JPH09249622A - 光学活性１，３−ジ（ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 取扱い容易な中間体を経由する、経済性に優
れた、光学活性1,3-ジ(N- 置換アミノ)-4-フェニルブタ
ン-2- オール誘導体の製造方法を提供すること 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ独立に水素原子またはア
ミノ基の保護基を、＊印は不斉炭素原子を示す）で示さ
れる光学活性3-(N- 置換アミノ)-1-ニトロ-4- フェニル
ブタン-2- オン誘導体（ニトロケトン体）を金属触媒、
又は金属水素化物とルイス酸の存在下に還元してアミノ
アルコール体とし、次いで、これをアルデヒド類又はケ
トン類の存在下に還元的アルキル化を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト免疫不全ウィ
ルスプロテアーゼ阻害剤の合成中間体として有用な光学
活性１，３−ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタ
ン−２−オール誘導体の新規な製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、１，３−ジ（Ｎ−置換アミ
ノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の製造方
法としては、例えば、Ｎ−置換フェニルアラニンを原料
としてクロロギ酸イソブチル、ジアゾメタン処理した
後、水素化ホウ素ナトリウムで還元してクロルヒドリン
体とし、このものをアルカリでエポキシ体としたものを
アミン類で開環する方法や、Ｎ−置換フェニルアラニン
から二工程で得たオレフィン体をメタクロロ過安息香酸
でエポキシ体とし、これをアミン類で開環する方法（特
開平６−２０，６８５７号公報、特開平６−２５，１５
８号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３７巻，１７５８頁
（１９９４年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３６巻，２８
８頁（１９９３年））、Ｎ−置換フェニルアラニンを低
温下で水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、Ｎ−
置換フェニルアラニナールとしたものにジメチルスルホ
ニウムメチリドを、若しくはｎ−ブチルリチウムの存在
下にクロロヨードメタンを反応させエポキシ体とした
後、アミン類で開環する方法、或いはＮ−置換フェニル
アラニナールにシアン化カリウムを反応させシアンヒド
リン体とした後、ボラン還元してアミノアルコール体と
する方法〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５０巻，４６１５頁
（１９８５年）、国際公開ＷＯ９５／１４，６５３号明
細書〕などが知られている。

【０００３】また、後記する本発明の経路２における中
間体である光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−１−ニト
ロ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体は、国際公
開ＷＯ９５／０１３２３号明細書に記載された化合物で
あるが、この明細書には、Ｎ−置換フェニルアラニナー
ルを塩基存在下にニトロメタンと反応させて製造する方
法が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
た公知の製造方法は、その製造工程中において工業的に
取り扱いが難しいジアゾメタンや高価なメタクロロ安息
香酸などを使用したり、或いは製造工程中において生ず
る中間体、例えばフェニルアラニナールなどのような不
安定な、且つ取り扱いが難しい化合物を経由するなど、
工業的、経済的にも未だ満足する方法とは言い難い。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒト免疫
不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成中間体として有
用な１，３−ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタ
ン−２−オール誘導体の製造方法につき、上記の課題を
解決することを目的として、鋭意検討を重ねた結果、容
易に入手可能なＮ−保護フェニルアラニンを原料とし
て、３−（Ｎ−置換アミノ）−１−ニトロ−４−フェニ
ルブタン−２−オン誘導体を経由することにより、経済
性に優れ、工業的生産に利用可能な製造方法を見出し、
本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）

【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ独立に水素原子又はアミ
ノ基の保護基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味す
る。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−１
−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン誘導体を金属
触媒の存在下、又は金属水素化物及びルイス酸の存在下
に還元を行い、一般式 (II)

【化９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
同じ。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−
１−アミノ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体を
得、次いで該化合物をアルデヒド類の存在下、又はケト
ン類の存在下に還元的アルキル化を行うことを特徴とす
る、一般式（III)

【化１０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
同じ。）で表される光学活性１，３−ジ（Ｎ−置換アミ
ノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の製造方
法である。

【０００７】本発明は、また、一般式（Ｉ）

【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は前記一般式（Ｉ）の定
義と同じ。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミ
ノ）−１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン誘導
体を金属水素化物の存在下に還元を行い、一般式（IV）

【化１２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
同じ。）で表される光学活性な３−（Ｎ−置換アミノ）
−１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体
とし、更に該化合物を金属触媒の存在下に接触還元を行
い、一般式（II）

【化１３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
同じ。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−
１−アミノ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体を
得、次いで該化合物をアルデヒド類の存在下、又はケト
ン類の存在下に還元的アルキル化を行うことを特徴とす
る、一般式（III)

【化１４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
同じ。）で表される光学活性１，３−ジ（Ｎ−置換アミ
ノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の製造方
法である。

【０００８】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ またはＲ
² で示されるアミノ基の保護基としては、本発明の反応
条件下で影響を受けないものなら何ら制限されることな
く、例えば、Ｒ¹ またはＲ² が、ホルミル基、アセチル
基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイ
ル基、フタロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチ
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル
基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基、トリフェニルシリル基などが挙げられる。
これらのうち、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジル基
である場合には、穏和な反応条件下で接触還元や酸処理
などを行うことができ、且つ容易に保護基を脱離するこ
とができるという利点を有している。

【０００９】また、本発明において、前記一般式（III)
中のＲ³ で示される低級アルキル基とは、炭素数１〜５
個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチルなどが挙げられる。

【００１０】更に、本発明における光学活性な化合物と
は、（Ｒ）−体及び（Ｓ）−体の光学活性体の両方を含
み、また、不斉炭素原子が２個ある場合には、（Ｒ，
Ｒ）−体、（Ｒ，Ｓ）−体、（Ｓ，Ｓ）−体及び（Ｓ，
Ｒ）−体が含まれる。

【００１１】本発明の出発原料として使用される前記一
般式（Ｉ）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）
−１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン誘導体
は、例えば、”プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；Ｊｏ
ｈｎ ＆ Ｓｏｎｓ発行）”に記載された方法に準じ
て、フェニルアラニンのアミノ基を前記したアミノ基の
保護基で保護するか、或いは”ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），
５７巻、１８３８頁（１９９２年）”や”シンセシス
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），４７８頁（１９７８年）”に
記載されている方法に準じて、Ｎ−保護フェニルアラニ
ンをＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどの試薬を
用いて活性化させた後、当量のカリウムｔ−ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド又はナトリウムアルコキシドなどの
塩基で処理されたニトロメタンを縮合させることにより
取得することができる。

【００１２】前記の製造方法により得られる一般式
（Ｉ）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−１
−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン誘導体のう
ち、アミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基また
はジベンジル基の化合物は、本発明者らにより合成され
た文献未記載の新規化合物であり、具体的には下記の化
合物を挙げることができる。

【００１３】（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン （３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニ
トロ−４−フェニルブタン−２−オン （３Ｓ）−３−エトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ
−４−フェニルブタン−２−オン （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ニトロ
−４−フェニルブタン−２−オン

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の、前記一般式（Ｉ）で表
される３−（Ｎ−置換アミノ）−１−ニトロ−４−フェ
ニルブタン−２−オン誘導体を出発原料として、目的化
合物である前記一般式（III)で表される１，３−ジ（Ｎ
−置換アミノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導
体を製造する方法は、図１に表される２つの反応経路と
して示すことができる。次に、この反応経路毎に本発明
を詳細に説明する。

【００１５】＜経路１＞：（Ｉ）→（II）→（III) 前記一般式（Ｉ）で表される化合物（ニトロケトン体）
を、有機溶媒中、ルテニウム、レニウム、パラジウム、
白金、ラネーニッケルなどの金属触媒の存在下に２０〜
６０℃、好ましくは３０〜４０℃、１０〜５０ａｔｍ
（水素圧）下で、３〜２０時間接触水素添加を行うこと
により、或いは有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水
素化物及び四塩化チタン、塩化スズなどのルイス酸の存
在下で、−１０〜６０℃、好ましくは−５〜５℃で、１
時間反応させることにより一般式（II）で表される化合
物（アミノアルコール体）を製造することができる。

【００１６】本反応においては、金属触媒は、通常基質
に対して０．１〜１０重量％が使用され、また、金属水
素化物は、通常基質に対して３〜６倍モル量、好ましく
は４倍モル量使用される。

【００１７】得られたアミノアルコール体は、引き続き
上記と同様な条件下で、アセトアルデヒド、プロピオン
アルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデ
ヒドなどの低級アルデヒド類、またはアセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルケトンなどのケトン類を共存さ
せて還元的アルキル化反応を行うことにより、一般式
（III)で表される化合物を製造することができる。これ
らのアルデヒド類又はケトン類は、通常アミノアルコー
ル体に対して１〜１．５倍モル量、好ましくは１〜１．
１倍モル量添加して行われる。

【００１８】また、アミノアルコール体を反応溶液中か
ら単離することなく、ニトロケトン体から直接一般式
（III)で表される化合物を製造することもでき、この場
合には、上記の接触水素添加反応時に、アセトアルデヒ
ド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イ
ソブチルアルデヒドなどの低級アルデヒド類またはアセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケト
ン類を反応溶液中に共存させることにより、還元反応と
還元的アルキル化反応が同時に進行し、一般式（III)で
表される化合物を製造することができる。

【００１９】＜経路２＞：（Ｉ）→（IV）→（II）→
（III) 一般式（Ｉ）で表される化合物（ニトロケトン体）を、
有機溶媒中水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水
素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物の存在下
に、−１０〜３０℃、好ましくは−５〜５℃で、１時間
還元反応を行うことにより一般式（IV）で表される化合
物（ニトロアルコール体）を製造することができる。本
反応において使用される金属水素化物は、通常基質に対
して１〜２倍モル量である。

【００２０】得られたニトロアルコール体は、有機溶媒
中ルテニウム、パラジウム、白金、ラネーニッケルなど
の金属触媒の存在下に、２０〜６０℃、好ましくは３０
〜４０℃、１０〜５０ａｔｍ（水素圧）下で３〜２０時
間接触水素添加することにより、一般式（II）で表され
る化合物（アミノアルコール体）を製造することができ
る。本反応において使用される金属触媒は、通常基質に
対して０．１〜１０重量％が使用される。

【００２１】このアミノアルコール体から一般式（III)
で表される化合物を製造する場合には、経路１と同様な
操作手順に従い製造することができる。

【００２２】また、アミノアルコール体を反応溶液中か
ら単離することなくニトロアルコール体から直接一般式
（III)で表される化合物を製造することもでき、この場
合には、上記の接触水素添加反応時にアセトアルデヒ
ド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イ
ソブチルアルデヒドなどの低級アルデヒド類またはアセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケト
ン類を反応溶液中に共存させることにより、還元反応と
還元的アルキル化反応が同時に進行し、一般式（III)で
表される化合物を製造することができる。本反応におい
て、アルデヒド類又はケトン類は、通常アミノアルコー
ル体に対して１〜１．５倍モル量、好ましくは１〜１．
１倍モル量添加される。

【００２３】なお、前記経路１および２の各反応におい
て使用される有機溶媒としては、例えば、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなど
が挙げられるが、これらは適宜選択し、必要により２種
以上を混合して使用することもできる。

【００２４】経路１及び経路２で表される製造方法によ
り得られる一般式（IV）、（II）及び（III)で表される
化合物を反応溶液中から単離・精製するには、例えば、
反応終了後濃縮し、ジイソプロピルエーテル、イソプロ
ピルアルコールなどの有機溶媒で洗浄及び／又は再結晶
を行うことにより高純度で単離・精製することができ
る。

【００２５】

【発明の効果】本発明によれば、入手容易なＮ−保護フ
ェニルアラニンを原料として得られる新規な光学活性３
−（Ｎ−置換アミノ）−１−ニトロ−４−フェニルブタ
ン−２−オン誘導体を出発原料として使用することによ
り、煩雑な操作手順を経ず、経済性に優れ、工業的に利
用可能な製造方法により、光学活性体の立体配置に影響
を与えず、高い光学純度を維持した、ヒト免疫不全ウイ
ルスプロテアーゼ阻害剤の合成中間体として有用な１，
３−ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタン−２−
オール誘導体を製造することができる。

【００２６】

【実施例】本発明を更に詳細に説明するために、参考例
及び実施例を以下に示すが、本発明の範囲はこれらによ
って何ら限定されるものでない。なお、各参考例及び実
施例における物性の測定に用いた機器装置類は次の通り
である。

【００２７】・液体クロマトグラフィー：L-6000pump,
L-4000UV 計〔日立製作所（株）〕 （分析条件−１） カラム； Inertosil ODS-2 5um, 4.6mm×250mm（GL サ
イエンス 社製) 溶媒； アセトニトリル／水＝ 6／4, pH 2.3(リン酸） 流速； 0.5ml／分 検出； 254nm （分析条件−２） カラム； Inertosil ODS-2 5um, 4.6mm×250mm 溶媒； メタノール／0.02M 過塩素酸ナトリウム 水溶液＝7/3,pH
2.0(70% 過塩素酸) 流速； 0.5ml／分 検出；254nm

【００２８】・核磁気共鳴スペクトル (¹H, ¹³C-NMR)：
AM-400型(400MHz)(フ゛ルッカー社製） 内部標準物質；テトラメチルシラン ・質量分析計：M-80B (イオン化電圧 20eV)（日立製作所
（株）） ・旋光度：旋光度計 DIP-4（日本分光工学（株）製） ・融点： MP-S3型（柳本商事（株）製）

【００２９】参考例１（３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニ
トロ−４−フェニルブタン−２−オン〔式（Ｉ）〕の合
成 窒素雰囲気下１リットル四頸フラスコにカリウムｔ−ブ
トキシド３５．９ｇ（３２０mmol）、テトラヒドロフラ
ン３６０mlを仕込み、ニトロメタン２１．５ｇ（３５２
mmol）のテトラヒドロフラン４０ml溶液を１０℃、２０
分間で加え２０℃で１時間攪拌した。別に、５００ml反
応フラスコにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニン８４．８ｇ（３２０mmol）、テトラヒドロフ
ラン１７０mlを仕込み、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール５４．４ｇ（３３６mmol）を２０℃、２０分間で
加え１時間攪拌しイミダゾライド溶液を調製し、これを
先の溶液へ５℃、１０分間で加え１７時間攪拌した。７
％塩酸５３０mlを１０〜２０℃で加えｐＨ２とし、酢酸
エチル２５０mlを加え分液した。１０％食塩水洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し粗結晶
９７ｇを得た。この粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンにて
再結晶を行ない、融点１１０〜１１２℃の結晶物として
表記化合物８４．６ｇ（収率８５％）を得た。このもの
の化学純度は１００％（分析条件−１）であり、物性値
は以下の通りであった。

【００３０】比旋光度［α］_D ²⁴： -85.0°(c＝1.04,
メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：1.42(9H,s),
3.05(1H, m), 3.15(1H, dd, J=14.0, 6.4Hz), 4.44(1H,
m),4.93(1H, m), 5.16(1H, d, J=15.2Hz), 5.36(1H, d,
15.2Hz),7.15 〜7.39(5H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：28.17, 36.5
6, 59.66, 81.29, 81.94, 127.57, 128.92, 129.15,12
9.18, 135.22, 155.51, 196.34 ＭＳ ｍ／ｚ： 309（Ｍ⁺ +1) , 291, 253, 237, 220,
209, 192, 164, 120,91

【００３１】参考例２（３Ｓ）−３−エトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ
−４−フェニルブタン−２−オン〔式（Ｉ）〕の合成 窒素雰囲気下１リットル四頸フラスコにカリウムｔ−ブ
トキシド４７．３ｇ（４２２mmol）、テトラヒドロフラ
ン４００mlを仕込み、ニトロメタン２８．３ｇ（４６４
mmol）のテトラヒドロフラン５０ml溶液を１０℃、２０
分間で加え２０℃で１時間攪拌した。別に、５００ml反
応フラスコにＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニン１００ｇ（４２２mmol)、テトラヒドロフラン２０
０mlを仕込み、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７
１．８ｇ（４３３mmol）を２０℃、２０分間で加え１時
間攪拌しイミダゾライド溶液を調製し、これを先の溶液
へ５℃、１０分間で加え１７時間攪拌した。７％塩酸７
００mlを１０〜２０℃で加えｐＨ２とし、酢酸エチル３
３０mlを加え分液した。１０％食塩水洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し粗結晶１３０ｇ
を得た。この粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶
を行ない、融点９８〜１００℃の結晶物として表記化合
物９３．３ｇ（収率７９％）を得た。このものの化学純
度は１００％（分析条件−１）であり、物性値は以下の
通りであった。

【００３２】比旋光度［α］_D ²⁴： -6.8°(c＝1.03,
メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：1.21(3H,t, J=
7.1Hz), 3.05(1H, m), 3.15(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz),
4.10(2H, q, J=7.1Hz), 4.53(1H, m), 5.17(1H, d, J=1
5.3Hz),5.22(1H, m), 5.38(1H, d, J=15.3Hz), 7.15 〜
7.39(5H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：14.34, 36.6
0, 59.66, 61.92, 81.97, 127.49, 127.62, 128.90,12
9.06, 129.14, 134.84, 156.25, 196.11 ＭＳ ｍ／ｚ： 281（Ｍ⁺ +1), 265, 247, 234, 220, 2
03, 192, 164, 148,120, 91

【００３３】参考例３（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン〔式（Ｉ）〕の
合成 窒素雰囲気下３００ml四頸フラスコにカリウムｔ−ブト
キシド７．５ｇ（６７mmol）、テトラヒドロフラン７５
mlを仕込み、ニトロメタン４．５ｇ（７４mmol）のテト
ラヒドロフラン９ml溶液を１０℃、２０分間で加え２０
℃で１時間攪拌した。別に、１００ml反応フラスコにＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン２
０ｇ（６７mmol）、テトラヒドロフラン４０mlを仕込
み、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１１．４ｇ
（７０mmol）を２０℃、２０分間で加え１時間攪拌しイ
ミダゾライド溶液を調製し、これを先の溶液へ５℃、１
０分間で加え１７時間攪拌した。７％塩酸１２０mlを１
０〜２０℃で加えｐＨ２とし、酢酸エチル１００mlを加
え分液した。１０％食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧溜去し粗結晶２６ｇを得た。この
粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶を行ない、融
点１１３〜１１５℃の結晶物として表記化合物２０．８
（収率９０％）を得た。このものの化学純度は９９％
（分析条件−１）であり、物性値は以下の通りであっ
た。

【００３４】比旋光度［α］_D ²⁴： -4.5°（ｃ=1.12,
メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：3.04(1H, dd,
J=13.9, 7,4Hz), 3.13(1H, dd, J=14.0, 6.7Hz),4.53(1
H, m), 5.08(2H, s), 5.12(1H, d, J=15.3Hz), 5.27(1
H, m),5.31(1H, d, 15.4Hz), 7.10〜7.39(10H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：36.66, 59.8
5, 67.71, 81.99, 127.72, 128.23, 128.54, 128.67,12
9.15, 129.23, 134.81, 135.61, 156.11, 196.01 ＭＳ ｍ／ｚ： 342（Ｍ⁺ +1), 324, 296, 254, 210, 1
81, 151, 131, 108,91

【００３５】参考例４（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ニトロ
−４−フェニルブタン−２−オン〔式（Ｉ）〕の合成 窒素気流下１リットル四頚フラスコにカリウムｔ−ブト
キシド２７．８ｇ（２４１mmol）、テトラヒドロフラン
２７８mlを仕込み、ニトロメタン１６．９ｇ（２６３mm
ol）のテトラヒドロフラン３４ml溶液を１０℃、２０分
間で加え１時間攪拌した。別に、５００ml反応フラスコ
にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン８２．３
ｇ（２３８mmol）、テトラヒドロフラン２００mlを仕込
み、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４２．９ｇ
（２６５mmol）を２０℃、２０分間で加え１時間攪拌し
イミダゾライド溶液を調製し、これを先の溶液へ５℃、
１０分間で加え、室温で１９時間攪拌した。１０％塩酸
水１００mlを１０〜２０℃で加えｐＨ２とし、トルエン
６００mlを加え分液した。１０％食塩水で２回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し粗結
晶１１２ｇを得た。この粗結晶をメタノール７００mlに
て再結晶を行い、融点１４２〜１４４℃の淡黄色結晶物
として表記化合物１９．５ｇ（収率２１％）を得た。こ
のものの化学純度は９４％（分析条件−１）であり、物
性値は以下の通りであった。

【００３６】比旋光度［α］_D ²⁴： -14.2°（ｃ=1.01,
クロロホルム)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：3.07(2H,
m), 3.61〜3.78(5H, m), 5.59(1H, d, J=15.5Hz),5.88
(1H, d, J=15.5Hz), 7.12〜7.40(15H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：31.84, 5
6.67, 69.74, 85.50, 128.77, 129.94, 130.87, 131.0
5,131.89, 140.95, 141.30, 200.31 ＭＳ ｍ／ｚ： 389（Ｍ⁺ +1), 300, 249, 226, 203, 1
59, 107, 91

【００３７】実施例１（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−フェニルブタン−２−オール〔式(I
I)〕の合成 １リットルのオートクレーブに、参考例１で得た（３
Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４
−フェニルブタン−２−オン５２．０ｇ（１６９mmo
l）、２−プロパノール５００ml，５％白金活性炭素
５．０ｇを仕込み、水素圧４０atm 、３５℃で１７時間
攪拌した。窒素下セライト濾過、溶媒を減圧溜去後、粗
結晶を２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルにて
再結晶を行ない、融点１７０〜１７２℃の結晶物とし
て、表記化合物１７．１ｇ（収率３５％）を得た。この
ものの化学純度は１００％（分析条件−２）、ジアステ
レオマー純度は１００％ｄｅ（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）であり、
物性値は以下の通りであった。

【００３８】比旋光度［α］_D ²⁴： -6.9 °（ｃ=1.02,
メメタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：1.30(9H, s),
2.57(1H, dd, J=13.9, 10.5Hz),2.64(1H, dd, J=13.5,
7.0Hz), 2.77(1H, dd, J=13.5, 3.1Hz),3.13(1H,dd, J=
13.9, 3.5Hz), 3.43(1H, m, J=7.0, 3.1Hz),3.67(1H,
m), 7.10 〜7.30(5H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，ｄｐｐｍ）：28.69, 37.9
9, 45.40, 55.88, 75.92, 79.99, 127.05, 129.16, 13
0.40,130.60, 140.29, 158.10 ＭＳ ｍ／ｚ： 281（Ｍ⁺ +1), 225, 207, 194, 164, 1
50, 134, 120, 104,91, 57

【００３９】実施例２（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−４−フェニルブタン−２−オール〔式(II)〕の
合成 １００mlオートクレーブに、参考例２で得た（３Ｓ）−
３−エトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェ
ニルブタン−２−オン２．５ｇ（８．９mmol）、メタノ
ール２０ml、酸化白金５０mgを仕込み、水素圧３０ at
m、２５℃で１７時間攪拌した。窒素下セライト濾過、
溶媒を減圧溜去後、粗結晶を２−プロパノール／ジイソ
プロピルエーテルにて再結晶を行ない、融点１５１〜１
５３℃の結晶物として、表記化合物４６０mg（収率２０
％）を得た。このものの化学純度は１００％（分析条件
−２）、ジアステレオマー純度は１００％ｄｅ（ ¹Ｈ−
ＮＭＲ）であり、物性値は以下の通りであった。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：
1.11(3H, t, J=7.1Hz), 2.59(1H, dd, J=13.9, 10.5H
z),2.63(1H, dd, J=13.5, 7.0Hz), 2.76(1H, dd, J=13.
5, 3.0Hz),3.13(1H,dd, J=13.9, 3.6Hz), 3.45(1H, m,
J=10.4, 7.2, 3.1Hz),3.79(1H, m), 3.92(2H, q, J=7.1
Hz), 7.14 〜7.26(5H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：14.91, 37.8
8, 45.30, 56.45, 61.61, 75.79, 127.10, 129.17, 13
0.34,140.24, 158.83 ＭＳ ｍ／ｚ： 253 (Ｍ⁺ +1), 222, 192, 161, 143, 1
32, 120, 90, 60, 30

【００４１】実施例３（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−ベンジルオキシキシ
カルボニルアミノ−４−フェニルブタン−２−オール
〔式(II)〕の合成 １００mlオートクレーブに、参考例３で得た（３Ｓ）−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４
−フェニルブタン−２−オン２．５ｇ（７．３mmol）、
メタノール２０ml、酸化白金５０mgを仕込み、水素圧３
０ atm、２５℃で１７時間攪拌した。窒素下セライト濾
過、溶媒を減圧溜去後、粗結晶を２−プロパノール／ジ
イソプロピルエーテルにて再結晶を行ない、融点１３５
〜１３７℃の結晶物として、表記化合物５２０mg（収率
２３％）を得た。このものの化学純度は１００％（分析
条件−２）、ジアステレオマー純度は１００％ｄｅ（ ¹
Ｈ−ＮＭＲ）であり、物性値は以下の通りであった。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：
2.60(1H, dd, J=13.9, 10.6Hz), 2.64(1H, dd, J=13.3,
7.2Hz),2.77(1H, dd, J=13.5, 3.1Hz), 3.16(1H, dd,
J=14.0, 3.6Hz),3.47(1H, m, J=10.9, 7.8, 3.1Hz), 3.
74(1H, m),4.91(1H, d, J=13.3Hz), 4.91(1H, d, J=13.
3Hz), 7.15〜7.30(10H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：37.85, 45.3
0, 56.66, 67.11, 75.73, 127.13, 128.37, 128.75,12
9.23, 129.37, 130.36, 138.43, 140.19, 158.56 ＭＳ ｍ／ｚ： 315 (Ｍ⁺ +1), 284, 254, 223, 205, 1
64, 120, 108, 91,79, 60, 30

【００４３】実施例４（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−４−フェニルブタン−２−オン〔式(II)〕の合
成 １００mlオートクレーブに参考例４で得た（３Ｓ）−３
−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ニトロ−４−フェニ
ルブタン−２−オン２．３ｇ（６．０mmol）、メタノー
ル１０ml、テトラヒドロフラン１０ml、酸化白金５０mg
を仕込み、水素圧３０ atm、３０℃で１５時間半攪拌し
た。窒素下セライト濾過、溶媒を減圧溜去後、得られた
粗結晶をジイソプロピルエーテル１２mlにて再結晶を行
い、融点６２〜６３℃の結晶物として、表記化合物６９
５mg（収率３２％）を得た。このものの化学純度は９３
％（分析条件−１）、ジアステレオマー純度は１００％
ｄｅ（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）であり、物性値は以下の通りであ
った。

【００４４】比旋光度［α］_D ²⁴： +27.6°（ｃ=1.0,
メタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：2.46(1H, m),
2.65(1H, m), 2.78(1H, m), 2.92(1H, m), 3.19(1H,
m),3.49(3H, m), 4.08(2H, d, J=13.4Hz), 7.07〜7.38
(15H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：31.05, 46.2
0, 55.93, 62.85, 72.37, 127.11, 128.18, 129.39,12
9.46, 129.73, 130.43, 141.22, 141.74 ＭＳ ｍ／ｚ： 391 (Ｍ⁺ +1), 300, 281, 238, 208, 1
81, 91

【００４５】実施例５（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−フェニルブタン−２−オール〔式(I
I)〕の合成 窒素雰囲気下、２００ml反応フラスコに水素化ホウ素ナ
トリウム０．８０ｇ（４２mmol）を、ジメトキシエタン
４０mlに懸濁させ、−５〜０℃で四塩化チタン４．０ｇ
（２２mM）を滴下し、更に同温度で３０分間攪拌した。
これに参考例１で得た（３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−
オン３．０８ｇ（１０mmol）をジメトキシエタン２０ml
に溶解した液を１０分間で滴下した。更に同温度で１時
間攪拌した後、アンモニア水６０ml及びクロロホルム１
００mlを加え分液した。有機層を１０％食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧溜去
後、粗結晶を２−プロパノール／ジイソプロピルエーテ
ルにて再結晶を行い、表記化合物７２０mg（収率２６
％）を得た。このものの化学純度は９７％（分析条件−
２）、ジアステレオマー純度は９９％ｄｅ（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ）であった。

【００４６】実施例６ （１）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オール
〔式 (IV）〕の合成 １リットルの反応フラスコに、参考例１で得た（３Ｓ）
−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４
−フェニルブタン−２−オン６５．０ｇ（２１１mmo
l）、メタノール３２５ml、テトラヒドロフラン６５ml
を仕込み、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム７．
９８ｇ（２１１mmol）を−３〜＋５℃、４０分間で加え
同温度で３０分間攪拌した。２０℃以下で１０％硫酸水
素カリウム水溶液４００mlを加え分液した。水層を食塩
で飽和させ酢酸エチル１５０mlで抽出後、有機層を合わ
せ１０％食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧溜去後、ジイソプロピルエーテル５００
mlを加え、融点１６６〜１６８℃の結晶物として、表記
化合物４５．６ｇ（収率６９％）を得た。このものの化
学純度は９９％（分析条件−１）、ジアステレオマー純
度は９８％ｄｅ（分析条件−１）であり、物性値は以下
の通りであった。

【００４７】比旋光度［α］_D ²⁴： -15.5°（ｃ=1.03,
メタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：1.30(9H, s),
2.61(1H, dd, J=13.8, 10.5Hz),3.14(1H, dd, J=13.8,
3.7Hz), 3.70(1H, m), 4.22(1H, m),4.41(1H, dd, J=1
2.6, 9.8Hz), 4.65(1H, dd, J=12.6, 2.7Hz)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：28.63, 37.7
3, 56.29, 72.68, 80.27, 127.27, 129.25, 130.43,13
9.59, 157.90 ＭＳ ｍ／ｚ： 311 (Ｍ⁺ +1), 301, 254, 237, 220, 1
93, 164, 146, 132,120, 101, 91

【００４８】（２）（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブタン−
２−オール〔式(II)〕の合成 引き続き、上記（１）で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ニトロ−４−フェ
ニルブタン−２−オール２４．０ｇ（７７mmol）、メタ
ノール２００ml、ラネーニッケル２．４ｇを３００mlオ
ートクレーブに仕込み、水素圧４０ atm、３５℃で１７
時間攪拌した。窒素下セライト濾過、溶媒を減圧溜去
後、粗結晶を２−プロパノール／ジイソプロピルエーテ
ルにて再結晶を行ない、融点１７０〜１７２℃の結晶物
として、表記化合物１５．５ｇ（収率７５％）を得た。
このものの化学純度は１００％（分析条件−２、ジアス
テレオマー純度は１００％ｄｅ（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）であっ
た。

【００４９】実施例７ （１）（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オール〔式
(IV）〕の合成 １００mlの反応フラスコに参考例４で得た（３Ｓ）−３
−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ニトロ−４−フェニ
ルブタン−２−オン２．８ｇ（７．２mmol）、メタノー
ル１５ml、テトラヒドロフラン１５mlを仕込み、窒素気
流下水素化ホウ素ナトリウム６０２mg（１５．９mmol）
を５〜１５℃で５分間で加え、同温度で１時間半攪拌し
た。２０℃以下で１０％塩酸水１５mlを加え反応を停止
した。酢酸エチル６０mlで抽出後、有機層を５％炭酸ソ
ーダ水、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧溜去して得られた粗結晶をジイ
ソプロピルエーテル１４mlにて再結晶を行ない、融点１
１２〜１１３℃の結晶物として、表記化合物２．０ｇ
（収率７１％）を得た。このものの化学純度は９３％
（分析条件−１）、ジアステレオマー純度は１００％ｄ
ｅ（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）であり、物性値は以下の通りであっ
た。

【００５０】比旋光度［α］_D ²⁴： +17.3°（ｃ=1.0,
ＣＨＣｌ₃)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：2.67(1H,
m), 2.97(1H, m), 3.08(1H, m), 3.53(2H, d, J=11.7H
z),4.08(4H, m), 4.70(1H, dd, J=9.2, 12.6Hz), 5.73
(1H, bs),7.15〜7.38(15H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：32.24, 3
4.50, 57.48, 64.35, 71.36, 83.92, 128.54, 129.52,
130.93,131.24, 131.94, 142.45, 142.62 ＭＳ ｍ／ｚ： 361 (Ｍ⁺ +1), 300, 269, 240, 210, 1
50, 120, 91

【００５１】（２）（２Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニルブタン−２−
オール〔式(II)〕の合成 引き続き、上記（１）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ニトロ−４−フェニル
ブタン−２−オール１．４ｇ（３．６mmol）、メタノー
ル６ml、テトラヒドロフラン６ml、ラネーニッケル１５
０mgを１００mlオートクレーブに仕込み、水素圧４０ a
tm、４０℃で１５時間攪拌した。窒素下セライト濾過、
溶媒を減圧溜去後、得られた粗結晶をジイソプロピルエ
ーテル１４mlにて再結晶を行い、融点６２〜６３℃の結
晶物として表記化合物１．１ｇ（収率８９％）を得た。
このものの化学純度は９８％（分析条件−１）、ジアス
テレオマー純度は１００％ｄｅ（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）であ
り、物性値は以下の通りであった。

【００５２】比旋光度［α］_D ²⁴： +27.6°（ｃ=1.0,
メタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：2.52(2H, d, J
=6.2Hz), 2.78(1H, m), 2.88(1H, m), 3.16(1H, m),3.4
4(3H, m), 4.05(2H, d, J=13.3Hz), 7.07〜7.38(15H,
m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，δｐｐｍ）：31.65, 46.4
0, 55.84, 62.56, 73.62, 127.07, 128.15, 129.35,12
9.51, 130.21, 130.44, 141.27, 141.92 ＭＳ ｍ／ｚ： 391 (Ｍ⁺ +1), 300, 281, 238, 208, 1
81, 91

【００５３】実施例８（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−イソブチルアミノ−４−フェニルブタン−２−オー
ル〔式 (III)〕の合成 ３００mlオートクレーブに、実施例６（２）で得た（２
Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−フェニルブタン−２−オール１４．０ｇ
（５０mmol）、メタノール１００ml、酸化白金５３０m
g、イソブチルアルデヒド３．７８ｇ（５２mmol）を仕
込み、水素圧１０ atmで室温２時間攪拌した。窒素下セ
ライト濾過、溶媒を減圧溜去し粗結晶を得た。これをジ
イソプロピルエーテル１００mlに溶解後、室温で攪拌し
融点１０５〜１０７℃の結晶物として、表記化合物１
２．９ｇ（収率７７％）を得た。このものの化学純度は
９９％（分析条件−２）、ジアステレオマー純度は１０
０％ｄｅ（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）であり、物性値は以下の通り
であった。

【００５４】比旋光度［α］_D ²⁴： -6.3 °（ｃ=1.01,
メタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：0.90(3H, d, J
=6.6Hz), 0.91(3H, d, J=6.7Hz), 1.35(9H, s),1.71(1
H, m), 2.41(2H, d, J=6.7Hz), 2.68(2H, d, J=4.8Hz),
2.85(1H, dd, J=7.8, 5.0Hz), 2.98(1H, dd, J=14.0,
4.7Hz),3.46(1H, dd, J=11.7, 5.2Hz), 3.81(2H, bs),
4.75(1H, d, J=8.4Hz),7.15〜7.32(5H, m)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：20.55, 20.5
7, 28.31, 28.36, 36.73, 51.60, 54.37, 58.01, 70.7
6,79.23, 126.25, 128.35, 128.38, 129.52, 138.07, 1
55.89 ＭＳ ｍ／ｚ： 337 (Ｍ⁺ +1), 293, 263, 237, 227, 1
93, 171, 150, 134,116, 91, 86, 72, 57, 44, 30

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明の光学活性１，３−ジ（Ｎ−置換
アミノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の反
応経路を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 209/34 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 209/34 213/02 7457−4Ｈ 213/02 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ独立に水素原子又はアミ
   ノ基の保護基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味す
   る。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−１
   −ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン誘導体を金属
   触媒の存在下、又は金属水素化物及びルイス酸の存在下
   に還元を行い、一般式 (II） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
   同じ。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−
   １−アミノ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体を
   得、次いで該化合物をアルデヒド類の存在下、又はケト
   ン類の存在下に還元的アルキル化を行うことを特徴とす
   る、一般式（III) 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
   同じ。Ｒ³ は低級アルキル基を示す。）で表される光学
   活性１，３−ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタ
   ン−２−オール誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ独立に水素原子又はアミ
   ノ基の保護基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味す
   る。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−１
   −ニトロ−４−フェニルブタン−２−オン誘導体を金属
   水素化物の存在下に還元を行い、一般式（IV） 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
   同じ。）で表される光学活性な３−（Ｎ−置換アミノ）
   −１−ニトロ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体
   とし、更に該化合物を金属触媒の存在下に接触還元を行
   い、一般式（II) 【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
   同じ。）で表される光学活性３−（Ｎ−置換アミノ）−
   １−アミノ−４−フェニルブタン−２−オール誘導体を
   得、次いで該化合物をアルデヒド類の存在下、又はケト
   ン類の存在下に還元的アルキル化を行うことを特徴とす
   る、一般式（III) 【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² および＊印は一般式（Ｉ）の定義と
   同じ。Ｒ³ は低級アルキル基を示す。）で表される光学
   活性１，３−ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタ
   ン−２−オール誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 金属触媒がルテニウム、レニウム、パラ
   ジウム、白金またはラネーニッケルである請求項１又は
   ２記載の光学活性１，３−ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−
   フェニルブタン−２−オール誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウ
   ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミ
   ニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
   ウムナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムであ
   る請求項１又は２記載の光学活性１，３−ジ（Ｎ−置換
   アミノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の製
   造方法。
5. 【請求項５】 アルデヒド類がアセトアルデヒド、プロ
   ピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチル
   アルデヒドである請求項１又は２記載の光学活性１，３
   −ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタン−２−オ
   ール誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】 ケトン類がアセトン、メチルエチルケト
   ン、ジエチルケトンである請求項１又は２記載の光学活
   性１，３−ジ（Ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタン
   −２−オール誘導体の製造方法。
7. 【請求項７】 ルイス酸が四塩化チタン、塩化スズであ
   る請求項１記載の光学活性１，３−ジ（Ｎ−置換アミ
   ノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の製造方
   法。