JPS63222149A - 新規なポリアミン誘導体類 - Google Patents

新規なポリアミン誘導体類

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JPS63222149A
JPS63222149A JP63021440A JP2144088A JPS63222149A JP S63222149 A JPS63222149 A JP S63222149A JP 63021440 A JP63021440 A JP 63021440A JP 2144088 A JP2144088 A JP 2144088A JP S63222149 A JPS63222149 A JP S63222149A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明ああるＩのポリアミン誘導体、その製造に有用な
方法及び中間体、及び種々の寄生原生動物に感染したこ
とによって生じる病気を治療するその用途に間する。
〔課題を解決する手段〕
より詳しくは本発明は温血動物に侵入している寄生原生
動物によって生じる種々の病気症状を治療する薬剤に関
し、その治療はそれらの病気にかかっている宿主に抗原
生動物量の式 ％式％） 〔式中ｎは２〜６の整数、ｓ＋ｃ、ｔ３〜１２の整数、
Ｒは０１〜６飽和又は不飽和炭化水素基、又は −（ＣＬ）ｘ−（Ａ　ｒ）−Ｘであり、ここでＸはＯ，
ｌ又は２、Ａｒはフェニル又はナフチル、そしてＸはＨ
１Ｃ＋〜Ｃアルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜４アルキル、
−５（０）ｘＲ＋であり、ここでＲ３はＣ７〜６アルキ
ルであるが、但しｎが２で、項が６又はｌＯの何れかで
あるときにはＲはフェニルメチルではあり得ない〕のポ
リアミン誘導体又はその製薬上受入れられる塩を投与す
ることである。感染した宿主への投与はオルニチン又は
アルギニンデカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ療法を
伴うか又は伴わない。
Ｒが飽和炭化水素である場合にはそのような化合物は６
個迄の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖又は環化したアル
キル基のものを含み、ｔ−ブチル及びシクロヘキシルが
好ましく、Ｒが不飽和炭化水素部分である時は、該部分
は１又は２個の二重結合を有する基、及び１つの三重結
合を有するものを含み、好ましい基、例えば、−ＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨｚＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２
ＣミＣＨ１−ＣＨ２ＣＨ＝　Ｃ＝　ＣＲ２などによって
表され得る。
任意付加的にそのような基はフェニル又はナフチル部分
、例えばφＣＨ”　ＣＨＣＨ２−を有し得る。
（ＣＨ２）ｎ　（ｎは２〜６である〕と定義される場合
には、そのような部分は６個までの炭素原子を有する直
鎖及び分枝鎖アルキル基を含み、好ましくは直鎖アルキ
レン部分としてのエチレン、プロピレン及びブチレンで
あるが、これらは分枝鎖部分でもよい。１２までの炭素
原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキレン部分を含む（Ｃ
Ｈ２）１１１部分と定義される場合には、好ましい部分
は５．６．７．８又は９個の炭素原子を含む（好ましく
は直鎖である）、−（Ｃ１ｈ）ｘ−（Ａ　ｒ）−Ｘと定
義される場合には、Ｘが１又は２、Ａ「が未置換フェニ
ル又はナフチルであるのが好ましいが、置換されている
時にはアルコキシ基がメトキシ又はエトキシであるのが
好ましく、ハロはクロロ、アルキル基はメチル、エチル
又はｔ・ブチルであり、Ｓ　（０）ｎ−Ｒ＋であるとき
はＲ１がメチル、エチル、又はｔ−ブチルであり、ｎが
０、ｌ、又は２の何れかであるのが好ましい。式■によ
って定義される任意の特定の化合物中でそのような化合
物の構造が対照的であるのが好ましい０例えば個々の化
合物に対し、各々の末＃Ｒ基が同じであること、そして
各々の（ＣＨ２）ｎ部分が同じであることが好ましい。
この出願の概念を議論し、記載するのを容易にする為に
、ある種の省略形を使用するのが、−膜形又は化合物の
ある型の何れかを指すのに都合が良い。例えば化合物ｌ
、１８−ビス［（フェニル）メチル］−１．５，１４．
１訃テトラアザオクタデカンの構造φＣＨ２ＮＨ（ＣＨ
２）３ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣ）Ｉ２
φは省略形では ＢｎＮＨ（３）ＮＨ（８）ＮＨ（３）ＮＨＢｎ　（Ｂｎ
はベンジル）、又ビス−ベンジル−３−８−３化合物と
も呼ばれ窒素原子は明瞭に理解される。非対称化合物が
使用される場合にはこれらは例えばＮ−ベンジル−Ｎ′
−フェネチル−３・８−４と呼ばれるだろう。
一般に■の化合物はこの技術で類似の方法で知られてい
る化学反応によって製造され任意の特定の製造経路の選
択は種々の因子に依存する０例えば反応体の一般的な入
手性及びコスト、ある種の一般化された反応の特定化合
物への適用可能性、不飽和炭化水素部分の存在な−ど□
は当業者に十分理解され、式■によって包含される任−
意の特定化合物の製造に於ける合成の選択に全て寄与す
る全ての因子である。
前記のことを念頭に於て次の反応経路は本発明の化合物
が製造されるａ路の説明である。
反応経路Ａ 式中Ｒ”は式■のＲに対して定義された通りであるが、
但しＲがＸ　（Ａ　ｒ）−（ＣＨ２）ＸであるときはＸ
はＯでなく％ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル保護基で
あり、Ｑは第三ブチルである。
前記の５段階方法に於て、最初の段階は、ｎが３である
化合物を製造するように指定された特異的なＮ−アルキ
ル化を伴い、これは反応体を適当な溶媒中か又はそのま
までこの技術で良く知られた標準条件に従って加熱する
ことによる、（１１が式■で一般式で定義された通りの
）ジアミンを２当量のアクリロニトリルと反応させるこ
とを伴う、生じるシアノ誘導体（２）は適当な溶媒中で
触媒（ＰＬＯ□）の存在下で水素で、８当量の塩化水素
又は臭化水素酸とともに還元し、この技術で知られた標
準手順に従って生じるハロゲン化水素塩を生成する。勿
論他の還元系、例えば水素化リチウムアルミニウムによ
る還元も式３の化合物を製造するのに利用できろ。これ
らの化合物の製造に続いてハロゲン化水素塩を塩基で中
和し、窒素原子を好ましくはジｔ−プチルジカルボネー
トによって標準の運転条件に従って保護する。テトラＮ
−保護アミン（５）は適当なアルキルで又はアルキルハ
ライド（クロロ又はブロモ）として、カリウムブトキシ
ドの存在下でこの技術で良く知られた標準アルキル化手
順に従ってアルキル化される。アルキル化に続いてＮ−
保護基は標準の手順、例えば適当な溶媒又は溶媒系、例
えばエタノール中のジエチルオキシドの存在下で酸、好
ましくはＭＣＩで処理することによって除去され、所望
の生成物（６）を得る。
別の方法として式３の化合物は適当なアルデヒド（アル
キルチオ＠攪基を持ち得ないアルデヒドは除外する）を
用いて還元アルキル化にかけられる。この還元はＰｔＯ
□の存在下で良く知られた手順に従って水素添加するこ
とによって実施される。
この手順は、中間体の窒素原子の保護を要求しない。所
望の最終生成物がアルキルチオ部分、又は不飽和ヒドロ
カルビル（炭化水素）基を末端窒素原子上に有する場合
には化合物３及びそれ以外の方法で製造されたその類似
体（即ちｎが２．３、又は４）は適当なアルデヒドを使
用する還元的アルキル化にかけられるが、但し、還元は
標準の技術に従ってナトリウムシアノボロハイドライド
で行われ、この還元的アルキル化はここでも中間体の窒
素原子の保護を要求しない。
ｎが４である式■の化合物の好ましい製造経路（ｎが２
〜６の化合物にも適用可能である）、そして反応経路Ａ
に於て（６）として示された化合物のそれ以外の点では
類似の化合物の製造経路は、次の反応経路Ｂである。
反応経路Ｂ ここてｎは主として４であるが、２〜６でありえ、％Ｃ
はｔ−ブトキシカルボニル窒素保護基（これが好ましい
が、任意の適当なＮ−保護基に修正可能である）であり
、Ｒ′はＸ　（Ａ　ｒ）−（Ｃ１ｈ）ｘ−であり、Ｘは
Ｏ以外であり、Ａ　ｒｌはＸ−置換アルキル又は（式■
て定義した通りの）アリールでありｎ′はＯ又は正の整
数であり、Ｍｓはメシルである。
この反応はアミノアルコール（７）及び適当なアルデヒ
ドを使用して還元的アルキル化技術によって開始され、
Ｎ・保護されているＲ’ｌｔ換アミノアミノアルコール
を形成する。Ｎ−保護されたアミノアルコール（９）は
それらのメシレー）（１０）に、例えば、好ましくはＣ
Ｈ２Ｃｌなとの溶媒の存在下に於ける、ピリジンの存在
下でのメシルクロライドとの反応等、標準の反応条件に
よって転換される。
メシレートは、標準の手順を用い溶媒（Ｄ　Ｍ　Ｆ）中
のカリウムｔ−ブトキシドを使用してＮ−保護ジアミン
（！ＩＩちＢｏｃＮＨ（ＣＨ２）ｍ）４８Ｂｏｃ）での
アルキル化にかけられる。そのようにして製造されたテ
トラＮ−保護テトラアミン（５）は反応経路Ａ中に置け
るように脱保護されろ。本質的に前記の還元的アルキル
化、Ｎ−保護、メシル化、アルキル化及び脱保護手順は
全てこの技術で良く知られた技術及び反応条件を使用す
る。
ｎが２である式Ｉの化合物を製造することが望まれる場
合には反応経路Ｃを用いて必要な中間体く！３）を得る
ことが好ましく、その中間体は反応経路Ａに於て上で議
論したアルキル化手順にかけられる。
反応経路Ｃ １１２ＮｃＨ２ｃＨ２Ｎ■２＋　０ｒ（ＣＨ２）ｌｌＢ
ｒ　　　→ｌｊ　　　　　　　　　／２ 〕き　　　　　　　　　“う ８２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）鋼ＮＨ（ＣＨ２）２
ＮＨ２脛 〔式中慣は式Ｉで定義された通りである〕。
前記のＮ−アルキル化は、適当なジハロアルカン（１２
）とエチレンジアミン（１１）の過剰の量（ＩＯｘ）と
の、反応体を還流温度に於て適当な溶媒、例えばエタノ
ール中で加熱することによる反応を伴う。好ましくは中
間体Ｉ３の末端窒素原子上にＲ置換基を有している所望
の最終生成物を製造することは反応経路Ａのもとて別の
方法として議論されたＮ−保護基を有しない適当なアル
デヒドを使用する還元的アルキル化手順によって実施で
きるか、又は中間体１３は単にＮ−保護、アルキル化、
脱保護を、反応経路の段階３．４．５に描かれたのと類
似の方法で行われ得る。
Ａ「がフェネチル（又はナフチルエチル）（特にｎが３
でｍが８）の化合物を製造する好ましい方法は次の反応
経路りに記載される方法に従うアロイルクロライドの反
応である。
反応経路Ｄ す 式中ａｎはベンジルであり、φはフェニルであり、ＬＡ
Ｈは水素化リチウムアルミニウムである。上に述べたよ
うに前記の反応は部分的に保護された中間体（１４）？
アリールアセチルクロライド（１５）で、トリエチルア
ミンの存在下で不活性溶媒を使用してＮ−アルキル化す
ることを伴う特定の化合物の好ましい製造方法であって
、アミド（１６）を形成し、これを化学的に好ましくは
水素化リチウムアルミニウムで還元して、生じる生成物
（１７）を接触的に（Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ）脱ベンジル化し
て最終生成物を形成する、これらの段階はこの技術で良
く知られ理解された技術及び手順を伴う、勿論同じ反応
経路が式■の他の化合物の製造の為に適用できる。通常
の注意をもてばどの技術を採用するかは当業者に良く理
解される。
Ａｒが芳香族部分（Ｘ−フェニル又はＸ−ナフチル）で
あフて、直接末端窒素原子に結合されている場合にはく
即ちＸは０）、そのときは化合物は反応経路Ｅの一般反
応によって製造される。
反応経路Ｅ 前記の反応経路はＡ「がフェニルの化合物の製造を描き
、その第一の段階はこの技術で開示されている手順に従
って行われる水素化リチウムアルミニウム還元である（
Ｂｕｔ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｓ、　Ｆｒ、第２部、１６
５〜？（１９７９））　、勿論この反応は反応条件によ
って悪影響を受けないナフチル及びＸ−置換中間体を含
むように拡張することが出来る。好ましくはＮ−保護は
ｔ−７トキシカルボニル保護基を使用し、これは既に上
に述べた標準技術によって付けられるか取除かれる。Ｎ
−保護化合物は良く知られた標準の手順を使用して適当
なジハロアルカンとの反応によってアルキル化される。
不飽和ヒドロカルビル部分、即ちアセチレン部分、アレ
ン部分、又はアリル部分を含有する化合物を含む式Ｉの
化合物を製造することが望まれる場合には以下の反応経
路Ｆを使用することが好ましい。
反応経路Ｆ １１０（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ＩＮＨ（ＣＨ２）ｘ
ＯＨ脱へ゛ンシ゛５　　　　　　　　　　　　　　　λ
塁ＭｓＣＩ　　　↓　　ＣＨ２Ｃｌ２　　ヒ０リシ゛ン
Ｒ３−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１１２）ｍＮＨ（ＣＨ
ｚ）ｎＮＨＲ３陳 式中Ｒ３は適当な不飽和炭化水素部分であり、Ｂｎはベ
ンジルであり、ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロライド
であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル保護基である
。
前記の反応に於て、ジベンジル化ジアミン（２３）は単
純な置換反応によってＮ−アルキル化されて化合物（２
４）を形成し、これは続いてベンジル化され、モしてＮ
−保護される。これらの段階は良く知られた標準の手順
に従って実施される。生じるビス（ヒドロキシ）アミノ
アルカン（２６）はメシル化されてメシレー）　（２７
）は適当な不飽和炭化水素部分を有するＮ−保護された
アミン、例えばＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，
３−ブタジェニルアミンの２当量でアル濤ル化される。
そのようにして得たテトラ保護テトラアミン（２９）を
次に容易に脱保護して、所望の化合物（３０）を製造す
る。
アルキルチオ置換基をそのより高い酸化状態に転換する
ことが望まれるときにはアルキルチオエーテルを既知の
手順に従って過酸で処理する。適当な酸化剤はＨ２Ｏ２
及びＮａ１０４であるが、メタクロロペルオクソ安恵香
酸が好ましい。スルフィニル誘導体への酸化を実施する
のに１モル当量（アルキルチオエーテル部分当り）が使
用され、モして過酸２当量がスルホニル誘導体を生成す
る。
酸化を約θ℃〜室温の温度で、それ自体酸化に感受性で
ない溶媒中で実施する。好ましい溶媒は、ＣＨ２Ｃ１２
、ＣＨＣ＋、、酢酸及び酢酸エチルである。
反応経路Ａに対する実施例の説明 実施例１ ｈ月ヒ旦１」立り玉子」しソ」１色上土」工１４，１８
ヨＦ’ｐ乏アザオクタデカンφ４ＨＣ１ ２５０ｍ１（７）　Ｅ　ｔｏ　Ｈ中ニ２８．８ｇ（０，
２％　ル）ｃＤ　１．８−ジアミノオクタンを溶解する
。２７ｍ１（０，４１モル）のアクリロニトリルを加え
、混合物を一夜穏やかに還流させる。減圧で溶媒を除去
する。分析は所望生成物が〉９５％の純度であることを
示した。
段階Ｂ　　　１，５，１４．１８−テトラアザオクタデ
カン四塩酸塩 実施例１の生成物５０．０ｇ、２．ＯｇのＰｔＯ２，１
３３ｍ１のｉＪ！ＨＣＩ及び６００１のＡｃＯＨを一緒
にし、生じる混合物を４５ボンド／平方インチのＨ２で
振どうフラスコ中で水素が消費されなくなるまで処理す
る。生じる混合物を濾過し、溶媒を蒸発し、生成物を１
立のＥｔＯＨと共にすり砕く。濾過して、生成物を乾燥
し、５１．６ｇの表題化合物を得る。Ｒｆは０．１７　
（４０％のＮ　Ｈ３／　ＣＨ２ＯＨで溶離したシリカゲ
ルプレート）。
段階Ｃ’１，５，１４．１８−テトラ（ｔ−ブ　キシカ
ルボ二にユヨユＬ±ｈ土肚ｌ」＝１ヱ＋ｙｔ久ｌ」−友
２段階Ｂの生成物２８．０ｇ（０，０６９モル）を１２
０１のＨ２Ｏ中のＩｏ、９９ｇ（０，２７４モル）のＮ
ａＯＨで処理する。
均一の溶液が得られた時に、７５０１中のＴＨＦ中の６
５．７ｇ（０，３０７モル）のジ・ｔ−プチルジカルボ
ネートを加え、生じる混合物を１６時間攪拌する０層を
分離し、取除いて、水相を５００１０ＣＨ２Ｃ１２で洗
浄（２回）する。有機物を一緒にして乾燥（ＭｇＳ０４
）し、濾過して溶媒を蒸発（真空中）し、残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィにかけ（シリカゲル）、２５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、３０．２ｇの所望生
成物を生成する。Ｒｆは２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶離したシリカゲルプレート上で０．３３である。
段階Ｃからの生成物２０．０ｇ（０，０３モル）、３０
１のＤＭＦを溶解し、攪拌しながら１８時間７．５ｇ（
０，０６７モル）のＫｔＢｕＯ及び７．９６ｍ１（０，
０６７モル）のＢｎＢｒで処理する。揮発物を蒸発させ
（９，５ｇｍ＋及び４５℃）、生じる残留物を１４０（
ＩｇｌのＥｔＯＡｃ中に取りだし、水で洗浄する（２　
ｘ　５００ｍ１）−有機層を次に乾燥しくＭｇＳ　Ｏ４
）　、溶媒を蒸発させる（真空中）。
２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィにより１２．４ｇ（５０
２）の所望生成物を透明な粘性の油として生成する。
Ｒｆは０．４２　（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
するシリカゲルプレート上）である。
段階りの生成物１２．４ｇ（０，０１４７モル）を１４
．７ｓ＋Ｉの無水ＥｔＯＨ中に溶解し、−夜攪拌しなか
らＥｔ２０中の２ＮのＨＣ１１６０ｍ１で処理する。濾
過してフィルターケーキをＥ　ｔ２０で洗浄し、乾燥し
て７．２ｇの所望化合物、融点〉３００℃を得る。Ｒｆ
は０．２４（１０％ｌｌＮＨ３／ＣＨ３０Ｈで溶離した
シリカゲルより）である。
実施例２ ｂ月ヒ旦ノ■ブＪンヒと上匝限工ｄ影ｊ二ｌ”５’７”
７膨り乞ヱデカン・４ＨＣ１ オクタデカン 実施例１の段階Ｃの生成物３．５ｇ（０，００５３モル
）、２．７．ｇ（０，０２４モル）のＫ　ｔＢ　ｕｏ　
、　２．５７ｍ１（０，０２４モル）のトヨ−ドブタン
を１０−１のＤＭＦ中で一緒にし、混合物を１８時間攪
拌する。揮発物を蒸発させ（０，５ｍｍ、　４５℃）、
残留物を５００１のＥｔＯＡｃ中に溶解し、 有機層を水洗（２ｘ　１００１＞する、有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶離するシリカゲル）にかけ、表題化合物１．３２ｇを
生成する。Ｒｆは０．３６（２０％Ｅｔ、ＯＡｃ／ヘキ
サンで溶離したシリカゲルプレート）である。
段階Ｂ この実施例の段階Ａの生成物１．３２ｇ（０，００１７
モル）を１．７１のＥ　ｔｏ　Ｈ中に溶解し、Ｅｔ２０
中の２Ｎ）ＩＣ１１７ｍｌで処理し、混合物を一夜攪拌
する。濾過して沈殿物をＥ　＋２０で洗浄し、洗浄した
物質をイソプロパツール／水から再結晶する。結晶を濾
過して乾燥しく　Ｐ　２０５．０．１１ＩＩ１１で７９
℃）表題化合物０．６２ｇを生成する。融点〉３００℃
、Ｒｆは０．４７　（２０％１ＮＨｘ／ＣＨ３０Ｈで溶
離したシリカゲルプレート）である。
実施例２Ａ 段階Ａ ５１のへキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＡ）中の、
ｌ−クロロメチルナフタレン（１，７８−９，６ｍモル
）の溶液なＨＭ　Ｐ　Ａ　（５０ｍ１）中の１．５，１
４．１訃テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）・１．５，
１４，１８−テトラアザオクタデカン（２，６ｇ）及び
カリウムｔ−ブトキシド（１，０７ｇ）の混合物に加え
た。混合物を８０℃の油浴中で４時間加熱し、３００１
の水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２　
ｘ　３００ｍ１）。
−緒にした抽出物を水（３ｘ　３００ｍ１）及び塩水（
３００ｍ＋）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発して残
留物をクロマトグラフィ（４：１）ルエン／酢酸エチル
で溶離するフラッシュシリカゲルカラム）にかけて、ｓ
ｏｏｍｇの１．１８−ビス［（１−ナフチル）メチル］
−１，５，１４，１８・テトラ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１゜５．１４．１８−テトラアザオクタデカンを
生成した。
段階Ｂ 段１’ｌＡの生成物（８００ｍｇ）をメタノール（５０
ｍｌ）中に溶解し、過剰のＨＣＩガスを加え、生じる混
合物を一夜環境温度で攪拌した。混合物を濾過し、固体
を真空乾燥し、この実施例の所望生成物を生成した。融
点２６２〜２６４℃。
反応経路Ｂに対する実施例の説明 実施例３ ８−オクタンジアミン ジアミノオクタン（１０，８ｇ、　Ｑ、０７５モル）を
２００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ□及び１００１のＣＨ３０Ｈ中
に１１解し、３２．７ｇ（０，１５（３モル）のジーｔ
−プチルジカルボネートを加え、混合物を一夜攪拌する
。真空で蒸発させ、残留物をヘキサンから結晶化して所
望生成物２０．２ｇを得る。＠点９６〜９７℃。
段階Ｂ　　　４−［（フェニル）メチル］アミノ］−ブ
タンー１−オール ４−アミノブタン−１−オール（８，９ｇ、０．１モル
）、ベンズアルデヒド（１０，６ｇ、０．１モル）、Ｅ
　ｔｏ　Ｈ（１００ｗ＋１）及びＰ　ｔｏ　２　（０，
３ｇ）を−緒にし、混合物をＨ２が消費されなくなるま
で４５ボンド／平方インチで水素添加する。濾過して、
溶媒を真空で蒸発させ、１７．７ｇ（７）所望生成物を
生成する。Ｒｆは０．７０　（１０％１ｌｌＮＨ３／Ｃ
Ｈ３０Ｈで溶離したシリカゲから）である。
段階Ｂのブタノール（１７，７ｇ−０，１モル）及びジ
ーを一プチルジカルボネートのｌＯＱｗｌのＣＨ２Ｃｌ
□中のものを一緒にし、混合物を一夜攪拌する。溶媒を
真空中で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
にかけ、２５％Ｅ　ｔｏ　Ａｃ／へ”キサンでシリカゲ
ルから溶離し、所望の化合物を得る。Ｒｆは０．２７（
２Ｑ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離したシリカゲルプレ
ート）。
ン 段階Ｃの生成物（２１，８ｇ、　０．０７８モル）、２
５０１０ＣＨ２Ｃ＋２及び９．７１のピリジン（０，１
２モル）を含有する混合物を冷却しく水浴）、滴下によ
り（２０分間）メシルクロライド（６，６５ｓ＋ｌ、０
．０８６モル）の６．６１のＣＨ２Ｃｌｚ中のものを加
え、混合物を室温に温め、混合物を２時間攪拌する。生
じる混合物を２００１のＣＨ２Ｃ１２に注ぎ、５００１
００．５８ＭＣｌで洗浄し、Ｎ　ａＨＣＯ３で飽和させ
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させ、フラッシ
ュクロマトグラフィにかけ、シリカゲルから２５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離して１０．７ｇの所望生成物を
得る。
Ｒｆは０．３６　（、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離したシリカゲルプレート）。
段ＰＪＥ　　　１．赳」二αふと二重とルロ２０ｊ−覇
肌２０−テトラ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，６
，１５，２０−この実施例の段階Ａ　（５，１６ｇ、　
０．１５モル）と段階Ｄ　（１０，７ｇ、　０．０３２
モル）の生成物、Ｋ　ｔ−Ｂ　ｕ。
（３，’９２ｇ）　、　Ｎａｌ　（０，２ｇ）　、及び
６０１のＤＭＦを混合し、混合物を７２時間室温で攪拌
する。溶媒を真空で留去し、残留物を６００１のＥｔＯ
Ａｃに取り、２００ｍ１の水で洗浄する（２回）。有機
層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶媒を蒸発させ、粘性の残
留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにか
け、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して所望生成物
を得る。Ｒｆは０．２２　（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンて溶離したシリカゲルプレート）。
５１のＥｔＯＨ中に、段階Ｅの生成物　（４，７ｇ。
０．００５４％　ル）を溶解し、Ｅｔ２０中（７）２Ｎ
　ＨＣ１５４＋ｗｌで処理し、混合物を一夜攪拌し、濾
過し、再結晶化してそのようにして得た固体をイソプロ
パツール／水から再結晶化させる。冷却し、濾過し、減
圧でＰ２Ｏ５上で生成物を乾燥し、所望生成物を得ろ。
融点〉３００℃。
Ｒｆｏ、７４　（２０％濃ＮＨ３／ＣＨ３０Ｈでシリカ
ゲから溶離）である。
４．７５ｇ（７）１．８−ジブロモオクタン（０，０１
７モル）、２０１のＥｔＯＨ及び９．３２ｍ１のエチレ
ンジアミンを一緒にし、混合物を一夜還流させる。混合
物を冷却し、１．４８のＮａＯＨで処理する。溶媒を留
去し、残留物をＣＨ２Ｃ１２ですり砕き（１００ｎ＋Ｉ
で２回）、濾過する。濾液を６６．０ｇのジ−ｔ−ブチ
ルカルボネートで処理し、混合物を一夜攪拌する。溶媒
を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにかけ
、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して所望生成物を
生成する。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルか
ら溶離して、Ｒｆは０．６４である。
前記のものはＮ−とスーアルキル化されることができ、
実施例！の段階り及びＥに類似の方法で生成物を脱保護
して所望の式 ％式％ の化合物、例えば１，１６−ビス［（フェニル）メチル
］−１，４，１３，１６−チトラアザヘキサデカン争４
Ｍ　ＣＩを製造する。
反応経路りに対する実施例の説明 実施例５ １．１８−ビス［（２−フェニル）エチル］−１．５，
１４．１８−テトラアザオクダデカンΦ４ＨＣ１ 段階Ａ　　　１．１８−ビス−［［（フェニル）メチル
コーカルボニル］−５，１４−ビス−［（フェニル）メ
チル］−１，５，１４゜１８−テトラアザオフダブカン クロロホルム（ｌｏＯｗｌ）中の５，１４−ビス［（フ
ェニル）メチル］−１．５，１４．１８−テトラアザオ
クタデカン（２，２ｇ、５削モル）およびトリエチルア
ミン（２８，２Ｏ１１モル）の溶液を水浴中で冷却した
。クロロホルム（１０ｍｌ）中のフェニルアセチルクロ
ライド（２，３ｇ、　１５ｎ＋モル）の溶液を滴下した
。水浴を除去し、混合物を環境温度で１８時閏攪拌した
０反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで抽出し有機相を
乾燥して蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（酢酸
エチル）上でクロマトグラフィ上にかけ、３ｇの生成物
を瀾厚な油として得た。
段階Ｂ Ｔ　ＨＦ　１５０ｍ１中の段階Ａの生成物の溶液をＴＨ
Ｆ５００ｍｌ中のＬＡＨｏ、５ｇの懸濁液に滴下した。
混合物を４８時間環境温度で攪拌した。過剰の還元剤を
１１の水、１ｍｌの１５％ＮａＯＨ，そして次に３ｍｌ
の水の滴下によって分解させた。混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。残留物をエタノール１００ｍ１中に取り
だし無水ＭＣＩガスを加えて生成物、１．１８−ビス［
（２−フェニル）エチル］−５，１４−ビス−［（フェ
ニル）メチル］−１．５，１４．１訃テトラアザオクダ
デカンをそのテトラ塩酸塩に転換した。このエタノール
１５０１中の生成物をバールマン触媒０．３ｇの存在下
で４３ρｉｓｇに於いてパール水素添加装置で２４時間
水素添加した。触媒を濾去し濾液を蒸発させた。
残留物を２−プロパツールから結晶化し、生成物１゜１
８−ビス［（２−フェニル）エチル］−１，５，１４，
１訃テトラアザオフダブカン・４ＨＣｌ半水和物を得た
。融点２２８〜２３＋’Ｃ０ 別の還元的アルキル化手順 実施例６ スベルミン２．０２ｇ％ベンズアルデヒド２−１３＊Ｉ
、Ｅ　ｔｏ　Ｈ４０ｍ１及びＰ　ｔｏ　２０．１ｇを一
緒にし、混合物をＨ２が消費されなくなるまで４５ボン
ド／平方インチのＨ２て処理した。触媒を濾過で除去し
、ＥｔＯＨ中のＩＮ　Ｍ　ＣＩ　１００ｍ１を加え、水
を固体が溶解するまで加え、イソプロパツールを溶液が
濁るまで加えた。冷却して濾過し、生じる固体を乾燥し
て、２．０の所望生成物を生成した。融点〉２９０℃。
Ｒｆハ０．５０　（２０％ｆｉＮ　Ｈ３／　ＣＨ２ＯＨ
１？’、”）カゲから溶離）である。
実施例７ １．１訃ビス［（４−メチルチオフェニル）メチルト１
，５゜１４．１８−テトラアザオフダブカン−４ＨＣ１
０，８１ｇの実施例１の生成物Ｂ、０．０５３のＮａ、
ＣＯ３，０，２５ｇのＮａＢＨ３ＣＮ及び０．５３ｍ１
の４−メチルチオベンズアルデヒドの１００１のＣＨ：
！ＯＨ中のものを一緒にし、混合物を一夜室温で攪拌す
る０反応混合物を３００１のＣＨ２Ｃｌ□中に注ぎ、１
００１の１１４　ＮａＯＨ１１００１の飽和ＮａＣｌで
洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、真空で蒸発さきる。そ
のようにして得た粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶し、
冷却し、濾過し、１０＊Ｉ（７）　Ｅ　ｔｏ　Ｈ及びＥ
　ｔ２ｏ中（７）２ＮＨＣ１３０１で処理する。濾過し
てそのようにして得た固体を乾燥して所望生成物０．３
２ｇを得る。Ｒｆは０，５８（４０％濃ＮＨ３／ＣＨ３
０Ｈでシリカゲから溶離）である。
反応経路Ｅの実施例の説明 実施例日 １．１８−ビス（フェニル）ｉ、５，１４．１８−テト
ラアザオフダブカン 段階ＡＮ−フェニル−Ｎ、Ｎ’・ビス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）プロパンジアミン 水浴中で２００１の無水Ｅｔ２０を冷却し、水素化リチ
ウムアルミニウム（８，７４ｇ、　０．２３モル）を加
える０滴下により、３０分かけて５０−１のＥｔ２０中
の３−アニリノブロビオニトリル（１４，６ｇ）を加え
、水浴を除去し、生じる混合物を一夜還流する。その後
、８．７１の水、１．５３のＮ　ａｏ　Ｈ（ｆＯｍｌの
水中）及び２５１の水を加える。生じる沈殿を濾過し、
２００１１１のＥｔ２０で洗浄し、溶媒を真空で除去し
生じるＮ−（フェニル）プロパンジアミンを６００１の
ＣＨ２Ｃｈ中の４３．（３ｇのジーｔ−プチルジカルボ
ネートで処理する。−夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、残留
物を！７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルから溶離
するフラッシュクロマトグラフィにかけ、所望生成物を
生成する。Ｒｆは０．５０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンでシリカゲルから溶Ｊｉｌｔ）。
段階Ｂ 旦 段階Ａの生成物（１３，０ｇ）　、ショートオクタン（
３，７０ｇ）　、４．１４ｇのカリウムｔ−ブトキシド
の２００１１１のＤＭＦ中のものを含んでいる混合物を
１６時間撹拌する。溶媒を０．５ｍ−で４５℃で蒸発さ
せ、残留物を８００１のＥｔＯＡｃに入れる。　３００
ｎ＋ｌの水で洗浄（２回）し、乾燥（Ｍ　ｇＳ　Ｏ４）
　Ｌ／、溶媒を真空で除去する。そのようにして得た粘
性の油をフラッシュクロマトグラフィにかけ、！５％Ｅ
ｔＯＡｃでシリカゲルから溶離して５．７ｇの所望生成
物を生成する。Ｒｆは０．３６　（Ｅ　ｔｏ　Ａ　ｃ／
ヘキサンでシリカゲルから溶な）。実施例１の段階Ｅの
手順にしたがフてＮ−ｂｏｃ保護基を除去し、本実施例
の表題化合物を生成する。融点２６４〜２６７℃。
反応段階Ｆの実施例の説明 実施例９ アミン 滴下により２５１のＣＨ２Ｃｌ２中のプロパギルアミン
（２５ｇ）を９００１のＣＨ２Ｃｌ２のジーｔ−プチル
ジカルボネート（９９，１８ｇ）の攪拌混合物に加える
。
２時間後、溶媒を真空で除去し、７０ｇの所望Ｎ−保護
プロパギルアミンを得る。
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロパギルアミン（７
０３）　、９３．５ｍｌの３２％ホルムアルデヒド、（
７６゜４ｍ１）のジイソプロピルアミン、１９．６６ｇ
の臭化第一銅、及び８６０ｍ１のｐ−ジオキサンを含ん
でいる混合物を１２時間還流する。生じる混合物を冷却
して３０００ｍ　ｌのＥ　ｔｏｏで希釈し、５００１の
水で洗浄し、１０１００Ｏの酢酸、５００ｍ１の水で２
回、２００１の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
ａ上で乾燥し真空で蒸発する。残留物をｌＯ％Ｅ１２０
／ヘキサンでシリカゲルから博するフラッシュクロマト
グラフィにかけ、４０．８ｇの所望化合物を生成する。
Ｒｆは０゜３１（１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンでシリカ
ゲルから溶離）。
１００１のエタノール中の、１４．４ｇのジアミノオク
タン、２０．３ｍｌのヘンズアルデヒド、及び０．６６
３のＰ　ｔ２ｏを一緒にする。生じる混合物を水素で４
５ボンド／平方インチでざらに水嚢消費がなくなるまで
処理する。濾過して溶媒を真空で蒸発させ、そのように
した物質を蒸留して所望生成物２５．５ｇを得る。沸点
１８５〜１９５℃（０，１ｍｍ）　。
２５．５ｇの段ＰＩＣの生成物、１３．２ｍｌの３・ク
ロロ−１−ヒドロキシプロパン、５０．４ｇのＮ　ａ２
ＣＯ３、及び１゜１９ｇのヨウ化ナトリウムの４０１の
ｎ−ブタノール中のものを含有している混合物を１８時
間還流する。
混合物を冷却し、７００１の酢酸エチル中に注ぎ、水で
洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、真空で溶媒を除去して
残留物を得、これは蒸留すると３０．０ｇの所望生成物
を生成した。沸点０．１＋１ｍｌにおいて２５０〜２５
２℃。
段階Ｅ　　　１，１８−ビス　ヒ゛ロ　シ）−５，１４
−ジアザオクタデカン 段階りの生成物３．０ｇ、　３０ｍ１のＡｃＯＨ及び０
．６ｇの酸価パラジウムを含有している混合物をさらに
水素が消費されなくなるまで４５ボンド／平方インチに
於いて水素添加する。濾過して溶媒を真空で除去し、１
．７７３の所望生成物を生成する。Ｒｆは０゜３７であ
る（１０％ｍ！！　Ｎ　Ｈ３／　ＣＨ３０Ｈでシリカゲ
から溶離）。
１．７７ｇの段階Ｅの生成物、２．９７ｇ（０，０１３
６モル）のジーｔ−プチルジカルボネート、３１のトリ
エチルアミン、及び５０１のＣＨ２Ｃ１２を含有してい
る混合物を一夜攪拌する。混合物を２００１のＣＨ２Ｃ
１２で希釈し、２００１の０．５Ｎ　Ｍ　ＣＩで洗浄し
、次に１００ｍ１の飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥し、真空で溶媒を除去する。残留物をシリカゲ
ルから７５％ＥｔＯＡｃで溶離してフラッシュクロマト
グラフィにかけ、所望生成物を得る。Ｒｆは０．２９　
（７５％ＥｔＯＡｃ／へ゛キサンでシリカゲルからｍ１
ｌｌｌ）　。
段ＦＩＧ　　　Ｌ、旦コ鍾巨区ｌλノ）Ｌ、　、？’、
　：　）Ｌ　）−５ユとビス（ｔ−ブトキシカルボニル
）−５，■−ジアザオクタデカン ３．０ｇの段階Ｆの生成物、３．３１のトリエチルアミ
ン及び７０１のＣＨ２Ｃｈを含有している混合物を０℃
に冷却する。１０１のＣＨ２Ｃｌ□中の１．２２ｍ１の
メシルクロライドを滴下し、そして生じる混合物を０℃
で１　１／２時間撹拌する。混合物を１００ａｌのＣＨ
２Ｃｌ２中に注ぎ、ＩＮ　ＡｃＯＨ１００＊Ｉ、水１０
０１、飽和重炭酸ナトリウム１００ａ＋１で洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏａ上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。残留物を
シリカゲルから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１ＩＦ１
１するフラッシュクロマトグラフィにかけ、３．５ｇの
所望生成物を得る。Ｒｆは０．３９゜ ３．５ｇの段階Ｇの生成物、１．７４ｇのヨウ化ナトリ
ウム、０．５１ｇのヘキサン洗浄水素化ナトリウム（油
中６０％）の１２ｍ１のＤＭＦ中のものを含有している
混合物を２．１６ｇのＮ・（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２，３−ブタジェニルアミン（即ち、段階Ｂの生成物
）と−緒にし、生じる混合物を二時閏放置する。溶媒を
真空で除去し、３５０１の酢酸エチルを残留物に加え、
５０１の水で４回、１００１の飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空で除去し、
残留物をシリカゲルから３０％Ｅ　ｔｏ　Ａｃ／ヘキサ
ンで溶離するフラッシュクロマトグラフィにかけて所望
生成物０．５８を粘性の油として生成する。Ｒｆは０．
３９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンてシリカゲルから溶
離）。
段階Ｈの生成物０．５８を２１のＥｔＯＨに溶解し、攪
拌しながら混合物を１０ｍ１のＥｔ２０中、２８ＭＣｌ
で処理する。生じる混合物を一夜攪拌し濾過して、固体
を真空中で乾燥し、０．２２ｇの所望生成物を得る１１
！！ｌｊ点２８３〜２８４℃（分解）。
式Ｉに包含される化合物を命名するのに短縮形を用いた
、次の特定の化合物が前記の技術及び手順を応用し、既
知の先行技術の原理を必要な修正を達成する為に適用す
ることによって容易に製造できることが認められる。
ＲＩＩＮ（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ）Ｉ２）ｌＩＩＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＨＲＩ式中Ｒ基は末端Ｒ基であって、Ｒ基の
間の部分はポリアミン部分である。
本０す７ミシ部　末端Ｒ部 ３−８−３　　　ビス−メチル ３−８−３　　　ビス−エチル ３−８−３　　　ビス−プロピル ３−８−３　　　ビス−ブチル ３−８−３　　　ビス−ｔ−ブチル ３−８−３　　　ビス−フェニル ３−８−３　　　ビス−ナフチル ３−８−３　　　ビス−［（フェニル）メチル］３−８
−３　　　ビス−［（フェニル）エチルコ３−８−３　
　　ビス−［（ナフチル）メチルコ３−８−３　　　ビ
ス−［（１−ナフチル）エチル］３−８−３　　　ビス
−［（クロロフェニル）メチル］３−８−３　　　ビス
−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］３−８−３　
　　ビス−［（４−メトキシフェニル）メチル］３−８
−３　　　ビス−［（４−メチルフェニル）メチル１３
−８−３　　　ビス−［（４−メチルチオ）メチル］３
−８−３　　　ビス−［（メチルスルフィニル）メチル
］３−８−３　　　ビス−［（メチルスルホニル）メチ
ル］３−８−３　　　ビス−（アセチレニル）３−８−
３　　　ビス−（２，３−ブタジェニル）３−８−３　
　　ビス−アリル ３−８−３　　　ビス−アレニル ならびにそれらの２−８−２．４−８−４．５−８・５
、及び６−８−６ｇ似体、及びポリアミン部分が下記の
表に於いて特定して述べられたようなものであるその類
似体。
ポリアミン部分 ２−４−２　３−４−３　４・４−４　５−４−５　６
−４−６２−５−２　３−５−３　４−５−４　５−５
−５　６・５−６２−７−２３−７−３４−７・４　５
−７−５　６・７−６２−９−２　３・９−３　４−９
−４　５−９−５　６−９−６２−１！−２３−１１３
４−１１４５−１１５６−１１６２−１２・２　　３−
１２−３　　４−１２−４　　５−１２−５　　６−１
２−６それらの最終用途に於いて本発明の化合物は原生
動物の感染によって生じる病気の治療に有用であること
が分った。二のＩ！に終用途に於いてオルニチンデカル
ボキシラーゼ阻害剤、またはアルギニンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤の何れかとの組合せ療法の使用が、処理され
る特定の病気の症状の治療の効率の助けになることも見
出された。
本発明の化合物の一般式概念に於いて、式■は処置され
るべき宿主中に、細胞内または細胞外に棲んでいる原生
動物寄生虫によって生じる病気の治療に有用である。そ
のような原生動物に含まれているものは次の属などによ
って範晴に入れられる寄生虫である。
プラスモディウム（ＰＩａｓｍｏｄｉｕ＋ＴＩ）　（例
えば、ビバックス（ｖｉｖａｘ）、マラリャ（ｍａｌａ
ｒｉａｅ）、オバーレ（ｏｖａｌｅ）、フフルシバルム
（ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、クルジ（ｋｎｏｗｌｅｓｉ
）、ベルブハイ（ｂｅｒｇｈｅｉ）、ビンクレイ（ｖｉ
ｎｃｋｅｉ）、チャバラブ４　（ｃｈａｂａｕｄｉ）、
ガリナセウム（ｇａｌ　Ｉ　ｉｎａｃｅｕｍ）及びロフ
ラエ（１ｏｐｈｕｒａｅ）等の種を含む） レイシュマニア（Ｌｅｉｓｈａｎａｎｉａ）　（例えば
ドノバニ（ｃｌｏｎｏｖａｎｉ）、トロピカ（ｔｒｏｐ
ｉｃａ）、ブラジリエンシス（ｂｒａｚｉ　Ｉ　１ｅｎ
ｓｉｓ）、及びメキシカナ（ｍｅｘｉｃａｎａ）等の種
） バベシア（Ｂａｂｅｓｉａ）　（例えばボビス（ｂｏｖ
ｉｓ）、ロドハイニ（ｒｏｄｈａｉｎｉ）、及びミクロ
チ（ｍｉｃｒｏｔｉ）等の種） トリパノソマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）（ステルコラ
リア＝ｓｔｅｒｃｏｒａｒｉａのクラス）（例えばクル
ジ（ｃｒｕｚｉ）、この種はポリアミン生合成経路に於
いてアルギニンデカルボキシラーゼを使用し、従って朝
合せ療法はＡＤＣ阻害剤とのものであるトリパンツム（
ｔｒｙｐａｎｓｏｍｅ）が例であることが認められる）
トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓ＋ｗａ）　（例えば
ゴンジイ（ｇｏｎｄ　ｉ　ｉ　）等の種）及び テイレリア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）　（例えばパルバ（
ｐａｒｖａ））。
血球の外側に棲んでいる原生動物寄生虫にはトリパノソ
マ（サリバリア（ｓａｔ　１ｖａｒｉａ）のクラスのも
の）〔例えばロデシエンス（ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）
、ガンビエンス（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、ブルセイ（ｂ
ｒｕｃｅｉ）、エバンシ（ｅｖａｎｓｉ）、エクイニウ
ム（ｅｑｕｉｎｕｍ）、エクイペルダム（ｅｑｕｉｐｅ
ｒｄｕｍ）、コンゴレンセ（ｃｏｎｇｏ＋ｅｎｓｅ）及
びビバックス（ｖｉｖａｘ））　、）リコモナス〔例え
ばファギナリス（ｆａｇｉｎａｌ　ｉｓ）、フォエタス
（ｆｏｅｔｕｓ）及びガリナエ（ｇａｌ　Ｉ　１ｎａｅ
）等の種〕、エンタモエバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）　（
例えばヒストリティ力（ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）及び
インバデンス（ｉｎｖａｄｅｎｓ））　、ペヌノシステ
イスカリニ（Ｐｅｎｕ＋５ｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎ
ｉ）　、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）　（例えばテネ
ラ（ｔｅｎｅｌｌａ）、ネカトリックス（ｎｅｃａｔｒ
ｉｘ）及びプルネッテ−１’　（ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、
クリブトスボリリア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）
及びギアルディア（Ｇｉａｒｄｉａ）　（例えばランプ
リア（Ｉａｎ＋ｂｌｉａ））が含まれる。
すべての前記の原生動物は動物に感染することが知られ
ており、これらの原生動物が原因となる個々の病気はよ
く知られている。従って弐！の化合物の適当なオルニチ
ンまたはアルギニンデカルボキシラーゼ阻害剤の組合せ
使用を伴うか伴わない前記の原生動物によって生じた病
気の治療に於ける使用は本発明の範囲内にある。新しい
療法が必要とされる重要な人の病気の症状はアメーバ−
症（Ａｍｅｂｉａｓｉｓ）、マラリア（Ｍａｌａｒｉａ
）、レイシュマニア症（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ）
、トリバノソーマ症（Ｔ　ｒ　ｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓ
ｉｓ）、トキソプラズマ病（Ｔｏｘｏｐ　Ｉａｓ＋ｓｏ
ｓ　ｉｓ）ならびにニューモシスティスカリニイ（Ｐｎ
ｅｕ園ｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎ口）等、所謂オボー
チュニステイツクな感染病である。
周知の様にマラリアは人がかかって死ぬという点で世界
で最も重大な感染である。今日でさえ、この原生動物感
染を駆除する効果的で安全な医薬が懸命に求められてい
る。というのもマラリャの治療に於ける非常な進歩にも
拘らず、マラニアの伝播が増えており、プラスモジウム
ファルシパラム（ＰＩａｓｍｏｄｉｕＩＩ＋　ｆａｌｃ
ｉｐａｒｕｍ）の多薬剤耐性系統（ｌｕｌｔｉｄｒｕ８
−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　５ｔｒａｉｎ）が広がっており
、この最も危険な、そして優勢なプラスモディウムの色
々な種の薬剤耐性の程度が増加しているからである。実
際２億人を越える人々がマラリャを有し、１年間も二百
万Å以上の死がアフリカだけでマラリャと関連しており
、これらの地方流行の領域に旅行すること及びそこから
帰ってくることは健康問題を広げている。従って本発明
の特に重要な面は、本発明の化合物（１）を効率的にビ
バックス及びオバーレマラリア、ファルシパラムマラリ
ア（大脳マラリアを含む）、四日熱、及び蒸圧病、及び
アルキッド（ａｌｇｉｄ）マラリア等の特定のものを含
めたくこれらに限らない）マラリアの治療にオルニチン
デカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ療法で効率的に強
めた本発明の化合物Ｉを使用することが特に重要である
。
原生動物感染の治療に有用である化合物の評価に良く知
られた標準の実験室手順に基づいて（生体内及び生体外
）、並びに既知の抗原生動物剤との比較（例えばクロロ
キン）に基づいて、式１の化合物は原生動物病の処置に
約１〜１００ｎ＋ｇ／体重ｋｇ／日の投与量で効果的で
ある。好ましい投与量は非経口投与されたとき約１０〜
３０ｍ１／ｋｇで、経口投与されたときに約３〜５倍で
ある。好ましくは治療の初期段階に於いて毎日３回三日
間投与され、−日１回の処置が実験室分析が治癒を示す
まで続けられる。好ましい投与方法は筋肉内である。
適当なオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤はα−ジフ
ルオロメチルオルニチン及びα−モノフルオロメチルオ
ルニチンなとの化合物であるが、他の良く知られたＯＤ
Ｃ阻害剤も利用できる。適当なアルギニンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤は、モノ及びジフルオロアルギニン化合物
である。ＯＤＣ及びＡＤＣ阻害剤は、この技術の当業者
に知られ、そして入手可能である。勿論論理的に任意の
特定の原生動物がアルギニンデカルボキシラーゼ酵素を
そのポリアミン生合成経路にいて利用する時は、その組
合せ療法はＡＤＣ阻害剤を利用し、同様に感染する原生
動物がポリアミン生合成経路に於いてオルニチンデカル
ボキシラーゼ酵素を使用するときはその時は組合せ療法
はＯＤＣ阻害剤を用いる。使用するときはＯＤＣ及びＡ
ＤＣ阻害剤は約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重７日で有用
であり、一般には約１０〜２０ｇ／患者７０に＄に外そ
う挿される０Ｍ合せ療法に於いて、阻害剤は治療の初期
に於いて新規な式■のポリアミン類が投与され、治療の
全過程の間に適当な血液水準を保持するように投与され
る。
面倒を見ている診断者によって判断される処置されるべ
き患者の症状に依存してＯＤＣ及びＡＤＣ阻害剤は好ま
しくは静脈内、または飲むのに適した？ａ液として投与
される。実際抗原生動物ポリアミン及びアルギニン又は
オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤は、一つの製剤と
して投与されないであろう。むしろ別々のものとしてこ
れらの化合物を一緒に投与することが好ましい。例えば
ポリアミン（１）を三つの等しい投与量で投与するのが
好ましい一方、デカルボキシラーゼ阻害剤類は一日二回
投与するのが好ましい。治療に対する重要な面は、両方
の医薬が互に関連して使用されることである。ポリアミ
ン■で病気を治療するのに最も効果的な方法は適当なデ
カルボキシラーゼ阻害剤と組合せ療法をすることである
。
経口及び非経口投与に対する適当な製剤処方はこの技術
で知られた手順、例えば筋肉内注射に適した無菌の生理
的に受入れられる溶液を調製することなどによって製造
される。
一般式形の化合物が関与する製薬発明の技術によく知ら
れているように、成る種の下位概念の、そして成る一つ
の種の化合物がより最終用途に於いて一般式の他のもの
よりもより効果的である。
本発明に於いては６〜９個の炭素原子の中心アルキレン
鎖を有する化合物が好ましく、特にＧ個、７個及び８個
の炭素原子を有するものが好ましい、またアルキレン鎖
の何れかの側のアルキレン鎖が、２．３又は４個の炭素
原子を有する化合物が好ましく、３個が最も好ましい。
従って最も好ましい化合物はポリアミン群が３−６・３
．３・７−３．３−８−３．３−９−３．２−６−３．
２−７−２．２−８−２．２・９−２．４−（！−４，
４−７−４，４−８−４，４−９−４構成を有するもの
である。好ましいものは３−６−３．３−７−３．３−
８−３であり、３−９−３．３−７−３．３−６−３が
最も好ましい、好ましい末端Ｒ基はベンジルであり、化
合物は好ましいはビスベンジルである。全ての場合に於
いて対称化合物が好ましい。最も好ましいのはビスベン
ジル３−７−３である。
Ｒがアルキル基である場合には、メチル又はエチル基が
好ましいか、又はビスジメチル又はとスジエチルが好ま
しい。
最も好ましいオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤はα
−ジフルオロメチルオルニチンで、最も好ましいアルギ
ニンデカルボキシラーゼ阻害剤はα−ジフルオロメチル
アルギニンである。
出願人　メレル・ダウ　ファーマスーティ力ルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ＲＨＮ（ＣＨ＿２）ｎＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＮＨ（ＣＨ＿
    ２）ｎＮＨＲ〔式中ｎは２〜６の整数、ｍは３〜１２の
    整数、ＲはＣ＿１〜＿６飽和又は不飽和炭化水素基、又
    は −（ＣＨ＿２）ｘ−（Ａｒ）−Ｘであり、ここでｘは０
    、１又は２、Ａｒはフェニル又はナフチル、そしてＸは
    Ｈ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜＿４
    アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ＿１であり、ここでＲ＿１は
    Ｃ＿１〜＿６アルキルであるが、但しｎが２で、ｍが６
    又は１０の何れかであるときにはＲはフェニルメチルで
    はあり得ない〕及びその製薬上受入れられる塩。 ２、ｍが整数６〜９である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ３、ｎが３である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
    。 ４、Ｒがベンジルである特許請求の範囲第２項に記載の
    化合物。 ５、Ｒがフェニルである特許請求の範囲第２項に記載の
    化合物。 ６、Ｒがフェニルエチルである特許請求の範囲第２項に
    記載の化合物。 ７、化合物がビス−ベンジル−３−７−３である特許請
    求の範囲第２項に記載の化合物。 ８、化合物がビス−ベンジル−３−６−３である特許請
    求の範囲第２項に記載の化合物。 ９、化合物がビス−ベンジル−３−８−３である特許請
    求の範囲第２項に記載の化合物。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の治療上有
    効な量を含む原生動物によって生じる感染の治療剤。 １１、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤又はアルギ
    ニンデカルボキシラーゼ阻害剤と組合せて使用する特許
    請求の範囲第１０項に記載の治療剤。 １２、感染がプラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
    ）；サリバリア（ｓａｌｉｖａｒｉａ）及びステルコラ
    リア（ｓｔｅｒｃｏｒａｒｉａ）を含むトリパノソマ（
    Ｔｒｙｐａｎｏｓ−ｏｍａ）；レイシュマニア（Ｌｅｉ
    ｓｈｍａｎｉａ）；トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎ
    ａｓ）；バベシア（Ｂａｂｅｓｉａ）；トクソプラスマ
    （Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）；及びテイレリア（Ｔｈｅｉ
    ｌｅｒｉａ）からなる属の原生動物によって生じる特許
    請求の範囲第１０項に記載の治療剤。 １３、オルニチンでカルボキシラーゼ阻害剤又はアルギ
    ニンデカルボキシラーゼ阻害剤と組合せて使用する特許
    請求の範囲第１２項に記載の治療剤。 １４、原生動物感染にかかっている宿主がマラリアにか
    かっている患者である病気の治療に使用する特許請求の
    範囲第１２項に記載の治療剤。 １５、原生動物感染にかかっている宿主がチャガ病（Ｃ
    ｈａｇａ’ｓＤｉｓｅａｓｅ）にかかっている患者であ
    る病気の治療に使用する特許請求の範囲第１２項に記載
    の治療剤。 １６、処置にα−ジフルオロメチルオルニチンを組合せ
    療法として使用する特許請求の範囲第１４項に記載の治
    療剤。 １７、処置にα−ジフルオロメチルアルギニンを組合せ
    療法として使用する特許請求の範囲第１５項に記載の治
    療剤。 １８、ポリアミンがＮ，Ｎ′−ビス−［３−（フェニル
    メチル）アミノ］プロピル］−１，７−ヘプタンジアミ
    ンである特許請求の範囲第１６項に記載の治療剤。 １９、ポリアミンがＮ，Ｎ′−ビス［（フェニルメチル
    ）アミノ］プロピル］−１，６−ヘキサンジアミンであ
    る特許請求の範囲第１６項に記載の治療剤。 ２０、式 ＲＨＮ（ＣＨ＿２）ｎＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＮＨ（ＣＨ＿
    ２）ｎＮＨＲ　Ｉ〔式中ｎは２〜６の整数、ｍは３〜１
    ２の整数、ＲはＣ＿１〜＿６飽和又は不飽和炭化水素基
    、又は −（ＣＨ＿２）ｘ−（Ａｒ）−Ｘであり、ここでｘは０
    、１又は２、Ａｒはフェニル又はナフチル、そしてＸは
    Ｈ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜＿４
    アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ＿１であり、ここでＲ＿１は
    Ｃ＿１〜＿６アルキルであるが、但しｎが２で、ｍが６
    又は１０の何れかであるときにはＲはフェニルメチルで
    はあり得ない〕及びその製薬上受入れられる塩の製法に
    於て、ａ）適当なＮ−保護テトラミンを式 Ｒ′−ハライド 〔式中Ｒ′は式 I でＲについて定義の通りであるが、
    但しＲが−（ＣＨ＿２）ｘ−（Ａｒ）−Ｘである場合は
    ｘはｏではあり得ないことを条件とする〕と反応させ、
    続いてＮ−末端アルキル化生成物を脱保護するか、ｂ）
    式 Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）ｎＯＨ の化合物を適当なアルデヒド Ｒ′（ＣＨ＿２）ｎＣＨＯ 〔式中Ｒ′はｘが０以外の−（ＣＨ＿２）ｘ−（Ａｒ）
    −Ｘであり、ｎは０であるか又は正の整数である〕 で還元的にアルキル化し、アルキル化生成物をＮ−保護
    し、メシル化し、Ｎ−保護されメシル化された生成物を
    式 保護基−ＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＮＨ−保護基 〔式中保護基はＮ−保護基である〕のＮ−保護ジアミン
    と反応させるか、 ｃ）部分的にＮ−保護されたテトラミンをアロイルクロ
    ライドでＮ−アロイル化し、続いて還元して、Ｎ−アロ
    イル化された生成物を脱保護するか、ｄ）Ｒが−（ＣＨ
    ＿２）ｘ−（Ａｒ）−Ｘでかつｘが０である式 I の化
    合物の製造に於ては、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−保護された化合物を適当なジハロアルカンと反応
    させ、続いて脱保護するか、 又は ｅ）Ｒが不飽和炭化水素基である式 I の化合物の製造
    に於ては、Ｎ−保護されたジアミンメシレートを適当な
    不飽和炭化水素部分を有するＮ−保護されたアミンと反
    応させ、続いて脱保護することからなる方法。 ２１、特許請求の範囲第２０項の方法で製造されるＮ，
    Ｎ′−ビス［３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピ
    ル］−１，７−ヘプタンジアミン。 ２２、Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（アミノ）プロピル］−１
    ，７−ヘプタンジアミンを（ブロモメチル）ベンゼンで
    のＮ−末端アルキル化方法で製造した特許請求の範囲第
    ２１項に記載の化合物。 ２３、特許請求の範囲第２０項の方法で製造されるＮ，
    Ｎ′−ビス［３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピ
    ル］−１，８−オクタンジアミン。 ２４、Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（アミノ）プロピル］−１
    ，８−オクタンジアミンを（ブロモメチル）ベンゼンで
    のＮ−末端アルキル化方法で製造した特許請求の範囲第
    ２３項に記載の化合物。 ２５、特許請求の範囲第２０項の方法で製造されるＮ，
    Ｎ′−ビス［３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピ
    ル］−１，６−ヘキサンジアミン。 ２６、Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（アミノ）プロピル］−１
    ，６−ヘキサンジアミンを（ブロモメチル）ベンゼンで
    のＮ−末端アルキル化方法で製造した特許請求の範囲第
    ２１項に記載の化合物。
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