ことによって生じる病気を治療するその用途に関する。
〔課題を解決する手段〕
より詳しくは本発明は温血動物に侵入している寄生原
生動物によって生じる種々の病気症状を治療する薬剤に
関し、その治療はそれらの病気にかかっている宿主に抗
原生動物量の式 RHN（CH2）nNH（CH2）mNH（CH2）nNHR 〔式中ｎは２〜６の整数、ｍは３〜12の整数、ＲはC1〜
６飽和又は不飽和炭化水素基、又は−（CH2）ｘ−（A
r）−Ｘであり、ここでｘは０、１又は２、Arはフェニ
ル又はナフチル、そしてＸはＨ、C1〜６アルコキシ、ハ
ロゲン、C1〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）xR1であり、ここ
でR1はC1〜６アルキルであるが、但しｎが２で、ｍが６
又は10の何れかであるときにはＲはフェニルメチルでは
あり得ない〕のポリアミン誘導体又はその製薬上受入れ
られる塩を投与することである。感染した宿主への投与
はオルニチン又はアルギニンデカルボキシラーゼ阻害剤
との組合せ療法を伴うか又は伴わない。
Ｒが飽和炭化水素である場合にはそのような化合物は
６個迄の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖又は環化したア
ルキル基のものを含み、ｔ−ブチル及びシクロヘキシル
が好ましく、Ｒが不飽和炭化水素部分である時は、該部
分は１又は２個の二重結合を有する基、及び１つの三重
結合を有するものを含み、好ましい基、例えば、−CH2C
H＝CH2、−CH2CH2CH＝CH2、−CH2C≡CH、−CH2CH＝Ｃ＝
CH2などによって表され得る。
任意付加的にそのような基はフェニル又はナフチル部
分、例えばφCH＝CHCH2−を有し得る。（CH2）ｎ〔ｎは
２〜６である〕と定義される場合には、そのような部分
は６個までの炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキル
基を含み、好ましくは直鎖アルキレン部分としてのエチ
レン、プロピレン及びブチレンであるが、これらは分枝
鎖部分でもよい。12までの炭素原子を有する直鎖及び分
枝鎖アルキレン部分を含む（CH2）ｍ部分と定義される
場合には、好ましい部分は５、６、７、８又は９個の炭
素原子を含む（好ましくは直鎖である）。−（CH2）ｘ
−（Ar）−Ｘと定義される場合には、ｘが１又は２、Ar
が未置換フェニル又はナフチルであるのが好ましいが、
置換されている時にはアルコキシ基がメトキシ又はエト
キシであるのが好ましく、ハロはクロロ、アルキル基は
メチル、エチル又はｔ−ブチルであり、Ｓ（Ｏ）ｎ−R1
であるときはR1がメチル、エチル、又はｔ−ブチルであ
り、ｎが０、１、又は２の何れかであるのが好ましい。
式Ｉによって定義される任意の特定の化合物中でそのよ
うな化合物の構造が対照的であるのが好ましい。例えば
個々の化合物に対し、各々の末端Ｒ基が同じであるこ
と、そして各々の（CH2）ｎ部分が同じであることが好
ましい。
この出願の概念を議論し、記載するのを容易にする為
に、ある種の省略形を使用するのが、一般形又は化合物
のある型の何れかを指すのに都合が良い。例えば化合物
1,18−ビス［（フェニル）メチル］−1,5,14,18−テト
ラアザオクタデカンの構造 φCH2NH（CH2）3NH（CH2）3NH（CH2）3NHCH2φ は省略形では BnNH（３）NH（８）NH（３）NHBn（Bnはベンジル）、又
ビス−ベンジル−３−８−３化合物とも呼ばれ窒素原子
は明瞭に理解される。非対称化合物が使用される場合に
はこれらは例えばＮ−ベンジル−Ｎ′−フェネチル−３
−８−４と呼ばれるだろう。
一般にＩの化合物はこの技術で類似の方法で知られて
いる化学反応によって製造され任意の特定の製造経路の
選択は種々の因子に依存する。例えば反応体の一般的な
入手性及びコスト、ある種の一般化された反応の特定化
合物への適用可能性、不飽和炭化水素部分の存在などは
当業者に十分理解され、式Ｉによって包含される任意の
特定化合物の製造に於ける合成の選択に全て寄与する全
ての因子である。
前記のことを念頭に於て次の反応経路は本発明の化合
物が製造される経路の説明である。
式中Ｒ′は式ＩのＲに対して定義された通りである
が、但しＲがＸ−（Ar）−（CH2）ｘであるときはｘは
０でなく、Bocはｔ−ブトキシカルボニル保護基であ
り、Ｑは第三ブチルである。
前記の５段階方法に於て、最初の段階は、ｎが３であ
る化合物を製造するように指定された特異的なＮ−アル
キル化を伴い、これは反応体を適当な溶媒中か又はその
ままでこの技術で良く知られた標準条件に従って加熱す
ることによる、（ｍが式Ｉで一般式で定義された通り
の）ジアミンを２当量のアクリロニトリルと反応させる
ことを伴う。生じるシアノ誘導体（２）は適当な溶媒中
で触媒（PtO2）の存在下で水素で、８当量の塩化水素又
は臭化水素酸とともに還元し、この技術で知られた標準
手順に従って生じるハロゲン化水素塩を生成する。勿論
他の還元系、例えば水素化リチウムアルミニウムによる
還元も式３の化合物を製造するのに利用できる。これら
の化合物の製造に続いてハロゲン化水素塩を塩基で中和
し、窒素原子を好ましくはジｔ−ブチルジカルボネート
によって標準の運転条件に従って保護する。テトラＮ−
保護アミン（５）は適当なアルキルで又はアルキルハラ
イド（クロロ又はブロモ）として、カリウムブトキシド
の存在下でこの技術で良く知られた標準アルキル化手順
に従ってアルキル化される。アルキル化に続いてＮ−保
護基は標準の手順、例えば適当な溶媒又は溶媒系、例え
ばエタノール中のジエチルオキシドの存在下で酸、好ま
しくはHClで処理することによって除去され、所望の生
成物（６）を得る。
別の方法として式３の化合物は適当なアルデヒド（ア
ルキルチオ置換基を持ち得ないアルデヒドは除外する）
を用いて還元アルキル化にかけられる。この還元はPtO2
の存在下で良く知られた手順に従って水素添加すること
によって実施される。この手順は、中間体の窒素原子の
保護を要求しない。所望の最終生成物がアルキルチオ部
分、又は不飽和ヒドロカルビル（炭化水素）基を末端窒
素原子上に有する場合には化合物３及びそれ以外の方法
で製造されたその類似体（即ちｎが２、３、又は４）は
適当なアルデヒドを使用する還元的アルキル化にかけら
れるが、但し、還元は標準の技術に従ってナトリウムシ
アノボロハイドライドで行われ、この還元的アルキル化
はここでも中間体の窒素原子の保護を要求しない。
ｎが４である式Ｉの化合物の好ましい製造経路（ｎが
２〜６の化合物にも適用可能である）、そして反応経路
Ａに於て（６）として示された化合物のそれ以外の点で
は類似の化合物の製造経路は、次の反応経路Ｂである。
ここでｎは主として４であるが、２〜６でありえ、Bo
cはｔ−ブトキシカルボニル窒素保護基（これが好まし
いが、任意の適当なＮ−保護基に修正可能である）であ
り、Ｒ′はＸ−（Ar）−（CH2）ｘ−であり、ｘは０以
外であり、Ar′はＸ−置換アルキル又は（式Ｉで定義し
た通りの）アリールでありｎ′は０又は正の整数であ
り、Msはメシルである。
この反応はアミノアルコール（７）及び適当なアルデ
ヒドを使用して還元的アルキル化技術によって開始さ
れ、Ｎ−保護されているＲ′置換アミノアルコール
（８）を形成する。Ｎ−保護されたアミノアルコール
（９）はそれらのメシレート（10）に、例えば、好まし
くはCH2Clなどの溶媒の存在下に於ける、ピリジンの存
在下でメシルクロライドとの反応等、標準の反応条件に
よって転換される。
メシレートは、標準の手順を用い溶媒（DMF）中のカ
リウムｔ−ブトキシドを使用してＮ−保護ジアミン（即
ちBocNH（CH2）mNHBoc）でのアルキル化にかけられる。
そのようにして製造されたテトラＮ−保護テトラアミン
（５）は反応経路Ａ中に置けるように脱保護される。本
質的に前記の還元的アルキル化、Ｎ−保護、メシル化、
アルキル化及び脱保護手順は全てこの技術で良く知られ
た技術及び反応条件を使用する。
ｎが２である式Ｉの化合物を製造することが望まれる
場合には反応経路Ｃを用いて必要な中間体（13）を得る
ことが好ましく、その中間体は反応経路Ａに於て上で議
論したアルキル化手順にかけられる。
〔式中ｍは式Ｉで定義された通りである〕。
前記のＮ−アルキル化は、適当なジハロアルカン（1
2）とエチレンジアミン（11）の過剰の量（10x）との、
反応体を還流温度に於て適当な溶媒、例えばエタノール
中で加熱することによる反応を伴う。好ましくは中間体
13の末端窒素原子上にＲ置換基を有している所望の最終
生成物を製造することは反応経路Ａのもとで別の方法と
して議論されたＮ−保護基を有しない適当なアルデヒド
を使用する還元的アルキル化手順によって実施できる
か、又は中間体13は単にＮ−保護、アルキル化、脱保護
を、反応経路の段階３、４、５に描かれたのと類似の方
法で行われ得る。
Arがフェネチル（又はナフチルエチル）（特にｎが３
でｍが８）の化合物を製造する好ましい方法は次の反応
経路Ｄに記載される方法に従うアロイルクロライドの反
応である。
式中Bnはベンジルであり、φはフェニルであり、LAH
は水素化リチウムアルミニウムである。上に述べたよう
に前記の反応は部分的に保護された中間体（14）をアリ
ールアセチルクロライド（15）で、トリエチルアミンの
存在下で不活性溶媒を使用してＮ−アルキル化すること
を伴う特定の化合物の好ましい製造方法であって、アミ
ド（16）を形成し、これを化学的に好ましくは水素化リ
チウムアルミニウムで還元して、生じる生成物（17）を
接触的に（H2,Pd/C）脱ベンジル化して最終生成物を形
成する。これらの段階はこの技術で良く知られ理解され
た技術及び手順を伴う。勿論同じ反応経路が式Ｉの他の
化合物の製造の為に適用できる。通常の注意をもてばど
の技術を採用するかは当業者に良く理解される。
Arが芳香族部分（Ｘ−フェニル又はＸ−ナフチル）で
あって、直接末端窒素原子に結合されている場合には
（即ちｘは０）、そのときは化合物は反応経路Ｅの一般
反応によって製造される。
前記の反応経路はArがフェニルの化合物の製造を描
き、その第一の段階はこの技術で開示されている手順に
従って行われる水素化リチウムアルミニウム還元であ
る。（Bul.Soc.Chim.Fr.第２部、165〜７（1979））。
勿論この反応は反応条件によって悪影響を受けないナフ
チル及びＸ−置換中間体を含むように拡張することが出
来る。好ましくはＮ−保護はｔ−ブトキシカルボニル保
護基を使用し、これは既に上に述べた標準技術によって
付けられるか取除かれる。Ｎ−保護化合物は良く知られ
た標準の手順を使用して適当なジハロアルカンとの反応
によってアルキル化される。
不飽和ヒドロカルビル部分、即ちアセチレン部分、ア
レン部分、又はアリル部分を含有する化合物を含む式Ｉ
の化合物を製造することが望まれる場合には以下の反応
経路Ｆを使用することが好ましい。
式中R3は適当な不飽和炭化水素部分であり、Bnはベン
ジルであり、MsClはメタンスルホニルクロライドであ
り、Bocはｔ−ブトキシカルボニル保護基である。
前記の反応に於て、ジベンジル化ジアミン（23）は単
純な置換反応によってＮ−アルキル化されて化合物（2
4）を形成し、これは続いてベンジル化され、そしてＮ
−保護される。これらの段階は良く知られた標準の手順
に従って実施される。生じるビス（ヒドロキシ）アミノ
アルカン（26）はメシル化されてメシレート（27）は適
当な不飽和炭化水素部分を有するＮ−保護されたアミ
ン、例えばＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−2,3−ブ
タジエニルアミンの２当量でアルキル化される。そのよ
うにして得たテトラ保護テトラアミン（29）を次に容易
に脱保護して、所望の化合物（30）を製造する。
アルキルチオ置換基をそのより高い酸化状態に転換す
ることが望まれるときにはアルキルチオエーテルを既知
の手順に従って過酸で処理する。適当な酸化剤はH2O2及
びNaIO4であるが、メタクロロペルオクソ安息香酸が好
ましい。スルフィニル誘導体への酸化を実施するのに１
モル当量（アルキルチオエーテル部分当り）が使用さ
れ、そして過酸２当量がスルホニル誘導体を生成する。
酸化を約０℃〜室温の温度で、それ自体酸化に感受性で
ない溶媒中で実施する。好ましい溶媒は、CH2Cl2、CHCl
3、酢酸及び酢酸エチルである。
反応経路Ａに対する実施例の説明 実施例１ 1,18−ビス［（フェニル）メチル］−1,5,14,18−テト
ラアザオクタデカン・4HCl 段階Ａ N,N′−ビス−［2,2′−ビス（シアノ）エチ
ル］−1,8−ジアミノオクタン 250mlのEtOH中に28.8g（0.2モル）の1.8−ジアミノオ
クタンを溶解する。27ml（0.41モル）のアクリロニトリ
ルを加え、混合物を一夜穏やかに還流させる。減圧で溶
媒を除去する。分析は所望生成物が＞95％の純度である
ことを示した。
段階Ｂ 1,5,14,18−テトラアザオクタデカン四塩酸塩 実施例１の生成物50.0g、2.0gのPtO2、133mlの濃HCl
及び600mlのAcOHを一緒にし、生じる混合物を45ポンド
／平方インチのH2で振とうフラスコ中で水素が消費され
なくなるまで処理する。生じる混合物を濾過し、溶媒を
蒸発し、生成物を１立のEtOHと共にすり砕く。瀘過し
て、生成物を乾燥し、51.6gの表題化合物を得る。Rfは
0.17（40％のNH3/CH3OHで溶離したシリカゲルプレー
ト）。
段階Ｃ 1,5,14,18−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−1,5,14,18−テトラアザオクタデカン 段階Ｂの生成物28.0g（0.069モル）を120mlのH2O中の
10.99g（0.274モル）のNaOHで処理する。均一の溶液が
得られた時に、750ml中のTHF中の65.7g（0.307モル）の
ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを加え、生じる混合物を
16時間撹拌する。層を分離し、取除いて、水相を500ml
のCH2Cl2で洗浄（２回）する。有機物を一緒にして乾燥
（MgSO4）し、瀘過して溶媒を蒸発（真空中）し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィにかけ（シリカゲ
ル）、25％EtOAc/ヘキサンで溶離して、30.2gの所望生
成物を生成する。Rfは25％EtOAc/ヘキサンで溶離したシ
リカゲルプレート上で0.33である。
段階Ｄ 1,18−ビス［（フェニル）メチル］−1,5,14,1
8−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−1,5,14,18−テ
トラアザオクタデカン 段階Ｃからの生成物20.0g（0.03モル）、30mlのDMFを
溶解し、撹拌しながら18時間7.5g（0.067モル）のKtBuO
及び7.96ml（0.067モル）のBnBrで処理する。揮発物を
蒸発させ（0.5mm及び45℃）、生じる残留物を1400mlのE
tOAc中に取りだし、水で洗浄する（２×500ml）。有機
層を次に乾燥し（MgSO4）、溶媒を蒸発させる（真空
中）。20％のEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィにより12.4g（50％）の所
望生成物を透明な粘性の油として生成する。Rfは0.42
（25％EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルプレート
上）である。
段階Ｅ 1,18−ビス［（フェニル）メチル］−1,5,14,1
8−テトラアザオクタデカン・4HCl 段階Ｄの生成物12.4g（0.0147モル）を14.7mlの無水E
tOH中に溶解し、一夜撹拌しながらEt2O中の2NのHCl 160
mlで処理する。瀘過してフィルターケーキをEt2Oで洗浄
し、乾燥して7.2gの所望化合物、融点＞300℃を得る。R
fは0.24（10％濃NH3/CH3OHで溶離したシリカゲルより）
である。
実施例1A N,N′−ビス［３−（エチルアミノ）プロピル］−1,7−
ヘプタンジアミン 段階Ａ及びＢ 1,5,13,17−テトラアザヘプタデカン四塩酸塩 表題化合物をイズラエル等、J.Med.Chem.７,710（196
4）の方法で製造する。
段階Ｃ 1,5,13,17−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−1,5,1
4,18−テトラアザヘプタデカン 水（44ml）中で1,5,13,17−テトラアザヘプタデカン
四塩酸塩（3.9g,0.01モル）と水酸化ナトリウム（1.76
g,0.44モル）を一緒にし、均一になるまで撹拌する。
この混合物にTHF（88ml）中のジ−第三ブチルジカー
ボネート（9.6g,0.044モル）を加え、３時間撹拌する。
混合物を酢酸エチル（EtOAc）300mlで希釈し、有機層を
分離する。有機層を無水MgSO4で乾燥し、真空で蒸発さ
せ、粘性の油を得る。25％EtOAc/ヘキサンで溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で残留物を
精製し、3.0gの表題化合物を生じる。25％EtOAc/ヘキサ
ンで溶出するシリカゲルプレート上でRfは0.20である。
段階Ｄ 3,7,15,19−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−3,7,1
5,19−テトラアザヘンエイコサン DMF（9ml）中で1,5,13,17−テトラ（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−1,5,14,18−テトラアザヘプタデカン（3.0
g,0.0046モル）と水素化ナトリウム（油中50％）［0.45
g,0.011モル）とを一緒にし、水素発生が終わるまで混
合物を撹拌する。ヨウ化エチル［0.9ml,0.011モル］を
加えて混合物を18時間撹拌する。真空でDMFを蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル（600ml）と水（200ml）の間に
分配する。有機層を分離し、有機層を無水MgSO4上で乾
燥し、真空で蒸発させる。残留物を20％EtOAc/ヘキサン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1.
68gの表題化合物を得る。25％EtOAc/ヘキサンで溶出す
るシリカゲルプレート上でのRfは0.5である。
段階Ｅ N,N′−ビス［３−（エチルアミノ）プロピル］−1,7−
ヘプタンジアミン 3,7,15,19−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−3,
7,15,19−テトラアザヘンエイコサン（1.68g,0.0024モ
ル）をメタノール中のHCl（50ml,0.1N）で処理し、一夜
撹拌する。混合物を瀘過し、メタノール／水（20:80v/
v）から表題化合物を再結晶化し、0.5gの表題化合物を
生じる。メタノール中の40％（濃）アンモニアで溶出す
るシリカゲルプレート上でのRfは0.39である。融点は32
2〜23℃であり、分解を伴う。
実施例２ 1,18−ビス（ブチル）−1,5,14,18−テトラアザオクタ
デカン・4HCl 段階Ａ 1,18−ビス（ブチル）−1,5,14,18−テトラ
（ｔ−ブトキシカルボニル）−1,5,14,18−テトラアザ
オクタデカン 実施例１の段階Ｃの生成物3.5g（0.0053モル）、2.7g
（0.024モル）のKtBuO、2.57ml（0.024モル）の１−ヨ
ードブタンを10mlのDMF中で一緒にし、混合物を18時間
撹拌する。揮発物を蒸発させ（0.5mm、45℃）、残留物
を500mlのEtOAc中に溶解し、有機層を水洗（２×100m
l）する。有機層をMgSO4上で乾燥する。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（20％のEtOA
c/ヘキサンで溶離するシリカゲル）にかけ、表題化合物
1.32gを生成する。Rfは0.36（20％EtOAc/ヘキサンで溶
離したシリカゲルプレート）である。
段階Ｂ この実施例の段階Ａの生成物1.32g（0.0017モル）を
1.7mlのEtOH中に溶解し、Et2O中の2N HCl17mlで処理
し、混合物を一夜撹拌する。瀘過して沈殿物をEt2Oで洗
浄し、洗浄した物質をイソプロパノール／水から再結晶
する。結晶を瀘過して乾燥し（P2O5、0.1mmで79℃）表
題化合物0.62gを生成する。融点＞300℃。Rfは0.47（20
％濃NH3/CH3OHで溶離したシリカゲルプレート）であ
る。
実施例2A 1,18−［（１−ナフチル）メチル−1,5,14,18−テトラ
アザオクタデカン・4HCl半水和物 段階Ａ 5mlのヘキサメチル燐酸トリアミド（HMPA）中の、１
−クロロメチルナフタレン（1.7g−9.6mモル）の溶液を
HMPA（50ml）中の1,5,14,18−テトラ（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−1,5,14,18−テトラアザオクタデカン（2.6
g）及びカリウムｔ−ブトキシド（1.07g）の混合物に加
えた。混合物を80℃の油浴中で４時間加熱し、300mlの
水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×30
0ml）。一緒にした抽出物を水（３×300ml）及び塩水
（300ml）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発して残留
物をクロマトグラフィ（4:1トルエン／酢酸エチルで溶
離するフラッシュシリカゲルカラム）にかけて、800mg
の1,18−ビス［（１−ナフチル）メチル］−1,5,14,18
−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−1,5,14,18−テ
トラアザオクタデカンを生成した。
段階Ｂ 段階Ａの生成物（800mg）をメタノール（50ml）中に
溶解し、過剰のHClガスを加え、生じる混合物を一夜環
境温度で撹拌した。混合物を瀘過し、固体を真空乾燥
し、この実施例の所望生成物を生成した。融点262〜264
℃。
反応経路Ｂに対する実施例の説明 実施例３ 1,20−ビス［（フェニル）メチル］−1,16,15,20−テト
ラアザエイコサン・4HCl 段階Ａ N,N′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−1,8
−オクタンジアミン ジアミノオクタン（10.8g、0.075モル）を200mlのCH2
Cl2及び100mlのCH3OH中に溶解し、32.7g（0.156モル）
のジ−ｔ−ブチルカルボネートを加え、混合物を一夜撹
拌する。真空で蒸発させ、残留物をヘキサンから結晶化
して所望生成物20.2gを得る。融点96〜97℃。
段階Ｂ ４−［［（フェニル）メチル］アミノ］−ブタ
ン−１−オール ４−アミノブタン−１−オール（8.9g,0.1モル）、ベ
ンズアルデヒド（10.6g,0.1モル）、EtOH（100ml）及び
PtO2（0.3g）を一緒にし、混合物をH2が消費されなくな
るまで45ポンド／平方インチで水素添加する。瀘過し
て、溶媒を真空で蒸発させ、17.7gの所望生成物を生成
する。Rfは0.70（10％濃NH3/CH3OHで溶離したシリカゲ
から）である。
段階Ｃ ４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［（フェニル）メチル］アミノ］ブタン−１−オール 段階Ｂのブタノール（17.7g−0.1モル）及びジ−ｔ−
ブチルジカルボネートの100mlのCH2Cl2中のものを一緒
にし、混合物を一夜撹拌する。溶媒を真空中で留去し、
残留物をフラッシュクロマトグラフィにかけ、25％EtOA
c/ヘキサンでシリカゲルから溶離し、所望の化合物を得
る。Rfは0.27（20％EtOAc/ヘキサンで溶離したシリカゲ
ルプレート）。
段階Ｄ ４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［（フェニル）メチル］アミノ］−１−メタンスルホニ
ルブタン 段階Ｃの生成物（21.8g,0.078モル）、250mlのCH2Cl2
及び9.7mlのピリジン（0.12モル）を含有する混合物を
冷却し（氷浴）、滴下により（20分間）メシルクロライ
ド（6.65ml、0.086モル）の6.6mlのCH2Cl2中のものを加
え、混合物を室温に温め、混合物を２時間撹拌する。生
じる混合物を200mlのCH2Cl2に注ぎ、500mlの0.5N HClで
洗浄し、NaHCO3で飽和させ、MgSO4上で乾燥させ、真空
で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィにかけ、シリ
カゲルから25％EtOAc/ヘキサンで溶離して10.7gの所望
生成物を得る。Rfは0.36（25％EtOAc/ヘキサンで溶離し
たシリカゲルプレート）。
段階Ｅ 1,20−ビス［（フェニル）メチル］−1,6,15,2
0−テトラ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−1,6,15,20−
テトラアザエイコサン この実施例の段階Ａ（5.16g,0.15モル）と段階Ｄ（1
0.7g,0.032モル）の生成物、Kt−BuO（3.92g）、NaI
（0.2g）、及び60mlのDMFを混合し、混合物を72時間室
温で撹拌する。溶媒を真空で留去し、残留物を600mlのE
tOAcに取り、200mlの水で洗浄する（２回）。有機層を
乾燥し（MgSO4）、溶媒を蒸発させ、粘性の残留物をシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけ、20％
EtOAc/ヘキサンで溶離して所望生成物を得る。Rfは0.22
（20％EtOAc/ヘキサンで溶離したシリカゲルプレー
ト）。
段階Ｆ 1,20−ビス［（フェニル）メチル］−1,6,15,2
0−テトラエイコサン・4HCl 5mlのEtOH中に、段階Ｅの生成物（4.7g,0.0054モル）
を溶解し、Et2O中の2N HCl54mlで処理し、混合物を一夜
撹拌し、瀘過し、再結晶化してそのようにして得た固体
をイソプロパノール／水から再結晶化させる。冷却し、
瀘過し、減圧でP2O5上で生成物を乾燥し、所望生成物を
得る。
融点＞300℃。
Rf0.74（20％濃NH3/CH3OHでシリカゲから溶離）であ
る。
反応経路Ｃの実施例の説明 実施例４ 1,4,13,16−テトラ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−1,4,13,16−テトラアザヘキサデカン 4.75gの1,8−ジブロモオクタン（0.017モル）、20ml
のEtOH及び9.32mlのエチレンジアミンを一緒にし、混合
物を一夜還流させる。混合物を冷却し、1.4gのNaOHで処
理する。溶媒を留去し、残留物をCH2Cl2ですり砕き（10
0mlで２回）、瀘過する。瀘液を66.6gのジ−ｔ−ブチル
カルボネートで処理し、混合物を一夜撹拌する。溶媒を
除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにかけ、
25％EtOAc/ヘキサンで溶離して所望生成物を生成する。
50％EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離して、Rfは0.
64である。
前記のものはＮ−ビス−アルキル化されることがで
き、実施例１の段階Ｄ及びＥに類似の方法で生成物を脱
保護して所望の式 Ｒ′HN（CH2）2N（CH2）3N（CH2）2NHR′ の化合物、例えば1,16−ビス［（フェニル）メチル］−
1,4,13,16−テトラアザヘキサデカン・4HClを製造す
る。
反応経路Ｄに対する実施例の説明 実施例５ 1,18−ビス［（２−フェニル）エチル］−1,5,14,18−
テトラアザオクダデカン・4HCl 段階Ａ 1,18−ビス−［［（フェニル）メチル］−カル
ボニル］−5,14−ビス−［（フェニル）メチル］−1,5,
14,18−テトラアザオクダデカン クロロホルム（100ml）中の5,14−ビス［（フェニ
ル）メチル］−1,5,14,18−テトラアザオクタデカン
（2.2g,5mモル）およびトリエチルアミン（2g、20mモ
ル）の溶液を氷浴中で冷却した。クロロホルム（10ml）
中のフェニルアセチルクロライド（2.3g,15mモル）の溶
液を滴下した。氷浴を除去し、混合物を環境温度で18時
間撹拌した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで抽出
し有機相を乾燥して蒸発させた。残留物をシリカゲルカ
ラム（酢酸エチル）上でクロマトグラフィ上にかけ、3g
の生成物を濃厚な油として得た。
段階Ｂ THF150ml中の段階Ａの生成物の溶液をTHF500ml中のLA
H0.5gの懸濁液に滴下した。混合物を48時間環境温度で
撹拌した。過剰の還元剤を1mlの水、1mlの15％NaOH、そ
して次に3mlの水の滴下によって分解させた。混合物を
瀘過し、瀘液を蒸発させた。残留物をエタノール100ml
中に取りだし無水HClガスを加えて生成物、1,18−ビス
［２−フェニル）エチル］−5,14−ビス−［（フェニ
ル）メチル］−1,5,14,18−テトラアザオクダデカンを
そのテトラ塩酸塩に転換した。このエタノール150ml中
の生成物をパールマン触媒0.3gの存在下で43pisgに於い
てパール水素添加装置で24時間水素添加した。触媒を瀘
去し瀘液を蒸発させた。残留物を２−プロパノールから
結晶化し、生成写1,18−ビス［（２−フェニル）エチ
ル］−1,5,14,18−テトラアザオクダデカン・4HCl半水
和物を得た。融点228〜231℃。
別の還元的アルキル化手順 実施例６ 1,14−ビス［（フェニル）メチル］−1,5,10,14−テト
ラアザテトラデカン・4HCl スペルミン2.02g、ベンズアルデヒド2.13ml、EtOH40m
l及びPtO20.1gを一緒にし、混合物をH2が消費されなく
なるまで45ポンド／平方インチのH2で処理した。触媒を
瀘過で除去し、EtOH中の1N HCl100mlを加え、水を固体
が溶解するまで加え、イソプロパノールを溶液が濁るま
で加えた。冷却して濾過し、生じる固体を乾燥して、2.
0の所望生成物を生成した。融点＞290℃。Rfは0.50（20
％濃NH3/CH3OHでシリカゲルから溶離）である。
実施例７ 1,18−ビス［（４−メチルチオフェニル）メチル］−1,
5,14,18−テトラアザオクダデカン・4HCl 0.81gの実施例１の生成物Ｂ、0.05gのNa2CO3、0.25g
のNaBH3CN及び0.53mlの４−メチルチオベンズアルデヒ
ドの100mlのCH3OH中のものを一緒にし、混合物を一夜室
温で撹拌する。反応混合物を300mlのCH2Cl2中に注ぎ、1
00mlの1N NaOH、100mlの飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、真空で蒸発させる。そのようにして得た粗生成
物をEtOAcから再結晶し、冷却し、瀘過し、10mlのEtOH
及びEt2O中の2N HCl30mlで処理する。瀘過してそのよう
にして得た固体を乾燥して所望生成物0.32gを得る。Rf
は0.58（40％濃NH3/CH3OHでシリカゲから溶離）であ
る。
反応経路Ｅの実施例の説明 実施例８ 1,18−ビス（フェニル）−1,5,14,18−テトラアザオク
ダデカン 段階Ａ Ｎ−フェニル−N,N′−ビス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）プロパンジアミン 氷浴中で200mlの無水Et2Oを冷却し、水素化リチウム
アルミニウム（8.74g,0.23モル）を加える。滴下によ
り、30分かけて50mlのEt2O中の３−アニリノプロピオニ
トリル（14.6g）を加え、氷浴を除去し、生じる混合物
を一夜還流する。その後、8.7mlの水、1.5gのNaOH（10m
lの水中）及び25mlの水を加える。生じる沈殿を瀘過
し、200mlのEt2Oで洗浄し、溶媒を真空で除去し生じる
Ｎ−（フェニル）プロパンジアミンを600mlのCH2Cl2中
の43.6gのジ−ｔ−ブチルジカルボネートで処理する。
一夜撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を17％EtOAc/ヘキ
サンでシリカゲルから溶離するフラッシュクロマトグラ
フィにかけ、所望生成物を生成する。Rfは0.50（25％Et
OAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離）。
段階Ｂ 1,18−ビス（フェニル）−1,5,14,18−テトラ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−1,5,14,18−テトラアザオクダ
デカン 段階Ａの生成物（13.0g）、ジヨードオクタン（3.70
g）、4.14gのカリウムｔ−ブトキシドの200mlのDMF中の
ものを含んでいる混合物を16時間撹拌する。溶媒を0.5m
mで45℃で蒸発させ、残留物を800mlのEtOAcに入れる。3
00mlの水で洗浄（２回）し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空で除去する。そのようにして得た粘性の油をフラッ
シュクロマトグラフィにかけ、15％EtOAcでシリカゲル
から溶離して5.7gの所望生成物を生成する。Rfは0.36
（EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離）。実施例１の
段階Ｅの手順にしたがってＮ−boc保護基を除去し、本
実施例の表題化合物を生成する。融点264〜267℃。
反応段階Ｆの実施例の説明 実施例９ 1,18−ビス（2,3−ブタジエニル）−1,5,14,18−テトラ
アザオクダデカン テトラハイドロクロライド 段階Ａ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロパギルア
ミン 滴下により25mlのCH2Cl2中のプロパギルアミン（25
g）を900mlのCH2Cl2中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート
（99.18g）の撹拌混合物に加える。２時間後、溶媒を真
空で除去し、70gの所望Ｎ−保護プロパギルアミンを得
る。
段階Ｂ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−2,3−ブタ
ジエニルアミン Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロパギルアミン
（70g）、93.5mlの32％ホルムアルデヒド、（76.4ml）
のジイソプロピルアミン、19.66gの臭化第一銅、及び86
0mlのｐ−ジオキサンを含んでいる混合物を12時間還流
する。生じる混合物を冷却して3000mlのEt2Oで希釈し、
500mlの水で洗浄し、1000mlの酢酸、500mlの水で２回、
200mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4上で乾燥し
真空で蒸発する。残留物を10％Et2O/ヘキサンでシリカ
ゲルから溶するフラッシュクロマトグラフィにかけ、4
0.8gの所望化合物を生成する。Rfは0.31（10％EtOAc/ヘ
キサンでシリカゲルから溶離）。
段階Ｃ N,N−ビス［（フェニル）メチル］−1,8−ジア
ミノオクタン 100mlのエタノール中の、14.4gのジアミノオクタン、
20.3mlのベンズアルデヒド、及び0.66gのPt2Oを一緒に
する。生じる混合物を水素で45ポンド／平方インチでさ
らに水素消費がなくなるまで処理する。瀘過して溶媒を
真空で蒸発させ、そのようにした物質を蒸留して所望生
成物25.5gを得る。沸点185〜195℃（0.1mm）。
段階Ｄ 1,18−ビス（ヒドロキシ）−5,14−ビス［（フ
ェニル）メチル］−5,14−ジアザオクタデカン 25.5gの段階Ｃの生成物、13.2mlの３−クロロ−１−
ヒドロキシプロパン、50.4gのNa2CO3、及び1.19gのヨウ
化ナトリウムの40mlのｎ−ブタノール中のものを含有し
ている混合物を18時間還流する。混合物を冷却し、700m
lの酢酸エチル中に注ぎ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、真空で溶媒を除去して残留物を得、これは蒸留する
と30.0gの所望生成物を生成した。沸点0.1mmにおいて25
0〜252℃。
段階Ｅ 1,18−ビス（ヒドロキシ）−5,14−ジアザオク
タデカン 段階Ｄの生成物3.0g、30mlのAcOH及び0.6gの酸価パラ
ジウムを含有している混合物をさらに水素が消費されな
くなるまで45ポンド／平方インチに於いて水素添加す
る。瀘過して溶媒を真空で除去し、1.77gの所望生成物
を生成する。Rfは0.37である（10％濃NH3/CH3OHでシリ
カゲから溶離）。
段階Ｆ 1,18−ビス（ヒドロキシ）−5,14−ビス（ｔ−
ブトキシカルボニル）−5,14−ジアザオクタデカン 1.77gの段階Ｅの生成物、2.97g（0.0136モル）のジ−
ｔ−ブチルジカルボネート、3mlのトリエチルアミン、
及び50mlのCH2Cl2を含有している混合物を一夜撹拌す
る。混合物を200mlのCH2Cl2で希釈し、200mlの0.5N HCl
で洗浄し、次に100mlの飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、真空で溶媒を除去する。残留物をシリカゲルから
75％EtOAcで溶離してフラッシュクロマトグラフィにか
け、所望生成物を得る。Rfは0.29（75％EtOAc/ヘキサン
でシリカゲルから溶離）。
段階Ｇ 1,18−ビス（メタンスルホニル）−5,14−ビス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−5,14−ジアザオクタデカ
ン 3.0gの段階Ｆの生成物、3.3mlのトリエチルアミン及
び70mlのCH2Cl2を含有している混合物を０℃に冷却す
る。10mlのCH2Cl2中の1.22mlのメシルクロライドを滴下
し、そして生じる混合物を０℃で1 1/2時間撹拌する。
混合物を100mlのCH2Cl中に注ぎ、1N AcOH100ml、水100m
l、飽和重炭酸ナトリウム100mlで洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、溶媒を真空で除去する。残留物をシリカゲルから
60％EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィにかけ、3.5gの所望生成物を得る。Rfは0.39。
段階Ｈ 1,18−ビス（2,3−ブタジエニル）−1,5,14,18
−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−1,5,14,18−テ
トラアザオクタデカン 3.5gの段階Ｇの生成物、1.74gのヨウ化ナトリウム、
0.51gのヘキサン洗浄水素化ナトリウム（油中60％）の1
2mlのDMF中のものを含有している混合物を2.16gのＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−2,3−ブタジエニルアミ
ン（即ち、段階Ｂの生成物）と一緒にし、生じる混合物
を二時間放置する。溶媒を真空で除去し、350mlの酢酸
エチルを残留物に加え、50mlの水で４回、100mlの飽和
塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒を
真空で除去し、残留物をシリカゲルから30％EtOAc/ヘキ
サンで溶離するフラッシュクロマトグラフィにかけて所
望生成物0.5gを粘性の油として生成する。Rfは0.39（25
％EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離）。
段階Ｉ 1,18−ビス（2,3−ブタジエニル）−1,5,14,18
−テトラアザオクタンデカン・4HCl 段階Ｈの生成物0.5gを2mlのEtOHに溶解し、撹拌しな
がら混合物を10mlのEt2O中、2N HClで処理する。生じる
混合物を一夜撹拌し瀘過して、固体を真空中で乾燥し、
0.22gの所望生成物を得る。融点283〜284℃（分解）。
式Ｉに包含される化合物を命名するのに短縮形を用い
た、次の特定の化合物が前記の技術及び手順を応用し、
既知の先行技術の原理を必要な修正を達成する為に適用
することによって容易に製造できることが認められる。
RHN（CH2）nNH（CH2）mNH（CH2）nNHR Ｉ 式中Ｒ基は末端Ｒ基であって、Ｒ基の間の部分はポリ
アミン部分である。ポリアミン部 末端Ｒ部 ３−８−３ ビス−メチル ３−８−３ ビス−エチル ３−８−３ ビス−プロピル ３−８−３ ビス−ブチル ３−８−３ ビス−ｔ−ブチル ３−８−３ ビス−フェニル ３−８−３ ビス−ナフチル ３−８−３ ビス−［（フェニル）メチル］ ３−８−３ ビス−［（フェニル）エチル］ ３−８−３ ビス−［（ナフチル）メチル］ ３−８−３ ビス−［（１−ナフチル）エチル］ ３−８−３ ビス−［（クロロフェニル）メチル］ ３−８−３ ヒ゛ス-[(4-ヒト゛ロキシフェニル)メチル ３−８−３ ヒ゛ス-[(4-メトキシフェニル)メチル］ ３−８−３ ヒ゛ス-[(4-メチルフェニル)メチル] ３−８−３ ビス−［（４−メチルチオ）メチル］ ３−８−３ ヒ゛ス-[(メチルスルフィニル)メチル] ３−８−３ ビス−［（メチルスルホニル）メチル］ ３−８−３ ビス−（アセチレニル） ３−８−３ ビス−（2,3−ブタジエニル） ３−８−３ ビス−アリル ３−８−３ ビス−アレニル ならびにそれらの２−８−２、４−８−４、５−８−
５、及び６−８−６類似体、及びポリアミン部分が下記
の表に於いて特定して述べられたようなものであるその
類似体。
それらの最終用途に於いて本発明の化合物は原生動物
の感染によって生じる病気の治療に有用であることが分
った。この最終用途に於いてオルニチンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤、またはアルギニンデカルボキシラーゼ阻害
剤の何れかとの組合せ療法の使用が、処理される特定の
病気の症状の治療の効率の助けになることも見出され
た。
本発明の化合物の一般式概念に於いて、式Ｉは処置さ
れるべき宿主中に、細胞内または細胞外に棲んでいる原
生動物寄生虫によって生じる病気の治療に有用である。
そのような原生動物に含まれているものは次の属などに
よって範疇に入れられる寄生虫である。
プラスモディウム（Plasmodium）（例えば、ビバックス
（vivax）、マラリヤ（malariae）、オバーレ（oval
e）、ファルシパルム（falciparum）、クノレシ（knowl
esi）、ベルグハイ（berghei）、ビンクレイ（vincke
i）、チャバウディ（chabaudi）、ガリナセウム（galli
naceum）及びロフラエ（lophurae）等の種を含む） レイシュマニア（Leishanania）（例えばドノバニ（don
ovani）、トロピカ（tropica）、ブラジリエンシス（br
aziliensis）、及びメキシカナ（mexicana）等の種） バベシア（Babesia）（例えばボビス（bovis）、ロドハ
イニ（rodhaini）、及びミクロチ（microti）等の種） トリパノソマ（Trypanosoma）（ステルコラリア＝sterc
orariaのクラス）（例えばクルジ（cruzi）、この種は
ポリアミン生合成経路に於いてアルギニンデカルボキシ
ラーゼを使用し、従って組合せ療法はADC阻害剤とのも
のであるトリパンソム（trypansome）が例であることが
認められる） トクソプラズマ（Toxoplasma）（例えばゴンジイ（gond
ii）等の種）及び テイレリア（Theileria）（例えばパルバ（parva））。
血球の外側に棲んでいる原生動物寄生虫にはトリパノソ
マ（サリバリア（salivaria）のクラスのもの）〔例え
ばロデシエンス（rhodesiense）、ガンビエンス（gambi
ense）、ブルセイ（brucei）、エバンシ（evansi）、エ
クイニウム（equinum）、エクイペルダム（equiperdu
m）、コンゴレンセ（congolense）及びビバックス（viv
ax）〕、トリコモナス〔例えばファギナリス（faginali
s）、フォエタス（foetus）及びガリナエ（gallinae）
等の種〕、エンタモエバ（Entamoeba）（例えばヒスト
リティカ（histolytica）及びインバデンス（invaden
s））、ペヌノシスティスカリニ（Penumocystis carin
i）、エイメリア（Eimeria）（例えばテネラ（tenell
a）、ネカトリックス（necatrix）及びブルネッティ（b
runetti）、クリプトスポリリア（Cryptosporidia）及
びギアルディア（Giardia）（例えばランブリア（lambl
ia））が含まれる。
すべての前記の原生動物は動物に感染することが知ら
れており、これらの原生動物が原因となる個々の病気は
よく知られている。従って式Ｉの化合物の適当なオルニ
チンまたはアルギニンデカルボキシラーゼ阻害剤の組合
せ使用を伴うか伴わない前記の原生動物によって生じた
病気の治療に於ける使用は本発明の範囲内にある。新し
い療法が必要とされる重要な人の病気の症状はアメーバ
ー症（Amebiasis）、マラリア（Malaria）、レーシュマ
ニア症（Leishmaniasis）、トリパノソーマ症（Trypano
somiasis）、トキソプラズマ病（Toxoplasmosis）なら
びにニューモシスティス カリニイ（Pneumocystis car
inii）等、所謂オポーチュニスティックな感染病であ
る。
周知の様にマラリアは人がかかって死ぬという点で世
界で最も重大な感染である。今日でさえ、この原生動物
感染を駆除する効果的で安全な医薬が懸命に求められて
いる。というのもマラリヤの治療に於ける非常な進歩に
も拘らず、マラニアの伝播が増えており、プラスモジウ
ムファルシパラム（Plasmodium falciparum）の多薬剤
耐性系統（multidrug−resistant strain）が広がって
おり、この最も危険な、そして優勢なプラスモディウム
の色々な種の薬剤耐性の程度が増加しているからであ
る。実際２億人を越える人々がマラリヤを有し、１年間
に百万人以上の死がアフリカだけでマラリヤと関連して
おり、これらの地方流行の領域に旅行すること及びそこ
から帰ってくることは健康問題を広げている。従って本
発明の特に重要な面は、本発明の化合物（Ｉ）を効率的
にビバックス及びオバーレマラリア、ファルシパラムマ
ラリア（大脳マラリアを含む）、四日熱、及び黒尿病、
及びアルギッド（algid）マラリア等の特定のものを含
めた（これらに限らない）マラリアの治療にオルニチン
デカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ療法で効率的に強
めた本発明の化合物Ｉを使用することが特に重要であ
る。
原生動物感染の治療に有用である化合物の評価に良く
知られた標準の実験室手順に基づいて（生体内及び生体
外）、並びに既知の抗原生動物剤との比較（例えばクロ
ロキン）に基づいて、式Ｉの化合物は原生動物病の処置
に約１〜100mg/体重kg/日の投与量で効果的である。好
ましい投与量は非経口投与されたとき約10〜30ml/kg
で、経口投与されたときに約３〜５倍である。好ましく
は治療の初期段階に於いて毎日３回三日間投与され、一
日１回の処置が実験室分析が治癒を示すまで続けられ
る。好ましい投与方法は筋肉内である。
適当なオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤はα−ジ
フルオロメチルオルニチン及びα−モノフルオロメチル
オルニチンなどの化合物であるが、他の良く知られたOD
C阻害剤も利用できる。適当なアルギニンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤は、モノ及びジフルオロアルギニン化合物
である。ODC及びADC阻害剤は、この技術の当業者に知ら
れ、そして入手可能である。勿論理論的に任意の特定の
原生動物がアルギニンデカルボキシラーゼ酵素をそのポ
リアミン生合成経路にいて利用する時は、その組合せ療
法はADC阻害剤を利用し、同様に感染する原生動物がポ
リアミン生合成経路に於いてオルニチンデカルボキシラ
ーゼ酵素を使用するときはその時は組合せ療法はODC阻
害剤を用いる。使用するときはODC及びADC阻害剤は約50
〜500mg/kgの体重／日で有用であり、一般には約10〜20
g/患者70kgに外そう挿入される。組合せ療法に於いて、
阻害剤は治療の初期に於いて新規な式Ｉのポリアミン類
が投与され、治療の全過程の間に適当な血液水準を保持
するように投与される。面倒を見ている診断者によって
判断される処置されるべき患者の症状に依存してODC及
びADC阻害剤は好ましくは静脈内、または飲むのに適し
た溶液として投与される。実際抗原生動物ポリアミン及
びアルギニン又はオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤
は、一つの製剤として投与されないであろう。むしろ別
々のものとしてこれらの化合物を一緒に投与することが
好ましい。例えばポリアミン（Ｉ）を三つの等しい投与
量で投与するのが好ましい一方、デカルボキシラーゼ阻
害剤類は一日二回投与するのが好ましい。治療に対する
重要な面は、両方の医薬が互に関連して使用されること
である。ポリアミンＩで病気を治療するのに最も効果的
な方法は適当なデカルボキシラーゼ阻害剤と組合せ療法
をすることである。
経口及び非経口投与に対する適当な製剤処方はこの技
術で知られた手順、例えば筋肉内注射に適した無菌の生
理的に受入れられる溶液を調製することなどによって製
造される。
一般式形の化合物が関与する製薬発明の技術によく知
られているように、或る種の下位概念の、そして或る一
つの種の化合物がより最終用途に於いて一般式の他のも
のよりもより効果的である。本発明に於いては６〜９個
の炭素原子の中心アルキレン鎖を有する化合物が好まし
く、特に６個、７個及び８個の炭素原子を有するものが
好ましい。またアルキレン鎖の何れかの側のアルキレン
鎖が、２、３又は４個の炭素原子を有する化合物が好ま
しく、３個が最も好ましい。従って最も好ましい化合物
はポリアミン群が３−６−３、３−７−３、３−８−
３、３−９−３、２−６−、、２−７−２、２−８−
２、２−９−２、４−６−４、４−７−４、４−８−
４、４−９−４構成を有するものである。好ましいもの
は３−６−３、３−７−３、３−８−３であり、３−９
−３、３−７−３、３−６−３が最も好ましい。好まし
い末端Ｒ基はベンジルであり、化合物は好ましいはビス
ベンジルである。全ての場合に於いて対称化合物が好ま
しい。最も好ましいのはビスベンジル３−７−３であ
る。Ｒがアルキル基である場合には、メチル又はエチル
基が好ましいか、又はビスジメチル又はビスジエチルが
好ましい。
最も好ましいオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤は
α−ジフルオロメチルオルニチンで、最も好ましいアル
ギニンデカルボキシラーゼ阻害剤はα−ジフルオロメチ
ルアルギニンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/27 Ｃ０７Ｃ 211/27 211/29 211/29 211/30 211/30 211/53 211/53 211/58 211/58 211/59 211/59 233/43 233/43 271/20 271/20 315/04 315/04 317/32 317/32 319/20 319/20 323/32 323/32 (72)発明者 マイケル エル．エドワード アメリカ合衆国 45240 オハイオ州 シンシナチ デイア ホーン ドライブ 12033 (72)発明者 ペーター ピー．マックカン アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ クーパーロード 3782 (72)発明者 アルバート スジョエルドスマ アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シンシナティ ワーリングドライブ 5475

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 RHN（CH2）nNH（CH2）mNH（CH2）nNHR 〔式中ｎは２〜６の整数、ｍは３〜12の整数、ＲはC1〜
    ６飽和又は不飽和炭化水素基、又は−（CH2）ｘ−（A
    r）−Ｘであり、ここでｘは０、１又は２、Arはフェニ
    ル又はナフチル、そしてＸはＨ、C1〜６アルコキシ、ハ
    ロゲン、C1〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）xR1であり、ここ
    でR1はC1〜６アルキルであるが、但しｎが２で、ｍが６
    又は10の何れかであるときにはＲはフェニルメチルでは
    あり得ない〕及びその製薬上受入れられる塩。
  2. 【請求項２】ｍが整数６〜９である特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが３である特許請求の範囲第２項に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒがベンジル、フェニル、又はフェニルエ
    チルである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】化合物がビス−ベンジル−３−７−３、ビ
    ス−ベンジル−３−６−３又はビス−ベンジル−３−８
    −３、即ち、N,N′−ビス［３−［（フェニルメチル）
    アミノ］プロピル］−1,7−ヘプタンジアミン、N,N′−
    ビス［３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−
    1,6−ヘキサンジアミン、又はN,N′−ビス［３−［（フ
    ェニルメチル）アミノ］プロピル］−1,8−オクタンジ
    アミンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】N,N′−ビス［３−（エチルアミノ）プロ
    ピル］−1,7−ヘプタンジアミンである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項に記載の化合物の治
    療上有効な量を含む、プラスモディウム（Plasmodiu
    m）；サリバリア（salivaria）及びステルコラリア（st
    ercoraria）を含むトリパノソマ（Trypanos−oma）；レ
    イシュマニア（Leishmania）；トリコモナス（Trichomo
    nas）；バベシア（Babesia）；トクソプラスマ（Toxopl
    asma）；及びテイレリア（Theileria）からなる群から
    選択される属の原生動物によって生じる感染の治療剤。
  8. 【請求項８】オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤又は
    アルギニンデカルボキシラーゼ阻害剤と組合せて使用す
    る特許請求の範囲第７項に記載の治療剤。
  9. 【請求項９】原生動物感染にかかっている宿主がマラリ
    アにかかっている患者である病気の治療に使用する特許
    請求の範囲第７項に記載の治療剤。
  10. 【請求項１０】原生動物感染にかかっている宿主がチャ
    ガ病（Chaga′s Disease）にかかっている患者である病
    気の治療に使用する特許請求の範囲第７項に記載の治療
    剤。
  11. 【請求項１１】処置にα−ジフルオロメチルオルニチン
    を組合せ療法として使用する特許請求の範囲第９項に記
    載の治療剤。
  12. 【請求項１２】処置にα−ジフルオロメチルアルギニン
    を組合せ療法として使用する特許請求の範囲第10項に記
    載の治療剤。
  13. 【請求項１３】特許請求の範囲第１項に記載のポリアミ
    ン化合物がN,N′−ビス−［３−（フェニルメチル）ア
    ミノ］プロピル］−1,7−ヘプタンジアミン又はN,N′−
    ビス［（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−1,6−
    ヘキサンジアミンである特許請求の範囲第11項に記載の
    治療剤。
  14. 【請求項１４】式 RHN（CH2）nNH（CH2）mNH（CH2）nNHR Ｉ 〔式中ｎは２〜６の整数、ｍは３〜12の整数、ＲはC1〜
    ６飽和又は不飽和炭化水素基、又は−（CH2）ｘ−（A
    r）−Ｘであり、ここでｘは０、１又は２、Arはフェニ
    ル又はナフチル、そしてＸはＨ、C1〜６アルコキシ、ハ
    ロゲン、C1〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）xR1であり、ここ
    でR1はC1〜６アルキルであるが、但しｎが２で、ｍが６
    又は10の何れかであるときにはＲはフェニルメチルでは
    あり得ない〕及びその製薬上受入れられる塩の製法に於
    て、 ａ）適当なＮ−保護テトラミンを式 Ｒ′−ハライド 〔式中Ｒ′は式ＩでＲについて定義の通りであるが、但
    しＲが−（CH2）ｘ−（Ar）−Ｘである場合はｘは０で
    はあり得ないことを条件とする〕と反応させ、続いてＮ
    −末端アルキル化生成物を脱保護するか、 ｂ）式 H2N（CH2）nOH の化合物を適当なアルデヒド Ｒ′（CH2）nCHO 〔式中Ｒ′はｘが０以外の−（CH2）ｘ−（Ar）−Ｘで
    あり、ｎは０であるか又は正の整数である〕 で還元的にアルキル化し、アルキル化生成物をＮ−保護
    し、メシル化し、Ｎ−保護されメシル化された生成物を
    式 保護基−NH（CH2）mNH−保護基 〔式中保護基はＮ−保護基である〕のＮ−保護ジアミン
    と反応させるか、 ｃ）部分的にＮ−保護されたテトラミンをアロイルクロ
    ライドでＮ−アロイル化し、続いて還元して、Ｎ−アロ
    イル化された生成物を脱保護するか、 ｄ）Ｒが−（CH2）ｘ−（Ar）−Ｘでかつｘが０である
    式Ｉの化合物の製造に於ては、式 ArN−（CH2）nNH 保護基 保護基 のＮ−保護された化合物を適当なジハロアルカンと反応
    させ、続いて脱保護するか、 又は ｅ）Ｒが不飽和炭化水素基である式Ｉの化合物の製造に
    於ては、Ｎ−保護されたジアミンメシレートを適当な不
    飽和炭化水素部分を有するＮ−保護されたアミンと反応
    させ、続いて脱保護すること からなる方法。
  15. 【請求項１５】生成化合物に対応して、N,N′−ビス
    ［３−（アミノ）プロピル］−1,7−ヘプタンジアミ
    ン、N,N′−ビス［３−（アミノ）プロピル］−1,8−オ
    クタンジアミン、及びN,N′−ビス［３−（アミノ）プ
    ロピル］−1,6−ヘキサンジアミンからなる群から選択
    される化合物を、（ブロモメチル）ベンゼンでＮ−末端
    アルキル化することからなる、N,N′−ビス［３−
    ［（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−1,7−ヘプ
    タンジアミン、N,N′−ビス［３−［（フェニルメチ
    ル）アミノ］プロピル］−1,8−オクタンジアミン、及
    びN,N′−ビス［３−［（フェニルメチル）アミノ］プ
    ロピル］−1,6−ヘキサンジアミンからなる群から選択
    される化合物を製造する方法。
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