CN103242256A - 一种3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法，氯乙酰氯以无水三氯化铝为催化剂，同乙炔反应得到2，4-二氯-2-丁烯酮，再与盐酸羟胺在甲醇中回流关环得3-氯甲基-异噁唑，接着在乙腈中同NH(Boc)2反应得关键中间体双-Boc胺甲基-异噁唑，最后在盐酸-甲醇溶液中脱去Boc得目标产品3-胺甲基-异噁唑盐酸盐。本方法反应条件温和、简单，成本低，收率高，操作简便，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成工艺，属于医药、化工技术领域。
背景技术
异噁唑类化合物在医药和化工方面具有广泛的用途。
3-胺甲基-异噁唑盐酸盐是一种重要的医药和化工中间体，可以用来合成丙肝病毒抑制剂(WO2011156610)，也可以合成磷酸二酯酶10A抑制剂来治疗精神分裂症(WO2011117264)，也可以合成p38MAP激酶抑制剂治疗炎症性疾病(WO2011021678)，还可以合成治疗肿瘤的药物(WO2011075383)。
文献报道的合成方法(US5089499)如下：
该方法起始原料不易制备，成本高，同时前三步反应需要用到有毒和危险的试剂二异丁基氢化铝、氯化亚砜和叠代化钠，最后一步反应要用到贵金属钯，不适合放大生产。
发明内容
本发明针对已有技术的不足，选择了一条新的合成路线来制备3-胺甲基-异噁唑盐酸盐，该路线原料易得、价廉，产率高，反应条件温和，适合于工业生产。
合成路线如下：
本发明以氯乙酰氯为起始原料，无水三氯化铝为催化剂，同乙炔反应得到2，4-二氯-2-丁烯酮(化合物2)，再与盐酸羟胺在甲醇中回流关环得3-氯甲基-异噁唑(化合物3)，接着在乙腈中同NH(Boc)2反应得双-Boc胺甲基-异噁唑(化合物4)，最后在盐酸-甲醇溶液中脱去Boc得目标产品3-胺甲基-异噁唑盐酸盐。
本发明在合成化合物2时：以无水三氯化铝为催化剂，所用溶剂包含但不限于四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氧六环、丙酮和乙腈等，反应温度在-30℃至50℃。
本发明在合成化合物3时：反应试剂为盐酸羟胺，所用溶剂包含但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环和乙腈等，反应温度在室温至120℃，反应时间在2至8小时。
本发明在合成化合物4时：反应试剂为双Boc胺，所用的碱包含但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠和碳酸铯等，所用的相转移催化剂包含但不限于四丁基溴化胺、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等，所用溶剂包含但不限于乙腈、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氧六环、THF和DMF等，反应温度在60℃至130℃。
本发明在合成最终产品3-胺甲基-异噁唑盐酸盐时：反应溶剂包含但不限于盐酸-甲醇、盐酸-乙醇、盐酸-异丙醇、盐酸-二氧六环、氢溴酸-甲醇、硫酸-乙醇和三氟乙酸-甲醇等，反应温度在室温至100℃，反应时间在1至24小时。
本发明与现有技术相比具有如下的有益效果：
1、本发明所用原料简单、易得，大大降低了生产成本。
2、关键中间体双-Boc胺甲基-异噁唑有好的稳定性，产物纯度高，无需纯化直接用于下步反应。
3、整个反应路线条件温和，无需硅胶层析分离，缩短了生产过程，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：合成2，4-二氯-2-丁烯酮(化合物2)
氯乙酰氯(120g，1.06摩尔)慢慢滴加到无水AlCl3(156g，1.17摩尔)和CCl4(320mL)中，混合物冷到-5℃，通入乙炔气体2小时，将反应物慢慢倒入冰水中，有机层用冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压收集78-83℃/16mmHg的馏分得油状物2，4-二氯-2-丁烯酮65g，产率：44.2％。
实施例2：合成3-氯甲基-异噁唑(化合物3)
2，4-二氯-2-丁烯酮(50g，0.36摩尔)、甲醇(200mL)和盐酸羟胺(25g，0.36摩尔)，加热回流4小时，减压蒸去甲醇，Na2CO3溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得油状物3-氯甲基-异噁唑26g，产率：61.5％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.39(d，1H)，6.46(d，1H)，4.62(s，2H).
实施例3：合成双-Boc胺甲基-异噁唑(化合物4)
3-氯甲基-异噁唑(24g，0.20摩尔)、NH(Boc)2(43.4g，0.20摩尔)、K2CO3(27.6g，0.20摩尔)、四丁基溴化胺(1.6g，0.005摩尔)和乙腈(80mL)，搅拌回流过夜，冷却，加入水(250mL)，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩得油状物双-Boc胺甲基-异噁唑42g，产率：70.5％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(d，1H)，6.29(d，1H)，4.87(s，2H)，1.47(s，18H).
实施例4：合成3-胺甲基-异噁唑盐酸盐(化合物5)
双-Boc胺甲基-异噁唑(40g，0.13摩尔)中加入3N HCl/CH3OH(200mL)，室温搅拌3小时，抽滤，干燥得淡黄色固体3-胺甲基-异噁唑盐酸盐15g，产率：85.7％。
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ8.97(d，1H)，8.75(br，3H)，6.79(d，1H)，4.15(s，2H).
Claims (5)
1.本发明公开一种3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法，氯乙酰氯以无水三氯化铝为催化剂，同乙炔反应得到2，4-二氯-2-丁烯酮(化合物2)，再与盐酸羟胺在甲醇中回流关环得3-氯甲基-异噁唑(化合物3)，接着在乙腈中同NH(Boc)2反应得关键中间体双-Boc胺甲基-异噁唑(化合物4)，最后在盐酸-甲醇溶液中脱去Boc得目标产品3-胺甲基-异噁唑盐酸盐。
2.本发明所述3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法，在合成化合物2时：
以无水三氯化铝为催化剂，所用溶剂包含但不限于四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氧六环、丙酮和乙腈等，反应温度在-30℃至50℃。
3.本发明所述3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法，在合成化合物3时：
反应试剂为盐酸羟胺，所用溶剂包含但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环和乙腈等，反应温度在室温至120℃，反应时间在2至8小时。
4.本发明所述3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法，在合成化合物4时：
反应试剂为双Boc胺，所用的碱包含但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠和碳酸铯等，所用的相转移催化剂包含但不限于四丁基溴化胺、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等，所用溶剂包含但不限于乙腈、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氧六环、THF和DMF等，反应温度在60℃至130℃。
5.本发明所述在合成最终产品3-胺甲基-异噁唑盐酸盐时：
反应溶剂包含但不限于盐酸-甲醇、盐酸-乙醇、盐酸-异丙醇、盐酸-二氧六环、氢溴酸-甲醇、硫酸-乙醇和三氟乙酸-甲醇等，反应温度在室温至100℃，反应时间在1至24小时。
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| CN103880765A (zh) * | 2014-02-26 | 2014-06-25 | 南通大学 | 一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法 |
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| EP0277635A2 (en) * | 1987-02-03 | 1988-08-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel polyamine derivatives |
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2013
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