JP2021512162A - (6s、15s)−3,8,13,18−テトラアザイコサン−6,15−ジオールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年1月30日に提出された米国仮出願第62/623,641号の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
(a)各PGがアミノ保護基である、式(I)の化合物
を、Xが脱離基である、式(II)の化合物
と反応させ、それにより式(III)の化合物
を生成する工程、
(b)式(III)の化合物を還元剤と反応させ、それにより式(IV)の化合物
を生成する工程、
(c)式(IV)の化合物をアセチル化剤と反応させ、それにより式(V)の化合物
を生成する工程、
(d)式(V)の化合物を還元剤と反応させ、それにより式(VI)の化合物
を生成する工程、
および
(e)式(VI)の化合物を脱保護―場合により酸の存在下で―し、それにより化合物1またはその塩を生成する工程
を含む。
のアミノ基を保護して、工程(a)の式Iの化合物を生成する工程をさらに含む。アミノ基は、当技術分野で公知の方法および保護基を使用して保護することができる(参照により本明細書に組み入れられる、Green、TW and Wuts、PGM、Protective Groups in Organic Synthesis、New York:John Wiley and Sons、1999、Chapter 7を参照)。好ましくは、保護基は、ベンジルまたは置換ベンジル、例えば、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジルまたは2−ヒドロキシベンジルである。一実施形態では、1,4−ブタンジアミンは、塩化ベンジルまたは置換塩化ベンジルとの反応によって保護される。別の実施形態では、1,4−ブタンジアミンは、ベンズアルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドの還元的アミノ化を介して保護される。特に、1,4−ブタンジアミンをベンズアルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドと反応させて中間体イミンを形成し、その後、PGがベンジルまたは置換ベンジルである、式Iの化合物に還元することができる。例えば、1,4−ブタンジアミンは、適切な溶媒中でベンズアルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドと反応させ、次いで、メタノールなどのプロトン性溶媒中の炭素上のパラジウムで処理することができる。好ましい実施形態では、1,4−ブタンジアミンは、以下の反応に従って保護される。
工程(a)は、式(II)の化合物に対する、式(I)の化合物の保護されたアミノ基の求核攻撃を含む。式(II)の化合物において、Xは、限定されないが、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、ベンゼンスルホナート、トシラートおよびトリフラートなどの、当技術分野で知られている任意の適切な脱離基であり得る。好ましくは、Xは、塩素または臭素などのハロゲンである。より好ましくは、Xは塩素である。
工程(b)は、式(III)の化合物のニトリル基を還元して、式(IV)の化合物の第一級アミノ基を形成することを含む。適切な還元剤は、当該技術分野で既知である(参照により本明細書に組み込まれる、Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH:New York、1989、pp 437−438を参照)。この工程で使用できる還元剤の例には、LiAlH4、BH3.Me2S、NaOEt、H2/触媒、CoCl2触媒の存在下でのアルコール溶媒中のNaBH4、NaBH4/ラネーニッケル、およびメタノール性アンモニア/ラネーニッケルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、還元剤はLiAlH4である。
工程(c)は、式(IV)の化合物の第一級アミノ基およびヒドロキシル基のアセチル化を含む。アセチル化剤は、当技術分野で知られている任意の適切なアセチル化剤であり得る。好ましいアセチル化剤には、塩化アセチルおよび無水酢酸が含まれる。
工程(d)は、式(V)の化合物のアセトアミド基を還元、およびヒドロキシル基を脱アセチル化して、式(VI)の化合物を生成することを含む。この反応は、当技術分野で知られている適切な還元剤を用いて行われる(参照により本明細書に組み込まれる、Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH:New York、1989、pp 432−433を参照)。この工程で使用できる還元剤の例には、LiAlH4、H2/触媒、NaBH4、ボラン、1−プロパノール中のナトリウム、トリクロロシランおよびジメチルアミノボロハイドライドが含まれる。好ましくは、還元剤はLiAlH4である。
工程(e)は、式(VI)の化合物を脱保護して、化合物1またはその塩を生成することである。脱保護反応は、当技術分野で知られているように使用される保護基に従って選択される(Green、TW and Wuts、PGM、Protective Groups in Organic Synthesis、New York:John Wiley and Sons、1999、Chapter7を参照)。例えば、保護基がベンジルまたは置換ベンジルである場合、式(VI)の化合物は、水素化により、例えば、H2ガスおよび触媒を使用して脱保護することができ、適切な触媒は、限定されないが、炭素上のパラジウム(Pd/C)を含む。工程(e)は、場合により、HClなどの酸の存在下で行われる。この実施形態では、工程(e)の生成物は、化合物1の塩である。
1,4−ジアミノブタン(25g、0.284mol、1eq)のジクロロメタン(250ml)溶液に、硫酸ナトリウム(120.8g、0.851mol、3eq)を25−30℃で加え、得られた混合物を25〜30℃で10分間撹拌した。反応混合物を10〜15℃に冷却し、ベンズアルデヒド(63.2g、0.596mol、2.1eq)を10〜15℃で加えた。反応混合物を10〜15℃で2〜3時間維持した。反応の完了をTLC/HPLCで監視し、反応が完了したと見なされたら、反応塊をセライト床で濾過し、濾液を45〜50℃で減圧濃縮した。濃縮された濾液を、45〜50℃でメタノール(50ml)と共蒸留した。得られた残留物をメタノール(250ml)に溶解し、10%Pd/C(2.5g、10%w/w)を25〜30℃で加えた。反応混合物を、25〜30℃で12.0時間、5.0Kgcm−2圧力の水素化オートクレーブ内で保持した。反応の進行をTLC/HPLCで監視した。反応が完了したと見なされたら、反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を45〜50℃で減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、窒素注入口、滴下漏斗、サーモウェル、およびメカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに、25〜30℃で移した。酢酸(40.5ml)を滴下漏斗から滴下し、pHを2.5〜3.0未満に調整した。反応塊を25〜30℃で15分間撹拌し、固体を濾別し、酢酸エチル(50ml)で洗浄し、25〜30℃で2時間乾燥した。次に、固体を水(250ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(10%溶液、300mL)で塩基性化して、pHを12〜12.5に調整し、酢酸エチル(500ml*2)で抽出した。酢酸エチル層を45〜50℃で加圧濃縮し、生成物(55g、72.5%収率)を粘着性液体として得た。
N1、N4−ジベンジルブタン−1,4−ジアミン(90g、0.335mol、1eq)のエタノール(900ml)溶液に、重炭酸ナトリウム(70.3g、0.836mol、2.5eq)および(S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタンニトリル(88.2g、0.738mol、2.2eq)を25〜30℃で、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を24〜28時間、80〜85℃に加熱した。反応をTLC/HPLCで監視した。出発物質(N1、N4−ジベンジルブタン−1,4−ジアミン)は消耗されなかったため、2ロット目の重炭酸ナトリウム(28.1g、0.335mol、1.0eq)および(S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタンニトリル(44.1g、0.034mol、1.1eq)を80−85°Cで加え、16−18時間維持した。反応をTLC/HPLCで監視した。出発物質(N1、N4−ジベンジルブタン−1,4−ジアミン)は消耗されなかったため、3ロット目の重炭酸ナトリウム(28.1g、0.335mol、1.0eq)および(S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブタンニトリル(44.1g、0.034mol、1.1eq)を80−85°Cで加え、16−18時間保持した。反応をTLC/HPLCで監視し、反応が完了したと見なされたら、反応塊をセライト床で濾過した。濾液を45〜50℃で減圧濃縮した後、25〜30℃で水(1800ml)を加えた。反応混合物をジクロロメタン(1800ml*2)で抽出した。有機層を濃縮し、石油エーテル中の40〜60%酢酸エチルで溶出する60〜120シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を収集し、45〜50℃で減圧濃縮し、生成物(65g、44.6%収率)を粘着性液体として得た。
(3S、3’S)−4,4’−(ブタン−1,4−ジイルビス(ベンジルアザンジイル))ビス(3−ヒドロキシブタンニトリル)(20g、0.046mol、1eq)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に、3ロットの水素化リチウムアルミニウム(10.5g、0.276mol、6eq)を0−5℃で加え、反応塊を25−30℃に温めた。反応をTLC/HPLCで監視し、反応が完了したと見なされたら、反応塊を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフラン:水(400ml)で急冷した。反応塊を25〜30℃に温め、10分間撹拌した。次に硫酸ナトリウム(20g)を加え、反応塊を10分間撹拌した。反応塊をセライト床で濾過し、酢酸エチル(200ml)で洗浄した。有機層を分離し、45〜50℃で減圧濃縮した。得られた粗材料を、(メタノール中の10〜20%アンモニア水)で溶出する230〜400シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を収集し、45〜50℃で減圧濃縮し、生成物(10g、収率49.09%)を粘着性液体として得た。
(2S、2’S)−1,1’−(ブタン−1,4−ジイルビス(ベンジルアザンジイル))ビス(4−アミノブタン−2−オール)(11g、0.034mol、1eq)の無水ジクロロメタン(220ml)溶液に、トリエチルアミン(20.8ml、0.149mol、6eq)を0〜5℃でゆっくりと加えた。反応塊を同じ温度で20分間撹拌し、無水酢酸(110ml)を0〜5℃で加えた。反応塊を25〜30℃で18時間撹拌した。反応をTLC/HPLCで監視し、完了したと見なされたら、反応塊を45〜50℃で減圧濃縮した。得られた残留物を、メタノール中の5%で溶出する60〜120シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を収集し、45〜50℃で減圧濃縮し、生成物(8g、収率52.7%)を粘着性液体として得た。
((6S、15S)−8,13−ジベンジル−2,19−ジオキソ−3,8,13,18−テトラアザイコサン−6,15−ジイルジアセタート)(6g、0.009mol、1eq)のTHF(40ml)溶液に、水素化アルミニウムリチウムをロットごとに(3.7g、0.098mol、10eq)0〜5℃で加えた。反応塊を25〜30℃に温め、その後55〜60℃で3時間保持した。反応をTLC/HPLCで監視し、完了したと見なされたら、反応塊を水:テトラヒドロフラン混合物(30ml)で急冷した。硫酸ナトリウム(20g)を反応塊に加え、10分間撹拌した。反応塊をセライト床で濾過し、酢酸エチル(200ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(48ml)で洗浄し、有機層を45〜50℃で濃縮した。得られた粗材料を酸および塩基抽出プロセスにより精製した。粗材料をジクロロメタン(60ml)に溶解し、1.5N塩酸(24ml)を加えた。混合物を25〜30℃で15分間撹拌し、水層を分離した。水層を10%重炭酸ナトリウムでpH8〜9に塩基性化した。水層をメチルtert−ブチルエーテル(36ml*2)で洗浄した。次に水層を酢酸エチル(36ml*2)で洗浄し、最後にジクロロメタン(60ml*2)で抽出した。次に、組合わせた有機層を水(30ml)で洗浄した。有機層を45〜50℃で減圧濃縮し、生成物(3g、収率61.0%)を粘着性液体として得た。
HClの1,4−ジオキサン(4M、35ml)溶液に、[(6S、15S)−8,13−ジベンジル−3,8,13,18−テトラアザイコサン−6,15−ジオール)](3.5g、0.007mol、1.0eq)を25−30℃で加え、得られた混合物を25−30℃で1時間撹拌した。反応混合物を50〜55℃で減圧濃縮した。得られた固体をエタノール(80ml)および水(42ml)に溶解した。溶液を水素化装置に移し、Pd/C(水分50%、3.5g)を加えた。反応混合物を、25〜30℃で18時間、5Kgcm−2の水素圧で維持した。反応を1H NMR/HPLCで監視した。反応が完了したと見なされたら、反応塊をセライト床で濾過し、水:エタノール(1:1、35ml)で洗浄し、次に濃HCl(7ml)を加えた。混合物を25〜30℃で30分間撹拌し、次に45〜50℃で減圧濃縮し、エタノール(35ml)でストリッピングした。得られた残留物を、メタノール20%のジクロロメタン溶液と共に25〜30℃で1時間撹拌した。得られた固体を濾過し、75〜80℃で1時間還流しながら5%エタノール水溶液(35ml)で処理した。反応塊を25〜30℃に冷却し、さらに0〜5℃に冷却し、0〜5℃で2時間維持し、濾過し、得られた固体を水性エタノール精製にかけた。白色の固体をさらに50〜55℃で5時間乾燥させて、生成物(700mg、収率31.3%)を得た。
Claims (17)
- 化合物1またはその塩の生成方法であって、
(a)各PGがアミノ保護基である、式(I)の化合物
を、Xが脱離基である、式(II)の化合物
と反応させ、それにより式(III)の化合物
を生成する工程、
(b)前記式(III)の化合物を還元剤と反応させ、それにより式(IV)の化合物
を生成する工程、
(c)前記式(IV)の化合物をアセチル化剤と反応させ、それにより式(V)の化合物
を生成する工程、
(d)前記式(V)の化合物を還元剤と反応させ、それにより式(VI)の化合物
を生成する工程、
および
(e)前記式(VI)の化合物を脱保護し―場合により酸の存在下で―、それにより化合物1またはその塩を生成する工程
を含む方法。 - PGがベンジルまたは置換ベンジルである、請求項1記載の方法。
- PGが、ベンジル、4−メトキシベンジルまたは3,4−ジメトキシベンジルである、請求項2に記載の方法。
- PGがベンジルである、請求項3に記載の方法。
- 工程(e)において、前記式(VI)の化合物が水素化分解により脱保護される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 1,4−ジアミノブタンをベンズアルデヒドと還元条件下で反応させ、それにより前記式(I)の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 工程(b)の前記還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記アセチル化剤が無水酢酸である、請求項1に記載の方法。
- 工程(d)の前記還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項1に記載の方法。
- PGがベンジルであり、工程(b)の前記還元剤および工程(d)の前記還元剤の両方が、水素化アルミニウムリチウムであり、前記アセチル化剤が無水酢酸である、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)が塩基の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が、K2CO3、NaHCO3またはジイソプロピルエチルアミンである、請求項11に記載の方法。
- 工程(a)が極性有機溶媒中で行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記溶媒が、エタノール、N、N−ジメチルホルムアミド、またはアセトンである、請求項13記載の方法。
- 工程(a)が重炭酸ナトリウムのエタノール溶液中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)の前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムまたはラネーニッケルおよびアンモニアである、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)がテトラヒドロフランまたはメタノール性アンモニア中で行われる、請求項1に記載の方法。
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