JPH08512279A

JPH08512279A - 抗サイトメガロウイルス剤としてのポリアミン誘導体類

Info

Publication number: JPH08512279A
Application number: JP6509077A
Authority: JP
Inventors: ティムズ，エイ．スタンレイ; ディ．スナイダー，ロナルド; エル．ボウリン，テリー
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-09-10
Publication date: 1996-12-24
Also published as: HUT72663A; AU4854793A; EP0662829A1; NZ256254A; WO1994007480A1; HU9500982D0; GB9220921D0; KR950703335A; CA2146319A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中Ｚは飽和又は分枝鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないことを条件としており、又は化合物は製薬上受入れられるその酸付加塩であり得る〕のポリアミン化合物で、ＣＭＶ感染を処置することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称抗サイトメカロウイルス剤としてのポリアミン誘導体類発明の背景ヒトのサイトメガロウイルス（CMV）感染は、影響の出ない受身の静かな感染から、発熱、肝炎、肺炎等ではっきりと示される病気まで、程度の異なる範囲で起こり、先天的又は新生児の感染後、重大な脳損傷、死産、又は分娩時の死亡を生ずることがある。サイトメガロウイルス感染は生涯を通じてしはしは起こり、高齢者では血清反応陽性の事例が最も高い。CMVによる子宮内感染は高い感染率をもち、先天性ウイルス感染の上位原因であるCMVでは、全出産数の約0.4-2.4％に起きている。CM V感染は、高率の罹患率と死亡率をもつ免疫力の衰えた（immunocompromised）患者で、病気への重大な影響をもち、またエイズ患者では視力に脅威となる感染の主原因である。 CMVは全集団にあまねく伝達される。しかし、CMV感染の危険性は地理的地域によってかなり変わる。感染した人は尿、唾液、頸部分泌物、精液、大便、乳、又は感染血液及び器官でウイルスを伝達する。 CMV単離物のDNA分子分析は、疫学研究で有用なマーカーであるところの、多少の株に特異的な差を示している。CMVは宿主特異性が高く、実験動物やヒト以外のほとんどの細胞培養基で増殖できない。従って、CMV活性を予測するために計画される実験は、一般にCMVウイルスを宿しているか、又はCMVで感染させたヒト細胞系統に限定される。スペルミンやスペルミジンのような脂肪族ポリアミン類が、細胞成長と増殖に役割を果たすことは、よく知られている。これらの天然ポリアミン類は、動物細胞で見出され、前駆物質としてプトレシンの関与する生合成経路でつくられる。プトレシンはオルニチンデカルボキシラーセ（ODC）によるオルニチンの脱カルボキシル化によって形成され、これはスペルミジンとスペルミンの生合成において非常に調節された段階である。ポリアミン類があるウイルス機能で役割をもつという最初の兆候が発見されたのは、バクテリオファージＴ２の中にプトレシンとスペルミジンがあることがわかった時である。その後、ポリアミン類のプトレシンとスペルミジンは、二、三の名をあげるなら、ヒトのサイトメガロウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、及びヒト５型アテノウイルスを含めた他のウイルスで見つかった。しかし、ポリアミン類が幾つかの動物ウイルスに存在する事実は、ウイルス複製におけるポリアミン類の役割を直接に指示するものではない。ODCの特異的阻害剤によりODCが阻害されることによって生体外での細胞のCMV感染が拮抗されることは、普通でないことである。［ティムス（Tyms）ら、J．Antimicrobial Chemotherapy 22巻403-427頁( 1988年)］。ヒトのサイトメガロウイルスはヘルペスウイルス群内のサブグループであり、そのすべてはヒトに潜伏状態でとどまる傾向がある。CMV感染に一般的に利用可能な特定の療法はない。ガンシクロコヴィル(ganciclovir)とフォスコヴィル(fo scovir)が免疫力の衰えた宿主での幾分の感染に対して認可を受けているが、両化合物とも大きな副作用を誘発しうる。CMV剤が他の使用剤に比べて、細胞及び／又は組織毒性の少ないことが、本発明の一つの特長である。他のヘルペスウイルス、すなわち単純疱疹１型と２型、及びヴァリセラ-ゾスター・ウイルスに比べ、CMVはアシクロヴィルの作用に比較的耐性がある。この分野の研究の焦点は、ヒトに対し治療上有効な薬剤を見つけることを第一にしている。本発明の更に一つの特長は、本明細書に記載の化合物類が、他のヘルペスウイルスに比べて、CMVに対して選択的に作用するCMV剤を提供していることである。あるポリアミン誘導体類は、CMVを感染させた細胞培養基に対して使用する時に、有効な治療剤であることが今や発見された。本発明の一つの目的は、CMVに対する治療剤としての、上記のポリアミン誘導体類の使用法である。発明のまとめと詳細な説明抗がん剤としての本発明化合物類の合成は、米国特許出願番号第07/602,530号に一部記載されており、これは参照により、本明細書に取り入れられている。抗原生動物剤としての本発明化合物類の合成は、米国特許出願番号第07/840,575号に一部記載されており、これは参照により本明細書に取り入れられている。細胞で媒介される免疫を相乗化するものとしての本発明化合物類の合成は、米国特許出願番号第07/856,818号に一部記載されており、これは参照により本明細書に取り入れられている。本発明は、CMVの病状に悩む患者の処置に、あるポリアミン誘導体類を使用する方法と、これらのポリアミン誘導体類を含有する製剤組成物類に関する。もっと特定的には、本発明はCMV感染に悩む患者の処置法に関しており、この方法は式(I) ［式中、Ｚは(C₂-C₆)飽和又は分枝鎖アルキル部分であり、ｍは７又は８であり、各Ｒ基は独立に水素、Ｃ_1-6飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar )-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチルであり、ＸはＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲンＣ_1-4アルキルであり、ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基は水素でありえないことを条件としている］の化合物の治療有効量を投与することを含めてなる。式Ｉ化合物類は製薬上受入れられるその酸付加塩でありうる。本発明の更に一つの面として、式(I)化合物類が必要な患者に抗CMV効果を提供することがわかった。式Ｉ化合物類は、一般に他の薬剤によって生ずる同様な遅延性の毒性効果をもたずに、有効な治療をもたらす。本発明は、CMV感染向けの新規な式(I)化合物類の使用、又はもっと特定的には、式(Ia)又は(Ib)の新規な化合物類に関する。式(Ia)の新規な化合物類は次式のものである。式中、Ｚ₁は分枝鎖(C₂-C₆)アルキル部分であり、ｍは７又は８であり、各Ｒ基は独立に水素、Ｃ_1-6飽和又は不飽和ヒドロカルピル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチルであり、ＸはＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲンＣ_1-4アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素ではありえないことを条件としている。また、式Ia化合物類は製薬上受入れられるその酸付加塩でありうる。新規な式(Ib)化合物類は、次式のものである。式中、Ｚ₂は直鎖(C₂-C₆)アルキル部分であり、ｍは７又は８であり、各Ｒ基は独立に水素、Ｃ_1-6飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は- (CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチルであり、ＸはＨ、Ｃ_1- ₆ アルコキシ、ハロゲンＣ_1-4アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素ではありえないことを条件としている。また、式Ib化合物類は製薬上受入れられるその酸付加塩でありうる。式(I)化合物類の中央のアルキレン部分は、７個又は８個の炭素原子を含めてなる飽和直鎖ヒドロカルビル基、すなわち「(CH₂)₇」又は「(CH₂)₈」である。本明細書で使用される用語の「Ｚ」は2-6個の炭素原子を含めてなる直鎖（Ｚ₂）又は分枝鎖（Ｚ₁）構造の飽和ヒドロカルビレン基を意味するものと理解され、-CH₂ CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂ (CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-等を含むが、これらに限定されない。Ｒが不飽和ヒドロカルビル部分である場合は、このような化合物類は直鎖、分枝鎖、又は環化ヒドロカルビル部分、例えば-CH₂CH=CH₂-、-CH₂CH₂CH=CH₂、 -CH₂CH≡CH、及び-CH₂CH=C=CH₂を包含する。式(I)化合物類は、製薬上受入れられるその酸付加塩類として、本発明に従って使用できる。用語「製薬上受入れられる酸付加塩」は、例えば塩酸、フッ化水素酸、硫酸、スルホン酸、酒石酸、フマール酸、臭化水素酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、酢酸、硝酸、安息香酸、アスコルビ酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、プロピオン酸等を含めた有機及び無機酸付加塩類を包含する。塩酸付加塩類が好ましい。製薬上受入れられる無毒性酸付加塩類の選択と調製は、この技術で認められた周知の手順及び手法を利用する当業者の能力の範囲内にある。一般に、式(I)化合物類は、この技術に類似的に知られた化学反応によって調製できる。任意の特定的な調製経路の選択は、種々の要因に依存している。例えば、反応体の一般的入手性とコスト、特定的な化合物類への一般化されたある反応の応用性などは、すべて当業者に十分に理解された要因であり、いずれも式(I )に含まれる任意の特定化合物の調製における合成法の選択に寄与する。Ｚが-CH₂CH₂CH₂-である場合の式(I)化合物類の合成に好ましく、かつＺがアルキル置換プロピル基（例えば-CH(CH₃)CH₂CH₂-）である場合の式(I)の他の化合物類にも類推によって応用可能であるような合成経路は、反応経路Ａに提示されている。式中、ｍは７又は８であり、Ｒは式(I)で定義されたとおりであるが、担しＲがＸ-(Ar)-(CH)_xの時には、ｘはゼロでありえないことを条件とする。反応経路Ａで、Bocはt-ブトキシカルボニル保護基であり、Ｙは第三ブチルである。本方法の初期段階は、この技術で周知の標準的な条件に従って、適当な溶媒中で、又は混ぜ物なしに反応体類を加熱することにより、適当なジアミンをアクリロニトリル２当量でN-アルキル化することを伴う。生ずるシアノ誘導体(2)は、この技術で周知の標準手順により、８当量の塩酸又は臭化水素酸を含有する酢酸のような適当な溶媒中で、触媒（PtO₂）の存在下に水素との反応によって化学的に還元されると、ハロゲン酸塩を生ずる。当然ながら他の還元系、例えば水素化アルミニウムリチウムでの還元も、式(3)化合物類をつくるのに利用できる。これらの化合物の調製後、この技術で周知の標準的な操作条件に従って、ハロゲン酸塩を塩基で中和し、好ましくはジ-t-ブチルジカーボネートで窒素原子を保護する。テトラN-保護アミン類(4)は、この技術で周知の標準的なアルキル化手順に従って、カリウムブトキシドの存在下に、(4)を適当なアルキルハライド（クロロ又はブロモ）と反応させることによってアルキル化される。両Ｒ基が同じである場合の式(I)化合物類を提供したい場合は、約３当量のアルキルハライドを反応させる。Ｒ基が同じでない場合の式(I)化合物類を提供したい場合は、約1-1.5当量のアルキルハライドを反応させることで式(4)化合物類のモノ置換を行ない、続いてこの技術で周知の標準手順によってモノ置換化合物を単離し、任意に更にモノ置換化合物を所望の異なるアルキルハライドと反応させる。アルキル化後、化合物(5)のN-保護基を標準手順、例えばエタノール中のジエチルオキシドなど適当な溶媒又は溶媒系の存在下に酸、好ましくはHClでの処理によって除去すると、所望の生成物(6)が得られる。その代わりに、式(3)化合物類と、他の方法でつくられたその同族体を、適当なアルデヒドを使用する還元アルキル化にかけることができる。還元は、周知の手順に従って、PtO₂又は水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、水素添加によって行なわれる。この手順は一般に中間体の窒素原子の保護を必要とする。Ｚが-CH₂(CH₂)₂CH₂-である場合の式(I)化合物類の調製に好ましい経路で、かつ類椎によりＺが任意の直鎖である場合の化合物類にも応用可能なものを、反応経路Ｂに示す。式中、ｍは７又は８、ｎは整数2-6で、直鎖アルキレン部分を記載しており、Bocはt-ブトキシカルボニル保護基、Ｒは式(I)で定義されたとおりであり、Ｍｓはメシル、またＲ₁は水素、メチル、又はエチルである。この合成は、アミノアルコール(7)と適当なアルデヒドを使用して、この技術で周知の還元アルキル化法によって開始され、Ｒ-置換アミノアルコール(8)を生ずる。窒素原子を、この技術で周知の標準的な操作条件に従って、好ましくはジ -t-ブチルジカーボネートで保護すると、N-保護アミノアルコール(9)を生じ、これは既知反応条件下、例えば好ましくはCH₂Cl₂のような溶媒中で、ピリジンの存在下に、塩化メシルとの反応によって、そのメシレート(10)に転化される。メシレートを、DMFのような溶媒中でカリウムt-ブトキシドの存在下に、N-保護ジアミン（すなわち、BocNH(CH₂)_mNHBoc）でのアルキル化にかける。こうしてつくられるN-保護テトラミン類(11)は反応経路Ａでのように脱保護される。要約すると、上の還元アルキル化、N-保護、メシル化、アルキル化、及び脱保護手順は、いずれもこの技術で周知の手法と反応条件を使用している。Ｚが-CH₂-CH₂-である場合の式(I)化合物類を調製したい場合には、必要な中間体(14)を得るために、反応経路Ｃを用いることが好ましく、この中間体をｍが７又は８の場合の反応経路Ａで上に述べたアルキル化手順にかけることができる。上のN-アルキル化は、適当な溶媒、例えばエタノール中で還流温度に反応体類を加熱することにより、適当なジハロアルカン(13)を過剰量(10X)のエチレンジアミン(12)と反応させることを伴っている。中間体(14)の末端窒素原子上に所望のＲ置換基をもった最終生成物の調製は、反応経路Ａについて述べたものと同様な方法で、N-保護、適当なアルキルハライドでのアルキル化、及び脱保護によって実施できる。好ましくは、アルキル化は、反応経路Ａについて代わりに記載されたとおりに、N-保護なしに還元アルキル化手順によって実施できる。一般に式(Ia)化合物類は、反応経路Ｄに述べた類似的な方法で調製できる。式中、ｍは７又は８であり、ＲとＺ₁は式(Ia)で一般的に定義されたとおりであり、またＲ₁は水素である。分枝鎖ヒドロカルビル部分（すなわち、Ｚ₁）を含有する適当な第一級アミノアルコール(15)は、この技術で周知の標準手順によって調製される。所望により、第一級アミンをこの時点で、適当なアルデヒドでの還元アルキル化によって第二級アミン(16)に転化できる。この技術で周知の標準条件により、アミノアルコールを反応経路Ａに述べたとおりに反応させると、Boc(17)のような適当なN-保護基でアミンを保護できる。反応経路Ｂで述べたとおりに、この技術で周知の標準手順を使用して、N-保護アミノアルコール(18)のメシレートを調製し、適当なN-保護ジアミン（すなわち、BocNH(CH₂)MNHBoc）でアルキル化する。こうして得られるテトラN-保護テトラミン類(19)を反応経路Ａのように脱保護すると、式(Ia)化合物を生ずる。要約すると、上の還元アルキル化、N-保護、メシル化、アルキル化、及び脱保護手順は、いずれもこの技術で周知の手法と反応条件を使用している。各Ｒ基が同じでない場合の式(Ia)化合物を提供したい場合は、置換メシレート類(18)を別個に調製し、一つのメシレート(18)約1.0-1.5当量にジアミンを反応させることにより、適当なN-保護ジアミン（すなわち、BocNH(CH₂)_mNHBoc）のモノアルキル化を行ない、続いてモノ置換化合物を単離し、更に任意にモノ置換化合物を所望の別個置換メシレート(18)と反応させる。Ｚ₁がアルキル置換プロピレン基、例えば^＊-CH(Q)CH₂CH₂-であって、ここでＱが直鎖又は分枝鎖構造の1-3個の炭素原子を含めてなる飽和アルキル基である場合の、式(Ia)化合物類を調製したい場合は、反応経路Ｅを使用して、式(25)の中間体を得て、これを脱保護に先立って、反応経路Ａに述べたものと同様な方法で、N-末端基のアルキル化にかけることができる。式中、ｍは７又は８であり、φはフェニル、またＱは上に定義されたとおりである。本方法の初期段階は還元アルキル化を伴っており、その場合、この技術で周知の標準条件下、PtO₂のような触媒の存在下に、適当なジアミンを水素ガス及び２当量のベンズアルデヒドと反応させると、N-保護ジアミン(21) を生ずる。次に標準的な手法を用いて、メタノールのような適当な溶媒中で、N- 保護ジアミン(21)を２当量の適当なビニルケトン(22)でアルキル化する。生ずる N-置換ジアミン(23)を更に標準条件下に、エタノール／水のような適当な溶媒中で、NaOHのような塩基の存在下に、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。生ずるオキシム(24)は、標準手順に従って、THFのような適当な溶媒中で、AlCl₃の存在下に水素化アルミニウムリチウム(LAH)との反応により、対応するN-保護ジ- 第一級アミン類(25)に還元される。N-保護ジ第一級アミン(25)を、脱保護に先立って、反応経路Ａで述べたものと同様な方法で、更に適当なアルデヒドでアルキル化できる。Ｚ₁が^＊-CH(CH₃)CH₂CH₂-又は^＊-CH(C₂H₅)CH₂CH₂-の場合の式(Ia)化合物類は、その最終用途に一般的に好ましい。各Ｒ基が同じ部分である場合の式(Ia)化合物類も好ましい。各Ｒ基がメチル又はエチルの場合の式(Ia)化合物類は特に好ましい。当然ながら、式(Ia)化合物が一つ以上のキラル中心をもつ場合には、個々の立体異性体並びに立体異性体混合物が本発明の範囲に含まれることは認められよう。例えば、次の化合物類は式(I)及び(Ia)の範囲内に特定的に含まれる。 (R,R)-N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン。 (S,S)-N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン。 (R,S)-N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン。 -(CH)_x-(Ar)-Xがフェネチル又はナフチルエチルを表わす場合で、特にＺが３、ｍが８の場合の、式(I)化合物類の好ましい調製法は、反応経路Ｆに描かれた方法によるアロイルクロライドの反応である。反応経路Ｆに描かれたBnはベンジル、φはフェニル、及びLAHは水素化アルミニウムリチウムである。上記のように、上の反応は一つの特定化合物の調製に好ましい方法であり、これはトリエチルアミンの存在下に不活性溶媒を使用して、アリールアセチルクロライド(28)による部分保護中間体(27)のN-アルキル化を伴っており、アミド(29) が生成し、これを好ましくはLAHによて化学的に還元し、生ずる生成物(30)を接触的に（H₂、Pd/C）脱ベンジル化すると、所望の最終生成物(31)を生ずる。これらの段階は、この技術で周知の反応手法と手順を伴っている。当然ながら、他の式(I)化合物類の調製に同じ反応経路を使用できる。手法の採用は当業者によく理解された通常の注意を伴う。 -(CH)_x-(Ar)-Xが末端窒素原子に直接に結合された（すなわちｘがゼロの）芳香族部分（X-フェニル又はX-ナフチル）を表わす場合には、このような化合物類は反応経路Ｇの一般的反応に従って調製できる。上の反応経路は、Ａrがフェニルの場合の化合物類の調製を描いており、その第一段階はこの技術で発表された手順によって実施されるLAH還元である［Bul． Soc．Chim．Fr.、第２部、165-7頁（1979年）］。当然ながら、この反応経路を拡大して、ナフチル及びX-置換された中間体類を包含させても、反応条件によって悪影響を受けないであろう。N-保護は、t-ブトキシカルボニル保護基を用いるのが好ましく、これらをすでに述べた標準手法に従って付加、及び離脱させる。 N-保護された化合物類は周知の標準手順を用いて適当なジハロアルカンとの反応によってアルキル化される。不飽和ヒドロカルビル部分を含有する式(I)化合物類、すなわちアセチレン-、アレン-、又はアリル-部分を含有する化合物類をつくりたい場合は、反応経路Ｈの手法を用いるのが好ましく、式中Ｒ₂は適当な不飽和ヒドロカルビル部分、Ｂn はベンジル、MsClはメタンスルホニルクロライド、及びBocはt-ブトキシカルボニル保護基である。上の反応で、ジベンジル化ジアミン(36)は簡単な置換反応によってN-アルキル化されて化合物(37)を生じ、続いてこれをベンジル化し(38)、N-保護する。これらの段階は、周知の標準的な手順によって行なわれる。生ずるビスヒドロキシアミノ-アルカン類(39)をメシル化し、メシレート(40)は適当な不飽和ヒドロカルビル部分をもった２当量のN-保護アミン、例えばN-(t-ブトキシカルボニル)-2,3 -ブタジエニルアミンでアルキル化される。こうして得られるテトラ保護されたテトラミン(41)を容易に脱保護すると、所望の化合物(42)を生する。アルキルチオ置換基をその高次の酸化状態のものに転化したい場合には、既知条件に従ってアルキルチオエーテルを過酸で処理する。適当な酸化剤はH₂O₂とNa lO₄であるが、メタクロロペルオキシ安息香酸が好ましい。スルフィニル誘導体への酸化を行なうには、１モル当量（アルキルチオエーテル部分当たり）を使用し、また過酸２モル当量でスルホニル誘導体類を生じよう。酸化は、それ自体が酸化に感受性でない溶媒中で、約0℃〜室温の温度で実施される。好ましい溶媒はCH₂Cl₂、CHCl₃、酢酸、及び酢酸エチルである。次の反応経路Ｉは式Ｉ化合物類の製法を描いている。反応経路Ｉで、以下の略字が使用される。Ｔsはトルエンスルホニル置換基、DEADはジエチルアゾジカルボキシレート、THFはテトラヒドロフラン、TFAはトリフルオロ酢酸、及びBocはt-ブトキシカルボニル保護基である。反応経路は、描かれた化学を例示するものであって、限定するものではないことを意図しており、反応経路が式Ｉで定義されたとおりに、ｍ、Ｚ、及びＲのバリエーションを包含するように拡大できることが理解されよう。例えば、トルエンスルホニルのほか、メシチレンスルホニル、ベンジルスルホニル等のような他の種々のアリールスルホニル基によるTs保護基のバリエーションを含めるように、反応経路を拡大できる。反応経路Ｉの初期段階(a)は化合物(44)の形成であり、トリフェニルホスフィン(TPP)とDEADの存在下に、N-t-ブチロキシカルボニル-p-トルエンスルホンアミドとクロロアルキルアルコールとを反応させると化合物(44)を生ずる。Ｚ＝４の時には、段階(a)を含む反応は段階(g)より特に好ましい。段階(b)は、化合物(44)の２当量と適当に保護されたジアミノアルカンとの反応を行なうもので、経路に示すように、ジ-トシル保護されたアルキルジアミン（TsNH(CH₂)_mNHTs）を使用すると、中間体(45)を生ずる。中間体(45)を造る代わりの経路（段階(g)）は、THFのような適当な溶媒中でTP PとDEADの存在下に、(43)と約１当量のアルキルジオールとの反応により達成でき、中間体(49)を生ずる。次に、中間体(49)を保護ジアミノアルカン、例えばジトシル保護アルキルジアミン（TsNH(C H₂)_mNHTs）と反応させると、中間体(45)を生ずる。この合成経路の段階(g)は、Ｚが４でない時には適している。化合物(45)のその後の反応は、非プロトン性溶媒中で適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸によるBoc保護基の脱保護によって起こり、中間体(46)を生ずる。更に、より強い酸、例えはHBrでの脱保護は、置換Ｒ基が水素の場合の化合物(48) 構造を生ずる為に使用できる。段階(c)及び(d)による酸の二段階処理より、もっと一般的な脱保護経路は、強酸、例えばHBrで(45)を直接に処理して、Ｒが水素の場合の(48)を直接に生成させるものであろう。Ｒを水素以外のものとしたい場合の化合物(48)の行なう場合もある置換は、二通りのいずれでも達成できる。第一に、TPPとDEADの存在下に適当な溶媒中で、式(45)をR-アルキルアルコールと反応させることができる（段階ｅ）。その代わりに、水素化物イオンとヨウ化ナトリウムの存在下に、中間体(46)をR-アルキルハライドと反応させると、式(47)の化合物を生ずる。次に、式(47)化合物類を酸処理によって脱保護すると、Ｒが水素以外の場合の式(48)化合物類を生ずる。上の反応経路Ｊは、N,N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]-1,7-ヘプタンジアミン４塩酸塩の調製を描いている。当然ながら、反応経路のある部分を拡大して、式ＩのｍとＲのバリエーションを含めるようにできるが、Ｚが３の場合には、Ｚは一般的にプロピルであるように限定される。反応経路Ｊに導入されるＲ基はエチルとして示されているが、反応経路はエチル誘導体類のみに限定ざれず、式ＩのＲ基を包含しうるものであり、対応するＲ置換誘導体類を形成する。反応経路Ｊの初期段階(a)は、周知の標準手順を使用するHCHO水溶液との反応による、式(50)の窒素の保護であり、化合物(50)に対応するジアザ環系を付与する。段階(b)で、当業者に知られた標準アルキル化手順に従って、適当な酸無水物と反応させることにより、N-保護アミン(51)をアルキル化する。両Ｒ基が同じ場合の式(I)化合物類を提供したい場合は、約3-6当量の酸無水物を反応させる。Ｒ基が同じでない場合の式(I)化合物類を提供したい場合は、式(52)の化合物類のモノ置換は、約１〜約1.5当量の酸無水物を反応させることによって行なわれ、続いてこの技術で周知の標準手順に従って、モノ置換化合物を単離し、かつ任意に、更にモノ置換化合物を所望の異なる酸無水物又はアルキル又はアリールハライドと反応させる。次に、生ずる(52)のアセチル化誘導体類は、この技術で周知の標準手順に従って、無水条件下に水素化アルミニウムリチウムとの反応によって、化学的に還元される（段階ｃ）。当然ながら、式(53)の化合物類をつくるために、適当な条件下にに他の還元剤、例えばＨ₂とPtO₂での還元も利用できる。還元後、標準手順により、例えば適当な溶媒又は溶媒系の存在下に酸、好ましくはHCl処理によって化合物(53)のN-保護基を除去すると、所望の式(54)生成物が得られる。一般的な部類の化合物類が関与している薬剤発明の技術で周知のように、最終用途への応用において、ある特定的な化合物類が一般的部類の他の成員よりもっと効果的である。本発明で記載される使用法において、以下の化合物類が好ましいものである。 1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン・4HCl、 1.20-ビス[(フェニル)メチル]-1,16.15,20-テトラアザエイコサン・4HCl、 N,N'-ビス(3-アミノブチル)-1.8-オクタンジアミン、 N,N'-ビス(3-エチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘブタン四塩酸塩、 1.4,13,16-テトラ(t-ブトキシカルボニル)−1,4,13,16-テトラアザヘキサデカン、 1,18-ビス[(2-フェニル)エチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン・4HCl、 1,18-ビス(フェニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン、 1,18-ビス(2,3-ブタジエニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン四塩酸塩。特に好ましいのは、以下の化合物類である。 3,7,15,19-テトラアザヘンエイコサン四塩酸塩、 3,17-ジメチル-2,6,14,18-テトラアザノナデカン四塩酸塩、及び 4,16-ジメチル-2.6.14,18-テトラアザノナデカン四塩酸塩。当業者に認められた実験室での周知の標準的な実験手法及び手順に基づき、並びに有用性のある既知の化合物類との比較により、式(I)化合物類はCMV感染による病状に悩む患者の処置に使用できる。当然ながら当業者は、どの式(I)化合物が、どのCMV疾患に対しても有効であるとは限らないこと、また最適化合物の選択が当業者の能力の範囲内にあり、標準的な動物腫瘍モデルで得られる結果の評価を含めた、種々の要因に依存することを認めるであろう。本明細書で使用される用語の「患者」は、新生物病にかかっている哺乳類のような温血動物を指す。犬、猫、ラット、ハツカネズミ、馬、牛、羊、及びヒトがこの用語の範囲に入る動物例であることが理解される。本明細書で使用される用語「サイトメカロウイルス感染」は、活性又は潜伏性 CMV感染を特長とする異常な状態や症状、又は患者の組織、体液、又は体腔中で患者が活性又は休眠中のウイルスを保持している状態を指す。 CMV疾患に悩まされている患者の処置は、CMVの症状、及び／又は関連のウイルス状態を制御するうえで、このような処置の不在下に予想される状態以上に治療的に有効な量の式(I)化合物を、このような患者に投与することを含めてなる。本明細書で使用される「CMV感染の制御」とは、CMV感染を鈍化、中断、阻止又は停止させることを指し、必ずしもウイルスの全面的排除を意味しない。本化合物類による患者の長期延命はCMV感染の制御を意味している。 CMVに感染した患者の処置、又は感染を防ぐための予防処置を行なうには、例えば腹膜内、皮下、又は静脈内注射を含めた有効量の式(I)化合物を生物利用可能とするような任意の方法で、式(I)化合物を非経口的に投与できる。静脈内注射による投与が好ましい。治療有効量ないし投与量は主治診断医に容易に決定でき、哺乳類の種、体格、年齢、及び全般的健康；関与している特定CMV感染；CMV感染の段階；選ばれる化合物と投与方式；投与製剤の生物学的利用率特性；選ばれる投薬計画；及び薬剤の同時使用を含めた種々の因子の関数であるが、これらに限定はされない。任意の特定状況に対する正確な量は、慣用の範囲設定手法を用いる当業者によって、また他の状況下に観察される類似結果から容易に決定できる。(I)の治療有効量は、１日当たり体重kg当たり約１mg（1 mg/kg/日）ないし約500 mg/kg/日の範囲にあり、好ましくは約5 mg/kg/日〜約50 mg/kg/日であろう。上の投与量でCMVに感染した患者に投与される式(I)化合物は、このような処置の不在下に予想される状態以上に患者の生存率を持続させるように、患者の一つ以上の病状の進行を制御するうえで治療的に有効であると考えられる。本発明のもう一つの態様は、式(I)化合物類の非経口投与用の製剤組成物に関する。これらの製剤組成物は一つ以上の製薬上受入れられる付形剤と混和した一つ以上の式(I)化合物類の治療有効量を含めてなる。このような組成物は、製薬科学の技術で周知の慣用法で調製される。単位適量形式での活性成分量と最適投与計画は、選ばれる投与計画で持続的な薬理学的効果を提供するように調製される。製薬上受入れられる付形剤は、活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下に哺乳類に対して有害な副作用や毒性をもたない物質である。適当な付形剤は水、アルコール、及びプロピレングリコールのような溶媒、表面活性剤、懸濁剤、潤滑剤、風味剤、着色剤等を包含する。このような担体及び付形剤は当業者に知られており、例えば「レミントン薬剤製造」第13版、マック出版社、ペンシルベニア州イーストン（1965年）のようなテキストで明らかにされている。 (I)の溶液又は懸濁液の注射適量形式は、例えば表面活性剤その他の製薬上受入れられる助剤を加えて、又は加えずに、水と油のような無菌液体の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる増量剤中で調製できる。これらの製剤中に使用できる油類の例は、石油、動植物起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース及び関連の糖水溶液、エタノール、及びプロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコール類が、特に注射液用に好ましい液体担体である。一般的な部類の化合物類が関与している薬学発明の技術で周知のように、最終用途への応用において、ある下位群及びある特定的な化合物類が一般的部類の他の成員よりもっと効率的である。本発明では、Ｚが-CH₂CN₂CH₂-又は-CH(CH₃)CH₂ CH₂-である場合の化合物類が最も好ましい。あらゆる場合に、対称化合物類が好ましいことが示された。Ｒが独立にメチル又はエチルである場合の化合物類は、この使用法に好ましく、両Ｒ基がメチル、又は両Ｒ基が同じ部分である場合の化合物類が一般的に好ましい。更に、式Ｉ化合物類は、ｍ＝７又は８をもちうる。本発明で記載される使用法において、以下の化合物類が好ましいものである。 N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン； N.N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタン(MDL 28,314)； N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタン； N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)-2-(メチル)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタン。上に挙げた化合物類と、構造的にその一部である各々の置換基は、より好ましい群の化合物類をつくるために使用できる。例えば、上に挙げた化合物類のうち、N,N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]- 1,7-ジアミノオクタンとN,N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]-1.7-ジアミノヘプタンが最も好ましい。式(Ia)及び(Ib)の化合物類の調製を例示するために、以下の実施例が提供される。実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明を制限する意図のものではない。温度はすべて摂氏の度数であり、以下の略字が用いられている。(g )はグラム、(mol)はモル、(ml)はミリリットル、(I)はリットル、(lb/in²)は平方インチ当たりポント、(TLC)は薄層クロマトグラフィ、(THF)はテトラヒドロフラン、(DMF)はジメチルホルムアミド(mp)は融点、(mm/Hg)は水銀のミリリットルとして表わされる圧力、(hp)は沸点である。〔化学実施例〕実施例１ N,N'-ビス((3-メチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミン四塩酸塩段階Ａ：N.N'-ビス(2-(シアノ)エチル)-1,8-オクタンジアミン 1,8-シアミノオクタン14.4g(0.1mol)とアクリロニトリル14.5 ml(0.22 mol)をエタノール100 mlに溶解し、一夜還流させる。溶媒を減圧下に除去する。分析は表題化合物が>98％の純度にあることを示した。段階Ｂ：N.N'-ビス(3-(アミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミン四塩酸塩段階Ａの生成物14.4g(0.057 mol)、酢酸200 ml、濃塩酸30 ml、及びPtO₂ 1.2 gを一緒にし、混合物を振とうフラスコ中で、Ｈ₂が反応しなくなるまで45 lbs/i n²のＨ₂で処理する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除く。精製後、表題化合物22.5 gが得られる。(40％濃アンモニア／メタノールで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.17)。段階Ｃ：1,5,14,18-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン段階Ｂの生成物22.5g(0.052 mol)をNaOH8.83g(0.22 mol)、H₂O 100 ml、及びT HF500 mlと一緒にし、均質溶液が得られるまでかきまぜる。この溶液に、ジ-t- ブチルジカーボネート48.13 g(0.22 mol)を加え、生ずる混合物を一夜かきまぜる。混合物を酢酸エチル(1 L)中に注ぎ、有機相を分離し、無水MgSO₄で乾燥する。減圧下に溶媒を除去する。残留物を25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル）で精製すると、表題化合物13.5 ｇを生ずる。(25％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.28)。段階Ｄ：1,18-ビス(メチル)-1,5,14,18-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,1 4,18-テトラアゾオクタデカン段階Ｃの生成物4.3g(0.0068 mol)、ヨードメタン0.94 m1(0.015mol)、カリウムt-ブトキシド1.69g(0.015mol)、及びDMF 15 mlを一緒にし、一夜かきまぜる。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル500 mlとH₂O200 mlに溶解する。有機相をH₂O 100 ml(2x)で洗い、無水MgSO₄で乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル）で精製すると、表題化合物4.4gを生ずる。（20％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.20）。段階Ｅ：N,N'-ビス(3-(メチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミン四塩酸塩段階Ｄの生成物4.4g(0.0065 mol)をエタノール3 mlに溶解し、溶液をジエチルエーテル中の2N HCl 50 mlで処理し、一夜かきまぜる。生ずる混合物を濾過し、残留物をメタノール／イソプロピルアルコール／水(20/60/20，v/v/v)から低温で結晶化させる。濾過し、生成物を 79℃、0.1 mmHgでP₂O₅によって乾燥すると、表題化合物2.08 g(mp>300℃)を生ずる。元素分析：計算値：C-44.44，H-9.79，N-12.86．Cl-32.80：測定値：C-44.4 4，H-9.82，N-12.95．実施例２ N,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1.8-オクタンジアミン四塩酸塩段階Ａ：1.18-ビス(エチル)-1.5,14.18-チトラ(t-ブトキシ-カルボニル)-1,5, 14,18-テトラアザオクタデカン実施例１の段階Ｃの生成物9.5g(0.0144 mol)、カリウムt-ブトキシド2.91g(0. 026 mol)、及びDMF 45 mlを一緒にし、0℃に冷却する。ヨードエタン2.1 ml(0.0 26mol)を加え、0℃で４時間かきまぜる。混合物を室温まで暖まるようにし、一夜かきまぜる。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル1400 mlとH₂O 200 m lとの間で分配する。有機相をH₂O 100 ml(2x)で洗い、無水MgSO₄で乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル）で精製すると、表題化合物3.3 gを生ずる。（20％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.26）。段階Ｂ：N,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミン四塩酸塩半水塩段階Ａの生成物3.3 g(0.0046 mol)をエタノール7 mlに溶解し、一夜かきまぜながらジエチルエーテル中の2N HCl 70 mlで処理する。混合物を濾過し、残留物を70℃で減圧下に乾燥すると、表題化合物1.95 gを生ずる。mp>300℃。元素分析：計算値、C-46.09，H-10.10，N-11.95，Cl-30.24；測定値、C-46.23，H-9.94， N-12.11，Cl-29.99．実施例３ N-(3-アミノプロピル)-N'-(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミン四塩酸塩段階Ａ：1-エチル-1,5,14,18-テトラ-(t-ブトキシカルボニル)-1.5,14,18-テトラアザオクタデカン実施例２の段階Ａに述べた手順に従うと、フラッシュ・クロマトグラフィ後、表題化合物2.5 gを生ずる。(20％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.17) 段階Ｂ：N-(3-アミノプロピル)-N'-(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミン四塩酸塩段階Ａの生成物2.5 g(0.0036 mol)をエタノール5 mlに溶解し、一夜かきまぜながらジエチルエーテル中の2N HCl 60 mlで処理する。混合物を濾過し、残留物を乾燥すると、表題化合物1.35 gを生ずる。mp>300℃。元素分析：計算値、C-43 .54，H-9.82．N-12.69．Cl-32.13；測定値、C-43.43．H-9.60，9.55；N-12.60， 12.62；Cl- 32.30．実施例４ N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン四塩酸塩段階Ａ：N,N'-ビス[(フェニル)-メチル]-1,7-ヘプタンジアミン 1,7-ヘプタンジアミン(65.0 g．0.5 mol)、ベンズアルデヒド(106 ｇ，1 mol) 及び酸化白金(PtO₂)2.0 gをエタノール(800 ml)中で一緒にし、混合物を水素ガス（45 lb/in²)で、ガス摂取がなくなるまで処理する。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去する。残留物をバルブ対バルブの蒸留によって精製すると、表題化合物99.4 ｇを生ずる。bp 191-195℃(1.0 mmHg)。段階Ｂ：N,N'-ビス[(3-オキソ)プチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-シアミノヘプタン N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ヘプタンジアミン(9.3 g，0.03 mol)をメタノール(120 ml)に溶解し、混合物をかきまぜながら、窒素ガス流中でメチルビニルケトン（5.6 ml，0.066 mol)を導入する。混合物を18時間かきまぜると、表題化合物を生ずる。段階Ｃ：N,N'-ビス[(3-ヒドロキシイミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ジアミノヘプタン段階Ｂで得られる反応混合物を0℃に冷却し、この混合物に水(40 ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(4.38 g， 0.063 mol)と重炭酸ナトリウム(5.54 g，0.06 6mol)の溶液を加える。混合物を0 ℃で30分かきまぜ、次に周囲温度で２時間かき混ぜる。溶媒を真空中で除き、残留物を水(200 ml)とジクロロメタン(200 ml)との間で分配する。水層をシクロロメタン各200 mlで３回洗う。有機層を一緒にし、無水MgSO₄で乾燥する。溶媒を真空中で除くと、表題化合物14.4 gを生ずる。酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.53。段階Ｄ：N,N'-ビス[3-(アミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ジアミノヘプタン THF(70 ml)中のN,N'-ビス[(3-ヒドロキシイミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ジアミノヘプタン(14.4 g，0.03 mol)の溶液を、THF(250 ml)中の水素化アルミニウムリチウム(5.8 g，0.15 mol)の混合物に加え、混合物を一夜還流させる。混合物を冷却し、水(5.8 ml)、続いて15％NaOH(5.8 ml)、続いて水(17.4 ml)で徐々に停止させる。混合物を濾過し、濾液をTHF各100mlで３回洗う。有機層を一緒にし、溶媒を真空中で除去すると、表題化合物13.4 gを透明な粘性の油として得られる。メタノール中4％濃アンモニアで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.33。段階Ｅ：2,16-ビス(メチル)-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,1 3,17-テトラアザヘプタデカン N,N'-ビス[3-(アミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル) メチル]-1,7-ジアミノヘプタン(13.4 g，0.029 mol)、パールマン触媒(2.0 g)及びエタノール(90 ml)を一緒にし、ガス摂取がやむまで、45 lb/in²の水素ガスで混合物を処理する。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去すると、N, N'-ビス[3-(アミノ)ブチル-1,7-ジアミノヘプタン7.7 gが得られる。（メタノール中40％濃アンモニアで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.37。）残留物をジクロロメタン(90 ml)に溶解し、混合物をジ-t-ブチルジカーボネート(26. 2g，0.12m ol)で３時間処理する。溶媒を真空中で除去し、残留物を25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物17.1 gを透明な油として生ずる。25％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.35。段階Ｆ：1,2,16,17-テトラメチル-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)- 1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン 2,16-ビス(メチル)-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン(8.5 g，0.0126 mol)と水素化ナトリウム（油中60％）(1. 21 g，0.03 mol)をDMF(75 ml)中で一緒にし、水素発生がやむまでかきまぜる。この混合物に、ヨウ化メチル(1.88 g，0.03 mol)を加え、２時間かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(400 ml)と水(200 ml)との間で残留物を分配する。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物を22％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカケル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物3.8 gを透明な油として生ずる。20％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.22。段階Ｇ：N.N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン四塩酸塩 1,2,16,17-テトラメチル-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,13,1 7-テトラアザヘプタデカン(3.8 g，0.0054 mol)にメタノール中1N HCl(50 ml)を加え、一夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール／アセトニトリル(40/60．v/v)から２回再結晶化させると、表題化合物0.74gを白色固体(mp 238-9℃)として生ずる。メタノール中40％濃アンモニアで展開されたシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.31。実施例５ N,N'-ビス[３-(エチルアミノ)ブチル]-1.7-ジアミノヘプタン四塩酸塩段階Ａ：1,17-ジエチル-2,16-ジメチル-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1.5,13,17-テトラアザヘプタデカン実施例５で述べたとおりにつくられる2,16-ビス(メチル)-1,5,13,17-テトラ(t -ブトキシカルボニル)-1,5,13, 17-テトラアザヘプタデカン(8.5 g，0.0126 mol)と、水素化ナトリウム（油中60 ％）(1.21 g，0.03 mol)をDMF(75 ml)中で一緒にし、水素発生がやむまでかきまぜる。この混合物に、ヨウ化エチル（4.68 g，0.03 mol）を加え、２時間かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(400 ml)と水(200 ml)との間で残留物を分配する。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物を、ヘキサン中22％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物3.9 gを透明な油として生ずる。ヘキサン中20 ％酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.31。段階Ｂ：N,N'-ビス[3-(エチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン四塩酸塩 1,17-ジエチル-2,16-ジメチル-1,5,13.17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5 ,13,17-テトラアザヘプタデカン(3.9 g，0.0054 mol)にメタノール中1N HCl(50 ml)を加え、一夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール／アセトニトリル(40/60，v/v)から２回再結晶化させると、表題化合物0.90 gを白色固体(mp 249-50℃)として生ずる。メタノール中40％濃アンモニアで展開されたシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ 0.56。実施例６ N,N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]-1.7-ヘプタンジアミン段階ＡとＢ：1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン四塩酸塩イスラエル（Israel）ら、J．Med．Chem．7巻710頁（1964年）の方法によって、表題化合物を調製する。段階Ｃ：1,5,13.17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン 1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン四塩酸塩(3.9 g,0.01 mol)と水酸化ナトリウム(1.76 g，0.44m ol)を水(44 ml)に溶解し、均質までかきまぜる。この混合物にTHF(88ml)中のジ-t-ブチルジカーボネート(9.6 g，0.044 mol)を加え、３時間かきまぜる。混合物を酢酸エチル(EtOAC)(300 ml)で希釈し、有機層を分離する。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、粘性の油が得られる。この残留物を、25％EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物3.0 gを生ずる。25％EtOAc／ヘキサンで溶離されるシリカゲル・プレート上で、Ｒｆ 0.20。段階Ｄ：3,7,15,19-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-3,7,15,19-テトラアザヘンエイコサン 1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン(3.0 g，0.0046 mol)と水素化ナトリウム（油中50％）(0.45 g，0.011 mol)を DMF(9 m l)中で一緒にし、水素発生がやむまでかきまぜる。ヨウ化エチル(0.9 ml，0.011 mol)を加え、混合物を18時間かきまぜる。DMFを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル(600ml)と水(200ml)との間で分配する。有機層を分離し、無水MgSO₄で乾燥し、真空中で蒸発させる。残留物を、20％EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物1.68 gを生ずる。25％EtOAc／ヘキサンで溶離されるシリカゲル・ブレート上で、Ｒｆ 0.5。段階Ｅ：N,N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]-1,7-ヘプタンジアミン 3,7,15,19-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-3,7,15,19-テトラアザヘンエイコサン(1.68 g，0.0024 mol)をメタノール中のHCl(50 ml，1.0 N)で処理し、一夜かきまぜる。混合物を濾過し、表題化合物をメタノール／水(20:70，ｖ/v)から再結晶化させると、表題化合物0. 5gを生ずる。メタノール中40％濃アンモニアで溶離されるシリカゲル・プレート上で、Ｒｆ 0.39。mp 322-23℃（分解）実施例７ 1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン・4HCl 段階Ａ：N,N'-ビス-[2,2'-ビス(シアノ)エチル]-1,8-ジアミノ-オクタン 1,8-ジアミノオクタン28.8 g(0.2 mol)をEtOH 250 ml に溶解する。アクリロニトリル27ml(0.41 mol)を加え、混合物を一夜穏やかに還流させる。溶媒を減圧下に除去する。分析は、所望の材料が>95％の純度であることを示す。段階Ｂ：1,5,14,18-テトラアザオクタデカン四塩酸塩実施例１の生成物50.0 g、PtO₂ 2. 0g、及び濃塩酸133 mlを振とうフラスコ中で、Ｈ₂が摂取されなくなるまで45 lbs/in²でを一緒にする。生ずる混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、生成物をEtOH１リットルですり砕く。濾過し、生成物を乾燥すると、表題化合物51.6 gが得られる。40％濃NH₃／CH₃OHで溶離されるシリカゲル・プレート上で、Ｒｆ 0.17。段階Ｃ：1,5,14,18-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン段階Ｂの生成物28.0 g(0.069 mol)をH₂O 120 ml中のNaOH 10.99 g(0.274 mol) で処理する。均質溶液が得られたとき、THF 750 ml中のジ-t-ブチルジカーボネート65.7 g(0.307 mol)を加え、生ずる混合物を16時間かきまぜる。層を分離し、水層を取り出し、CH₂Cl₂(500 ml)で洗う(2ｘ)。有機層を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、25％EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の生成物30.2 ｇを生ずる。25％EtOAc／ヘキサンで溶離されるシリカゲル・プレート上で、Ｒｆ 0.33。段階Ｄ：1.18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン段階Ｃからの生成物20.0 g(0.03 mol)をDMF 30 mlに溶解し、KtBuO 7.5 g(0.0 67 mol)とBnBr7.96 ml(0.067 mol)で処理し、18時間かきまぜる。揮発物を蒸発させ(0.5 mm、45℃)、生ずる残留物をEtOAc 1400 ml中に取り上げ、水洗(2ｘ，5 00 ml)する。次に、有機層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。20 ％EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィは、所望の生成物12. 4g(50％)を透明な粘性の油として生ずる。25％EtOAc/ヘキサンで溶離されるシリカゲル・プレート上で、Ｒｆ 0.42。段階Ｅ：1.18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン・ 4HCl 段階Ｄの生成物12.4 g(0.0147 mol)を無水EtOH 14.7 mlに溶解し、Et₂O中の2N HCl 160 mlで処理し、一夜かきまぜる。濾過し、フィルターケーキをEt₂Oで洗い、乾燥すると、所望の化合物7.2 gを生ずる。mp >300℃。Ｒｆ 0.24（10％濃N H₃／CH₃OHで溶離されるシリカゲル）。実施例８ 1,20-ビス[(フェニル)メチル]-1,16,15,20-テトラアザエイコサン・4HCl 段階Ａ：N.N'-ビス(t-ブトキシカルボニル)-1,8-オクタンジアミン CH₂Cl₂ 200 mlとCH₃OH 100 ml中にジアミノオクタン10.8 g(0.075 mol)を溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート32.7 g(0.156 mol)を加え、混合物一夜かきまぜる。真空中で蒸発させ、残留物をヘキサンから結晶化させると、所望の化合物20 .2 gが得られる。mp 96-97℃。段階Ｂ：4-[[(フェニル)-メチル]アミノ]-ブタン-1-オール 4-アミノ-ブタン-1-オール(8.9 g，0.1 mol)、ベンズアルデヒド(10.6 g，0.1 m ol)、EtOH(100 ml)及びPtO₂(0.3 g)を一緒にし、Ｈ₂が摂取されなくなるまで、45 lbs/in²で混合物を水素添加する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、所望の化合物17.7 gを生ずる。Ｒｆ 0.70（10％濃NH₃／CH₃OHで溶離されるシリカゲル）。段階Ｃ：4-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-[(フェニル)メチル]アミノ]ブタン- 1-オール段階Ｂのブタノール(17.7 g，0.1 mol)とジ-t-ブチルジカーボネートをCH₂Cl₂ 100 ml中で一緒にし、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を真空中で留去し、残留物をフラッシュ・クロマトケラフィにかけ、25％EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離すると、所望の化合物が得られる。Ｒｆ 0.27（20％EtOAc／ヘキサンで溶離されるシリカゲル・プレート）。段階Ｄ：４-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-[(フェニル)メチル]-アミノ]-1-メタンスルホニルブタン段階Ｃの生成物（21.8 g，0.078 mol）、CH₂Cl₂ 250ml、及びピリジン9.7 ml( 0.12 mol)を含有する混合物を冷却（氷浴）し、滴加(20分)にてCH₂Cl₂ 6.6 ml中のメシルクロライド(6.65 ml．0.086 mol)を加え、混合物を室温に暖め、混合物を２時間かきまぜる。生ずる混合物をCH₂Cl₂ 200 ml中に注ぎ、0.5N HCl 500 ml と飽和NaHCO₃で洗い、乾燥(MgSO₄)し、真空中で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィにかけ、25％EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離すると、所望生成物10.7 gが得られる。Ｒｆ 0.36(25％EtOAc／ヘキサンで溶離されるシリカゲル・プレート)。段階Ｅ：1,20-ビス[(フェニル)メチル]-1,6,15,20-テトラ-(t-ブトキシカルボニル)-1,6,15,20-テトラアザエイコサン本実施例の段階Ａの生成物（5.16 g，0.015 mol）と段階Ｄの生成物（10.7 g ．0.032 mol）、Kt-BuO(3.92 g)、Nal 0.2 g、及びDMF 60 mlを混和し、混合物を室温で72時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をEtOAc 600 ml中に取り上げ、水200 mlで洗う(2x)。有機層を乾燥(MgSO₄)し、溶媒を蒸発させ、粘性の残留物を20％EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望生成物が得られる。Ｒｆ 0.22(20％EtOAc／ヘキサンで溶離されるシリカゲル・プレート)。段階Ｆ：1,20-ビス[(フェニル)メチル]-1,6.15,20-テトラエイコサン・4HCl 段階Ｅの生成物(4.7 g，0.0054 mol)をEtOH 5 mlに溶解し、Et₂O中の2N HCl 5 4 mlで処理し、混合物を一夜かきまぜ、濾過し、再結晶化させると、イソプロパノール／水から固体が得られる。冷却し、濾過し、所望の生成物を乾燥する。mp >300℃。Ｒｆ 0.47(10％濃NH₃/CH₃OHでシリカゲルから溶離）。実施例９ N,N'-ビス(3{-アミノブチル)-1.8-オクタンジアミン段階Ａ：N,N'-ビス((フェニル)メチル)-1,8-オクタンジアミン 1,8-オクタンジアミン14.4 g(0.1 mol)、ベンズアルデヒド20.3 ml(0.2 mol) 、PtO₂0.3 g、及びエタノール150 mlを一緒にし、混合物を振とうフラスコ中で、ガス摂取がやむまで、45 lb/in²のＨ₂で処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を減圧下に除くと、表題化合物を生ずる。段階Ｂ：N,N'-ビス((3-オキソ)ブチル)-N,N'-ビス((フェニル)メチル)-1,8-オクタンジアミン段階Ａで得られる生成物をCH₃OH 1400 ml中に溶解し、N₂ガス流上でメチルビニルケトン21.6 gを導入する。16 時間かきまぜると、表題化合物を生ずる。段階Ｃ：N,N'-ビス(3-ヒドロキシイミノ)ブチル)-N,N'-ビス((フェニル)メチル)-1,8-オクタンジアミンヒドロキシルアミン塩酸塩18.07 g、NaOH 10.4 g、及びH₂O 40 mlを一緒にし、段階Ｂで得られる溶液に加える。混合物を３時間還流させ、冷却し、溶媒を蒸発させる。反応混合物を酢酸エチル300 ml中に注ぎ、H₂O 300 mlで洗う。水層を酢酸エチル300 ml(2x)で洗う。有機層を一緒にし、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を減圧下に除去する。生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、表題化合物34.8 gが得られる。Ｒｆ 0.42（酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のTLC）。段階Ｄ：N,N'-ビス(3-アミノ)ブチル)-N,N'-ビス((フェニル)メチル)-1,8-オクタンジアミン THF 100 ml中の段階Ｃの生成物34.8 gをTHF 540 ml中の水素化アルミニウムリチウム12.10 g(0.310 mol)に加え、一夜かきまぜながら混合物を還流させる。混合物を冷却し、水15 ml、続いて1N NaOH 45 mlを徐々に加え、混合物を６時間かきまぜる。白色粒状沈殿物を除くために混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除く。残留物を短路蒸留にかけると、表題化合物17.0 gを生ずる。bp 230-235℃（0.1 mmHg）。段階Ｅ：N,N'-ビス((3-アミノ)アチル)-1,8-オクタンジアミン段階Ｄの生成物5.0 g(0.01 mol)、炭素上の20％Pd(OH)₂（パールマン触媒）、及びエタノール50 mlを一緒にし、混合物を振とうフラスコ中で、ガス摂取がやむまで、45 lb/in²のＨ₂で処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を減圧下に除く。残留物を短路蒸留にかけると、表題化合物1.59 gを生ずる。bp 145-148℃ （0.012 mmHg）。実施例１０ N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン四塩酸塩段階Ａ：N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-１,7-ヘプタンジアミン 1,7-ジアミノヘプタン(65.0 g，0.5 mol)、ベンズアルデヒド(106 g，1 mol) 、及び酸化白金(PtO₂)2.0 gをエタノール800 ml中で一緒にし、混合物を45 lb/i n²のＨ₂ガスで、ガス摂取がやむまで処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を減圧下に除く。残留物をバルブ対バルブ蒸留で精製すると、表題化合物99.4 g を生ずる。bp 191-195℃（0.1 mmHg）。段階Ｂ：N,N'-ビス[(3-オキソ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ジアミノヘプタン N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ヘプタンジアミン（9.3 g，0.03 mol）をメタノール（120 ml）に溶解し、混合物をかきまぜながら、窒素ガス流中でメチルビニルケトン（5.6 ml，0.066 mol）を導入する。混合物を18時間かきまぜると、表題化合物を生ずる。段階Ｃ：N,N-ビス[(3-ヒドロキシイミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)-メチル]-1,7-ジアミノヘプタン段階Ｂで得られる反応混合物を0℃に冷却し、この混合物に水（40 ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（4.38 g，0.063 mol）と重炭酸ナトリウム（5.54 ｇ， 0.066 mol）の溶液を加える。混合物を0℃で30分かきまぜ、次に周囲温度で２時間かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（200 ml）とジクロロメダン（200 ml）との間で分配する。水層をジクロロメタン各200 mlで３回洗う。有機層を一緒にし、無水MgSO₄で乾燥する。溶媒を真空中で除去すると、表題化合物1 4.4 gを生ずる。酢酸エチルで展開されるシリカケル上のTLCで、Ｒｆ0.53。段階Ｄ：N,N'-ビス[3-(アミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-シアミノヘプタン THF（70 ml）中のN.N'-ビス[(3-ヒドロキシイミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ジアミノヘプタン（14.4 ｇ，0.03 mol）の溶液をTHF(250 ml )中の水素化アルミニウムリチウム（5.8 g，0.15 mol）の混合物に加え、混合物を一夜還流する。混合物を冷却し、水（5.8 ml）に続いて15％NaOH（5.8 ml）、次に水（17.4 ml）で徐々に停止させる。混合物を濾過し、濾液をTHF各100 mlで３回洗う。有機層を一緒にし、溶媒を真空中で除去すると、表題化合物13.4 gが透明な粘性の油として得られる。メタノール中4％濃アンモニアで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ0.33。段階Ｅ：2,16-ビス(メチル)-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,1 3,17-テトラアザヘプタデカン N,N'-ビス[3-(アミノ)ブチル]-N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,7-ジアミノヘプタン(13.4 g，0.029 mol)、パールマン触媒（2.0 g）及びエタノール（90 ml ）を一緒にし、混合物を45 lb/in²のＨ₂ガスで、ガス摂取がやむまで処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を真空中で除くと、N,N’-ビス[3-(アミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン7.7 gを生ずる。メタノール中4％濃アンモニアで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ0.37。残留物をジクロロメタン（90 ml）中に溶解し、混合物をジ-t-ブチルジカーボネート（26.2 g，0.12 mol）で３時間処理する。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の25％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物17.1 gを透明な油として生ずる。ヘキサン中25％酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ0.35。段階Ｆ：1,2,16,17-テトラメチル-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)- 1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン 2,16-ビス(メチル)-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5.13,17-テトラアザヘプタデカン（8.5 g，0.0126 mol）と水素化ナトリウム（油中60％）(1.21 g，0.03 mol)をDMF(75 ml)中て一緒にし、水素発生がやむまでかきまぜる。この混合物に、ヨウ化メチル(1.88 g，0.03 mol)を加え、２時間かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(400 ml)と水(200 m l)との間で残留物を分配する。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物を、22％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物3.8 gを透明な油として生ずる。20％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ0.22。段階Ｇ：N,N'-ビス[3-(メチルアミノ)ブチル]-1.7-ジアミノヘプタン四塩酸塩 1,2.16,17-テトラメチル-1,5,13,17-テトラ(ｔ-ブトキシカルボニル)-1,5,13, 17-テトラアザヘプタデカン（3.8 ｇ，0.0054 mol）にメタノール中1N HCl(50 m l)を加え、一夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール／アセトニトリル(40/60，v/v)から２回再結晶化させると、表題化合物0.74ｇを白色固体(mp 238-9℃)として生ずる。メタノール中40％濃アンモニアで展開されたシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ0.31。実施例１１ N.N'-ビス[3-(エチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン四塩酸塩段階Ａ：1,17-ジエチル-2,16-ジメチル-1,5.13.17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1.5,13,17-テトラアザヘプタデカン実施例５に述べたとおりにつくられる2.16-ビス(メチル)-1,5,13,17-テトラ(t -ブトキシカルボニル)-1,5,13,17-テトラアザヘプタデカン（8.5 g，0.0126 mol ）と水素化ナトリウム（油中60％）(1.21 g，0.03 mol)をDMF(75 ml)中で一緒にし、水素発生がやむまでかきまぜる。この混合物に、ヨウ化エチル(4.68 ｇ，0. 03 mol)を加え、２時間かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(400 ml )と水(200 ml)との間で残留物を分配する。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物を、22％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物3.9 gを透明な油として生ずる。20％酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカケル上のTLCで、Ｒｆ0.31。段階Ｂ：N,N’-ビス[3-(エチルアミノ)ブチル]-1,7-ジアミノヘプタン四塩酸塩 1.17-ジエチル-2.16-ジメチル-1,5,13,17-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1.5 ,13.17-テトラアザヘプタデカン(3.9 g，0.0054 mol)にメタノール中１N HCl(50 ml)を加え、一夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール／アセトニトリル(40/60，v/v)から２回再結晶化させると、表題化合物0.90 gを白色固体(mp249〜50℃)として生ずる。メタノール中40％濃アンモニアで展開されたシリカゲル上のTLCで、Ｒｆ0.56。実施例１２ 1,4,13,16-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,4.13,16-テトラアザヘキサデカン 1,8-ジプロモオクタン4.75 g(0.017 mol)、EtOH 20 ml、及びエチレンジアミン9.32 mlを一緒にし、混合物を一夜還流させる。混合物を冷却し、NaOH 1.4 g で処理する。溶媒を蒸発させ、残留物をCl₂Cl₂(200 ml，2x)ですり砕き、濾過する。濾液をジ-t-ブチルジカーボネート66.6 gで処理し、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を除去し、残留物を25％EtOAc/ヘキサンで溶離されるフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の生成物を生ずる。50％Et0Ac／ヘキサンでシリカゲルから溶離されると、Ｒｆ0.64。これをビス-N-アルキル化し、生成物を実施例７の段階Ｄ及びＥに類似した方法によって脱保護すると、所望の式R'HN(CH₂)₂N(CH₂)₈N(CH₂)₂NHR'の化合物類、例えば1,16-ビス[(フェニル)メチル]-1,4,13,16-テトラアザヘキサデカン・4HCl を生ずる。実施例１３ 1,18-ビス[(2-フェニル)エチル]-1,5,14.18-テトラアザオクタデカン・4HCl 段階Ａ：1.18-ビス[(フェニル)メチル]カルボニル]-5,14-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンクロロホルム（100 ml）中の5,14-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,13.18-テトラアザオクダデカン（2.2 g，5 mmol）とトリエチルアミン（2 g，20 mmol）の溶液を氷浴中で冷却する。クロロホルム(10 ml)中のフェニルアセチルクロライド（2.3 g，15 mmol）の溶液を滴加する。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で18時間かきまぜる。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させる。残留物をフラッシュ・シリカゲル・カラム上で々ロマトグラフィ処理（酢酸エチル）すると、所望の生成物３gを濃い油として生ずる。段階Ｂ：THF（150 ml）中の段階Ａの生成物溶液（150 ml）を、THF（500 ml）中のLAH(0.5 g)の懸濁液に滴加する。混合物を周囲温度で48時間かきまぜる。水 1 ml15％Na0H 1 ml、次に水3 mlの滴加によって過剰な還元剤を分解する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をエタノール（100 ml）中に取り上げ、無水HClガスを加えると、生成物の1.18-ビス[(フェニル)エチル]-5,14-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンがその四塩酸塩に転化される。この生成物をエタノール（150 ml）中で、パールマン触媒（0.3 g）の存在下、パー水添装置により、43 psiで24時間水素添加する。残留物を2-プロパノールから結晶化させると、生成物1,18-ビス[(フェニル)エチル]-1,5,14,18- テトラアザオクタデカン四塩酸塩半水塩を生ずる。mp 228-231℃。実施例１４ 1,18-ビス(フェニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン段階Ａ：N-(フェニル-N,N'-ビス(t-ブトキシカルボニル)プロパンジアミン氷浴中で無水Et₂O（200 ml）を冷却し、水素化アルミニウムリチウム（8.74 g ，0.23 mol）を加える。Et₂O（50 ml）中の3-アニリノプロピオニトリル（14.6 g）を30分間に滴加し、氷浴を除き、生ずる混合物を一夜還流させる。続いて水8 .7 ml、NaOH（水10 ml中）1.5 g、及び水25 mlを加える。生ずる沈殿物を濾過し、Et₂O（200 ml）でゆすぎ、溶媒を真空中で除去し、生ずるN-(フェニル)プロパンジアミンをCH₂Cl₂(600 ml)中のジ-t-ブチルジカーポネート43.6 gで処理する。一夜かきまぜた後、溶媒を留去し、残留物を17％EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカゲルからのフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の化合物を生ずる。25％EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離すると、Ｒｆ0.50。段階Ｂ：1,18-ビス(フェニル)-l,5,14.18-テトラ(t- ブトキシカルボニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン DMF 200 ml中の段階Ａの生成物（13.0 g）、ジヨードオクタン（3.70 g）及びカリウムｔ-ブトキシド4.14 ｇを含有する混合物を約16時間かきまぜる。溶媒を 0.5 mm、45℃で蒸発させ、残留物をEtOAc 800 ml中に取り上げる。水300 mlで洗い（3ｘ）、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で除去する。こうして得られる粘性の油を、15％EtOAcでシリカゲルから溶離するフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の生成物5.7 gを生ずる。Ｒｆ0.36（EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離）。N-Boc保護基を実施例７の段階Ｅの手順に従って除去すると、本実施例の表題化合物を塩酸塩として生ずる。mp 264-267℃。実施例１５ 1,18-ビス(2.3-ブタジエニル)-1.5,14,18-テトラアザオクタデカン四塩酸塩段階Ａ：N-(t-ブトキシカルボニル)プロパルギルアミン CH₂Cl₂ 900 ml中のジ-t-ブチルジカーボネート（99.18 g）のかきまぜた混合物に、CH₂Cl₂ 25 ml中のプロパルギルアミシ（25 g）を滴加する。２時間後、溶媒を真空中で除去すると、所望のN-保護されたプロパルギルアミン70 gが得られる。段階Ｂ：N-(t,-ブトキシカルボニル)-2,3-ブタジエニルアミン N-(ｔ-ブトキシカルボニル)プロパルギルアミン(70 g)、32％ホルムアルデヒド 93.5 ml、ジイソプロピルアミン 76.4 ml、臭化第一銅19.66 g、及びｐ-ジオキサン860 mlを含有する混合物を12時間還流させる。生ずる混合物を冷却し、 Et₂O 3000 mlで希釈し、水500 ml、酢酸1000 ml、水500 ml（2x）、飽和塩化ナトリウム200 mlで洗い、乾燥（MgSO₄）し、真空中で蒸発させる。10％Et₂O／ヘキサンでシリカゲルから溶離し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の化合物40.8 ｇを生ずる。Ｒｆ0.31（10％EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離）。段階Ｃ：N,N'-ビス[(フェニル)メチル]-1,8-ジアミノオクタンジアミノオクタン14.4 g、ベンズアルデヒド20.3 ml、及びPtO₂ 0.66 gをエタノール100 ml中で一緒にする。生ずる混合物を45 lh/in²のＨ₂ガスで、ガス摂取がやむまで処理する。濾過し、溶媒を真空中で除き、得られる材料を蒸留すると、所望の生成物25.5 gを生ずる。bp 185-190℃（0.1 mmHg）。段階Ｄ：1,18-ビス(ヒドロキシ)-5.14-ビス[(フェニル)メチル]-5,14-ジアゾオクタデカン n-ブタノール40 ml中に段階Ｃの生成物25.5 g、3-クロロ-1-ヒドロキシ-アロパン13.2 ml、Na₂CO₃ 50.4 g、及びヨウ化ナトリウム1. 19 gを含有する混合物を18時間還流させる。混合物を冷却し、酢酸エチル700 ml 中に注ぎ、水洗し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で除去すると、残留物を生じ、蒸留後、所望の生成物30.0 gを生ずる。bp 250-252℃（0.1 mm）段階Ｅ：1,18-ビス(ヒドロキシ)-5,14-ジアゾオクタデカン段階Ｄの生成物3.0 g、AcOH 30 ml、及び酸化白金0.6 gを含有する混合物を、 45 lb/in²のＨ₂ガスで、ガス摂取がやむまで処理する。濾過し、溶媒を真空中で除くと、所望の生成物1.77 gを生ずる。Ｒｆ0.37（10％NH₃／CH₃OHでシリカゲルから溶離）。段階Ｆ：1,18-ビス(ヒドロキシ)-5,14-ビス-(t-ブトキシカルボニル)-5,14-ジアゾオクタデカン段階Ｅの生成物1.77 g、ジ-t-ブチルジカーボネート2.97 g(0.0136 mol)、トリエチルアミン3 ml、及びCH₂Cl₂ 50 mlを含有する混合物を一夜かきまぜる。混合物をCH₂Cl₂ 200 mlで希釈し、0.5N HCl 200 ml、次に飽和NaCl 100 mlで洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で除去する。残留物を75％EtOAcでシリカゲルから溶離するフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の生成物が得られる。Ｒｆ0.29(75％EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離)。段階Ｇ：1,18-ビス(メタンスルホニル)-5,14-ビス(t-ブトキシカルボニル)-5, 14-ジアゾオクタデカン段階Ｆの生成物3.0 g、トリエチルアミン3.3 ml、及びCH₂Cl₂ 70 mlを含有する混合物を０℃に冷却する。CH₂Cl₂ 10 ml中のメシルクロライド1.22 mlを滴加し、生ずる混合物を0℃で１時間かきまぜる。混合物をCH₂Cl₂ 100 ml中に注ぎ、１N AcOH 200 ml、水100 ml、飽和重炭酸ナトリウム200 mlで洗い、乾燥（MgSO₄ ）し、溶媒を真空中で除去する。残留物を60％EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離するフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の生成物3.5 gが得られる。Ｒｆ0.39。段階Ｈ：1,18-ビス(2.3-ブタジエニル)-1,5,14,18-テトラ(t-ブトキシカルボニル)-1,5,14,18-テトラアゾオクタデカン DMF 12 ml中に段階Ｇの生成物3.5 g、ヨウ化ナトリウム1.74 g、ヘキサンで洗った水素化ナトリウム（油中60％）0.51 ｇを含有する混合物を、N-(t-ブトキシカルボニル)-2,3-ブタンジエニルアミン（すなわち段階Ｂの生成物）2.16 gと一緒にし、生ずる混合物を２時間放置する。溶媒を真空中で除去し、残留物に酢酸エチル350 mlを加え、水50 ml（4x）、飽和塩化ナトリウム100 mlで洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で除去し、残留物を30％EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカゲルからのフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所望の生成物0.5 gを粘性な油として生ずる。Ｒｆ0.39（25％EtOAc／ヘキサンでシリカゲルから溶離）。段階Ｉ：1,18-ビス(2.3-ブタジエニル)-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン・ 4HCl 段階Ｈの生成物0.5 gをEtOH 2 mlに溶解し、かきまぜながらEt₂O中2N HCl 10 mlで混合物を処理する。生ずる混合物を一夜かきまぜ、濾過し、固体を真空中で乾燥すると、所望生成物0.22 gを生ずる。mp 283-284℃。実施例１６ N,N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]-1,7-ヘプタンジアミン四塩酸塩（MDL 28314QA）段階Ａ：1,7-ビス(ヘキサヒドロピリミジン-1-イル) ヘブタン(MDL 102533) IN NaOH（103 mL，4当量）中のN,N'-ビス[3-(アミノプロピル)-1,7-ヘプタンジアミン四塩酸塩（MDL 26752QA，10.0 ｇ，25.6 mmol）⁴の溶液を５℃（氷水浴）に冷却し、HCHO水溶液(37wt％，3.8 mL，50.8 mmol)を一度に加えた。溶液を0 -5℃で１時間、次に室温で１時間かきまぜた。反応溶液をCH₂Cl₂(3x100 mL)で抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥（K₂CO₃）し、濃縮すると、粗製MDL 102533（6 .9 g，100％）を薄黄色の固体として生じた。この材料をそれ以上精製せずに使用した。溶離剤Ａを使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって試料を精製すると、分析的に純粋なMDL 102533を白色固体として生じた。mp 52-55℃；TLC（溶離剤Ｂ）Ｒｆ0.46;¹H NMR (CDCl₃)δ1.3(m ，6),1.46(brペンテット，4),1.61(ペンテット，4，J=5.5 Hz)，1.7(br s，2，N H),2.21(dd，4，J＝7.6，8.6 Hz)，2.56(br t，4，J＝4.8 Hz), 2.81(t，4，J =5.5 Hz)，3.37(s，4)；¹³C NMR(CDCl₃)δ26.79，27.05，27.58，29.39，45.07, 53.12，55.66, 69.84: 質量スペクトル（Cl/CH₄），m/z(相対強度)270(21)，269 (100)，97(18)，83(19)，79(14)．分析：C₁₅H₃₂N₄(268.45)の計算値：C，67.11；H，12.02；N，20.87.測定値：C ，66.65；H，12.85；N，20.69. 段階Ｂ：1,7-ビス(3-アセチルヘキサヒドロキシピリミジン-1-イル)ヘプタン( MDL 44868) EtOAc（40 mL）中の粗製ビス（ヘキサヒドロビリミジン）（MDL 102533，5.0 g，18.7 mmol）、Et₃N（7.6 g，75mm ol）及びAc₂O（7.6 g，75 mmol）のかきまぜた溶液を窒素下に８時間加熱、還流させた。反応溶液を冷却し、濃縮した（50 °/10mm）。濃縮物をCH₂Cl₂(75 mL)とIN NaOH（40 mL）とで分配し、層を分離し、水層をCH₂Ｃl₂（2x75 mL）で抽出した。CH₂Cl₂層を一緒にし、乾燥（K₂CO₃）し、濃縮すると、粗製MDL 44868（7.2 g,110％）をオレンジ色の油として生じた。この材料をそれ以上精製せずに使用した。溶離剤Ｃを使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって試料を精製すると、分析的に純粋なMDL 44868を無色の油として生じた。TLC（溶離剤Ｃ）Ｒｆ0.35；¹H NMR⁵(CDCl₃)δ1.3(m，6)，1.5(m，4)，1.63/1.70(オーバーラップ、複合ペンテット，4，J＝5.6／5.6 Hz)，2.09／2.11(s，6)，2.4(m，4 )，2.72/2.73(２オーバーラップするt、4．J=6.3/6.3 Hz)，3.48/3.60(t，4，J= 5.6/5.6 Hz)，4.04/4.23(s，4)；¹³CNMR（CDCl₃）δ20.99，21.12，23.00，23.0 6，23.40．26.99，27.21，29.16，41.45，45.96，51.71，51.82，52.21，53.37 ，53.46，62.46，62.54，67.78；質量スペクトル（Cl/CH₄）m/z(相対強度)381(2 1)，354(28)，353(100)，351(10)．分析：C₁₉H₃₆N₄O₂ (352.52)の計算値：C，64.74；H,10.29；N，15.89.測定値：C，63.13；H，10.59：N，15.52．段階Ｃ：1.7-ビス(3-エチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)ヘプタン(MDL 45 692) 無水THＦ（40 mL）中の粗製ビス(アセチルヘキサヒドロピリミジン)MDL 44868 （2.0 g，5.7 mmol）の溶液を、窒素下に無水THＦ（60mL）中のLAH(0.85 g，22. 7 mmol)のかきまぜた懸濁液に加えた。反応混合物を還流下に16時間加熱し、次に室温に放冷する。反応混合物を激しくかきまぜ、室温でNa₂SO₄飽和水溶液（5 ml）の注意深い添加によって停止させた。確実に全面停止させるために、混合物を16時間かきまぜる必要があった。混合物を濾過（セライト）し、フィルターケーキをTHF（3x10 mL）で洗った。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮し、残留物をCH₃CN（50 mL）に溶解し、再び濃縮すると、粗製MDL 45692（1.69 g，87％）を黄色の油として生じた。この材料をそれ以上精製せずに使用した。溶離剤Ｄを使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって試料を精製すると、分析的に純粋なMDL 45692を薄黄色の油として生じた。TLC（溶離剤Ｄ）Ｒｆ0.56；¹H NMR (CDCl₃)δ1.07(t，6, J=7.2H z)．1.3(m，6)，1.46(brペンテット，４，J=6.3 Hz)，1.67(ペンテット，4，J=5 .6Hz)，2.30(オーバーラップdd，4，、J=7.6，7.6Hz)，2.39(q，4，J=7.2 Hz)， 2.4-2.5(m，8)，3.08(hr s，4)；¹³C NMR（CDCl₃）δ12.23，23.67，27.10，27. 42，29.39，49.00，52.03，52.44，55.44，55.38，76.13; 質量スペクトル（Cl/ CH₄）m/z（相対強度）353(16)，326(22)，325(100)，324(57)，323(94)．分析：C₁₉H₄ON₄ (324.56)の計算値：C，70.31；H，12.42；N，17.26.測定値： C，69.50；H，12.75；N，16.70，段階Ｄ：N,N'-ビス[3-(エチルアミノ)プロピル]-1,7-ヘプタンジアミン四塩酸塩（MDL 28314QA） MeOH（20 mL）中の粗製ビス（エチルヘキサヒドロピリミジン）MDL 45692（0. 50 g，1.5 mmol）のかきまぜた溶液に、濃塩酸（5 mL）を一度に添加した。HCHO /MeOH蒸留物を除くために、反応溶液を窒素流下に３時間加熱還流した（MDL．28 314QAは加熱開始後まもなく反応混合物から沈殿した）。反応容量の損失はMeOHの添加によって定期的に元の水準まで調整された。反応混合物を室温まで放冷し、濾過した。固体をMeOH（2x5 mL）で洗い、空気乾燥すると、MDL 28314QA（0.40g，58％）をオフホワイト色の固体として生じた。水（0.8 mL）とi-PrOH（2.9 mL）から再結晶化させると、純粋なMD L 28314QA（0.32 g．80％回収）を白色固体として生じた。mp 313℃（分解）：T LC（溶離剤Ｅ）ＲｆO.39: ¹H NMR (D₂O)δ1.30(t，6，J=7.3 Hz),1.4(m，6)，1. 70(brペンテット，4，J=7.3 Hz)，2.l(m，4)，3.1(m，4)，3.13(q，4，J=7.3 Hz )，3.15(m，8)；¹³C NNR（D₂O）δ13.30，25.50，28.21，28.25，30.48，45.87 ，46.71，47.17，50.61；質量スペクトル(Cl/CH₄)．m/z(相対強度)329(17)，302 （21），301(100)，300(22)，299(30)，197(8)．159(6)，75(10)．分析：C₁₇H₄₀N₄・4HCl(446.38)の計算値：C，45.74；H，9.94；N，12.55；Cl ，31.77.測定値：C，45.49；H，10.48；N，12.33；Cl．31．20．実施例１７ 1,6.14,19-テトラアザノナデカン四臭化水素酸塩段階Ａ：N-t-ブチロキシカルボニル-N-4-クロロブチル-p-トルエンスルホンアミド THF（20 ml）中のDEAD(17.4 g，0.1モル)の溶液を、THF（600 ml）中の２５（ 27.1 g，0.1モル）、トリフェニルホスフィン（26.2 g，0.1モル）、及び4-クロロ-1-ブタノール（10.8 g，0. 1モル、HClを除くために蒸留）の溶液に滴加した。周囲温度で４時間後、混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ処理すると、生成物（29.4 g，81％）を油として生じた。IＲ（フィルム）2980，1728，1456，1394，1356，1292，1256 ，1186，1156，1088，1000，814．772，722，674，598．576，及び546 cm^-1．NM R（CDCl₃）1.35(s，9H)．1.8-2.0(m，4H)，2.45(S，3H)，3.6(t，J＝7.5 Hz，2H )，3.86(t，J=7.5 HZ, 2H)，7.33(J=7.5 Hz)及び7.78(d，J=7.5 Hz，2H)．MS（C l/CH₄）362（M+H）．分析：C₁₆H₂₄ClNO₄S 1/8トルエンの計算値：C，54.28；H， 6.75；N，3.75.測定値：C,54.39；H，6.94；N，3.70．段階Ｂ：1,7-ビス-p-トルエンスルホンアミドヘプタンジクロロメタン（600 ml）、重炭酸ナトリウム水溶液（600 ml）及び1,7-ジアミノヘプタン（25 g，0.19モル）の混合物をかきまぜながら、p-トルエンスルホニルクロライド（109 g，0.57モル）を１時間に少量ずつ添加した。層を分離し、有機層を1N HClで抽出し、蒸発させた。残留物をトルエンですり砕くと、生成物（58 g，70％）を白色固体として生じた。1R（KBr）3256，2942，2864，1430 ，1328．1306，1160，1094，1078，808．706，668，578，552，及び522cm^-1．NM R（DMSO-d₆）1.1-1.2(m， 6H)，1.25-1.3(m．4H)，2.4(s,6H)，2.6-2.7(m，4H)，7.37(d，J=7.5 Hz，4H)， 7.45(t，J=7.5 Hz，2H)，及び7.75(d，J=7.5 Hz，4H)．MS（Cl/CH₄）439（M+H）．分析；C₂₁H₃₀N₂O₄S₂の計算値：C，57.50；H，6.89；N，6.39．測定値：C，57. 87；H，7.13；H，6.20．段階Ｃ：1,6,14,19-テトラアザ-1,19-ビス-t-ブチロキシカルボニル-1,6,14,1 9-テトラ-p-トルエンスルホニルノナデカン水素化ナトリウム（0.8 g，16.8 mmol，50％鉱油分散液）を、DNF（300 mL）中の27（3 g，8.4 mmol）の溶液に少量ずつ加え、混合物を周囲温度で１時間かきまぜた。ヨウ化ナトリウム（0.1 g）及びDMF（50 mL）中の26（5.2 g，16.8 m mol）の溶液を加え、混合物を55℃に18時間加熱した。混合物を冷却し、未反応水素化ナトリウムを分解するために、メタノール（10 mL）を加え、混合物を乾固まで蒸発させた。ジクロロメタン（300 mL）と水（300 mL）を加え、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。グロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル6:1）は、生成物（4.4 g，51％）を粘性な油として生ずる。IR（フィルム）2980，293 4，1726，1458，1394，1348，1306，1286，1258，1186，1156，1090，1006，814 ，756，722，674，654，598，576，及び548cm^-1・NMR（CDCl₃）1.25(s，6H)，1. 32(s，18H)，1.42-1.153(m，4H)，1.55-1.65(m，4H)，1.7-1.8(m，4H)，2.55と2 .56(s，一緒に12H)，3.02-3.18(m，8H), 4.82(t，J=7.5 Hz，4H),7.25-7.35(m，8H)，7.68(d ，J=7.5 Hz，4H),及び7.77(d,J=7.5 Hz，4H)．MS（FAB）1089(M+)．分析：C₅₃H₇ ₆ N₄O₁₂S₄の計算値：C，58.42；H，7.03；N，5.14.測定値；C, 60.50；H，7.25； N，5.08．段階Ｄ：1,6,14,19-テトラアザ-1,6,14,19-テトラ-p-トルエンスルホニルノナテカンジクロロメタン（500 mL）とTFA（20mL）の混合物中の２８（20 g，1 8mmol）の溶液を周囲温度で一夜かきまぜた。混合物を蒸発させ、トルエン（400 mL）を加え、混合物を乾固まで蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ（トルエン／酢酸エチル、3:1）にかけると、生成物（14. 3g，89％）を油として生じた。IR（フィルム）3286，2936，2864，159８，1454，1426，1330．1306．1290，1268，1 158，1092，1040，816，736，704，656，570，及び550cm^-1．NMR(CDCl₃）l.25(s ，6H)，1.45-1.6(m, 12H)，2.42(s，12H)，2.86-2.95(m，4H)，3.0-3.1(m，8H) ，4.88(t，J=7.5 Hz，2H)，7.15-7.3(m，8H)，7.43(d，J=7.5 Hz，4H),及び7.72 (d，J=7.5 Hz，4H)．MS(Cl/CH₄)889（M+H）．分析：C₄₃H₆₀N₄O₈S₄ 3/4トルエンの計算値：C，60.38；H，7.15；N，5.70．測定値：C,60.48；H，7.17；N，5.57 ．段階Ｅ：1,6,14,19-テトラアザノナデカン四塩酸塩 48％HBr水溶液（500 mL）中の２９（12.2 g，13.7 mmo l）の溶液を100℃の油浴中で24時間加熱し、冷却し、乾固まで蒸発させた。残留物を再結晶化（エタノール／水）させると、生成物（5.2 g，63％）を白色固体として生ずる。mp 303℃。IR（KBr）2952，2874，及び2810cm^-1・ NMR（D₂O）1.4 (s．6H)，1.6-1.85(m，12H)及び3.0-3.1(m，12H)．MS（Cl/CH₄）273(M＋H).分析：C₁₅H₃₆N₄・⁴HBrの計算値：Ｃ，30.22；H，6.76；N，9.40.測定値：C，30.60；H ，6.90；N，9.09．試験化合物番号は以下の化合物類を指す。 MDL 19,190=NH=C(NH₂)-N=C(CH₃)-CH=N-NH-C(NH₂)=NH 2,2'-(1-メチル-1,2-エタンジイリデン)-ビス[ヒドラジンカルボキシミドアミド]，(メチル-グリオキサルビス(グアニルヒドラソン)) MDL 27,393＝CH₃CH₂-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₈-NH-(CH₂)₃-NH-CH₂CH₃ N,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミン MDL 27.616=φCH₂-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₃-NH-CH₂φ N-(フェニルメチル)-N-[3-[(フェニルメチルアミノ)プロピル]-1,3-プロパンジアミン MDL 27,695＝φCH₂-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₇-NH-(CH₂)₃-NH-CH₂φ 1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン MDL 28,314=CH₃CH₂-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₇-NH-(CH₂)₃-NH-CH₂CH₃ N,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミン MDL 28,454＝CH₃CH₂CH₂-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₇-NH-(CH₂)₃-NH-CH₂CH₂CH₃ N,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンガシクロヴィル=9-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシ)メチル]グアニン〔生物学実施例〕実施例１８：抗ウイルス活性ポリアミン類似体類の抗ウイルス効果は、ティムス（Tyms）ら、（J．Antimic robial Chemotherapy 8巻65-72頁、1981年）によって記述されたとおりに、標準的なプラーク減少検定によって決定された。ヒト胎児繊維芽細胞（MRC-5種）の単層を種々の濃度の化合物の存在下又は不在下に形成し、化合物の存在下又は不在下に、CMV株のADl69又はTowne（100ブラーク形成単位(pfu)/10⁵細胞）で感染させ、化合物の存在下又は不在下に、37℃で10日間培養した。感染後の培養には、0.5％寒天を含有する維持培地(2％牛胎児血清を加えたイーグルスMEM)に細胞単層を重ね、適当な時（感染後7-10日）に固定し、メチレンブルーで染色した。未処理対照と比較したプラーク形成の減少率から、投与量応答プロットを作図し、50％阻止濃度（lC₅₀）を決定した。種々のポリアミン類似体類のlC₅₀値の範囲を表Ａに示す。好ましい化合物のMDL 27,393は、感染に先立って、細胞を化合物に事前暴露した時に、約10 pmoles/リットルのlC₅₀値を一貫した与えた。これらの手順を用いて、MDL 27,39 3のlC₅₀値は、CMV感染に対する現在の治療法、すなわちガンシクロヴィルとフォスコヴィルについて記録された値（表Ｂ）より約100,000低かった。 HSV１型（17i株）を感染させたMRC-5細胞（表Ｃ）を使用するが、３日間の感染後培養期間を用いた同様な手順では、MDL 27,393（表Ｃ１）とMDL 28,314（表Ｃ２）のlC₅₀値は、感染前及び感染後の処置手順の場合には、1-10μモル／リットルの間にあった。感染後のみの処置では、100μMでも、MRC-5細胞に抗ウイルス活性が認められなかった。vero細胞（同じ給源）では、MDL 27,393（±100μM ）での処置は、感染前＋感染後でも、又は感染後のみでも、HSV-1（17i株）の増殖を阻止できなかった。これは、類似体の活性が、CMVの関与する細胞やウイルスに特異的な事象と関係があり、HSV複製には関係していないことの証拠である。天然ポリアミン類のプトレシン、スペルミジン又はスペルミンは、上の手順に述べたように、感染細胞に投与されるとき、リットル当たり<10μMモルの濃度で CMVの増殖を阻止できなかった。上と同じ感染前処置手順を用いるが、高率の感染［約10⁵/pfu（プラーク形成単位）／10⁵細胞］で同様な実験を行なった。維持培地中における寒天の不在下に、単層を維持した。子孫ウイルスの産生と、「後期」ウイルスタンパク質の合成は、ティムスら（J．Gen．Virol．68巻1563-1573頁、1987年）に記述されたとおりに測定された。ウイルス産生は、好ましい化合物のMDL 27,393により、1 nm ole/リットルで90％、及び10 nmoles/リットルで95％阻止され、３主要「後期」ウイルスタンパク質の主要なキャプシドタンパク質（153kd）、テグメントタンパク質（69kd）及びDNA-結合タンパク質（51kd）の合成が対応して減少した。これは実験で確かめられており、後期タンパク質への特異的モノクローナル抗体によって確認される、これらの条件下に「後期」抗原を発現するCMV感染細胞の数が減少することが示された。これらの結果が意味するところは、感染細胞における感染性子孫ウイルスの産生が制限されるために、低感染率で感染された時に、細胞単層での感染の伝播が制限されるものと解釈される。これは、好ましい化合物によるCMV「後期」ウイルスタンパク質の合成への干渉のためと考えられる。実施例１９：細胞毒性 MRC-5細胞を低プレート密度で蒔き、好ましい化合物のMDL 27,393、又はMDL 2 8,314の存在下又は不在下に生育させ、蒔いてから５日後に細胞数を測定した。結果は、これらの細胞成長が0.5μmol／リットル以下の濃度では阻止されないことを示した。但し、単層の密集度までの時間が、１及び５μmol／リットルの間の濃度では、未処理対照に比べて長かった（データ未掲載）。これらの結果に基づくと、好ましい化合物MDL 27,393の治療指数（therapeuti c window）は、細胞成長を50％阻止するのに要する濃度と対比した場合の、ウイルス成長を50％阻止するのに要する化合物量によって確定されるものであるが、これが10,000より大きかった。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９４年４月１日【補正内容】請求の範囲１．式〔式中Ｚ₁は分枝鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないことを条件としている〕の化合物、又は製薬上受入れられるその酸付加塩、のサイトメカロウイルス感染を阻止する薬剤製造の用途。２．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１に記載の用途。３．化合物が1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項１に記載の用途。４．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項６に記載の用途。５．化合物がN,N'-ビス[３-(ブロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項６に記載の用途。６．式〔式中Ｚ₂は飽和鎖の(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-X であり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないことを条件としている〕の化合物、又は製薬上受入れられるその酸付加塩のCMV病にかかった患者の処置の為の薬剤を製造する用途。７．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１に記載の用途。８．化合物が1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項１に記載の用途。９．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項６に記載の用途。１０．化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項６に記載の用途。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年９月１０日【補正内容】請求の範囲１．サイトメカロウイルス感染を阻止する薬剤製造の為の、式〔式中Ｚ₁は分枝鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないこと、又はもしｍが８のときはＲがベンジルではあり得ないことを条件としており、又は化合物は製薬上受入れられるその酸付加塩であり得る〕の化合物。２．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１に記載の薬剤。３．化合物が1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである請求項１に記載の薬剤。４．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項６に記載の薬剤。５．化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項６に記載の薬剤。６．CMV病にかかった患者の処置用薬剤製造の為の、式〔式中Ｚ₂は飽和鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないこと、又はもしｍが８のときはＲはベンジルであり得ないことを条件としており、又は化合物は製薬上受入れられるその酸付加塩であり得る〕の化合物。７．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項６に記載の薬剤。８．化合物が 1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項６に記載の薬剤。９．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項６に記載の薬剤。１０．化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1.7-ジアミノヘプタンである、請求項６に記載の薬剤。１１．式Ｉの化合物の有効量を投与することからなるサイトメガロウイルス感染を処置することが必要な患者中のサイトメガロウイルス感染を処置する為の、式〔式中Ｚ₁は分枝鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないこと、又はもしｍが８のときはＲがベンジルではあり得ないことを条件としており、又は化合物は製薬上受入れられるその酸付加塩であり得る〕の化合物。１２．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１１に記載の薬剤。１３．化合物が1,18-ビス[(フェニル）メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項１１に記載の薬剤。１４．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項１１に記載の薬剤。１５．化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項１１に記載の薬剤。１６．式Ｉの化合物の有効量を投与することからなる、CMV病の処置を必要とする患者においてCMV病を処置する為の、式〔式中Ｚ₂は飽和鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないこと、又はもしｍが８のときはＲはベンジルであり得ないことを条件としており、又は化合物は製薬上受入れられるその酸付加塩であり得る〕の化合物。１７．式Ｉの化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１６に記載の方法。１８．式Ｉの化合物が 1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項１６に記載の方法。１９．式Ｉの化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項１６に記載の薬剤。２０．式Ｉの化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項１６に記載の薬剤。２１． 0.1ミクロモル濃度未満の有効濃度で化合物を投与することからなる、サイトメガロウイルス感染処置を必要とする患者に於てサイトメガロウイルス感染を処置する為の、式〔式中Ｚ₁は分枝鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないことを条件としており、又は化合物は製薬上受入れられるその酸付加塩であり得る〕の化合物。２２．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１１に記載の処置。２３．化合物が1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項１１に記載の処置。２４．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項１１に記載の処置。２５．化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項１１に記載の処置。２６． 0.1ミクロモル濃度未満の有効濃度で式Ｉの化合物を投与することからなる、CMV病の処置を必要とする患者に於て、CMV病を処置する為の、式〔式中Ｚ₂は飽和鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-（CH₂）- Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数0、1、又は2であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないことを条件としており、又は化合物は製薬上受入れられるその酸付加塩であり得る〕の化合物。２７．式Ｉの化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項６に記載の方法。２８．式Ｉの化合物が1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項６に記載の方法。２９．式Ｉの化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項６に記載の方法。３０．式Ｉの化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項６に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 211/44 8517−4ＨＣ０７Ｃ 211/44 211/52 8517−4Ｈ 211/52 271/20 9451−4Ｈ 271/20 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者スナイダー，ロナルドディ. アメリカ合衆国 45149 オハイオ州ラブランドクウェイルウッズドライブ 812 (72)発明者ボウリン，テリーエル. アメリカ合衆国 45039 オハイオ州メインビルポンドリッジドライブ 8466

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中Ｚ₁は分枝鎖(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｘは整数０、１、又は２であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないことを条件としている〕の化合物、又は製薬上受入れられるその酸付加塩、の抗ウィルス有効量を必要な患者に投与することからなる、サイトメガロウイルス感染を阻止する方法。２．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１に記載の化合物。３．化合物が1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンである、請求項１に記載の化合物。４．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項６に記載の化合物。５．化合物がN.N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミノヘプタンである、請求項６に記載の化合物。６．追加成分として、ポリアミンオキシダーゼ阻害剤の有効量を含めてなる、請求項４項に記載の製剤組成物。７．式〔式中Ｚ₂は飽和(C₂-C₆)アルキレン部分であり；ｍは７又は８であり；各Ｒ基は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆飽和又は不飽和ヒドロカルビル、又は-(CH₂)_x-(Ar)-Xであり、ここでＡrはフェニル又はナフチル、ＸはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ｘは整数０、１、又は２であるが、但し両方のＲ基が水素でありえないことを条件としている〕の化合物、又は製薬上受入れられるその酸付加塩、の治療有効量を必要な患者に投与することからなる、CMV病にかかった患者の処置法。８．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,8-オクタンジアミンである、請求項１に記載の化合物。９．化合物が1,18-ビス[(フェニル)メチル]-1,5,14,18-テトラアザオグダデカンである、請求項１に記載の化合物。１０．化合物がN,N'-ビス(3-(エチルアミノ)プロピル)-1,7-ヘプタンジアミンである、請求項６に記載の化合物。１１．化合物がN,N'-ビス[3-(プロピルアミノ)プロピル]-1,7-ジアミヘプタンである、請求項６に記載の化合物。