JPH035420A - ポリアミン誘導体を使用して、細胞で媒介される免疫を増強する方法 - Google Patents
ポリアミン誘導体を使用して、細胞で媒介される免疫を増強する方法Info
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ポリアミン誘導体を使用して、細胞で媒介さ
れる免疫を増強する方法に関する。
れる免疫を増強する方法に関する。
〔従来の技術〕
免疫系は体液成分と細胞成分という2成分からなってい
る。体液成分は抗体や免疫グロブリンからなり、主に細
菌や毒性分子に対する防御を行なう6w1胞成分、ない
し細胞で媒介される免疫は、T細胞、細胞で媒介される
自然の細胞毒性細胞、及びマクロファージを含めた特異
的及び非特異的細胞毒性エフェクター細胞を含めてなる
。T細胞ないしTリンパ細胞は、検出できる自然発生的
な免疫活性をもたない。むしろ、これらは、感受性化さ
れた後、抗原として知られる特定目標細胞にさらされる
と活性化されて反応する。これと対照的に、細胞で媒介
される自然の細胞毒性細胞は、事前の感受性化なしに、
目標細胞に対する自然発生的、非特異的な細胞毒性反応
を示す。細胞で媒介される細胞毒性細胞には、恐らく間
違している二つの異なる下位集団が存在している。これ
らは本来、主に目標細胞感受性に基づいて定義され、自
然キラーくNに)It胞と自然細胞毒性(NC)細胞を
包含する。マクロファージないし単球も、目標細胞に対
する自然発生的ま細胞毒反応性をもちうる。
る。体液成分は抗体や免疫グロブリンからなり、主に細
菌や毒性分子に対する防御を行なう6w1胞成分、ない
し細胞で媒介される免疫は、T細胞、細胞で媒介される
自然の細胞毒性細胞、及びマクロファージを含めた特異
的及び非特異的細胞毒性エフェクター細胞を含めてなる
。T細胞ないしTリンパ細胞は、検出できる自然発生的
な免疫活性をもたない。むしろ、これらは、感受性化さ
れた後、抗原として知られる特定目標細胞にさらされる
と活性化されて反応する。これと対照的に、細胞で媒介
される自然の細胞毒性細胞は、事前の感受性化なしに、
目標細胞に対する自然発生的、非特異的な細胞毒性反応
を示す。細胞で媒介される細胞毒性細胞には、恐らく間
違している二つの異なる下位集団が存在している。これ
らは本来、主に目標細胞感受性に基づいて定義され、自
然キラーくNに)It胞と自然細胞毒性(NC)細胞を
包含する。マクロファージないし単球も、目標細胞に対
する自然発生的ま細胞毒反応性をもちうる。
あるポリアミン誘導体が細胞で媒介される免疫を増強す
ることが、今□や発見された。
ることが、今□や発見された。
本発明は、細胞で媒介される免疫を増強するために、あ
るポリアミン誘導体類を使用する方法に関する。更に詳
しくは、本発明は式[IRHNZ−NH−(CH2)l
ll−NH−Z−NHRRHN−Z−NH−(CH2)
m−NH−2は直鎖又は分枝鎖構造の飽和C2−C,ア
ルキレン部分であり、各R基は独立にH,C1−C,飽
和又は不飽和上ドロカルビル、又は−(CH2)、−(
Ar)−Xであり、ここでArはフェニル又はナフチル
であり、Xは1%C1−C,アルコR基は独立にH、C
1−C6飽和又は−9(0)、R1であり、XはO,l
又は2の整数、またR1はc、 −C。
るポリアミン誘導体類を使用する方法に関する。更に詳
しくは、本発明は式[IRHNZ−NH−(CH2)l
ll−NH−Z−NHRRHN−Z−NH−(CH2)
m−NH−2は直鎖又は分枝鎖構造の飽和C2−C,ア
ルキレン部分であり、各R基は独立にH,C1−C,飽
和又は不飽和上ドロカルビル、又は−(CH2)、−(
Ar)−Xであり、ここでArはフェニル又はナフチル
であり、Xは1%C1−C,アルコR基は独立にH、C
1−C6飽和又は−9(0)、R1であり、XはO,l
又は2の整数、またR1はc、 −C。
アルキルである]の化合物、又は製薬上に受け人れられ
るその塩の、細胞で媒介される免疫の増強有効量を必要
な患者に投与することを含めてなる、細胞で媒介される
免疫の増強法に間する。
るその塩の、細胞で媒介される免疫の増強有効量を必要
な患者に投与することを含めてなる、細胞で媒介される
免疫の増強法に間する。
Rが飽和ヒドロカルビル部分である場合には、このよう
な化合物類は直鎖、分子鎖又は環式ヒドロカルビル部分
を包含する。Rが不飽和ヒドロカルビル部分の時は、こ
のような部分は一つないし二つの二重結合をもった部分
、及び−co2cn=cu2、CH2CH2CH=CH
2、・CH2CH2C)1.及び−C112CII=C
=C112のような部分で表わされる一つの三重結合を
もった部分を包含する。2部分で定義されろ場合には、
このような部分は2・6個の炭素原子をもった直鎖及び
分枝鎖アルキル部分を包含する。(C112)1.1部
分で表わされる場合には、このような部分は3−12個
の炭素原子をもった直鎖及び分枝鎖アルキレン部分を包
含する。
な化合物類は直鎖、分子鎖又は環式ヒドロカルビル部分
を包含する。Rが不飽和ヒドロカルビル部分の時は、こ
のような部分は一つないし二つの二重結合をもった部分
、及び−co2cn=cu2、CH2CH2CH=CH
2、・CH2CH2C)1.及び−C112CII=C
=C112のような部分で表わされる一つの三重結合を
もった部分を包含する。2部分で定義されろ場合には、
このような部分は2・6個の炭素原子をもった直鎖及び
分枝鎖アルキル部分を包含する。(C112)1.1部
分で表わされる場合には、このような部分は3−12個
の炭素原子をもった直鎖及び分枝鎖アルキレン部分を包
含する。
上式の化合物類は本発明に従って、製薬上に受け入れら
れる酸付加塩として使用できる。用語「製薬上に受け入
れられる酸付加塩」は、例えば塩酸、フッ化水素酸、6
R酸、スルホン酸、酒石酸、フマール酸、臭化水素酸、
グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、燐酸、コハク酸
、酢酸、硝酸、安1色香酸、アスコルビン酸、p−)ル
エンスルホン酸、ペンセンスルホン酸、ナフタリンスル
ホン酸、プロピオン酸等のような酸類てつくられるもの
を含めた有機酸及び無機酸付加塩類の双方を包含する。
れる酸付加塩として使用できる。用語「製薬上に受け入
れられる酸付加塩」は、例えば塩酸、フッ化水素酸、6
R酸、スルホン酸、酒石酸、フマール酸、臭化水素酸、
グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、燐酸、コハク酸
、酢酸、硝酸、安1色香酸、アスコルビン酸、p−)ル
エンスルホン酸、ペンセンスルホン酸、ナフタリンスル
ホン酸、プロピオン酸等のような酸類てつくられるもの
を含めた有機酸及び無機酸付加塩類の双方を包含する。
塩酸付加塩が好ましい。製薬上に受け入れられる無毒性
の酸付加塩の選択と調製は、この技術で周知の認められ
た手順及び手法を用いて、当業者の能力の範囲内にある
。
の酸付加塩の選択と調製は、この技術で周知の認められ
た手順及び手法を用いて、当業者の能力の範囲内にある
。
本明細書で用いられろ用語「想1者−とは、哨乳類のよ
うな混血動物のことである。犬、猫、ラット、ハツカネ
ズミ、馬、牛、羊、及びヒトがこの用語の意味する範囲
内の例であることは理解されよう。
うな混血動物のことである。犬、猫、ラット、ハツカネ
ズミ、馬、牛、羊、及びヒトがこの用語の意味する範囲
内の例であることは理解されよう。
患者の処置は、細胞で媒介される免疫を増強する量の式
I化合物を、患者に投与することを含めてなる。患者の
処置を行なうには、式■化合物は腹膜内、皮下、鼻内、
直腸内、又は静脈内注射を含めた、化合物を有効量で生
物利用できる任意の方法で、非経口的に投与できる。静
脈内注射による投与が好ましい。
I化合物を、患者に投与することを含めてなる。患者の
処置を行なうには、式■化合物は腹膜内、皮下、鼻内、
直腸内、又は静脈内注射を含めた、化合物を有効量で生
物利用できる任意の方法で、非経口的に投与できる。静
脈内注射による投与が好ましい。
式■化合物の、細胞で媒介された免疫を増強する有効量
及びエフェクター細胞を増強する有効量は、1回又は複
数回の投与量で患者に投与されると、細胞で媒介された
免疫と一つ以上のエフェクター細胞を増強するのに有効
な量である。
及びエフェクター細胞を増強する有効量は、1回又は複
数回の投与量で患者に投与されると、細胞で媒介された
免疫と一つ以上のエフェクター細胞を増強するのに有効
な量である。
式■ポリアミン誘導体は、免疫系の細胞成分を含めてな
るエフェクター、W+taの活性を増強することによっ
て、細胞で媒介される免疫を増強する。
るエフェクター、W+taの活性を増強することによっ
て、細胞で媒介される免疫を増強する。
これらのエフェクター細胞の例はT細胞叉はTリンパ細
胞、自然の細胞媒介される細胞毒性細胞、例えば自然の
キラー細胞と自然の細胞毒性細胞、及びマクロファージ
又は単球を包含する。これらのエフェクター細胞は、新
生物、ウィルスに感染又は侵入された細胞、或いは異質
物質や非異質物質を包含する広範囲の目標細胞に対して
細胞溶解活性を示す、従って、式■ポリアミン誘導体類
は、目標細胞への患者の細胞媒介された免疫応答な増強
したい場合に有効である。このような場合は、例えば新
生物病とウィルス疾患の処置を包含する。
胞、自然の細胞媒介される細胞毒性細胞、例えば自然の
キラー細胞と自然の細胞毒性細胞、及びマクロファージ
又は単球を包含する。これらのエフェクター細胞は、新
生物、ウィルスに感染又は侵入された細胞、或いは異質
物質や非異質物質を包含する広範囲の目標細胞に対して
細胞溶解活性を示す、従って、式■ポリアミン誘導体類
は、目標細胞への患者の細胞媒介された免疫応答な増強
したい場合に有効である。このような場合は、例えば新
生物病とウィルス疾患の処置を包含する。
本明mtで用いられる用語「新生物病」とは、急速に増
殖する細胞成長、又はガン、肉腫、白血病、及びメラノ
ーマのような新生物を特徴とする異常な状態又は症状の
ことである。このような新生物病は急性リンパ芽球性白
血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、
及び慢性骨髄球性白血病を包含するがこれらに限定され
ない白血病;頚部、食道、胃、腎臓、肝臓、小腸、結腸
、及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないカン
;骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、骨腫、血管腫、及び血管
肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫;非メラニ
ン性及びメラニン性を包含するメラノーマ;及び例えば
ガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網細胞肉腫、及びホ
ジキン病のような混合型新形成を包含する。本明細書で
使用される「新生物病状の処置」とは、その成長と転移
を遅延、中断、阻止又は停止させることであり、必ずし
も新生物の全面的排除を指してはいない。患者の生存可
能性を、それ自体の著しい有利な効果以上に持続させる
ことは、新生物の成長が制御されたことを意味している
と考えられる。
殖する細胞成長、又はガン、肉腫、白血病、及びメラノ
ーマのような新生物を特徴とする異常な状態又は症状の
ことである。このような新生物病は急性リンパ芽球性白
血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、
及び慢性骨髄球性白血病を包含するがこれらに限定され
ない白血病;頚部、食道、胃、腎臓、肝臓、小腸、結腸
、及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないカン
;骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、骨腫、血管腫、及び血管
肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫;非メラニ
ン性及びメラニン性を包含するメラノーマ;及び例えば
ガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網細胞肉腫、及びホ
ジキン病のような混合型新形成を包含する。本明細書で
使用される「新生物病状の処置」とは、その成長と転移
を遅延、中断、阻止又は停止させることであり、必ずし
も新生物の全面的排除を指してはいない。患者の生存可
能性を、それ自体の著しい有利な効果以上に持続させる
ことは、新生物の成長が制御されたことを意味している
と考えられる。
本明細書で使用される用語「ウィルス病」とは、ウィル
スによる細胞の形質転換、ウィルス複製、及び増殖、例
えば独立した代謝の欠如、生きたホスト細胞内でのみ複
製する能力、遺伝的連続性をもって増殖する能力、及び
突然変異の可能性を特徴とする異常な状態又は症状のこ
とである。このようなウィルス病ないし感染は、)IT
LV−1、HTLV−■、ヒト免疫不全ウィルス、on
v−m(エイズウィルス)等を包含するがこれらに限定
されないレトロウィルス;インフルエンザA型、B型及
びC型、おたふくかぜ、はしか、ライノウィルス、デン
グ熱、風疹、狂犬病、A型肝炎ウィルス、脳炎ウィルス
等を包含するがこれらに限定されないRNAウィルス;
及びヘルペス、ワクシニア、乳頭腫ウィルス(いぼ)、
B型肝炎ウィルス等を包含するがこれらに限定されない
DNAウィルスを包含する。本明細書で用いられる用語
「ウィルス病の処置」とは、ウィルスによる細胞の形質
転換、ウィルスの複製、増殖を遅延、中断、阻止又は停
止させることであり、必ずしもウィルスの全面的排除を
指してはいない。
スによる細胞の形質転換、ウィルス複製、及び増殖、例
えば独立した代謝の欠如、生きたホスト細胞内でのみ複
製する能力、遺伝的連続性をもって増殖する能力、及び
突然変異の可能性を特徴とする異常な状態又は症状のこ
とである。このようなウィルス病ないし感染は、)IT
LV−1、HTLV−■、ヒト免疫不全ウィルス、on
v−m(エイズウィルス)等を包含するがこれらに限定
されないレトロウィルス;インフルエンザA型、B型及
びC型、おたふくかぜ、はしか、ライノウィルス、デン
グ熱、風疹、狂犬病、A型肝炎ウィルス、脳炎ウィルス
等を包含するがこれらに限定されないRNAウィルス;
及びヘルペス、ワクシニア、乳頭腫ウィルス(いぼ)、
B型肝炎ウィルス等を包含するがこれらに限定されない
DNAウィルスを包含する。本明細書で用いられる用語
「ウィルス病の処置」とは、ウィルスによる細胞の形質
転換、ウィルスの複製、増殖を遅延、中断、阻止又は停
止させることであり、必ずしもウィルスの全面的排除を
指してはいない。
式■化合物の有効投与量ないし有効量は、担当診断医に
よって容易に決定でき、哺乳類の種、その体格、年齢、
全般的健康、関与する病状、選択される化合物、投与方
式、投与製剤の生物利用特性、選択される最適処方計画
、及び薬物又は療法の同時使用を包含するがこれらに限
定されない鰻つかの因子の間数である。任意の特定状況
での正確な量は、慣用の範囲決定手法と仙の状況下に観
察された類似の結果から、当業者に容易に決定できる。
よって容易に決定でき、哺乳類の種、その体格、年齢、
全般的健康、関与する病状、選択される化合物、投与方
式、投与製剤の生物利用特性、選択される最適処方計画
、及び薬物又は療法の同時使用を包含するがこれらに限
定されない鰻つかの因子の間数である。任意の特定状況
での正確な量は、慣用の範囲決定手法と仙の状況下に観
察された類似の結果から、当業者に容易に決定できる。
有効量は1日当たり体重kg当たり1ミリグラム(mg
/kg/d)ないし約500 B/kg/d、及び好ま
しくは約5 B/kg/dないし約50 mg/kg/
dであろう。
/kg/d)ないし約500 B/kg/d、及び好ま
しくは約5 B/kg/dないし約50 mg/kg/
dであろう。
式!化合物類を非経口投与のため薬学組成物に具体化で
きる。これらの薬学組成物は一つ以上の式1化合物の細
胞媒介された免疫の増強量に、一つ以上の製薬上に受け
入れられる付形剤を混和したものからなる。このような
組成物は製薬技術で周知の慣用方法でつくられる。単位
適量形式での活性成分量及び最適処方計画は、選ばれる
最適処方計画で持続的薬理学効果を提供するように調整
される。
きる。これらの薬学組成物は一つ以上の式1化合物の細
胞媒介された免疫の増強量に、一つ以上の製薬上に受け
入れられる付形剤を混和したものからなる。このような
組成物は製薬技術で周知の慣用方法でつくられる。単位
適量形式での活性成分量及び最適処方計画は、選ばれる
最適処方計画で持続的薬理学効果を提供するように調整
される。
製薬上に受け入れられろ賦形剤は、活性成分に対して化
学的に不活性であり、使用条件下に哺乳類に対して有害
な副作用や毒性をもたない物質である。適当な賦形剤は
水、アルコール、及びプロピレングリコールのような溶
媒、表面活性剤、潤滑剤、香料、着色剤等を包含する。
学的に不活性であり、使用条件下に哺乳類に対して有害
な副作用や毒性をもたない物質である。適当な賦形剤は
水、アルコール、及びプロピレングリコールのような溶
媒、表面活性剤、潤滑剤、香料、着色剤等を包含する。
このような担体及び賦形剤はこの技術に知られており、
例えば「レミントン製薬科学」第15版[マック出版社
、ペンシルベニア州イーストン(1975年)コのよう
なテキストで明らかにされている。
例えば「レミントン製薬科学」第15版[マック出版社
、ペンシルベニア州イーストン(1975年)コのよう
なテキストで明らかにされている。
式夏の溶液又は懸濁液の注射可能な適量形式は、例えば
水や油類のような無菌液体でありうる薬学担体を伴った
生理学的に受け入れられる増量剤中で、表面活性剤その
他の製薬上に受け入れられる助剤を加えて、又は加えず
に、調製できる。これらの製剤に使用できる油類の例は
、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油を含めた石油、動
植物、又は合成起源のものである。一般に、水、食塩水
、デキストロース水溶液、及び関連の糖溶液、エタノー
ル、プロピレングリコールやポリエチレングリコールの
ようなグリコール類が、・特に注射可能な溶液用に好ま
しい液体担体である。
水や油類のような無菌液体でありうる薬学担体を伴った
生理学的に受け入れられる増量剤中で、表面活性剤その
他の製薬上に受け入れられる助剤を加えて、又は加えず
に、調製できる。これらの製剤に使用できる油類の例は
、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油を含めた石油、動
植物、又は合成起源のものである。一般に、水、食塩水
、デキストロース水溶液、及び関連の糖溶液、エタノー
ル、プロピレングリコールやポリエチレングリコールの
ようなグリコール類が、・特に注射可能な溶液用に好ま
しい液体担体である。
概して、式!化合物類は、1989年1月10日出願さ
れた係属中の合衆国特許出願第295617号と198
9年1月10日出願された係属中の合衆国特許出願第2
95721号(両出願とも、参照により本明細書に取入
れられている)に記述されたような、この技術で類似的
に知られた化学反応によってつくられる。
れた係属中の合衆国特許出願第295617号と198
9年1月10日出願された係属中の合衆国特許出願第2
95721号(両出願とも、参照により本明細書に取入
れられている)に記述されたような、この技術で類似的
に知られた化学反応によってつくられる。
任意特定の調製経路の選択は、種々の因子に依存してい
る。例えば、反応体の一般的人手性とコスト、特定化合
物類へのある一般化された反応の適用可能性等は、いず
れも当業者に十分理解される因子であり、式■に包括さ
れる任意特定の化合物の調製において合成の選択に寄与
している。
る。例えば、反応体の一般的人手性とコスト、特定化合
物類へのある一般化された反応の適用可能性等は、いず
れも当業者に十分理解される因子であり、式■に包括さ
れる任意特定の化合物の調製において合成の選択に寄与
している。
以上に留意して、次の反応経路は、本発明に利用される
式!化合物類がつくられる経路を例示したものである。
式!化合物類がつくられる経路を例示したものである。
Zが−CH2CH2C)12−の場合の式!化合物類の
合成経路で、Zが例えば−CH(CH3)Cll2CH
2−のようなアルキル置換プロピレン基の場合の他の式
!化合物類にも類推によって適用可能な経路は、反応経
路Aによって提示されている。
合成経路で、Zが例えば−CH(CH3)Cll2CH
2−のようなアルキル置換プロピレン基の場合の他の式
!化合物類にも類推によって適用可能な経路は、反応経
路Aによって提示されている。
反応経路A
[2] + H2
t02
HCI/Ac0H
82N(CI+p)3N)1(CH2)mN)l(CH
2)3Nk・4HCl[3〕 C4] [5] RNH(CH2)3NH(C112)thNlt(C1
1゜)3NIIR’4)IC[6コ 式中mとRは式■で定義されたとおりであるが、1旦し
RがX−(Ar)−(CI+2)、の時ζこは、Xはゼ
ロでありえず、Bocはt−ブトキシカルボニル保護基
、及びYは第三ブチル基である。
2)3Nk・4HCl[3〕 C4] [5] RNH(CH2)3NH(C112)thNlt(C1
1゜)3NIIR’4)IC[6コ 式中mとRは式■で定義されたとおりであるが、1旦し
RがX−(Ar)−(CI+2)、の時ζこは、Xはゼ
ロでありえず、Bocはt−ブトキシカルボニル保護基
、及びYは第三ブチル基である。
この方法の初期段階は、この技術で周知の標準条件に従
って、適当な溶媒中で、又は混ぜもののない状態で、反
応体を加熱することにより、2当量の7クリロニトリル
による適当なジアミン[I a]のN−アルキル化を行
なうものである。生ずるシアノ、誘導体[2コを、この
技術で周知の標準手順に従って、8当量の塩酸又は臭化
水素酸を含有する酢酸のような適当な溶媒中で、触媒(
Pt02)の存在下、水素との反応によって化学的に還
元すると、ハロゲン化水素酸塩〔3]を生ずる。当然な
がら、池の還元系、例えば水素化アルミニウムリチウム
での還元を利用しても、式[3]1ヒ合物類をつくるこ
とができる。これらの化合物の調製後、この技術で周知
の標準的操作条件に従フて、ハロゲン化水素酸塩を塩基
で中和し、窒素原子を好ましくはジ−t−ブチルジカー
ボネートで保護する。テトラNi呆謹アミン類[4コは
、この技術で周知の標準的アルキル化手順に従って、カ
リウムブトキシドの存在下、適当なアルキルハライド(
クロロ又はブロモ)と[4]を反応させることによって
アルキル化される。
って、適当な溶媒中で、又は混ぜもののない状態で、反
応体を加熱することにより、2当量の7クリロニトリル
による適当なジアミン[I a]のN−アルキル化を行
なうものである。生ずるシアノ、誘導体[2コを、この
技術で周知の標準手順に従って、8当量の塩酸又は臭化
水素酸を含有する酢酸のような適当な溶媒中で、触媒(
Pt02)の存在下、水素との反応によって化学的に還
元すると、ハロゲン化水素酸塩〔3]を生ずる。当然な
がら、池の還元系、例えば水素化アルミニウムリチウム
での還元を利用しても、式[3]1ヒ合物類をつくるこ
とができる。これらの化合物の調製後、この技術で周知
の標準的操作条件に従フて、ハロゲン化水素酸塩を塩基
で中和し、窒素原子を好ましくはジ−t−ブチルジカー
ボネートで保護する。テトラNi呆謹アミン類[4コは
、この技術で周知の標準的アルキル化手順に従って、カ
リウムブトキシドの存在下、適当なアルキルハライド(
クロロ又はブロモ)と[4]を反応させることによって
アルキル化される。
両R基が同じ場合の上の一般式の化合物類を提供じたい
時は、アルキルハライド約3当量と反応させる。両R基
が同してない場合の上の一般式の化合物類を提供したい
時は、この技術で周知の標準手順に従って、アルキルハ
ライド約1〜約1.5当量を反応させ、続いてモノ置換
化合物を単離し、かつ任意に更にモノ置換化合物を所望
の別のアルキルハライドと反応させることにより、式[
4]化合物類のモノ置換が行なわれる。アルキル化に続
いて、標準手順により、適当な溶媒系、例えばエタノー
ル中のジエチルオキシドの存在下に、酸、好ましくはH
CIでの処理等によって化合物[5コのN−保護基を除
くと、所望生成物[6]が得られる。
時は、アルキルハライド約3当量と反応させる。両R基
が同してない場合の上の一般式の化合物類を提供したい
時は、この技術で周知の標準手順に従って、アルキルハ
ライド約1〜約1.5当量を反応させ、続いてモノ置換
化合物を単離し、かつ任意に更にモノ置換化合物を所望
の別のアルキルハライドと反応させることにより、式[
4]化合物類のモノ置換が行なわれる。アルキル化に続
いて、標準手順により、適当な溶媒系、例えばエタノー
ル中のジエチルオキシドの存在下に、酸、好ましくはH
CIでの処理等によって化合物[5コのN−保護基を除
くと、所望生成物[6]が得られる。
その代わりに、式[3]化合物類と、別につくられろそ
れらの同族体を、適当なアルデヒドを用いて還元アルキ
ル化にかけることができる。還元は、周知の手順に従っ
て、Pt、02又は水素化シアノホウ素ナトリウムの存
在下に水素添加によって行なわれる。この手順は中間体
の窒素原子の1呆謹を必要としない。
れらの同族体を、適当なアルデヒドを用いて還元アルキ
ル化にかけることができる。還元は、周知の手順に従っ
て、Pt、02又は水素化シアノホウ素ナトリウムの存
在下に水素添加によって行なわれる。この手順は中間体
の窒素原子の1呆謹を必要としない。
Zが−C)+2(CH2)CH2−(D場合の式[rコ
化合f’lJ H(D好ましいyi製経路であって、Z
が任意の直鎖の場合の化合物類にも類推によって適用可
能であるような経路は、反応経路Bに提示されている。
化合f’lJ H(D好ましいyi製経路であって、Z
が任意の直鎖の場合の化合物類にも類推によって適用可
能であるような経路は、反応経路Bに提示されている。
反応経路B
[9コ
[lOコ
[11コ
式中mとRは式[11で定義されており、nは整数2−
6であって、直鎖アルキレン部分を記述しておリ、Bo
cはt−ブトキシカルボニル保護基、またMsはメシル
である・ アミノアルコール[7]と適当なアルデヒドを用いて、
この技術で周知の還元手法によってこの合成を開始する
と、R−置換アミノアルコール[8]を生成する。この
技術て間知の標準的操作条件に従って、窒素原子を好ま
しくはジ−t−ブチルジカーボネートで保護すると、N
・保護されたアミノアルコール[9]を生じ、これは知
られた反応条件、例えばピリジンの存在下に、好ましく
はC)12C1゜のような溶媒中で塩化メシルとの反応
によって、そのメシレートに転化される。メシレートを
、DMFのような溶媒中で、カリウムt−ブトキシドの
存在下にN−保護されたジアミン(すなわちBocNH
(CH2)n−NHBOC)でのアルキル化にかける。
6であって、直鎖アルキレン部分を記述しておリ、Bo
cはt−ブトキシカルボニル保護基、またMsはメシル
である・ アミノアルコール[7]と適当なアルデヒドを用いて、
この技術で周知の還元手法によってこの合成を開始する
と、R−置換アミノアルコール[8]を生成する。この
技術て間知の標準的操作条件に従って、窒素原子を好ま
しくはジ−t−ブチルジカーボネートで保護すると、N
・保護されたアミノアルコール[9]を生じ、これは知
られた反応条件、例えばピリジンの存在下に、好ましく
はC)12C1゜のような溶媒中で塩化メシルとの反応
によって、そのメシレートに転化される。メシレートを
、DMFのような溶媒中で、カリウムt−ブトキシドの
存在下にN−保護されたジアミン(すなわちBocNH
(CH2)n−NHBOC)でのアルキル化にかける。
こうしてつくられるテトラN−保護されたテトラミン[
11]を経路Aのように脱保護する。要約すると、上の
還元アルキル化、N−保護、メシル化、アルキル化、及
び脱保護手順は、すべてこの技術で周知の手法と反応条
件を使用している。
11]を経路Aのように脱保護する。要約すると、上の
還元アルキル化、N−保護、メシル化、アルキル化、及
び脱保護手順は、すべてこの技術で周知の手法と反応条
件を使用している。
Zが飽和(C2−C8)分枝鎖アルキレン部分である場
合は、これらの化合物は反応経路Cに記述された類似方
法によって調製できる。
合は、これらの化合物は反応経路Cに記述された類似方
法によって調製できる。
反応経路C
[16]
[16] + HC
t20
tOH
[17]
式中m、R1及びZは式[1]で定義されており、R1
はH、メチル又はエチルである。
はH、メチル又はエチルである。
分枝鎖ヒドロ力ルヒレン部分すなわちZを含有する適当
な第一級アミノアルコール[12]は、この技術で周知
の標準手順によって調製される。所望により、この時点
で、適当なアルデヒドでの還元アルキル化によって、第
一級アミンを第二級アミン[13]に転化できる。アミ
ノアルコールを反応経路Aに述べたとおりに、この技術
で周知の標準条件によって反応させると、Boc[14
]のような適当なN・保護基でアミンの保護を行なうこ
とができる。
な第一級アミノアルコール[12]は、この技術で周知
の標準手順によって調製される。所望により、この時点
で、適当なアルデヒドでの還元アルキル化によって、第
一級アミンを第二級アミン[13]に転化できる。アミ
ノアルコールを反応経路Aに述べたとおりに、この技術
で周知の標準条件によって反応させると、Boc[14
]のような適当なN・保護基でアミンの保護を行なうこ
とができる。
N−保護アミノアルコール口5]のメシレートをつくり
、反応経路Bで述べたとおりに、この技術で周知の標準
手順を用いて、適当なN−保護ジアミン、すなわちBo
cNH(CH2)−NHBocでアルキル化する。こう
してつくられるテトラN−保護テトラミン[16]を反
応経路Aでのように脱保護すると、式■化合物類を生ず
る。要約すると、上の還元アルキル化、N−i護、メシ
ル化、アルキル化、及び脱保護手順は、すべてこの技術
で周知の手法と反応条件を使用している。
、反応経路Bで述べたとおりに、この技術で周知の標準
手順を用いて、適当なN−保護ジアミン、すなわちBo
cNH(CH2)−NHBocでアルキル化する。こう
してつくられるテトラN−保護テトラミン[16]を反
応経路Aでのように脱保護すると、式■化合物類を生ず
る。要約すると、上の還元アルキル化、N−i護、メシ
ル化、アルキル化、及び脱保護手順は、すべてこの技術
で周知の手法と反応条件を使用している。
各R基が同じでない場合の式I化合物を提供したい場合
は、置換メシレート類を別個につくり、適当なN−保護
ジアミン(すなわちBOCNH(CH2)、NH−Bo
c )のモノアルキル化は、ジアミンを1.0〜1.5
当量のメシレート類の一つと反応させ、続いてモノ置換
化合物を単離し、任意に更にモノ置換化合物を所望の異
なる置換メシレートと反応させることによって行なわれ
る。
は、置換メシレート類を別個につくり、適当なN−保護
ジアミン(すなわちBOCNH(CH2)、NH−Bo
c )のモノアルキル化は、ジアミンを1.0〜1.5
当量のメシレート類の一つと反応させ、続いてモノ置換
化合物を単離し、任意に更にモノ置換化合物を所望の異
なる置換メシレートと反応させることによって行なわれ
る。
Zが−CH(Q)CHaCHa−のようなアルキル置換
プロピレン基で、Qが直鎖又は分枝鎖構造の13個の炭
素原子を含めてなる置換アルキル部分である場合の式!
化合物類をつくりたい場合には、反応経路りを使用する
と式[22]中間体が得られ、これを脱保護して式[2
3]の第一級ジアミンをつくるか、又は任意に、脱保護
に先立って、反応経路Aに述べたものと同様な方法で、
N・末端基のアルキル化にかけることができる。
プロピレン基で、Qが直鎖又は分枝鎖構造の13個の炭
素原子を含めてなる置換アルキル部分である場合の式!
化合物類をつくりたい場合には、反応経路りを使用する
と式[22]中間体が得られ、これを脱保護して式[2
3]の第一級ジアミンをつくるか、又は任意に、脱保護
に先立って、反応経路Aに述べたものと同様な方法で、
N・末端基のアルキル化にかけることができる。
反応経路D
[21]
[19]
す
[22コ
[20]
式中mは式■に定義されており、φはフェニル、及びQ
は上に定義されたとおりである。
は上に定義されたとおりである。
本方法の初朋段階は、この技術で周知の標準条件下に、
PtO3のような触媒の存在下に適当なジアミンを水素
ガス及び2当量のベンズアルデヒドと反応させてN−保
護ジアミン[18]をつくる場合の還元アルキル化を行
なうものである。次に標準手法を用いて、N−保護され
たジアミン[18]をメタノールのような適当な溶媒中
で、2当量の適当なビニルケトン[19]でアルキル化
する。生ずるN−置換ジアミン[20]を標準条件下、
NaOHのような塩基の存在下に、エタノール/水のよ
うな適当な溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と更に
反応させる。生ずるオキシム[21]は、標準手順に従
って、AlCl3の存在下、THFのような適当な溶媒
中で水素化アルミニウムリチウム(LAN)との反応に
よって対応するN−保護ジ第−級アミン[22]に還元
される。ジ第−級アミンを最終生成物として所望する時
は、標準手順に従って、N−保護ジ第−級アミン[22
]は、パールマン触媒(すなわち炭素上の20%Pd(
OH)2)のような適当な触媒とエタノールのような適
当な溶媒の存在下、水素ガスとの反応によって脱保護さ
れる。最終生成物のアミノ末端基として第二級アミンを
所望する時は、反応g#iAについて述べたものと同様
な方法で、脱(呆謹に先立って、N−保護ジ第−級アミ
ン[22]を適当なアルデヒドで更にアルキル化する。
PtO3のような触媒の存在下に適当なジアミンを水素
ガス及び2当量のベンズアルデヒドと反応させてN−保
護ジアミン[18]をつくる場合の還元アルキル化を行
なうものである。次に標準手法を用いて、N−保護され
たジアミン[18]をメタノールのような適当な溶媒中
で、2当量の適当なビニルケトン[19]でアルキル化
する。生ずるN−置換ジアミン[20]を標準条件下、
NaOHのような塩基の存在下に、エタノール/水のよ
うな適当な溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と更に
反応させる。生ずるオキシム[21]は、標準手順に従
って、AlCl3の存在下、THFのような適当な溶媒
中で水素化アルミニウムリチウム(LAN)との反応に
よって対応するN−保護ジ第−級アミン[22]に還元
される。ジ第−級アミンを最終生成物として所望する時
は、標準手順に従って、N−保護ジ第−級アミン[22
]は、パールマン触媒(すなわち炭素上の20%Pd(
OH)2)のような適当な触媒とエタノールのような適
当な溶媒の存在下、水素ガスとの反応によって脱保護さ
れる。最終生成物のアミノ末端基として第二級アミンを
所望する時は、反応g#iAについて述べたものと同様
な方法で、脱(呆謹に先立って、N−保護ジ第−級アミ
ン[22]を適当なアルデヒドで更にアルキル化する。
Zが−CH2−CH2−の場合の式■化合物をつくりた
い場合は、好ましくは反応経路Eをもちいると、必要な
中間体[14]が得られ、これを経路Aで述べたアルキ
ル化手順にかけることができる。
い場合は、好ましくは反応経路Eをもちいると、必要な
中間体[14]が得られ、これを経路Aで述べたアルキ
ル化手順にかけることができる。
反応経路E
1−12NCR2C)128H2+ 〇r(C
H)2mBr[24] [2
5]式中mは式Iで定義されたとおりである。
H)2mBr[24] [2
5]式中mは式Iで定義されたとおりである。
上のN−アルキル化は、適当な溶媒、例えばエタノール
中で反応体を還流温度に加熱することによって、適当な
ジハロアルカン[25]と過剰量(10倍)のエチレン
ジアミン[24コとの反応を行なうものである。中間体
[26]の末端窒素原子上に所望のR置換基をもった最
終生成物の調製は、反応経路Aに述べたものと同様な方
法で、N−保護、適当なアルキルハライドでのアルキル
化、及び脱保護によって実施できる。反応経路Aで代わ
りに述べたように、アルキル化をN−保護なしの還元ア
ルキル化手順によって実施するのが好ましい。
中で反応体を還流温度に加熱することによって、適当な
ジハロアルカン[25]と過剰量(10倍)のエチレン
ジアミン[24コとの反応を行なうものである。中間体
[26]の末端窒素原子上に所望のR置換基をもった最
終生成物の調製は、反応経路Aに述べたものと同様な方
法で、N−保護、適当なアルキルハライドでのアルキル
化、及び脱保護によって実施できる。反応経路Aで代わ
りに述べたように、アルキル化をN−保護なしの還元ア
ルキル化手順によって実施するのが好ましい。
−(CH)、−(Ar)−Xがフェネチル又はナフチル
エチルを表わす場合で、特にZが3で、mが8の場合の
式■化合物をつくる好ましい方法は、反応経路Fに描か
れた方法による塩化アロイルの反応である。
エチルを表わす場合で、特にZが3で、mが8の場合の
式■化合物をつくる好ましい方法は、反応経路Fに描か
れた方法による塩化アロイルの反応である。
反応経路F
[27]
[28コ
[30]
[31]
式中Bnはベンジル、φはフェニル、及びLAHは水素
化アルミニウムリチウムである。
化アルミニウムリチウムである。
上記のように、上の反応は一つの特定化合物の調製に好
ましい方法であり、これは不活性溶媒を用いて部分的に
保護された中間体[27]の塩化アリールアセチル[2
8]によるN−アルキル化を行なって、アミド[29]
をつくるものであり、アミドを好ましくはLANで化学
的に還元し、生ずる生成物[30]を接触的に脱ヘンシ
ル化()12Pd/C)すると、所望の最終生成物[3
1]を生ずる。これらの段階は、この技術で周知の反応
手法及び手順をなすものである。
ましい方法であり、これは不活性溶媒を用いて部分的に
保護された中間体[27]の塩化アリールアセチル[2
8]によるN−アルキル化を行なって、アミド[29]
をつくるものであり、アミドを好ましくはLANで化学
的に還元し、生ずる生成物[30]を接触的に脱ヘンシ
ル化()12Pd/C)すると、所望の最終生成物[3
1]を生ずる。これらの段階は、この技術で周知の反応
手法及び手順をなすものである。
当然ながら、池の式I化合物類の調製に同じ反応経路を
適用できる。手法の採用は、当業者によく理解される通
常の注意をもって行なわれる。
適用できる。手法の採用は、当業者によく理解される通
常の注意をもって行なわれる。
IcH)、−(Ar)−Xが、末端窒素原子に直接結合
された芳香族部分(X−フェニル又はX−ナフチル)を
表わす場合(すなわちXがゼロの場合〉には、このよう
な化合物類は反応経路Gの一般的反応に従ってつくるこ
とができる。
された芳香族部分(X−フェニル又はX−ナフチル)を
表わす場合(すなわちXがゼロの場合〉には、このよう
な化合物類は反応経路Gの一般的反応に従ってつくるこ
とができる。
反応経路G
[32]
[33]
上の反応経路は、Arがフェニルの場合の化合物類の調
製を描いており、その第一段階はこの技術で発表された
手順[Bul、 Soc、 Chim、 Frz第2部
、165−7頁(1979年)]に従って行なわれるL
A)l還元である。当然ながら、この反応経路は、反応
条件に悪影響を受けないナフチル及びX−置換中間体を
含めるように拡大できる。好ましくは、N−保護はt−
ブトキシカルボニル保護基を使用し、これは既に上に述
べた標準的手法に従って付加され、また除去される。〜
保護化合物類は、周知の標準手順を用いて、適当なジハ
ロアルカンとの反応によってアルキル化されろ。
製を描いており、その第一段階はこの技術で発表された
手順[Bul、 Soc、 Chim、 Frz第2部
、165−7頁(1979年)]に従って行なわれるL
A)l還元である。当然ながら、この反応経路は、反応
条件に悪影響を受けないナフチル及びX−置換中間体を
含めるように拡大できる。好ましくは、N−保護はt−
ブトキシカルボニル保護基を使用し、これは既に上に述
べた標準的手法に従って付加され、また除去される。〜
保護化合物類は、周知の標準手順を用いて、適当なジハ
ロアルカンとの反応によってアルキル化されろ。
不飽和ヒドロカルヒル部分を含有する式■化合物類、す
なわちアセチレン、アレン、又はアリル部分を含有する
1ヒ合物類をつくりたい場合には、反応経路Hの手法を
使用するのが好ましい。
なわちアセチレン、アレン、又はアリル部分を含有する
1ヒ合物類をつくりたい場合には、反応経路Hの手法を
使用するのが好ましい。
反応経路H
[37コ
脱ヘンシル化
HO−Z−N)1(C)I2)mN11−Z−OH[3
8] [39] [40コ [41] [4]コ HCI/EtOHR2H)I−Z−NH(
C11゜)mN)l−Z−NHR2[42] 式中R2は適当な不飽和ヒドロカルビル部分であり、B
nはヘンシル、MsClは塩化メタンスルホニルであり
、またRocはt−ブトキシカルボニル保護基である。
8] [39] [40コ [41] [4]コ HCI/EtOHR2H)I−Z−NH(
C11゜)mN)l−Z−NHR2[42] 式中R2は適当な不飽和ヒドロカルビル部分であり、B
nはヘンシル、MsClは塩化メタンスルホニルであり
、またRocはt−ブトキシカルボニル保護基である。
上の反応でジヘンジル化ジアミン[36]を簡単な置換
反応によってN−アルキル化すると化合物[37]を生
じ、これを次々にベンジル化[38] L、、N−保護
する。これらの段階は周知の標準手順に従って行なわれ
る。生ずるビスヒドロキシアミノアルカン類[39]を
メシル化し、メシレート[40コは、適当な不飽和ヒド
ロカルビル部分をもったN−(i護アミン、例えばN−
(t−ブトキシカルボニル)−2,3−ブタジェニルア
ミンの2当量でアルキル化される。こうして得られろテ
トラ保護テトラミン[41コは容易に脱保護されて所望
の化合物類[42〕を生ずる。
反応によってN−アルキル化すると化合物[37]を生
じ、これを次々にベンジル化[38] L、、N−保護
する。これらの段階は周知の標準手順に従って行なわれ
る。生ずるビスヒドロキシアミノアルカン類[39]を
メシル化し、メシレート[40コは、適当な不飽和ヒド
ロカルビル部分をもったN−(i護アミン、例えばN−
(t−ブトキシカルボニル)−2,3−ブタジェニルア
ミンの2当量でアルキル化される。こうして得られろテ
トラ保護テトラミン[41コは容易に脱保護されて所望
の化合物類[42〕を生ずる。
アルキルチオ置換基をその高次の酸化状態の一つに転化
したい場合は、既知条件に従って、アルキルチオエーテ
ルを過酸で処理する。適当な酸化剤はH2O2とNa1
l)4であるが、メタ−クロロペルオキシ安息香酸が好
ましい。スルフィニル誘導体への酸化を行なうには、1
モル当量(アルキルチオエーテルJi分当たり)を使用
し、2モル当量の過酸はスルホニル誘導体を生しよう。
したい場合は、既知条件に従って、アルキルチオエーテ
ルを過酸で処理する。適当な酸化剤はH2O2とNa1
l)4であるが、メタ−クロロペルオキシ安息香酸が好
ましい。スルフィニル誘導体への酸化を行なうには、1
モル当量(アルキルチオエーテルJi分当たり)を使用
し、2モル当量の過酸はスルホニル誘導体を生しよう。
酸化は、酸化に対して感受性のない溶媒中で約O℃ない
し室温で行なわれる。好ましい(容媒はCl2Ch、C
UC+3、酢酸及び酢酸エチルである。
し室温で行なわれる。好ましい(容媒はCl2Ch、C
UC+3、酢酸及び酢酸エチルである。
薬学発明の技術で周知のように、化合物類の総称的部類
が関与する場合に、ある特定化合物類が最終用途への応
用において、総称的部類の池の成員より有効である。以
下の化合物類が、本発明で記述される使用法において好
ましい。
が関与する場合に、ある特定化合物類が最終用途への応
用において、総称的部類の池の成員より有効である。以
下の化合物類が、本発明で記述される使用法において好
ましい。
!、1日−ビス[(フェニル)メチルコー1.5,14
.18−テトラアザオクタデカン・48C1, 1,20−ビス[(フェニル)メチル]・1.+6.1
5.20−テトラアザエイコサン・4HCI、 N、N’−ビス(3−アミノブチル)−1,8−オクタ
ンジアミン、 N、N’−ビス(3−エチルアミノ)ブチル]−1.7
−ジアミツヘブタン四塩酸塩、 1.4.+3,1B−テトラ(t−ブトキシカルボニル
) −1,4゜13.16−テトラアザヘキサデカン、
!、18−ヒス[(2−フェニル)エチル]−1.5,
14.1訃テトラアザオクタデカン・4HC1, 1、+8−ビス(フェニル)−1,5,14,18−テ
トラアザオクタデカン、 1.18−ビス(2,3−ブタジェニル)−1,5,1
4,18−テトラアザオクタデカン四塩酸塩。
.18−テトラアザオクタデカン・48C1, 1,20−ビス[(フェニル)メチル]・1.+6.1
5.20−テトラアザエイコサン・4HCI、 N、N’−ビス(3−アミノブチル)−1,8−オクタ
ンジアミン、 N、N’−ビス(3−エチルアミノ)ブチル]−1.7
−ジアミツヘブタン四塩酸塩、 1.4.+3,1B−テトラ(t−ブトキシカルボニル
) −1,4゜13.16−テトラアザヘキサデカン、
!、18−ヒス[(2−フェニル)エチル]−1.5,
14.1訃テトラアザオクタデカン・4HC1, 1、+8−ビス(フェニル)−1,5,14,18−テ
トラアザオクタデカン、 1.18−ビス(2,3−ブタジェニル)−1,5,1
4,18−テトラアザオクタデカン四塩酸塩。
以下の化合物類は特に好ましい。
3.7,15.19−テトラ、アザヘンエイコ細胞毒性
細胞、3.17−シメチルー2.6.Ill、18−テ
トラ7ザノナデカン四塩酸塩、及び 4.16−シメチルー2,6,14.1訃テトラアザノ
ナデカン四塩酸塩。
細胞、3.17−シメチルー2.6.Ill、18−テ
トラ7ザノナデカン四塩酸塩、及び 4.16−シメチルー2,6,14.1訃テトラアザノ
ナデカン四塩酸塩。
実施例1 1.18−ビス[(フェニル)メチルコ・1
,5,14゜18−テトラアザオクタデカン弓HCI段
11JA: N、N’・ビス[2,2’−ビス(シア
ノ)エチル]−1,8−ジアミノオクタン EtOH25Oml中に1.訃ジアミノオクタン28.
8 g(0,2モル)を溶解する。アクリロニトリル2
7 m l (0゜41モル)を加え、混合物を一夜穏
やかに還流する。
,5,14゜18−テトラアザオクタデカン弓HCI段
11JA: N、N’・ビス[2,2’−ビス(シア
ノ)エチル]−1,8−ジアミノオクタン EtOH25Oml中に1.訃ジアミノオクタン28.
8 g(0,2モル)を溶解する。アクリロニトリル2
7 m l (0゜41モル)を加え、混合物を一夜穏
やかに還流する。
減圧下に溶媒を除去する。分析は、所望の材料が〉95
%の純度であることを示す。
%の純度であることを示す。
段階B : 1,5,14.18−テトラアザオクタ
デカン四塩酸塩 振どうフラスコ中で実施例1の生成物50.0 g、P
LO,2,0g、濃HCI 133 mlを平方インチ
当たり45ボンドで、水素が摂取されなくなるまで一緒
にする。生ずる混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、生成
物をEtOHIリットルですり砕く。生成物を濾過して
乾燥すると、表題化合物51.6 gが得られろ。
デカン四塩酸塩 振どうフラスコ中で実施例1の生成物50.0 g、P
LO,2,0g、濃HCI 133 mlを平方インチ
当たり45ボンドで、水素が摂取されなくなるまで一緒
にする。生ずる混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、生成
物をEtOHIリットルですり砕く。生成物を濾過して
乾燥すると、表題化合物51.6 gが得られろ。
Rfは0.17(40%J NH3/CH30Hでシリ
カゲルプレート をm a )− 段階C: 1,5,14.18−テトラ(t−ブトキ
シカルボニル)−1,5,14,18−テトラアザオク
タデカン段階Bの生成物28.0 g(0,069モル
)を水120 m中のNaOH10,99g(0,27
4モル)で処理する。均質溶液が得られたら、THF
750 ml中のジ−t−ブチルジカーボネート65.
7 g(0,307モル)を加え、生ずる混合物を16
時間かきまぜる。層を分離し、水層を取り出して、CH
2Cl2500 solで洗う(2回)、有機層を一緒
にし、乾燥(MgSO4)シ、濾過し、溶媒を蒸発(真
空)させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(シ
リカゲル)にかけ、25%EtOAc/ヘキサンで溶離
すると、所望の生成物30.2 gを生ずる。
カゲルプレート をm a )− 段階C: 1,5,14.18−テトラ(t−ブトキ
シカルボニル)−1,5,14,18−テトラアザオク
タデカン段階Bの生成物28.0 g(0,069モル
)を水120 m中のNaOH10,99g(0,27
4モル)で処理する。均質溶液が得られたら、THF
750 ml中のジ−t−ブチルジカーボネート65.
7 g(0,307モル)を加え、生ずる混合物を16
時間かきまぜる。層を分離し、水層を取り出して、CH
2Cl2500 solで洗う(2回)、有機層を一緒
にし、乾燥(MgSO4)シ、濾過し、溶媒を蒸発(真
空)させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(シ
リカゲル)にかけ、25%EtOAc/ヘキサンで溶離
すると、所望の生成物30.2 gを生ずる。
Rfは0.33 (、25%EtOAc/ヘキサンでシ
リカゲルプレートを溶離)。
リカゲルプレートを溶離)。
段階D: 1,18−ビス[(フェニル)メチル]−
1,5,14゜18−テトラ(t−ブトキシカルボニル
)・l、5゜14.18−テトラアザオクタデカン 段階Cからの生成物20.0 g(0,03モル)をD
MF301中に溶解し、KtBuo 7.5 g(0,
067モル)とBnBr 7゜96 g(0,067モ
ル)で処理し、18時間かきまぜる。
1,5,14゜18−テトラ(t−ブトキシカルボニル
)・l、5゜14.18−テトラアザオクタデカン 段階Cからの生成物20.0 g(0,03モル)をD
MF301中に溶解し、KtBuo 7.5 g(0,
067モル)とBnBr 7゜96 g(0,067モ
ル)で処理し、18時間かきまぜる。
揮発物質を蒸発させ(0,5null、 45℃〉、生
ずる残留物をEtOAc 1400 ml中に取り上げ
、水洗する(2回、500 ml) 、次に有機層を乾
燥(MgSO4,) Lt、溶媒を蒸発させる(真空)
。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ
、20%EtOAc/ヘキサンで溶離すると、所望の生
成物12.4 g(50%)を透明な粘性油として生ず
る。Rfは0.42(25%EtOAc/ヘキサンでシ
リカゲルプレートを溶離)。
ずる残留物をEtOAc 1400 ml中に取り上げ
、水洗する(2回、500 ml) 、次に有機層を乾
燥(MgSO4,) Lt、溶媒を蒸発させる(真空)
。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ
、20%EtOAc/ヘキサンで溶離すると、所望の生
成物12.4 g(50%)を透明な粘性油として生ず
る。Rfは0.42(25%EtOAc/ヘキサンでシ
リカゲルプレートを溶離)。
段階E: 1,1訃ビス〔(フェニル)メチルコー1
.5,14゜18−テトラアザオクタデカン・4HC1
段階りの生成物12.4 g(0,0147モル)を無
水EtOH14,7mlに溶解し、−夜かきまぜながら
E +20中の2N HCI 160 mlで処理する
。濾過し、フィルターケーキをEt20で洗って乾燥す
ると、所望化合m7.2gカ得ラレる。融点〉300℃
。Rfは0.24(10% iJ N)+3/(H,O
Hで溶離したシリカゲルから)。
.5,14゜18−テトラアザオクタデカン・4HC1
段階りの生成物12.4 g(0,0147モル)を無
水EtOH14,7mlに溶解し、−夜かきまぜながら
E +20中の2N HCI 160 mlで処理する
。濾過し、フィルターケーキをEt20で洗って乾燥す
ると、所望化合m7.2gカ得ラレる。融点〉300℃
。Rfは0.24(10% iJ N)+3/(H,O
Hで溶離したシリカゲルから)。
実施例2 1.20−ビス[(フェニル)メチル]−1
,6゜15.20−テトラアザエイコサン・4HC1段
階A: N、Nゝ−ビス(t−ブトキシカルボニル)
−1,8−オクタンジアミン ジアミノオクタン10.8 g(0,075モル)をC
H2Cl。
,6゜15.20−テトラアザエイコサン・4HC1段
階A: N、Nゝ−ビス(t−ブトキシカルボニル)
−1,8−オクタンジアミン ジアミノオクタン10.8 g(0,075モル)をC
H2Cl。
2001とCH30H100mlに溶解し、ジーt−プ
チルジカーボネー) 32.7 g(0,156モル)
を加え、混合物を一夜かきまぜる。真空中で蒸発させ、
残留物をヘキサンから結晶化すると、所望化合物20.
2 gを生ずる。融点96−97℃。
チルジカーボネー) 32.7 g(0,156モル)
を加え、混合物を一夜かきまぜる。真空中で蒸発させ、
残留物をヘキサンから結晶化すると、所望化合物20.
2 gを生ずる。融点96−97℃。
段階B : 4−[[(フェニル)メチルコアミノ]
−ブタンー1−オール 4−アミノ−ブタン−1−オール(8,9g、 0.1
モル)、ベンズアルデヒド(10,6g、 0.1モル
)、EtOH(100m1)、及びpto。(0,3g
)を−緒にし、混合物を平方インチ当たり45ボンドで
、H2が摂取されなくなるまで水素添加する。濾過し、
溶媒を蒸発(真空)させると、所望化合物17.7 g
を生ずる。Rfは0.70(10%鷹NH3/C)13
0Hでシリカゲルから溶離)。
−ブタンー1−オール 4−アミノ−ブタン−1−オール(8,9g、 0.1
モル)、ベンズアルデヒド(10,6g、 0.1モル
)、EtOH(100m1)、及びpto。(0,3g
)を−緒にし、混合物を平方インチ当たり45ボンドで
、H2が摂取されなくなるまで水素添加する。濾過し、
溶媒を蒸発(真空)させると、所望化合物17.7 g
を生ずる。Rfは0.70(10%鷹NH3/C)13
0Hでシリカゲルから溶離)。
段階C: 4−[N−(t−ブトキシカルボニル)−
N−[(フェニル)メチル]アミノ]ブタンー1−オー
ル段階Bのブタノール(17,7g、 0.1モル)と
ジ−t−ブチルジカーボネートをCH2Cl2(100
ml)中で一緒にし、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を
真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィにかけ、25$EtOAc/ヘキサンでシリカゲル
から溶離すると、所望化合物が得られる。Rfは0.2
7(20$EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離
)。
N−[(フェニル)メチル]アミノ]ブタンー1−オー
ル段階Bのブタノール(17,7g、 0.1モル)と
ジ−t−ブチルジカーボネートをCH2Cl2(100
ml)中で一緒にし、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を
真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィにかけ、25$EtOAc/ヘキサンでシリカゲル
から溶離すると、所望化合物が得られる。Rfは0.2
7(20$EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離
)。
段階D : 4−[N−(t−ブトキシカルボニル)
−N−[(フェニル)メチル]アミノコー1−メタンス
ルホニルブタン 段階Cの生成物(21,8g、 0.078モル)、C
H2Cl。
−N−[(フェニル)メチル]アミノコー1−メタンス
ルホニルブタン 段階Cの生成物(21,8g、 0.078モル)、C
H2Cl。
2501、及びピリジン(9,7ml、 0.12モル
)を含有する混合物を冷却(水浴)し、CH2Cl。(
6,6ml)中の塩化メシル(6,65ml、 0.0
86モル)を潤油(20分)し、混合物を室温に温めて
、2時間かきまぜる。生ずる混合物をC112CI。(
200ml)中に注ぎ、0.5N HCI(500ml
)と飽和NaHCO3で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸
発(真空)させ、フラッシュ・クロマトグラフィにかけ
、25$EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離す
ると、所望化合物10.73が得られる。Rfは0.3
6(シリカゲルプレートを25$EtOAc/ヘキサン
で溶離)。
)を含有する混合物を冷却(水浴)し、CH2Cl。(
6,6ml)中の塩化メシル(6,65ml、 0.0
86モル)を潤油(20分)し、混合物を室温に温めて
、2時間かきまぜる。生ずる混合物をC112CI。(
200ml)中に注ぎ、0.5N HCI(500ml
)と飽和NaHCO3で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸
発(真空)させ、フラッシュ・クロマトグラフィにかけ
、25$EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離す
ると、所望化合物10.73が得られる。Rfは0.3
6(シリカゲルプレートを25$EtOAc/ヘキサン
で溶離)。
段階E: 1,20−ビス[(フェニル)メチル]i
、+6.15゜20−テトラ−(t−ブトキシカルボニ
ル’) −1、(i。
、+6.15゜20−テトラ−(t−ブトキシカルボニ
ル’) −1、(i。
15.20−テトラアザエイコサン
本実施例の段階Aの生成物(5,16g、 0.015
モル)と段階りの生成物(10,7g+ 0.032モ
ル)、Kt−BuO(3,92g)、Na1(0,2g
)、及びDMF 60 mlを混和し、混合物を室温で
72時間かきまぜる。溶媒を蒸発(真空)させ、残留物
をEtOAc(600ml)中に取り上げ、水2001
で洗う(2回)。有機層を乾燥(MgSOa) Lt、
溶媒を蒸発させ、粘性な残留物をシリカゲル上のフラッ
シュ、クロマトグラフィにかけ、20$EtOAc/ヘ
キサンて溶離すると、所望生成物が得られる。
モル)と段階りの生成物(10,7g+ 0.032モ
ル)、Kt−BuO(3,92g)、Na1(0,2g
)、及びDMF 60 mlを混和し、混合物を室温で
72時間かきまぜる。溶媒を蒸発(真空)させ、残留物
をEtOAc(600ml)中に取り上げ、水2001
で洗う(2回)。有機層を乾燥(MgSOa) Lt、
溶媒を蒸発させ、粘性な残留物をシリカゲル上のフラッ
シュ、クロマトグラフィにかけ、20$EtOAc/ヘ
キサンて溶離すると、所望生成物が得られる。
Rfは0.22(シリカゲルプレートを20$EtOA
c/ヘキサンて溶離)。
c/ヘキサンて溶離)。
段111F: 1.20−ビス[(フェニル)メチル
コー1.6,15゜20−テトラエイコサン・4)IC
+ 段階Eの生成物(4,7g、 0.0054モル)をE
tOH(51)に溶解し、Eta2中の2N HCI(
541)で処理し、混合物を一夜かきまぜ、濾過し、得
られる固体をイソプロパツール/水から再結晶する。所
望生成物を冷却、濾過、乾燥する。融点〉300℃。R
fは0.47(10%JNH3/CH30Hでシリカゲ
ルから溶M)。
コー1.6,15゜20−テトラエイコサン・4)IC
+ 段階Eの生成物(4,7g、 0.0054モル)をE
tOH(51)に溶解し、Eta2中の2N HCI(
541)で処理し、混合物を一夜かきまぜ、濾過し、得
られる固体をイソプロパツール/水から再結晶する。所
望生成物を冷却、濾過、乾燥する。融点〉300℃。R
fは0.47(10%JNH3/CH30Hでシリカゲ
ルから溶M)。
実施例3 N、N’−ビス(3−アミノブチル)−1
,8・オクタンジアミン 段階A: N、N’−ビス((フェニル)メチル)−
1,8−オクタンジアミン 1.8−オクタンジアミン(14,4g、 0.1モル
)、ベンズアルデヒド(20,3ml、0.2モル)、
pto。(0,3g)、及びエタノール1501を一緒
にし、混合物を振どうフラスコ中で45 lb/in2
の水素で、ガスが摂取されなくなるまで処理する。触媒
を濾過によって除き、1″a媒を減圧下に除くと、表題
化合物を生ずる。
,8・オクタンジアミン 段階A: N、N’−ビス((フェニル)メチル)−
1,8−オクタンジアミン 1.8−オクタンジアミン(14,4g、 0.1モル
)、ベンズアルデヒド(20,3ml、0.2モル)、
pto。(0,3g)、及びエタノール1501を一緒
にし、混合物を振どうフラスコ中で45 lb/in2
の水素で、ガスが摂取されなくなるまで処理する。触媒
を濾過によって除き、1″a媒を減圧下に除くと、表題
化合物を生ずる。
段階B: N、N’−ビス((3−オキソ)ブチル)
−N、N’−ヒス((フェニル)メチルll 、8−オ
クタンジアミン 段階Aで得られろ生成物をメタノール1400 mに溶
解し、メチルビニルケトン2+、6 gをN2ガス流に
導入する。16時間かきまぜると、表題化合物を生ずる
。
−N、N’−ヒス((フェニル)メチルll 、8−オ
クタンジアミン 段階Aで得られろ生成物をメタノール1400 mに溶
解し、メチルビニルケトン2+、6 gをN2ガス流に
導入する。16時間かきまぜると、表題化合物を生ずる
。
段階C: N、N’−ビス((3−ヒドロキシイミノ
)ブチル)・N、N’−ビス((フェニル)メチル)−
1,8−オクタンジアミン ヒドロキシルアミン塩酸塩18.07 g、 Na0H
(10,4g〉、及びH2O(40ml)を−緒にし、
段階Bで得られる溶液に加える。混合物を3時間還流し
、次に冷却し、溶媒を蒸発させる。反応混合物を酢酸エ
チル300 ml中に注ぎ、)I20(300渭1)で
洗う、水層を酢酸エチル300 ml(2回)で洗う。
)ブチル)・N、N’−ビス((フェニル)メチル)−
1,8−オクタンジアミン ヒドロキシルアミン塩酸塩18.07 g、 Na0H
(10,4g〉、及びH2O(40ml)を−緒にし、
段階Bで得られる溶液に加える。混合物を3時間還流し
、次に冷却し、溶媒を蒸発させる。反応混合物を酢酸エ
チル300 ml中に注ぎ、)I20(300渭1)で
洗う、水層を酢酸エチル300 ml(2回)で洗う。
有機層を一緒にし、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を
減圧下に除去する。生成物をフラッシュ・クロマトグラ
フィ(シリカゲル)にかけ、酢酸エチルで溶離すると、
表題化合1!134.8 gを生ずる(酢酸エチルで展
開されるシリカゲル上の薄層クロマトグラフィで、Rf
は0.42)。
減圧下に除去する。生成物をフラッシュ・クロマトグラ
フィ(シリカゲル)にかけ、酢酸エチルで溶離すると、
表題化合1!134.8 gを生ずる(酢酸エチルで展
開されるシリカゲル上の薄層クロマトグラフィで、Rf
は0.42)。
段階D: N、N″−ビス((3−7ミノ)ブチル)
−N、N’−ビス((フェニル)メチル)・1.8−オ
クタンジアミン THF(100ml)中の段階Cの生成物34.8 g
eTHF(5401)中の水素化アルミニウムリチウム
12.10 g(0,310モル)に加え、−夜かきま
ぜながら混合物を還流する。混合物を冷却し、I20(
15ml)に続いてIN Na0H(45ml)を加え
、混合物を6時間かきまぜる。白色粒状沈殿物を除くた
めに混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除く、残留物を短
路蒸留にかけると、表題化合物17.0 g (0,1
tmJで沸点230−235℃)を生ずる。
−N、N’−ビス((フェニル)メチル)・1.8−オ
クタンジアミン THF(100ml)中の段階Cの生成物34.8 g
eTHF(5401)中の水素化アルミニウムリチウム
12.10 g(0,310モル)に加え、−夜かきま
ぜながら混合物を還流する。混合物を冷却し、I20(
15ml)に続いてIN Na0H(45ml)を加え
、混合物を6時間かきまぜる。白色粒状沈殿物を除くた
めに混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除く、残留物を短
路蒸留にかけると、表題化合物17.0 g (0,1
tmJで沸点230−235℃)を生ずる。
段階E: N、N″−ビス((3−アミノ)ブチル)
・1,8−オクタンジアミン 段10(7)生成物5.0 g(0,Off: /L、
)、炭素上ノ20!Pt(OH)2(バールマン触媒
) 0.58、及びエタノール50 mlを一緒にし、
娠とぅフラスコ中で混合物を45 lb/in2のI2
で処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を減圧下に
除く。残留物を短路蒸留にかけると、表題化合物1.5
9 g(沸点145−148℃、0.012 IIIm
Hg)を生ずる。
・1,8−オクタンジアミン 段10(7)生成物5.0 g(0,Off: /L、
)、炭素上ノ20!Pt(OH)2(バールマン触媒
) 0.58、及びエタノール50 mlを一緒にし、
娠とぅフラスコ中で混合物を45 lb/in2のI2
で処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を減圧下に
除く。残留物を短路蒸留にかけると、表題化合物1.5
9 g(沸点145−148℃、0.012 IIIm
Hg)を生ずる。
実施例4 N、N’・ビス[3−<メチルアミノ)ブ
チル]−1,7−ジアミツヘブタン 段階A: LN’−ビス[(フェニル)メチルツー!
、7−へブタンジアミン エタノール8001中で、1.7−ジアミツヘブタン(
+35.0 g、 0.5%Jl、)、ヘンスアルデヒ
ド(10B g、” 1モル)、及び酸1ヒ白金(pt
θa)2.0 gを一緒にし、混合物を水嚢ガス(45
lb/1n2)で、ガス摂取がとまるまで処理する。触
媒を濾過によって除き、溶媒を真空中で除く、バルブツ
ーパルプ蒸留によって残留物を精製すると、表題化合物
99.4 gを生ずる(1.0 mm/Hgで沸点+9
1−195℃)。
チル]−1,7−ジアミツヘブタン 段階A: LN’−ビス[(フェニル)メチルツー!
、7−へブタンジアミン エタノール8001中で、1.7−ジアミツヘブタン(
+35.0 g、 0.5%Jl、)、ヘンスアルデヒ
ド(10B g、” 1モル)、及び酸1ヒ白金(pt
θa)2.0 gを一緒にし、混合物を水嚢ガス(45
lb/1n2)で、ガス摂取がとまるまで処理する。触
媒を濾過によって除き、溶媒を真空中で除く、バルブツ
ーパルプ蒸留によって残留物を精製すると、表題化合物
99.4 gを生ずる(1.0 mm/Hgで沸点+9
1−195℃)。
段階B: N、N’−ビス[(3−オキソ)ブチル]
−N、N’−ビス[(フェニル)メチル]−1,7−ジ
アミツヘブタン 〜、N′−ビス[(フェニル)メチル]−1,7−へブ
タンジアミン(9,3g、 0.03モル)をメタノー
ル1201に溶解し、混合物をかきまぜながら、メチル
ビニルケトン(5,6n+1.0.066モル)を窒素
ガス流に導入する。混合物を18時間かきまぜると、表
題化合物を生ずる。
−N、N’−ビス[(フェニル)メチル]−1,7−ジ
アミツヘブタン 〜、N′−ビス[(フェニル)メチル]−1,7−へブ
タンジアミン(9,3g、 0.03モル)をメタノー
ル1201に溶解し、混合物をかきまぜながら、メチル
ビニルケトン(5,6n+1.0.066モル)を窒素
ガス流に導入する。混合物を18時間かきまぜると、表
題化合物を生ずる。
段階C: N、N’−ビス[(3−ヒドロキシイミノ
)ブチル]−N、N’−ビス[(フェニル)メチル]−
1.?−ジアミノへブタン 段階Bで得られる反応混合物を0℃に冷却し、この混合
物に水401中のヒドロキシルアミン塩酸塩(4,38
g、 0.063モル)と重炭酸ナトリウム(5゜54
g、 0.066モル〉の溶液を添加する。混合物を
0℃で30分間かきまぜ、次に周囲温度で2時間かきま
ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を水2001とジ
クロロメタン2001との閘で分配する。水層を3回、
各回にジクロロメタン2001で洗う。
)ブチル]−N、N’−ビス[(フェニル)メチル]−
1.?−ジアミノへブタン 段階Bで得られる反応混合物を0℃に冷却し、この混合
物に水401中のヒドロキシルアミン塩酸塩(4,38
g、 0.063モル)と重炭酸ナトリウム(5゜54
g、 0.066モル〉の溶液を添加する。混合物を
0℃で30分間かきまぜ、次に周囲温度で2時間かきま
ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を水2001とジ
クロロメタン2001との閘で分配する。水層を3回、
各回にジクロロメタン2001で洗う。
有機層を一緒にし、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を
真空中で除くと、表題化合物14.4 gを生ずる。
真空中で除くと、表題化合物14.4 gを生ずる。
酢酸エチルで眉間されるシリカゲル上のXNクロマトグ
ラフィで、Rfは0.53゜ 段階D: N、N’−ビス[3−(アミノ)ブチル]
−N、N’−ビス[(フェニル)メチル]−1,7−ジ
アミツヘブタン THF(70ml)中のN、N’−ビス[(3−ヒドロ
キシイミノ)ブチル]−N、N’−ビス[くフェニル)
メチル]−1,7−ジアミノへブタン(14,4g、
0103モル)の溶液を、THF(250ml)中の水
素化アルミニウムリチウム(5゜8 g、 0.15モ
ル)めfM合物に添加し、混合物を一夜還流する。混合
物を冷却し、水5,81、続いて15%Na0H(5,
8ml)、更に水17.4 mlで徐々に停止させる。
ラフィで、Rfは0.53゜ 段階D: N、N’−ビス[3−(アミノ)ブチル]
−N、N’−ビス[(フェニル)メチル]−1,7−ジ
アミツヘブタン THF(70ml)中のN、N’−ビス[(3−ヒドロ
キシイミノ)ブチル]−N、N’−ビス[くフェニル)
メチル]−1,7−ジアミノへブタン(14,4g、
0103モル)の溶液を、THF(250ml)中の水
素化アルミニウムリチウム(5゜8 g、 0.15モ
ル)めfM合物に添加し、混合物を一夜還流する。混合
物を冷却し、水5,81、続いて15%Na0H(5,
8ml)、更に水17.4 mlで徐々に停止させる。
混合物を濾過し、ろ)αを3回、各回T HF (+
001)で洗う。有機層を一緒にし、溶媒を真空中で除
くと、表題化合物13.4 gが透明な粘性油として得
られる。メタノール中の4%濃アンモニアで展間される
シリカゲル上の3Nクロマトグラフイで、Rfは0.3
3゜ 段階E: 2.16−ヒス(メチル)−1,5,13
,1?−テトラ(t−ブトキシカルボニル)−1,5,
13,17−テトラアザヘブタデカン N、N’−ビス[3−<アミノ)アチルツーN、N’−
ビス[(フェニル)メチル]−1,7−ジアミツヘブタ
ン(13,4g+0.029モル)、バールマン触媒(
2,0g)及びエタノール901を一緒にし、45 l
b/in2の水素カスで、カス摂取がやむまで混合物を
処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を真空中で除
去すると、N。
001)で洗う。有機層を一緒にし、溶媒を真空中で除
くと、表題化合物13.4 gが透明な粘性油として得
られる。メタノール中の4%濃アンモニアで展間される
シリカゲル上の3Nクロマトグラフイで、Rfは0.3
3゜ 段階E: 2.16−ヒス(メチル)−1,5,13
,1?−テトラ(t−ブトキシカルボニル)−1,5,
13,17−テトラアザヘブタデカン N、N’−ビス[3−<アミノ)アチルツーN、N’−
ビス[(フェニル)メチル]−1,7−ジアミツヘブタ
ン(13,4g+0.029モル)、バールマン触媒(
2,0g)及びエタノール901を一緒にし、45 l
b/in2の水素カスで、カス摂取がやむまで混合物を
処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を真空中で除
去すると、N。
N’−ビス[3−(アミノ)ブチル]−1,7−ジアミ
ツヘブタン7.7gを生ずる(メタノール940%濃ア
ンモニアで展開されるシリカゲル上の薄層クロマトグラ
フィで、Rfは0.37)。残留物をジクロロメタン(
90if)に溶解し、混合物をジ−t−ブチルジカーボ
ネート(26,2g、 0.12モル)で3時間処理す
る。溶媒を真空中で除き、シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィで残留物を精製し、ヘキサン中25%
酢酸エチルで溶離すると、表題化合物17.1 gを透
明な油として生ずる。ヘキサン中25%酢酸エチルで展
開されるシリカゲル上の3層クロマトグラフィで、Rf
は0.35゜ 段階F : 1.2,16.17−チトラメチルー1
.5,13.I?−テトラ(t−ブトキシカルボニル)
−1,5,13,17−テトラアザヘブタデカン DMF(75ml)中で2,16−ビス(メチル)−1
,5,13,17−テトラ(t−ブトキシカルボニル)
−1,5,13,17−テトラアザヘブタデカン(8,
5g、 0.0126モル)と水素化ナトリウム(油中
60%)[1,21g、 0.03モルコを一緒にし、
水素発生がやむまでかきまぜろ。この混合物にヨウ化メ
チル(1,88g、 0.03モル)を加え、2時間か
きまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル
4001と水200 mlとの間で分配する。有機層を
無水MgSO4て乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残
留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって精製し、ヘキサン中の22%酢酸エチルで溶離す
ると、表題化合物3.8gを透明な油として生ずる。ヘ
キサン中20%酢酸エチルで展開されるシリカゲル上の
Fi1層クロマトグラフィで、Rfは0.22゜ 段階G: N、N’−ビス[3−(メチルアミノ)ブ
チル】−1゜7−ジアミツヘブタン四塩酸塩 1.2.l[i、+7−チトラメチルー1.5,13.
17−テトラ(1−ブトキシカルボニル)−1,5,1
3,17−テトラアザヘブタデカン(3,8g、 0.
0054モル)にメタノール50 m中のIN HCI
を加え、−夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留
物をメタノール/アセトニトリル(40/60. v/
v)から2回再結晶すると、表題化合物0.74 gを
白色固体く融点238−9℃)として生ずる。
ツヘブタン7.7gを生ずる(メタノール940%濃ア
ンモニアで展開されるシリカゲル上の薄層クロマトグラ
フィで、Rfは0.37)。残留物をジクロロメタン(
90if)に溶解し、混合物をジ−t−ブチルジカーボ
ネート(26,2g、 0.12モル)で3時間処理す
る。溶媒を真空中で除き、シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィで残留物を精製し、ヘキサン中25%
酢酸エチルで溶離すると、表題化合物17.1 gを透
明な油として生ずる。ヘキサン中25%酢酸エチルで展
開されるシリカゲル上の3層クロマトグラフィで、Rf
は0.35゜ 段階F : 1.2,16.17−チトラメチルー1
.5,13.I?−テトラ(t−ブトキシカルボニル)
−1,5,13,17−テトラアザヘブタデカン DMF(75ml)中で2,16−ビス(メチル)−1
,5,13,17−テトラ(t−ブトキシカルボニル)
−1,5,13,17−テトラアザヘブタデカン(8,
5g、 0.0126モル)と水素化ナトリウム(油中
60%)[1,21g、 0.03モルコを一緒にし、
水素発生がやむまでかきまぜろ。この混合物にヨウ化メ
チル(1,88g、 0.03モル)を加え、2時間か
きまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル
4001と水200 mlとの間で分配する。有機層を
無水MgSO4て乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残
留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって精製し、ヘキサン中の22%酢酸エチルで溶離す
ると、表題化合物3.8gを透明な油として生ずる。ヘ
キサン中20%酢酸エチルで展開されるシリカゲル上の
Fi1層クロマトグラフィで、Rfは0.22゜ 段階G: N、N’−ビス[3−(メチルアミノ)ブ
チル】−1゜7−ジアミツヘブタン四塩酸塩 1.2.l[i、+7−チトラメチルー1.5,13.
17−テトラ(1−ブトキシカルボニル)−1,5,1
3,17−テトラアザヘブタデカン(3,8g、 0.
0054モル)にメタノール50 m中のIN HCI
を加え、−夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留
物をメタノール/アセトニトリル(40/60. v/
v)から2回再結晶すると、表題化合物0.74 gを
白色固体く融点238−9℃)として生ずる。
メタノール940%濃アンモニアで展開されるシリカゲ
ル上の薄層クロマトグラフィで、Rfは0.3+。
ル上の薄層クロマトグラフィで、Rfは0.3+。
実施例5 N、N’−ビス[3−(エチルアミノ)ブ
チルト1.7−ジアミツヘブタン四塩酸塩 段階A: 1.+7−ジエチル−2,16−シメチル
ー1.5,13゜17−テトラ(t−ブトキシカルボニ
ル)−1,5゜+3. IT−テトラアザヘプタデカン
実施例5て記述されたとおりに調製される2 、 16
−ビスくメチル)−1,5,13,17−テトラ(t−
ブトキシカルボニル)−1,5,13,17−テトラア
ザヘブタデカン(8,5g、 0.0126モル)と水
素化ナトリウム(油中60%)[1゜21 L O,0
3モル]をDMF(75ml)中で一緒にし、水素発生
がやむまでかきまぜる。この混合物にヨウ化エチル(4
,86g、 0.03モル)を加え、2時間かきまぜる
。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル4001と
水2001との閏で分配する。有機層を無水MgSO4
で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。
チルト1.7−ジアミツヘブタン四塩酸塩 段階A: 1.+7−ジエチル−2,16−シメチル
ー1.5,13゜17−テトラ(t−ブトキシカルボニ
ル)−1,5゜+3. IT−テトラアザヘプタデカン
実施例5て記述されたとおりに調製される2 、 16
−ビスくメチル)−1,5,13,17−テトラ(t−
ブトキシカルボニル)−1,5,13,17−テトラア
ザヘブタデカン(8,5g、 0.0126モル)と水
素化ナトリウム(油中60%)[1゜21 L O,0
3モル]をDMF(75ml)中で一緒にし、水素発生
がやむまでかきまぜる。この混合物にヨウ化エチル(4
,86g、 0.03モル)を加え、2時間かきまぜる
。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル4001と
水2001との閏で分配する。有機層を無水MgSO4
で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。
残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサン中22%酢酸エチルでiW Mすると
、表題化合物3,9gを透明な油として生ずる。ヘキサ
ン中20%酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のFI
iNクロマトグラフィで、Rfは0.31゜段階B:
N、N’−ビス[3−(エチルアミノ)ブチル]−1
゜7−ジアミツヘブタン四塩酸塩 1.17−ジエチル−2,16−シメチルー1.5,1
3.17−テトラ(t−ブトキシカルボニル)−1,5
,13,+7−テトラアザヘブタデカン(3,9g、
0.0054モル)にメタノール501中のIN HC
Iを加え、−夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残
留物をメタノール/アセトニトリル(40/60. v
/v)から2回再結晶すると、表題化合17IO,90
gを白色固体(融点249−50℃)として生ずる。メ
タノール中40%園アンモニアで展開されるシリカゲル
上の薄層クロマトグラフィで、Rfは0.56゜ 実施例6 1,4,13.16−テトラ(t−ブトキシ
カルボニル)−1,4,13,16・テトラアザヘキサ
デカン 】、8・ジブロモオクタン4.74g(0,017モル
)、EtOH(20n1l)、及びエチレンジアミン9
.321を一緒にし、混合物を一夜還流する。冷却し、
混合物をNaoh(1,4g)で処理するam媒を蒸発
させ、残留物をCH2Cl2(200ml、 2回)で
すり砕き、濾過する。
にかけ、ヘキサン中22%酢酸エチルでiW Mすると
、表題化合物3,9gを透明な油として生ずる。ヘキサ
ン中20%酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のFI
iNクロマトグラフィで、Rfは0.31゜段階B:
N、N’−ビス[3−(エチルアミノ)ブチル]−1
゜7−ジアミツヘブタン四塩酸塩 1.17−ジエチル−2,16−シメチルー1.5,1
3.17−テトラ(t−ブトキシカルボニル)−1,5
,13,+7−テトラアザヘブタデカン(3,9g、
0.0054モル)にメタノール501中のIN HC
Iを加え、−夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残
留物をメタノール/アセトニトリル(40/60. v
/v)から2回再結晶すると、表題化合17IO,90
gを白色固体(融点249−50℃)として生ずる。メ
タノール中40%園アンモニアで展開されるシリカゲル
上の薄層クロマトグラフィで、Rfは0.56゜ 実施例6 1,4,13.16−テトラ(t−ブトキシ
カルボニル)−1,4,13,16・テトラアザヘキサ
デカン 】、8・ジブロモオクタン4.74g(0,017モル
)、EtOH(20n1l)、及びエチレンジアミン9
.321を一緒にし、混合物を一夜還流する。冷却し、
混合物をNaoh(1,4g)で処理するam媒を蒸発
させ、残留物をCH2Cl2(200ml、 2回)で
すり砕き、濾過する。
ろ液をジ−t−ブチルジカーボネート66.6 gで処
理し、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を除去し、残留物
をフラッシュφクロマトグラフィにかけ、部%EtOA
c/ヘキサンで溶離すると、所望の生成物を生ずる。5
0%EtO^C/ヘキサンでシリカゲルから溶離される
と、Rfは0.64゜ 上のものをビス−N−アルキル化し、生成物を実施例】
の段raD及びEに類領の方法で脱保護すると、式R’
1lN(CH2)2N(C)12)sN(CH2)2N
HR’の所望化合物、すなわち1.16−ビス[(フェ
ニル)メチル]−1,4゜13.16−テトラアザヘキ
サデカン・4)1cIがつくられる。
理し、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を除去し、残留物
をフラッシュφクロマトグラフィにかけ、部%EtOA
c/ヘキサンで溶離すると、所望の生成物を生ずる。5
0%EtO^C/ヘキサンでシリカゲルから溶離される
と、Rfは0.64゜ 上のものをビス−N−アルキル化し、生成物を実施例】
の段raD及びEに類領の方法で脱保護すると、式R’
1lN(CH2)2N(C)12)sN(CH2)2N
HR’の所望化合物、すなわち1.16−ビス[(フェ
ニル)メチル]−1,4゜13.16−テトラアザヘキ
サデカン・4)1cIがつくられる。
実施例7 1.18−ビス[(2−フェニル)エチル]
−1,5゜14.18−テトラアザオクタデカン・4t
lC+段階A: 1,1訃ビス[[(フェニル)メチ
ルコカルボニルツー5,14・ビス[(フェニル)メチ
ル]−1゜5.14.18−テトラアザオクタデカンク
ロロホルム100 ml中の5,14−ビス[(フェニ
ル)メチル]−1.5,14.!訃テトラアザオクタデ
カン(2゜2g、5ミリモル)とトリエチルアミン(2
g、 20ミリモル)の溶液を水浴で冷却する。クロロ
ホルム101中の塩化フェニルアセチル(2,3g、
t5ミリモル)の溶液を潤油する。水浴を除き、混合物
を周囲温度で18時間かきまぜる0反応混合物を重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させ
る。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ・カラム(
酢酸エチル)上のクロマトグラフィにかけると、所望生
成物3gを粘性油として生ずる。
−1,5゜14.18−テトラアザオクタデカン・4t
lC+段階A: 1,1訃ビス[[(フェニル)メチ
ルコカルボニルツー5,14・ビス[(フェニル)メチ
ル]−1゜5.14.18−テトラアザオクタデカンク
ロロホルム100 ml中の5,14−ビス[(フェニ
ル)メチル]−1.5,14.!訃テトラアザオクタデ
カン(2゜2g、5ミリモル)とトリエチルアミン(2
g、 20ミリモル)の溶液を水浴で冷却する。クロロ
ホルム101中の塩化フェニルアセチル(2,3g、
t5ミリモル)の溶液を潤油する。水浴を除き、混合物
を周囲温度で18時間かきまぜる0反応混合物を重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させ
る。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ・カラム(
酢酸エチル)上のクロマトグラフィにかけると、所望生
成物3gを粘性油として生ずる。
段IIIB : THF150 ml中の段階Aの生
成物の溶液をTHF500 ml中のLAN(0,5g
>の懸濁液に潤油する。
成物の溶液をTHF500 ml中のLAN(0,5g
>の懸濁液に潤油する。
混合物を周囲温度で48時間かきまぜる。水11.15
%Na0H(I ml)、次に水3 !I11の潤油に
よって過剰の還元剤を分解する。混合物を濾過し、ろ液
を蒸発させる。残留物をエタノール100 ml中に取
り上げ、無水11cIガスを加えると、1.18−ビス
[(フェニル)エチル]−5,14−ビス[(フェニル
)メチル]−1,5,14,1訃テトラアザオクタデカ
ンはその四環酸塩に転化される。エタノール1501中
のこの生成物を、バールマン触媒(0,3g)の存在下
、バー水素添加装置で43 psigで24時間水素添
加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を2
−プロパツールから結晶化させると、生成物l、!8−
ビス[(フェニル)エチル]−1.5,14.1訃テト
ラアザオクタデカン四塩酸塩半水塩(融点228−23
1℃)を生ずる。
%Na0H(I ml)、次に水3 !I11の潤油に
よって過剰の還元剤を分解する。混合物を濾過し、ろ液
を蒸発させる。残留物をエタノール100 ml中に取
り上げ、無水11cIガスを加えると、1.18−ビス
[(フェニル)エチル]−5,14−ビス[(フェニル
)メチル]−1,5,14,1訃テトラアザオクタデカ
ンはその四環酸塩に転化される。エタノール1501中
のこの生成物を、バールマン触媒(0,3g)の存在下
、バー水素添加装置で43 psigで24時間水素添
加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を2
−プロパツールから結晶化させると、生成物l、!8−
ビス[(フェニル)エチル]−1.5,14.1訃テト
ラアザオクタデカン四塩酸塩半水塩(融点228−23
1℃)を生ずる。
実施例8 1.18−ビス(フェニル)−1,5,14
,18−テトラアザオクタデカン 段階A: N−(フェニル)−N、N’−ビス(t−
ブトキシカルボニル)プロパンジアミン 無水Et20(200ml)を水浴中で冷却し、水素化
アルミニウムリチウム(8,74g、 0.23モル)
を加える。
,18−テトラアザオクタデカン 段階A: N−(フェニル)−N、N’−ビス(t−
ブトキシカルボニル)プロパンジアミン 無水Et20(200ml)を水浴中で冷却し、水素化
アルミニウムリチウム(8,74g、 0.23モル)
を加える。
Et20(50ml)中の3−アニリノプロピオニトリ
ル14゜6gを30分間に潤油し、水浴を除き、生ずる
混合物を一夜還流する。続いて、水8.71、NaOH
1,58く水1Oall中)、及び水251を添加する
。生ずる生成物を濾過し、Et20(200ml>で洗
い、溶媒を真空中で除去し、生ずるN−(フェニル)プ
ロパンジアミンをCH2Cl2(6001111)中の
ジ・t−ブチルジカーボネート43.6 gで処理する
。−夜かきまぜてから、溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、!7
%EtOAc/ヘキサンで溶離すると所望化合物がつく
られる。Rfは0.50 (25%EtOAc/ヘキサ
ンでシリカゲルから溶M)。
ル14゜6gを30分間に潤油し、水浴を除き、生ずる
混合物を一夜還流する。続いて、水8.71、NaOH
1,58く水1Oall中)、及び水251を添加する
。生ずる生成物を濾過し、Et20(200ml>で洗
い、溶媒を真空中で除去し、生ずるN−(フェニル)プ
ロパンジアミンをCH2Cl2(6001111)中の
ジ・t−ブチルジカーボネート43.6 gで処理する
。−夜かきまぜてから、溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、!7
%EtOAc/ヘキサンで溶離すると所望化合物がつく
られる。Rfは0.50 (25%EtOAc/ヘキサ
ンでシリカゲルから溶M)。
段階B: 1,1B−ビス(フェニル)・l、5.璽
4,18−テトラくt−ブトキシカルボニル)−1,5
,14,18−テトラアザオクタデカン DMF(200ml)中に段階Aの生成物13.0 g
、ショートオクタン3.70g、及びカリウムt−ブト
キシド4゜14 gを含有する混合物を約16時間かき
まぜる。溶媒を0.5 mm及び45℃で蒸発させ、残
留物をEtOAc(800++++)中に取り上げろ。
4,18−テトラくt−ブトキシカルボニル)−1,5
,14,18−テトラアザオクタデカン DMF(200ml)中に段階Aの生成物13.0 g
、ショートオクタン3.70g、及びカリウムt−ブト
キシド4゜14 gを含有する混合物を約16時間かき
まぜる。溶媒を0.5 mm及び45℃で蒸発させ、残
留物をEtOAc(800++++)中に取り上げろ。
水3001で洗い(2回)、乾燥(MgSO,) L/
、溶媒を真空中で除去する。こうして得られる粘性油を
フラッシュ・クロマトグラフィにかけ、15%EtOA
cでシリカゲルから溶離すると、所望生成物5.78を
生ずる。Rfは0.313 (シリカゲルからEtOA
c/ヘキサンで溶離)。実施例1の段階Eの手順に従っ
て、N−Boc保護基を除去すると、本実施例の表題化
合物がつくられる。融点264−267℃。
、溶媒を真空中で除去する。こうして得られる粘性油を
フラッシュ・クロマトグラフィにかけ、15%EtOA
cでシリカゲルから溶離すると、所望生成物5.78を
生ずる。Rfは0.313 (シリカゲルからEtOA
c/ヘキサンで溶離)。実施例1の段階Eの手順に従っ
て、N−Boc保護基を除去すると、本実施例の表題化
合物がつくられる。融点264−267℃。
実施例9 1.18−ヒス(2,3−ブタジェニル)−
1,5,14゜18−テトラアザオクタデカン四塩酸塩
段階A: N−(t−ブトキシカルボニル)プロパル
ギルアミン Cll2CI2(25ml)中のプロパルギルアミン2
51をCH2Cl2(900ml)中のジ−t−ブチル
ジカーボネート(99,18g>のかきまぜた混合物に
潤油する。2時間後、溶媒を真空中で除去すると、所望
のN−保護プロパルギルアミン70 gが得られる。
1,5,14゜18−テトラアザオクタデカン四塩酸塩
段階A: N−(t−ブトキシカルボニル)プロパル
ギルアミン Cll2CI2(25ml)中のプロパルギルアミン2
51をCH2Cl2(900ml)中のジ−t−ブチル
ジカーボネート(99,18g>のかきまぜた混合物に
潤油する。2時間後、溶媒を真空中で除去すると、所望
のN−保護プロパルギルアミン70 gが得られる。
段階B: N−(t−ブトキシカルボニル)−2,3
−ブタジェニルアミン N−(t−1トキシカルボニル)−プロパルギルアミン
70 g、32%ホルムアルデヒド93.5 ml、ジ
イソプロピルアミン76.4 ml、臭化第一銅19.
66 g及びp−ジオキサン8001を含有する混合物
を12時間還流する。生ずる混合物を冷却し、Et20
(3000ml)で希釈し、水500 ml、酢#10
100O、水(2回)500m1、及び飽和塩化ナトリ
ウム20o1で洗い、乾燥(MgSQa) シ、真空中
で蒸発させる。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、10%Et20/ヘキサンでシリカゲルから溶
離すると、所望生成物40.8gヲ生ずる。Rfは0.
31 (10%EtOAc/ヘキサンでシリカゲルゲル
から溶離)。
−ブタジェニルアミン N−(t−1トキシカルボニル)−プロパルギルアミン
70 g、32%ホルムアルデヒド93.5 ml、ジ
イソプロピルアミン76.4 ml、臭化第一銅19.
66 g及びp−ジオキサン8001を含有する混合物
を12時間還流する。生ずる混合物を冷却し、Et20
(3000ml)で希釈し、水500 ml、酢#10
100O、水(2回)500m1、及び飽和塩化ナトリ
ウム20o1で洗い、乾燥(MgSQa) シ、真空中
で蒸発させる。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、10%Et20/ヘキサンでシリカゲルから溶
離すると、所望生成物40.8gヲ生ずる。Rfは0.
31 (10%EtOAc/ヘキサンでシリカゲルゲル
から溶離)。
段階C: N、N−ビス[(フェニル)メチル]−1
,8−ジアミノオクタン エタノール100 ml中でジアミノオクタン14.4
g。
,8−ジアミノオクタン エタノール100 ml中でジアミノオクタン14.4
g。
ベンズアルデヒド20.3 ml及U’ Pt20(0
,66g)ヲー緒にする。生ずる混合物を45 lb/
ir+2の水素で、水素が摂取されなくなるまで処理す
る。tIl遇し、溶媒を蒸発(真空中)させ、生ずる材
料を蒸留すると、所望生成物25.5 gが得られる。
,66g)ヲー緒にする。生ずる混合物を45 lb/
ir+2の水素で、水素が摂取されなくなるまで処理す
る。tIl遇し、溶媒を蒸発(真空中)させ、生ずる材
料を蒸留すると、所望生成物25.5 gが得られる。
0.1 mmで沸点185−190℃。
段階D: 1.1訃ビス(ヒドロキシ)−5,14−
ビス[(フェニル)メチル]−5,14−ジアザオクタ
デカン ブタノール401中に段階Cの生成物25.5 g−3
−クロロ−1−ヒトロキシブaパン13.2 ml、N
a2CQ3(50,4g)及びヨウ化ナトリウム1.1
9 gを含有する混合物を18時間還流する。混合物を
冷却し、酢酸エチル7001中に注ぎ、水洗し、MgS
O4で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると残留物が得ら
れ、これを蒸留すると所望の生成物30.0 gを生ず
る。0.1mmで沸点250−252°C0 段階E: 1.18−ビス(ヒドロキシ)−5,14
−ジアザオクタデカン 段階りの生成物3.0 g、 AoOH(30ml)及
び酸化パラジウム0.6 gを含有する混合物を45
lb/in2で、水素が摂取されなくなるまで水素添加
する。濾過し、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成
物1゜77 g’t 生’l’ 4− Rf (i 0
.37 (10%a MH3/CH30HT! シリカ
ゲルから溶離)。
ビス[(フェニル)メチル]−5,14−ジアザオクタ
デカン ブタノール401中に段階Cの生成物25.5 g−3
−クロロ−1−ヒトロキシブaパン13.2 ml、N
a2CQ3(50,4g)及びヨウ化ナトリウム1.1
9 gを含有する混合物を18時間還流する。混合物を
冷却し、酢酸エチル7001中に注ぎ、水洗し、MgS
O4で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると残留物が得ら
れ、これを蒸留すると所望の生成物30.0 gを生ず
る。0.1mmで沸点250−252°C0 段階E: 1.18−ビス(ヒドロキシ)−5,14
−ジアザオクタデカン 段階りの生成物3.0 g、 AoOH(30ml)及
び酸化パラジウム0.6 gを含有する混合物を45
lb/in2で、水素が摂取されなくなるまで水素添加
する。濾過し、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成
物1゜77 g’t 生’l’ 4− Rf (i 0
.37 (10%a MH3/CH30HT! シリカ
ゲルから溶離)。
段階F: 1.+8−ビス(ヒドロキシ)−5,14
−ビス(1−ブトキシカルボニル)−5,14−ジアザ
オクタデカン 段11!Eの生成物1.77 g、ジ−t−ブチルジカ
ーボネート2.97 g(0,0136モル)、トリエ
チルアミン3ml、及びC)+2CI2(50ml)を
含有する混合物を一夜かきまぜる。混合物をCll2C
I2(200ml)’1?希釈し、0.5N HCI(
200ml)と次に飽和NaC1(+001)テ洗い、
乾燥(MgS04) L/、溶媒を真空中で除去する。
−ビス(1−ブトキシカルボニル)−5,14−ジアザ
オクタデカン 段11!Eの生成物1.77 g、ジ−t−ブチルジカ
ーボネート2.97 g(0,0136モル)、トリエ
チルアミン3ml、及びC)+2CI2(50ml)を
含有する混合物を一夜かきまぜる。混合物をCll2C
I2(200ml)’1?希釈し、0.5N HCI(
200ml)と次に飽和NaC1(+001)テ洗い、
乾燥(MgS04) L/、溶媒を真空中で除去する。
残留物をフラッシュ・クロマトグラフィにがけ、75%
EtOAcでシリカゲルから溶離すると、所望の生成物
が得られる。Rfは0.29 (75%EtOAc/ヘ
キサンでシリカゲルから溶it )。
EtOAcでシリカゲルから溶離すると、所望の生成物
が得られる。Rfは0.29 (75%EtOAc/ヘ
キサンでシリカゲルから溶it )。
段PIG: 1.+8−ビス(メタンスルホニル)−
5,14−ビス(トプトキシカルボニル)−5,14−
ジアザオクタデカン 段階Fの生成物3.0g、トリエチルアミン3.3ml
。
5,14−ビス(トプトキシカルボニル)−5,14−
ジアザオクタデカン 段階Fの生成物3.0g、トリエチルアミン3.3ml
。
及びCH2Cl2(TOml)を含有する混合物を0℃
に冷却する。CH2Cl。(10ml)中の塩化メシル
1.22 mlを潤油し、生ずる混合物を0℃で1.5
時間かきまぜる。
に冷却する。CH2Cl。(10ml)中の塩化メシル
1.22 mlを潤油し、生ずる混合物を0℃で1.5
時間かきまぜる。
混合物をCHaC12(too ml)中に注ぎ、IN
AoOH(200ml)、水100 ml及びMfσ
重炭酸ナトリウムtoo mlで洗い、MgSO4で乾
燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィにかけ、60%EtOAc/ヘキサン
でシリカゲルから溶離すると、所望の生成物3.5gが
得られる。 Rf O,39゜段階H: t、+s−
ビス(2,3−ブタジェニル)−1,5,14゜1訃テ
トラ−(t−ブトキシカルボニル) −1,5゜14.
18−.7−)ラアザオクタデカンDMF(12n+1
)中に段階Gの生成物3.6 g、ヨウ化ナトリウム1
゜74 g、及びヘキサンで洗った水素化ナトリウム0
.51 g(油中60%)を含有する混合物を、N−(
t−ブトキシカルボニル)−2,3−ブタジェニルアミ
ン2.16 g(すなわち段階Bの生成物)と−緒にし
、生ずる混合物を2時間放置する。溶媒を真空中で除き
、酢酸エチル3501を残留物に加え、水50m(4回
)と飽和塩化ナトリウムl001で洗い、MgSO4で
乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュ
φクロマトグラフィにかけ、30%E t OA c/
ヘキサンでシリカゲルからfll 離すると、所望の生
成物0.5gを粘性油として生ずる。Rf 0.39
(、25%EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離
)。
AoOH(200ml)、水100 ml及びMfσ
重炭酸ナトリウムtoo mlで洗い、MgSO4で乾
燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィにかけ、60%EtOAc/ヘキサン
でシリカゲルから溶離すると、所望の生成物3.5gが
得られる。 Rf O,39゜段階H: t、+s−
ビス(2,3−ブタジェニル)−1,5,14゜1訃テ
トラ−(t−ブトキシカルボニル) −1,5゜14.
18−.7−)ラアザオクタデカンDMF(12n+1
)中に段階Gの生成物3.6 g、ヨウ化ナトリウム1
゜74 g、及びヘキサンで洗った水素化ナトリウム0
.51 g(油中60%)を含有する混合物を、N−(
t−ブトキシカルボニル)−2,3−ブタジェニルアミ
ン2.16 g(すなわち段階Bの生成物)と−緒にし
、生ずる混合物を2時間放置する。溶媒を真空中で除き
、酢酸エチル3501を残留物に加え、水50m(4回
)と飽和塩化ナトリウムl001で洗い、MgSO4で
乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュ
φクロマトグラフィにかけ、30%E t OA c/
ヘキサンでシリカゲルからfll 離すると、所望の生
成物0.5gを粘性油として生ずる。Rf 0.39
(、25%EtOAc/ヘキサンでシリカゲルから溶離
)。
段階r: 1,1B−ビス(2,3−ブタジェニル)
−1,5,14゜18−テトラアザオクタデカン・4H
CI段階Hの生成物0.5 g@ EtO)1(2ml
)に溶解し、かきまぜながら混合物をEt20中の2N
HCI(IQ ml)で処理する。生ずる混合物を一
夜かきまぜ、濾過し、固体を真空中で乾燥すると、所望
の生成物0゜228が得られる。融点2B3−284℃
(分解)、1実施例10 化合物3,7,15.19
−テトラアザヘンエイコ細胞毒性細胞による、天然の細 胞媒介された細胞毒性の増強 80F+ハツカネズミに10611210を、第ゼロ日
にM膜内注射した。膵臓を無菌的に取り出し、完全RP
旧−1640中で細分し、無菌ガーゼに通して1遇する
と、単一細胞懸濁液が得られた。細胞を緩街ta (0
,155M NH2Cl、 0.1 mM ED
TA及び0.OIM KHCO3)中に懸濁すること
によって赤血球を細胞溶解した。
−1,5,14゜18−テトラアザオクタデカン・4H
CI段階Hの生成物0.5 g@ EtO)1(2ml
)に溶解し、かきまぜながら混合物をEt20中の2N
HCI(IQ ml)で処理する。生ずる混合物を一
夜かきまぜ、濾過し、固体を真空中で乾燥すると、所望
の生成物0゜228が得られる。融点2B3−284℃
(分解)、1実施例10 化合物3,7,15.19
−テトラアザヘンエイコ細胞毒性細胞による、天然の細 胞媒介された細胞毒性の増強 80F+ハツカネズミに10611210を、第ゼロ日
にM膜内注射した。膵臓を無菌的に取り出し、完全RP
旧−1640中で細分し、無菌ガーゼに通して1遇する
と、単一細胞懸濁液が得られた。細胞を緩街ta (0
,155M NH2Cl、 0.1 mM ED
TA及び0.OIM KHCO3)中に懸濁すること
によって赤血球を細胞溶解した。
実験群当たり3匹のハッカネズミからの膵臓細胞を一緒
にし、洗って、トリパンブルー排除によって生育力を決
定した0次に、これらの膵臓エフェクター細胞を、61
(、でラベルしたYAC−1標的細胞に対する細胞毒性
について、直接に検定した。標的細胞(10’)をNa
2”t:rl)4(100B Ci)により、37℃で
1時間にラベルした。次に、標識つき標的細胞を洗い(
3回)、異なる数のエフェクター細胞を含有する96穴
の丸底マイクロ滴定プレートに三つ組で添加(104/
穴)すると、大当たり0.11の完全RP旧・1640
中で種々のエフェクタ一対標的細胞比が得られた。次に
これらのプレートを50xgで3分の遠心分離にかけ、
37℃で4時間培養した。この培養期間後、プレートを
300xgで5分間の遠心分離にかけ、上澄み液回収装
置(スカトロン社、バージニア州スターリング)で上澄
み液を取り入れ、放出された51C「をベックマン・ガ
ンマ5500計数器で測定した。単独で培養された標的
細胞からの上澄み液では、自然発生的な放出について検
定し、最大放出は1%lii1wIドデシルナトリウム
の添加によフて決定された。細胞媒介された免疫は、第
7日に、!>1(、でラベルしたYAC−111111
標的5s胞を利用して評価された。データは%特異的細
胞溶解((± 3.e、、 n =3)として表わされ
た。特異的細胞溶解の%として表わされる細胞毒性は、
計算され、第1図ように作図された。
にし、洗って、トリパンブルー排除によって生育力を決
定した0次に、これらの膵臓エフェクター細胞を、61
(、でラベルしたYAC−1標的細胞に対する細胞毒性
について、直接に検定した。標的細胞(10’)をNa
2”t:rl)4(100B Ci)により、37℃で
1時間にラベルした。次に、標識つき標的細胞を洗い(
3回)、異なる数のエフェクター細胞を含有する96穴
の丸底マイクロ滴定プレートに三つ組で添加(104/
穴)すると、大当たり0.11の完全RP旧・1640
中で種々のエフェクタ一対標的細胞比が得られた。次に
これらのプレートを50xgで3分の遠心分離にかけ、
37℃で4時間培養した。この培養期間後、プレートを
300xgで5分間の遠心分離にかけ、上澄み液回収装
置(スカトロン社、バージニア州スターリング)で上澄
み液を取り入れ、放出された51C「をベックマン・ガ
ンマ5500計数器で測定した。単独で培養された標的
細胞からの上澄み液では、自然発生的な放出について検
定し、最大放出は1%lii1wIドデシルナトリウム
の添加によフて決定された。細胞媒介された免疫は、第
7日に、!>1(、でラベルしたYAC−111111
標的5s胞を利用して評価された。データは%特異的細
胞溶解((± 3.e、、 n =3)として表わされ
た。特異的細胞溶解の%として表わされる細胞毒性は、
計算され、第1図ように作図された。
第1図は、エフェクター:標的の比に対して、特異的細
胞溶解の%をプロットしたグラフである。
胞溶解の%をプロットしたグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 RHN−Z−NH−(CH_2)_m−NH−Z−NH
R[式中mは3−12の整数であり、Zは直鎖又は分枝
鎖構造の飽和C_2−C_6アルキレン部分であり、各
R基は独立にH、C_1−C_6飽和又は不飽和ヒドロ
カルビル、又は−(CH_2)_x−(Ar)−Xであ
り、ここでArはフェニル又はナフチルであり、XはH
、C_1−C_6アルコキシ、ハロゲン、C_1−C_
4アルキル、又は−S(O)_xR_1であり、xは0
、1又は2の整数、またR_1はC_1−C_6アルキ
ルである]の化合物、又は製薬上に受け入れられるその
塩の、細胞で媒介される免疫の増強有効量を含む、必要
な患者に投与するための、細胞で媒介される免疫の増強
剤。 2、式 RHN−Z−NH−(CH_2)_m−NH−Z−NH
R[式中mは3−12の整数であり、Zは直鎖又は分枝
鎖構造の飽和C_2−C_6アルキレン部分であり、各
R基は独立にH、C_1−C_6飽和又は不飽和ヒドロ
カルビル、又は−(CH_2)_x−(Ar)−Xであ
り、ここでArはフェニル又はナフチルであり、XはH
、C_1−C_6アルコキシ、ハロゲン、C_1−C_
4アルキル、又は−S(O)_xR_1であり、xは0
、1又は2の整数、またR_1はC_1−C_6アルキ
ルである]の化合物、又は製薬上に受け入れられるその
塩の、エフェクター細胞増強有効量を含む、必要な患者
に投与するための、細胞免疫系のエフェクター細胞の活
性増強剤。 3、増強されるエフェクター細胞がT細胞である、特許
請求の範囲第2項に記載の増強剤。 4、増強されるエフェクター細胞が、細胞で媒介される
自然の細胞毒性細胞である、特許請求の範囲第2項に記
載の増強剤。 5、増強されるエフェクター細胞がマクロファージであ
る、特許請求の範囲第2項に記載の増強剤。 6、化合物が3,7,15,19−テトラアザヘンエイ
コサン四塩酸塩である、特許請求の範囲第1項又は第2
項に記載の増強剤。 7、化合物が2,17−ジメチル−2,6,14,18
−テトラアザノナデカン四塩酸塩である、特許請求の範
囲第1項又は第2項に記載の増強剤。 8、化合物が4,16−ジメチル−2,6,14,18
−テトラアザノナデカン四塩酸塩である、特許請求の範
囲第1項又は第2項に記載の増強剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35573689A | 1989-05-23 | 1989-05-23 | |
US355,736 | 1989-05-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH035420A true JPH035420A (ja) | 1991-01-11 |
JP2835773B2 JP2835773B2 (ja) | 1998-12-14 |
Family
ID=23398633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2131454A Expired - Lifetime JP2835773B2 (ja) | 1989-05-23 | 1990-05-23 | ポリアミン誘導体を使用して、細胞で媒介される免疫を増強する方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0399519B1 (ja) |
JP (1) | JP2835773B2 (ja) |
KR (1) | KR900017577A (ja) |
AT (1) | ATE141048T1 (ja) |
AU (1) | AU628174B2 (ja) |
DE (1) | DE69028006T2 (ja) |
DK (1) | DK0399519T3 (ja) |
ES (1) | ES2092481T3 (ja) |
GR (1) | GR3021500T3 (ja) |
IE (1) | IE81081B1 (ja) |
ZA (1) | ZA903804B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007501280A (ja) * | 2003-05-23 | 2007-01-25 | メディクエスト セラピューティックス インク | 新規医薬組成物を用いた免疫調節 |
JP2021512162A (ja) * | 2018-01-30 | 2021-05-13 | パンベラ セラピューティクス インコーポレイテッド | (6s、15s)−3,8,13,18−テトラアザイコサン−6,15−ジオールの製造方法 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5561136A (en) * | 1990-12-13 | 1996-10-01 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Method of treating cancer by conjunctive therapy with N,N'-bis[ethylamino)propyl]-1,7-heptanediamine and a cytotoxic agent |
AU648846B2 (en) * | 1990-12-13 | 1994-05-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating cancer by conjunctive therapy with N,N-bis(3-(ethylamino)propyl)-1,7-heptanediamine and a cytotoxic agent |
GB9220921D0 (en) * | 1992-10-05 | 1992-11-18 | Merrell Dow Pharma | Polyamine derivatives as anticytomegaloviral agents |
US5929039A (en) * | 1993-11-15 | 1999-07-27 | Baker Medical Research Institute | Method for treating cardiac dysfunction and pharmaceutical compositions useful therefor |
FR2724379B1 (fr) * | 1994-09-13 | 1996-11-29 | Fournier Sca Lab | Procede de fabrication de polyamines qui sont des homologues structuraux de la spermidine. |
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