JPH035420A - ポリアミン誘導体を使用して、細胞で媒介される免疫を増強する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ポリアミン誘導体を使用して、細胞で媒介さ
れる免疫を増強する方法に関する。

〔従来の技術〕 免疫系は体液成分と細胞成分という２成分からなってい
る。体液成分は抗体や免疫グロブリンからなり、主に細
菌や毒性分子に対する防御を行なう６ｗ１胞成分、ない
し細胞で媒介される免疫は、Ｔ細胞、細胞で媒介される
自然の細胞毒性細胞、及びマクロファージを含めた特異
的及び非特異的細胞毒性エフェクター細胞を含めてなる
。Ｔ細胞ないしＴリンパ細胞は、検出できる自然発生的
な免疫活性をもたない。むしろ、これらは、感受性化さ
れた後、抗原として知られる特定目標細胞にさらされる
と活性化されて反応する。これと対照的に、細胞で媒介
される自然の細胞毒性細胞は、事前の感受性化なしに、
目標細胞に対する自然発生的、非特異的な細胞毒性反応
を示す。細胞で媒介される細胞毒性細胞には、恐らく間
違している二つの異なる下位集団が存在している。これ
らは本来、主に目標細胞感受性に基づいて定義され、自
然キラーくＮに）Ｉｔ胞と自然細胞毒性（ＮＣ）細胞を
包含する。マクロファージないし単球も、目標細胞に対
する自然発生的ま細胞毒反応性をもちうる。

あるポリアミン誘導体が細胞で媒介される免疫を増強す
ることが、今□や発見された。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、細胞で媒介される免疫を増強するために、あ
るポリアミン誘導体類を使用する方法に関する。更に詳
しくは、本発明は式［ＩＲＨＮＺ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ
ｌｌ−ＮＨ−Ｚ−ＮＨＲＲＨＮ−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）
ｍ−ＮＨ−２は直鎖又は分枝鎖構造の飽和Ｃ２−Ｃ，ア
ルキレン部分であり、各Ｒ基は独立にＨ，Ｃ１−Ｃ，飽
和又は不飽和上ドロカルビル、又は−（ＣＨ２）、−（
Ａｒ）−Ｘであり、ここでＡｒはフェニル又はナフチル
であり、Ｘは１％Ｃ１−Ｃ，アルコＲ基は独立にＨ、Ｃ
１−Ｃ６飽和又は−９（０）、Ｒ１であり、ＸはＯ，ｌ
又は２の整数、またＲ１はｃ、　−Ｃ。

アルキルである］の化合物、又は製薬上に受け人れられ
るその塩の、細胞で媒介される免疫の増強有効量を必要
な患者に投与することを含めてなる、細胞で媒介される
免疫の増強法に間する。

〔課題を解決する手段〕

Ｒが飽和ヒドロカルビル部分である場合には、このよう
な化合物類は直鎖、分子鎖又は環式ヒドロカルビル部分
を包含する。Ｒが不飽和ヒドロカルビル部分の時は、こ
のような部分は一つないし二つの二重結合をもった部分
、及び−ｃｏ２ｃｎ＝ｃｕ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
２、・ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）１．及び−Ｃ１１２ＣＩＩ＝Ｃ
＝Ｃ１１２のような部分で表わされる一つの三重結合を
もった部分を包含する。２部分で定義されろ場合には、
このような部分は２・６個の炭素原子をもった直鎖及び
分枝鎖アルキル部分を包含する。（Ｃ１１２）１．１部
分で表わされる場合には、このような部分は３−１２個
の炭素原子をもった直鎖及び分枝鎖アルキレン部分を包
含する。

上式の化合物類は本発明に従って、製薬上に受け入れら
れる酸付加塩として使用できる。用語「製薬上に受け入
れられる酸付加塩」は、例えば塩酸、フッ化水素酸、６
Ｒ酸、スルホン酸、酒石酸、フマール酸、臭化水素酸、
グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、燐酸、コハク酸
、酢酸、硝酸、安１色香酸、アスコルビン酸、ｐ−）ル
エンスルホン酸、ペンセンスルホン酸、ナフタリンスル
ホン酸、プロピオン酸等のような酸類てつくられるもの
を含めた有機酸及び無機酸付加塩類の双方を包含する。

塩酸付加塩が好ましい。製薬上に受け入れられる無毒性
の酸付加塩の選択と調製は、この技術で周知の認められ
た手順及び手法を用いて、当業者の能力の範囲内にある
。

本明細書で用いられろ用語「想１者−とは、哨乳類のよ
うな混血動物のことである。犬、猫、ラット、ハツカネ
ズミ、馬、牛、羊、及びヒトがこの用語の意味する範囲
内の例であることは理解されよう。

患者の処置は、細胞で媒介される免疫を増強する量の式
Ｉ化合物を、患者に投与することを含めてなる。患者の
処置を行なうには、式■化合物は腹膜内、皮下、鼻内、
直腸内、又は静脈内注射を含めた、化合物を有効量で生
物利用できる任意の方法で、非経口的に投与できる。静
脈内注射による投与が好ましい。

式■化合物の、細胞で媒介された免疫を増強する有効量
及びエフェクター細胞を増強する有効量は、１回又は複
数回の投与量で患者に投与されると、細胞で媒介された
免疫と一つ以上のエフェクター細胞を増強するのに有効
な量である。

式■ポリアミン誘導体は、免疫系の細胞成分を含めてな
るエフェクター、Ｗ＋ｔａの活性を増強することによっ
て、細胞で媒介される免疫を増強する。

これらのエフェクター細胞の例はＴ細胞叉はＴリンパ細
胞、自然の細胞媒介される細胞毒性細胞、例えば自然の
キラー細胞と自然の細胞毒性細胞、及びマクロファージ
又は単球を包含する。これらのエフェクター細胞は、新
生物、ウィルスに感染又は侵入された細胞、或いは異質
物質や非異質物質を包含する広範囲の目標細胞に対して
細胞溶解活性を示す、従って、式■ポリアミン誘導体類
は、目標細胞への患者の細胞媒介された免疫応答な増強
したい場合に有効である。このような場合は、例えば新
生物病とウィルス疾患の処置を包含する。

本明ｍｔで用いられる用語「新生物病」とは、急速に増
殖する細胞成長、又はガン、肉腫、白血病、及びメラノ
ーマのような新生物を特徴とする異常な状態又は症状の
ことである。このような新生物病は急性リンパ芽球性白
血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、
及び慢性骨髄球性白血病を包含するがこれらに限定され
ない白血病；頚部、食道、胃、腎臓、肝臓、小腸、結腸
、及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないカン
；骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、骨腫、血管腫、及び血管
肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫；非メラニ
ン性及びメラニン性を包含するメラノーマ；及び例えば
ガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網細胞肉腫、及びホ
ジキン病のような混合型新形成を包含する。本明細書で
使用される「新生物病状の処置」とは、その成長と転移
を遅延、中断、阻止又は停止させることであり、必ずし
も新生物の全面的排除を指してはいない。患者の生存可
能性を、それ自体の著しい有利な効果以上に持続させる
ことは、新生物の成長が制御されたことを意味している
と考えられる。

本明細書で使用される用語「ウィルス病」とは、ウィル
スによる細胞の形質転換、ウィルス複製、及び増殖、例
えば独立した代謝の欠如、生きたホスト細胞内でのみ複
製する能力、遺伝的連続性をもって増殖する能力、及び
突然変異の可能性を特徴とする異常な状態又は症状のこ
とである。このようなウィルス病ないし感染は、）ＩＴ
ＬＶ−１、ＨＴＬＶ−■、ヒト免疫不全ウィルス、ｏｎ
ｖ−ｍ（エイズウィルス）等を包含するがこれらに限定
されないレトロウィルス；インフルエンザＡ型、Ｂ型及
びＣ型、おたふくかぜ、はしか、ライノウィルス、デン
グ熱、風疹、狂犬病、Ａ型肝炎ウィルス、脳炎ウィルス
等を包含するがこれらに限定されないＲＮＡウィルス；
及びヘルペス、ワクシニア、乳頭腫ウィルス（いぼ）、
Ｂ型肝炎ウィルス等を包含するがこれらに限定されない
ＤＮＡウィルスを包含する。本明細書で用いられる用語
「ウィルス病の処置」とは、ウィルスによる細胞の形質
転換、ウィルスの複製、増殖を遅延、中断、阻止又は停
止させることであり、必ずしもウィルスの全面的排除を
指してはいない。

式■化合物の有効投与量ないし有効量は、担当診断医に
よって容易に決定でき、哺乳類の種、その体格、年齢、
全般的健康、関与する病状、選択される化合物、投与方
式、投与製剤の生物利用特性、選択される最適処方計画
、及び薬物又は療法の同時使用を包含するがこれらに限
定されない鰻つかの因子の間数である。任意の特定状況
での正確な量は、慣用の範囲決定手法と仙の状況下に観
察された類似の結果から、当業者に容易に決定できる。

有効量は１日当たり体重ｋｇ当たり１ミリグラム（ｍｇ
／ｋｇ／ｄ）ないし約５００　Ｂ／ｋｇ／ｄ、及び好ま
しくは約５　Ｂ／ｋｇ／ｄないし約５０　ｍｇ／ｋｇ／
ｄであろう。

式！化合物類を非経口投与のため薬学組成物に具体化で
きる。これらの薬学組成物は一つ以上の式１化合物の細
胞媒介された免疫の増強量に、一つ以上の製薬上に受け
入れられる付形剤を混和したものからなる。このような
組成物は製薬技術で周知の慣用方法でつくられる。単位
適量形式での活性成分量及び最適処方計画は、選ばれる
最適処方計画で持続的薬理学効果を提供するように調整
される。

製薬上に受け入れられろ賦形剤は、活性成分に対して化
学的に不活性であり、使用条件下に哺乳類に対して有害
な副作用や毒性をもたない物質である。適当な賦形剤は
水、アルコール、及びプロピレングリコールのような溶
媒、表面活性剤、潤滑剤、香料、着色剤等を包含する。

このような担体及び賦形剤はこの技術に知られており、
例えば「レミントン製薬科学」第１５版［マック出版社
、ペンシルベニア州イーストン（１９７５年）コのよう
なテキストで明らかにされている。

式夏の溶液又は懸濁液の注射可能な適量形式は、例えば
水や油類のような無菌液体でありうる薬学担体を伴った
生理学的に受け入れられる増量剤中で、表面活性剤その
他の製薬上に受け入れられる助剤を加えて、又は加えず
に、調製できる。これらの製剤に使用できる油類の例は
、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油を含めた石油、動
植物、又は合成起源のものである。一般に、水、食塩水
、デキストロース水溶液、及び関連の糖溶液、エタノー
ル、プロピレングリコールやポリエチレングリコールの
ようなグリコール類が、・特に注射可能な溶液用に好ま
しい液体担体である。

概して、式！化合物類は、１９８９年１月１０日出願さ
れた係属中の合衆国特許出願第２９５６１７号と１９８
９年１月１０日出願された係属中の合衆国特許出願第２
９５７２１号（両出願とも、参照により本明細書に取入
れられている）に記述されたような、この技術で類似的
に知られた化学反応によってつくられる。

任意特定の調製経路の選択は、種々の因子に依存してい
る。例えば、反応体の一般的人手性とコスト、特定化合
物類へのある一般化された反応の適用可能性等は、いず
れも当業者に十分理解される因子であり、式■に包括さ
れる任意特定の化合物の調製において合成の選択に寄与
している。

以上に留意して、次の反応経路は、本発明に利用される
式！化合物類がつくられる経路を例示したものである。

Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）１２−の場合の式！化合物類の
合成経路で、Ｚが例えば−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｌｌ２ＣＨ
２−のようなアルキル置換プロピレン基の場合の他の式
！化合物類にも類推によって適用可能な経路は、反応経
路Ａによって提示されている。

反応経路Ａ ［２］　　＋　　Ｈ２ ｔ０２ ＨＣＩ／Ａｃ０Ｈ ８２Ｎ（ＣＩ＋ｐ）３Ｎ）１（ＣＨ２）ｍＮ）ｌ（ＣＨ
２）３Ｎｋ・４ＨＣｌ［３〕 Ｃ４］ ［５］ ＲＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ１１２）ｔｈＮｌｔ（Ｃ１
１゜）３ＮＩＩＲ’４）ＩＣ［６コ 式中ｍとＲは式■で定義されたとおりであるが、１旦し
ＲがＸ−（Ａｒ）−（ＣＩ＋２）、の時ζこは、Ｘはゼ
ロでありえず、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル保護基
、及びＹは第三ブチル基である。

この方法の初期段階は、この技術で周知の標準条件に従
って、適当な溶媒中で、又は混ぜもののない状態で、反
応体を加熱することにより、２当量の７クリロニトリル
による適当なジアミン［Ｉ　ａ］のＮ−アルキル化を行
なうものである。生ずるシアノ、誘導体［２コを、この
技術で周知の標準手順に従って、８当量の塩酸又は臭化
水素酸を含有する酢酸のような適当な溶媒中で、触媒（
Ｐｔ０２）の存在下、水素との反応によって化学的に還
元すると、ハロゲン化水素酸塩〔３］を生ずる。当然な
がら、池の還元系、例えば水素化アルミニウムリチウム
での還元を利用しても、式［３］１ヒ合物類をつくるこ
とができる。これらの化合物の調製後、この技術で周知
の標準的操作条件に従フて、ハロゲン化水素酸塩を塩基
で中和し、窒素原子を好ましくはジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートで保護する。テトラＮｉ呆謹アミン類［４コは
、この技術で周知の標準的アルキル化手順に従って、カ
リウムブトキシドの存在下、適当なアルキルハライド（
クロロ又はブロモ）と［４］を反応させることによって
アルキル化される。

両Ｒ基が同じ場合の上の一般式の化合物類を提供じたい
時は、アルキルハライド約３当量と反応させる。両Ｒ基
が同してない場合の上の一般式の化合物類を提供したい
時は、この技術で周知の標準手順に従って、アルキルハ
ライド約１〜約１．５当量を反応させ、続いてモノ置換
化合物を単離し、かつ任意に更にモノ置換化合物を所望
の別のアルキルハライドと反応させることにより、式［
４］化合物類のモノ置換が行なわれる。アルキル化に続
いて、標準手順により、適当な溶媒系、例えばエタノー
ル中のジエチルオキシドの存在下に、酸、好ましくはＨ
ＣＩでの処理等によって化合物［５コのＮ−保護基を除
くと、所望生成物［６］が得られる。

その代わりに、式［３］化合物類と、別につくられろそ
れらの同族体を、適当なアルデヒドを用いて還元アルキ
ル化にかけることができる。還元は、周知の手順に従っ
て、Ｐｔ、０２又は水素化シアノホウ素ナトリウムの存
在下に水素添加によって行なわれる。この手順は中間体
の窒素原子の１呆謹を必要としない。

Ｚが−Ｃ）＋２（ＣＨ２）ＣＨ２−（Ｄ場合の式［ｒコ
化合ｆ’ｌＪ　Ｈ（Ｄ好ましいｙｉ製経路であって、Ｚ
が任意の直鎖の場合の化合物類にも類推によって適用可
能であるような経路は、反応経路Ｂに提示されている。

反応経路Ｂ ［９コ ［ｌＯコ ［１１コ 式中ｍとＲは式［１１で定義されており、ｎは整数２−
６であって、直鎖アルキレン部分を記述しておリ、Ｂｏ
ｃはｔ−ブトキシカルボニル保護基、またＭｓはメシル
である・ アミノアルコール［７］と適当なアルデヒドを用いて、
この技術で周知の還元手法によってこの合成を開始する
と、Ｒ−置換アミノアルコール［８］を生成する。この
技術て間知の標準的操作条件に従って、窒素原子を好ま
しくはジ−ｔ−ブチルジカーボネートで保護すると、Ｎ
・保護されたアミノアルコール［９］を生じ、これは知
られた反応条件、例えばピリジンの存在下に、好ましく
はＣ）１２Ｃ１゜のような溶媒中で塩化メシルとの反応
によって、そのメシレートに転化される。メシレートを
、ＤＭＦのような溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシドの
存在下にＮ−保護されたジアミン（すなわちＢｏｃＮＨ
（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＢＯＣ）でのアルキル化にかける。

こうしてつくられるテトラＮ−保護されたテトラミン［
１１］を経路Ａのように脱保護する。要約すると、上の
還元アルキル化、Ｎ−保護、メシル化、アルキル化、及
び脱保護手順は、すべてこの技術で周知の手法と反応条
件を使用している。

Ｚが飽和（Ｃ２−Ｃ８）分枝鎖アルキレン部分である場
合は、これらの化合物は反応経路Ｃに記述された類似方
法によって調製できる。

反応経路Ｃ ［１６］ ［１６］　　＋　　ＨＣ ｔ２０ ｔＯＨ ［１７］ 式中ｍ、Ｒ１及びＺは式［１］で定義されており、Ｒ１
はＨ、メチル又はエチルである。

分枝鎖ヒドロ力ルヒレン部分すなわちＺを含有する適当
な第一級アミノアルコール［１２］は、この技術で周知
の標準手順によって調製される。所望により、この時点
で、適当なアルデヒドでの還元アルキル化によって、第
一級アミンを第二級アミン［１３］に転化できる。アミ
ノアルコールを反応経路Ａに述べたとおりに、この技術
で周知の標準条件によって反応させると、Ｂｏｃ［１４
］のような適当なＮ・保護基でアミンの保護を行なうこ
とができる。

Ｎ−保護アミノアルコール口５］のメシレートをつくり
、反応経路Ｂで述べたとおりに、この技術で周知の標準
手順を用いて、適当なＮ−保護ジアミン、すなわちＢｏ
ｃＮＨ（ＣＨ２）−ＮＨＢｏｃでアルキル化する。こう
してつくられるテトラＮ−保護テトラミン［１６］を反
応経路Ａでのように脱保護すると、式■化合物類を生ず
る。要約すると、上の還元アルキル化、Ｎ−ｉ護、メシ
ル化、アルキル化、及び脱保護手順は、すべてこの技術
で周知の手法と反応条件を使用している。

各Ｒ基が同じでない場合の式Ｉ化合物を提供したい場合
は、置換メシレート類を別個につくり、適当なＮ−保護
ジアミン（すなわちＢＯＣＮＨ（ＣＨ２）、ＮＨ−Ｂｏ
ｃ　）のモノアルキル化は、ジアミンを１．０〜１．５
当量のメシレート類の一つと反応させ、続いてモノ置換
化合物を単離し、任意に更にモノ置換化合物を所望の異
なる置換メシレートと反応させることによって行なわれ
る。

Ｚが−ＣＨ（Ｑ）ＣＨａＣＨａ−のようなアルキル置換
プロピレン基で、Ｑが直鎖又は分枝鎖構造の１３個の炭
素原子を含めてなる置換アルキル部分である場合の式！
化合物類をつくりたい場合には、反応経路りを使用する
と式［２２］中間体が得られ、これを脱保護して式［２
３］の第一級ジアミンをつくるか、又は任意に、脱保護
に先立って、反応経路Ａに述べたものと同様な方法で、
Ｎ・末端基のアルキル化にかけることができる。

反応経路Ｄ ［２１］ ［１９］ す ［２２コ ［２０］ 式中ｍは式■に定義されており、φはフェニル、及びＱ
は上に定義されたとおりである。

本方法の初朋段階は、この技術で周知の標準条件下に、
ＰｔＯ３のような触媒の存在下に適当なジアミンを水素
ガス及び２当量のベンズアルデヒドと反応させてＮ−保
護ジアミン［１８］をつくる場合の還元アルキル化を行
なうものである。次に標準手法を用いて、Ｎ−保護され
たジアミン［１８］をメタノールのような適当な溶媒中
で、２当量の適当なビニルケトン［１９］でアルキル化
する。生ずるＮ−置換ジアミン［２０］を標準条件下、
ＮａＯＨのような塩基の存在下に、エタノール／水のよ
うな適当な溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と更に
反応させる。生ずるオキシム［２１］は、標準手順に従
って、ＡｌＣｌ３の存在下、ＴＨＦのような適当な溶媒
中で水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＮ）との反応に
よって対応するＮ−保護ジ第−級アミン［２２］に還元
される。ジ第−級アミンを最終生成物として所望する時
は、標準手順に従って、Ｎ−保護ジ第−級アミン［２２
］は、パールマン触媒（すなわち炭素上の２０％Ｐｄ（
ＯＨ）２）のような適当な触媒とエタノールのような適
当な溶媒の存在下、水素ガスとの反応によって脱保護さ
れる。最終生成物のアミノ末端基として第二級アミンを
所望する時は、反応ｇ＃ｉＡについて述べたものと同様
な方法で、脱（呆謹に先立って、Ｎ−保護ジ第−級アミ
ン［２２］を適当なアルデヒドで更にアルキル化する。

Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合の式■化合物をつくりた
い場合は、好ましくは反応経路Ｅをもちいると、必要な
中間体［１４］が得られ、これを経路Ａで述べたアルキ
ル化手順にかけることができる。

反応経路Ｅ １−１２ＮＣＲ２Ｃ）１２８Ｈ２＋　　　　　〇ｒ（Ｃ
Ｈ）２ｍＢｒ［２４］　　　　　　　　　　　　　［２
５］式中ｍは式Ｉで定義されたとおりである。

上のＮ−アルキル化は、適当な溶媒、例えばエタノール
中で反応体を還流温度に加熱することによって、適当な
ジハロアルカン［２５］と過剰量（１０倍）のエチレン
ジアミン［２４コとの反応を行なうものである。中間体
［２６］の末端窒素原子上に所望のＲ置換基をもった最
終生成物の調製は、反応経路Ａに述べたものと同様な方
法で、Ｎ−保護、適当なアルキルハライドでのアルキル
化、及び脱保護によって実施できる。反応経路Ａで代わ
りに述べたように、アルキル化をＮ−保護なしの還元ア
ルキル化手順によって実施するのが好ましい。

−（ＣＨ）、−（Ａｒ）−Ｘがフェネチル又はナフチル
エチルを表わす場合で、特にＺが３で、ｍが８の場合の
式■化合物をつくる好ましい方法は、反応経路Ｆに描か
れた方法による塩化アロイルの反応である。

反応経路Ｆ ［２７］ ［２８コ ［３０］ ［３１］ 式中Ｂｎはベンジル、φはフェニル、及びＬＡＨは水素
化アルミニウムリチウムである。

上記のように、上の反応は一つの特定化合物の調製に好
ましい方法であり、これは不活性溶媒を用いて部分的に
保護された中間体［２７］の塩化アリールアセチル［２
８］によるＮ−アルキル化を行なって、アミド［２９］
をつくるものであり、アミドを好ましくはＬＡＮで化学
的に還元し、生ずる生成物［３０］を接触的に脱ヘンシ
ル化（）１２Ｐｄ／Ｃ）すると、所望の最終生成物［３
１］を生ずる。これらの段階は、この技術で周知の反応
手法及び手順をなすものである。

当然ながら、池の式Ｉ化合物類の調製に同じ反応経路を
適用できる。手法の採用は、当業者によく理解される通
常の注意をもって行なわれる。

ＩｃＨ）、−（Ａｒ）−Ｘが、末端窒素原子に直接結合
された芳香族部分（Ｘ−フェニル又はＸ−ナフチル）を
表わす場合（すなわちＸがゼロの場合〉には、このよう
な化合物類は反応経路Ｇの一般的反応に従ってつくるこ
とができる。

反応経路Ｇ ［３２］ ［３３］ 上の反応経路は、Ａｒがフェニルの場合の化合物類の調
製を描いており、その第一段階はこの技術で発表された
手順［Ｂｕｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒｚ第２部
、１６５−７頁（１９７９年）］に従って行なわれるＬ
Ａ）ｌ還元である。当然ながら、この反応経路は、反応
条件に悪影響を受けないナフチル及びＸ−置換中間体を
含めるように拡大できる。好ましくは、Ｎ−保護はｔ−
ブトキシカルボニル保護基を使用し、これは既に上に述
べた標準的手法に従って付加され、また除去される。〜
保護化合物類は、周知の標準手順を用いて、適当なジハ
ロアルカンとの反応によってアルキル化されろ。

不飽和ヒドロカルヒル部分を含有する式■化合物類、す
なわちアセチレン、アレン、又はアリル部分を含有する
１ヒ合物類をつくりたい場合には、反応経路Ｈの手法を
使用するのが好ましい。

反応経路Ｈ ［３７コ 脱ヘンシル化 ＨＯ−Ｚ−Ｎ）１（Ｃ）Ｉ２）ｍＮ１１−Ｚ−ＯＨ［３
８］ ［３９］ ［４０コ ［４１］ ［４］コ　　ＨＣＩ／ＥｔＯＨＲ２Ｈ）Ｉ−Ｚ−ＮＨ（
Ｃ１１゜）ｍＮ）ｌ−Ｚ−ＮＨＲ２［４２］ 式中Ｒ２は適当な不飽和ヒドロカルビル部分であり、Ｂ
ｎはヘンシル、ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニルであり
、またＲｏｃはｔ−ブトキシカルボニル保護基である。

上の反応でジヘンジル化ジアミン［３６］を簡単な置換
反応によってＮ−アルキル化すると化合物［３７］を生
じ、これを次々にベンジル化［３８］　Ｌ、、Ｎ−保護
する。これらの段階は周知の標準手順に従って行なわれ
る。生ずるビスヒドロキシアミノアルカン類［３９］を
メシル化し、メシレート［４０コは、適当な不飽和ヒド
ロカルビル部分をもったＮ−（ｉ護アミン、例えばＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ブタジェニルア
ミンの２当量でアルキル化される。こうして得られろテ
トラ保護テトラミン［４１コは容易に脱保護されて所望
の化合物類［４２〕を生ずる。

アルキルチオ置換基をその高次の酸化状態の一つに転化
したい場合は、既知条件に従って、アルキルチオエーテ
ルを過酸で処理する。適当な酸化剤はＨ２Ｏ２とＮａ１
ｌ）４であるが、メタ−クロロペルオキシ安息香酸が好
ましい。スルフィニル誘導体への酸化を行なうには、１
モル当量（アルキルチオエーテルＪｉ分当たり）を使用
し、２モル当量の過酸はスルホニル誘導体を生しよう。

酸化は、酸化に対して感受性のない溶媒中で約Ｏ℃ない
し室温で行なわれる。好ましい（容媒はＣｌ２Ｃｈ、Ｃ
ＵＣ＋３、酢酸及び酢酸エチルである。

薬学発明の技術で周知のように、化合物類の総称的部類
が関与する場合に、ある特定化合物類が最終用途への応
用において、総称的部類の池の成員より有効である。以
下の化合物類が、本発明で記述される使用法において好
ましい。

！、１日−ビス［（フェニル）メチルコー１．５，１４
．１８−テトラアザオクタデカン・４８Ｃ１， １，２０−ビス［（フェニル）メチル］・１．＋６．１
５．２０−テトラアザエイコサン・４ＨＣＩ、 Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノブチル）−１，８−オクタ
ンジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（３−エチルアミノ）ブチル］−１．７
−ジアミツヘブタン四塩酸塩、 １．４．＋３，１Ｂ−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル
）　−１，４゜１３．１６−テトラアザヘキサデカン、
！、１８−ヒス［（２−フェニル）エチル］−１．５，
１４．１訃テトラアザオクタデカン・４ＨＣ１， １、＋８−ビス（フェニル）−１，５，１４，１８−テ
トラアザオクタデカン、 １．１８−ビス（２，３−ブタジェニル）−１，５，１
４，１８−テトラアザオクタデカン四塩酸塩。

以下の化合物類は特に好ましい。

３．７，１５．１９−テトラ、アザヘンエイコ細胞毒性
細胞、３．１７−シメチルー２．６．Ｉｌｌ、１８−テ
トラ７ザノナデカン四塩酸塩、及び ４．１６−シメチルー２，６，１４．１訃テトラアザノ
ナデカン四塩酸塩。

実施例１　１．１８−ビス［（フェニル）メチルコ・１
，５，１４゜１８−テトラアザオクタデカン弓ＨＣＩ段
１１ＪＡ：　　Ｎ、Ｎ’・ビス［２，２’−ビス（シア
ノ）エチル］−１，８−ジアミノオクタン ＥｔＯＨ２５Ｏｍｌ中に１．訃ジアミノオクタン２８．
８　ｇ（０，２モル）を溶解する。アクリロニトリル２
７　ｍ　ｌ　（０゜４１モル）を加え、混合物を一夜穏
やかに還流する。

減圧下に溶媒を除去する。分析は、所望の材料が〉９５
％の純度であることを示す。

段階Ｂ　：　　１，５，１４．１８−テトラアザオクタ
デカン四塩酸塩 振どうフラスコ中で実施例１の生成物５０．０　ｇ、Ｐ
ＬＯ，２，０ｇ、濃ＨＣＩ　１３３　ｍｌを平方インチ
当たり４５ボンドで、水素が摂取されなくなるまで一緒
にする。生ずる混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、生成
物をＥｔＯＨＩリットルですり砕く。生成物を濾過して
乾燥すると、表題化合物５１．６　ｇが得られろ。

Ｒｆは０．１７（４０％Ｊ　ＮＨ３／ＣＨ３０Ｈでシリ
カゲルプレート　をｍ　ａ　）− 段階Ｃ：　　１，５，１４．１８−テトラ（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１，５，１４，１８−テトラアザオク
タデカン段階Ｂの生成物２８．０　ｇ（０，０６９モル
）を水１２０　ｍ中のＮａＯＨ１０，９９ｇ（０，２７
４モル）で処理する。均質溶液が得られたら、ＴＨＦ　
７５０　ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート６５．
７　ｇ（０，３０７モル）を加え、生ずる混合物を１６
時間かきまぜる。層を分離し、水層を取り出して、ＣＨ
２Ｃｌ２５００　ｓｏｌで洗う（２回）、有機層を一緒
にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過し、溶媒を蒸発（真
空）させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シ
リカゲル）にかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
すると、所望の生成物３０．２　ｇを生ずる。

Ｒｆは０．３３　（、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシ
リカゲルプレートを溶離）。

段階Ｄ：　　１，１８−ビス［（フェニル）メチル］−
１，５，１４゜１８−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル
）・ｌ、５゜１４．１８−テトラアザオクタデカン 段階Ｃからの生成物２０．０　ｇ（０，０３モル）をＤ
ＭＦ３０１中に溶解し、ＫｔＢｕｏ　７．５　ｇ（０，
０６７モル）とＢｎＢｒ　７゜９６　ｇ（０，０６７モ
ル）で処理し、１８時間かきまぜる。

揮発物質を蒸発させ（０，５ｎｕｌｌ、　４５℃〉、生
ずる残留物をＥｔＯＡｃ　１４００　ｍｌ中に取り上げ
、水洗する（２回、５００　ｍｌ）　、次に有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ４，）　Ｌｔ、溶媒を蒸発させる（真空）
。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ
、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離すると、所望の生
成物１２．４　ｇ（５０％）を透明な粘性油として生ず
る。Ｒｆは０．４２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシ
リカゲルプレートを溶離）。

段階Ｅ：　　１，１訃ビス〔（フェニル）メチルコー１
．５，１４゜１８−テトラアザオクタデカン・４ＨＣ１
段階りの生成物１２．４　ｇ（０，０１４７モル）を無
水ＥｔＯＨ１４，７ｍｌに溶解し、−夜かきまぜながら
Ｅ　＋２０中の２Ｎ　ＨＣＩ　１６０　ｍｌで処理する
。濾過し、フィルターケーキをＥｔ２０で洗って乾燥す
ると、所望化合ｍ７．２ｇカ得ラレる。融点〉３００℃
。Ｒｆは０．２４（１０％　ｉＪ　Ｎ）＋３／（Ｈ，Ｏ
Ｈで溶離したシリカゲルから）。

実施例２　１．２０−ビス［（フェニル）メチル］−１
，６゜１５．２０−テトラアザエイコサン・４ＨＣ１段
階Ａ：　　Ｎ、Ｎゝ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１，８−オクタンジアミン ジアミノオクタン１０．８　ｇ（０，０７５モル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ。

２００１とＣＨ３０Ｈ１００ｍｌに溶解し、ジーｔ−プ
チルジカーボネー）　３２．７　ｇ（０，１５６モル）
を加え、混合物を一夜かきまぜる。真空中で蒸発させ、
残留物をヘキサンから結晶化すると、所望化合物２０．
２　ｇを生ずる。融点９６−９７℃。

段階Ｂ　：　　４−［［（フェニル）メチルコアミノ］
−ブタンー１−オール ４−アミノ−ブタン−１−オール（８，９ｇ、　０．１
モル）、ベンズアルデヒド（１０，６ｇ、　０．１モル
）、ＥｔＯＨ（１００ｍ１）、及びｐｔｏ。（０，３ｇ
）を−緒にし、混合物を平方インチ当たり４５ボンドで
、Ｈ２が摂取されなくなるまで水素添加する。濾過し、
溶媒を蒸発（真空）させると、所望化合物１７．７　ｇ
を生ずる。Ｒｆは０．７０（１０％鷹ＮＨ３／Ｃ）１３
０Ｈでシリカゲルから溶離）。

段階Ｃ：　　４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−［（フェニル）メチル］アミノ］ブタンー１−オー
ル段階Ｂのブタノール（１７，７ｇ、　０．１モル）と
ジ−ｔ−ブチルジカーボネートをＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍｌ）中で一緒にし、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を
真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィにかけ、２５＄ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル
から溶離すると、所望化合物が得られる。Ｒｆは０．２
７（２０＄ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルから溶離
）。

段階Ｄ　：　　４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−［（フェニル）メチル］アミノコー１−メタンス
ルホニルブタン 段階Ｃの生成物（２１，８ｇ、　０．０７８モル）、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ。

２５０１、及びピリジン（９，７ｍｌ、　０．１２モル
）を含有する混合物を冷却（水浴）し、ＣＨ２Ｃｌ。（
６，６ｍｌ）中の塩化メシル（６，６５ｍｌ、　０．０
８６モル）を潤油（２０分）し、混合物を室温に温めて
、２時間かきまぜる。生ずる混合物をＣ１１２ＣＩ。（
２００ｍｌ）中に注ぎ、０．５Ｎ　ＨＣＩ（５００ｍｌ
）と飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸
発（真空）させ、フラッシュ・クロマトグラフィにかけ
、２５＄ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルから溶離す
ると、所望化合物１０．７３が得られる。Ｒｆは０．３
６（シリカゲルプレートを２５＄ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離）。

段階Ｅ：　　１，２０−ビス［（フェニル）メチル］ｉ
、＋６．１５゜２０−テトラ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル’）　−１、（ｉ。

１５．２０−テトラアザエイコサン 本実施例の段階Ａの生成物（５，１６ｇ、　０．０１５
モル）と段階りの生成物（１０，７ｇ＋　０．０３２モ
ル）、Ｋｔ−ＢｕＯ（３，９２ｇ）、Ｎａ１（０，２ｇ
）、及びＤＭＦ　６０　ｍｌを混和し、混合物を室温で
７２時間かきまぜる。溶媒を蒸発（真空）させ、残留物
をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）中に取り上げ、水２００１
で洗う（２回）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌｔ、
溶媒を蒸発させ、粘性な残留物をシリカゲル上のフラッ
シュ、クロマトグラフィにかけ、２０＄ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンて溶離すると、所望生成物が得られる。

Ｒｆは０．２２（シリカゲルプレートを２０＄ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンて溶離）。

段１１１Ｆ：　　１．２０−ビス［（フェニル）メチル
コー１．６，１５゜２０−テトラエイコサン・４）ＩＣ
＋ 段階Ｅの生成物（４，７ｇ、　０．００５４モル）をＥ
ｔＯＨ（５１）に溶解し、Ｅｔａ２中の２Ｎ　ＨＣＩ（
５４１）で処理し、混合物を一夜かきまぜ、濾過し、得
られる固体をイソプロパツール／水から再結晶する。所
望生成物を冷却、濾過、乾燥する。融点〉３００℃。Ｒ
ｆは０．４７（１０％ＪＮＨ３／ＣＨ３０Ｈでシリカゲ
ルから溶Ｍ）。

実施例３　　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノブチル）−１
，８・オクタンジアミン 段階Ａ：　　Ｎ、Ｎ’−ビス（（フェニル）メチル）−
１，８−オクタンジアミン １．８−オクタンジアミン（１４，４ｇ、　０．１モル
）、ベンズアルデヒド（２０，３ｍｌ、０．２モル）、
ｐｔｏ。（０，３ｇ）、及びエタノール１５０１を一緒
にし、混合物を振どうフラスコ中で４５　ｌｂ／ｉｎ２
の水素で、ガスが摂取されなくなるまで処理する。触媒
を濾過によって除き、１″ａ媒を減圧下に除くと、表題
化合物を生ずる。

段階Ｂ：　　Ｎ、Ｎ’−ビス（（３−オキソ）ブチル）
−Ｎ、Ｎ’−ヒス（（フェニル）メチルｌｌ　、８−オ
クタンジアミン 段階Ａで得られろ生成物をメタノール１４００　ｍに溶
解し、メチルビニルケトン２＋、６　ｇをＮ２ガス流に
導入する。１６時間かきまぜると、表題化合物を生ずる
。

段階Ｃ：　　Ｎ、Ｎ’−ビス（（３−ヒドロキシイミノ
）ブチル）・Ｎ、Ｎ’−ビス（（フェニル）メチル）−
１，８−オクタンジアミン ヒドロキシルアミン塩酸塩１８．０７　ｇ、　Ｎａ０Ｈ
（１０，４ｇ〉、及びＨ２Ｏ（４０ｍｌ）を−緒にし、
段階Ｂで得られる溶液に加える。混合物を３時間還流し
、次に冷却し、溶媒を蒸発させる。反応混合物を酢酸エ
チル３００　ｍｌ中に注ぎ、）Ｉ２０（３００渭１）で
洗う、水層を酢酸エチル３００　ｍｌ（２回）で洗う。

有機層を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を
減圧下に除去する。生成物をフラッシュ・クロマトグラ
フィ（シリカゲル）にかけ、酢酸エチルで溶離すると、
表題化合１！１３４．８　ｇを生ずる（酢酸エチルで展
開されるシリカゲル上の薄層クロマトグラフィで、Ｒｆ
は０．４２）。

段階Ｄ：　　Ｎ、Ｎ″−ビス（（３−７ミノ）ブチル）
−Ｎ、Ｎ’−ビス（（フェニル）メチル）・１．８−オ
クタンジアミン ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の段階Ｃの生成物３４．８　ｇ
ｅＴＨＦ（５４０１）中の水素化アルミニウムリチウム
１２．１０　ｇ（０，３１０モル）に加え、−夜かきま
ぜながら混合物を還流する。混合物を冷却し、Ｉ２０（
１５ｍｌ）に続いてＩＮ　Ｎａ０Ｈ（４５ｍｌ）を加え
、混合物を６時間かきまぜる。白色粒状沈殿物を除くた
めに混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除く、残留物を短
路蒸留にかけると、表題化合物１７．０　ｇ　（０，１
ｔｍＪで沸点２３０−２３５℃）を生ずる。

段階Ｅ：　　Ｎ、Ｎ″−ビス（（３−アミノ）ブチル）
・１，８−オクタンジアミン 段１０（７）生成物５．０　ｇ（０，Ｏｆｆ：　／Ｌ、
　）、炭素上ノ２０！Ｐｔ（ＯＨ）２（バールマン触媒
）　０．５８、及びエタノール５０　ｍｌを一緒にし、
娠とぅフラスコ中で混合物を４５　ｌｂ／ｉｎ２のＩ２
で処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を減圧下に
除く。残留物を短路蒸留にかけると、表題化合物１．５
９　ｇ（沸点１４５−１４８℃、０．０１２　ＩＩＩｍ
Ｈｇ）を生ずる。

実施例４　　Ｎ、Ｎ’・ビス［３−＜メチルアミノ）ブ
チル］−１，７−ジアミツヘブタン 段階Ａ：　　ＬＮ’−ビス［（フェニル）メチルツー！
、７−へブタンジアミン エタノール８００１中で、１．７−ジアミツヘブタン（
＋３５．０　ｇ、　０．５％Ｊｌ、）、ヘンスアルデヒ
ド（１０Ｂ　ｇ、”　１モル）、及び酸１ヒ白金（ｐｔ
θａ）２．０　ｇを一緒にし、混合物を水嚢ガス（４５
ｌｂ／１ｎ２）で、ガス摂取がとまるまで処理する。触
媒を濾過によって除き、溶媒を真空中で除く、バルブツ
ーパルプ蒸留によって残留物を精製すると、表題化合物
９９．４　ｇを生ずる（１．０　ｍｍ／Ｈｇで沸点＋９
１−１９５℃）。

段階Ｂ：　　Ｎ、Ｎ’−ビス［（３−オキソ）ブチル］
−Ｎ、Ｎ’−ビス［（フェニル）メチル］−１，７−ジ
アミツヘブタン 〜、Ｎ′−ビス［（フェニル）メチル］−１，７−へブ
タンジアミン（９，３ｇ、　０．０３モル）をメタノー
ル１２０１に溶解し、混合物をかきまぜながら、メチル
ビニルケトン（５，６ｎ＋１．０．０６６モル）を窒素
ガス流に導入する。混合物を１８時間かきまぜると、表
題化合物を生ずる。

段階Ｃ：　　Ｎ、Ｎ’−ビス［（３−ヒドロキシイミノ
）ブチル］−Ｎ、Ｎ’−ビス［（フェニル）メチル］−
１．？−ジアミノへブタン 段階Ｂで得られる反応混合物を０℃に冷却し、この混合
物に水４０１中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４，３８
ｇ、　０．０６３モル）と重炭酸ナトリウム（５゜５４
　ｇ、　０．０６６モル〉の溶液を添加する。混合物を
０℃で３０分間かきまぜ、次に周囲温度で２時間かきま
ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を水２００１とジ
クロロメタン２００１との閘で分配する。水層を３回、
各回にジクロロメタン２００１で洗う。

有機層を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を
真空中で除くと、表題化合物１４．４　ｇを生ずる。

酢酸エチルで眉間されるシリカゲル上のＸＮクロマトグ
ラフィで、Ｒｆは０．５３゜ 段階Ｄ：　　Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（アミノ）ブチル］
−Ｎ、Ｎ’−ビス［（フェニル）メチル］−１，７−ジ
アミツヘブタン ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＮ、Ｎ’−ビス［（３−ヒドロ
キシイミノ）ブチル］−Ｎ、Ｎ’−ビス［くフェニル）
メチル］−１，７−ジアミノへブタン（１４，４ｇ、　
０１０３モル）の溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の水
素化アルミニウムリチウム（５゜８　ｇ、　０．１５モ
ル）めｆＭ合物に添加し、混合物を一夜還流する。混合
物を冷却し、水５，８１、続いて１５％Ｎａ０Ｈ（５，
８ｍｌ）、更に水１７．４　ｍｌで徐々に停止させる。

混合物を濾過し、ろ）αを３回、各回Ｔ　ＨＦ　（＋　
００１）で洗う。有機層を一緒にし、溶媒を真空中で除
くと、表題化合物１３．４　ｇが透明な粘性油として得
られる。メタノール中の４％濃アンモニアで展間される
シリカゲル上の３Ｎクロマトグラフイで、Ｒｆは０．３
３゜ 段階Ｅ：　　２．１６−ヒス（メチル）−１，５，１３
，１？−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，５，
１３，１７−テトラアザヘブタデカン Ｎ、Ｎ’−ビス［３−＜アミノ）アチルツーＮ、Ｎ’−
ビス［（フェニル）メチル］−１，７−ジアミツヘブタ
ン（１３，４ｇ＋０．０２９モル）、バールマン触媒（
２，０ｇ）及びエタノール９０１を一緒にし、４５　ｌ
ｂ／ｉｎ２の水素カスで、カス摂取がやむまで混合物を
処理する。触媒を濾過によって除き、溶媒を真空中で除
去すると、Ｎ。

Ｎ’−ビス［３−（アミノ）ブチル］−１，７−ジアミ
ツヘブタン７．７ｇを生ずる（メタノール９４０％濃ア
ンモニアで展開されるシリカゲル上の薄層クロマトグラ
フィで、Ｒｆは０．３７）。残留物をジクロロメタン（
９０ｉｆ）に溶解し、混合物をジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（２６，２ｇ、　０．１２モル）で３時間処理す
る。溶媒を真空中で除き、シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィで残留物を精製し、ヘキサン中２５％
酢酸エチルで溶離すると、表題化合物１７．１　ｇを透
明な油として生ずる。ヘキサン中２５％酢酸エチルで展
開されるシリカゲル上の３層クロマトグラフィで、Ｒｆ
は０．３５゜ 段階Ｆ　：　　１．２，１６．１７−チトラメチルー１
．５，１３．Ｉ？−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１，５，１３，１７−テトラアザヘブタデカン ＤＭＦ（７５ｍｌ）中で２，１６−ビス（メチル）−１
，５，１３，１７−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１，５，１３，１７−テトラアザヘブタデカン（８，
５ｇ、　０．０１２６モル）と水素化ナトリウム（油中
６０％）［１，２１ｇ、　０．０３モルコを一緒にし、
水素発生がやむまでかきまぜろ。この混合物にヨウ化メ
チル（１，８８ｇ、　０．０３モル）を加え、２時間か
きまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル
４００１と水２００　ｍｌとの間で分配する。有機層を
無水ＭｇＳＯ４て乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残
留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって精製し、ヘキサン中の２２％酢酸エチルで溶離す
ると、表題化合物３．８ｇを透明な油として生ずる。ヘ
キサン中２０％酢酸エチルで展開されるシリカゲル上の
Ｆｉ１層クロマトグラフィで、Ｒｆは０．２２゜ 段階Ｇ：　　Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（メチルアミノ）ブ
チル】−１゜７−ジアミツヘブタン四塩酸塩 １．２．ｌ［ｉ、＋７−チトラメチルー１．５，１３．
１７−テトラ（１−ブトキシカルボニル）−１，５，１
３，１７−テトラアザヘブタデカン（３，８ｇ、　０．
００５４モル）にメタノール５０　ｍ中のＩＮ　ＨＣＩ
を加え、−夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留
物をメタノール／アセトニトリル（４０／６０．　ｖ／
ｖ）から２回再結晶すると、表題化合物０．７４　ｇを
白色固体く融点２３８−９℃）として生ずる。

メタノール９４０％濃アンモニアで展開されるシリカゲ
ル上の薄層クロマトグラフィで、Ｒｆは０．３＋。

実施例５　　Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（エチルアミノ）ブ
チルト１．７−ジアミツヘブタン四塩酸塩 段階Ａ：　　１．＋７−ジエチル−２，１６−シメチル
ー１．５，１３゜１７−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１，５゜＋３．　ＩＴ−テトラアザヘプタデカン
実施例５て記述されたとおりに調製される２　、　１６
−ビスくメチル）−１，５，１３，１７−テトラ（ｔ−
ブトキシカルボニル）−１，５，１３，１７−テトラア
ザヘブタデカン（８，５ｇ、　０．０１２６モル）と水
素化ナトリウム（油中６０％）［１゜２１　Ｌ　Ｏ，０
３モル］をＤＭＦ（７５ｍｌ）中で一緒にし、水素発生
がやむまでかきまぜる。この混合物にヨウ化エチル（４
，８６ｇ、　０．０３モル）を加え、２時間かきまぜる
。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル４００１と
水２００１との閏で分配する。有機層を無水ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。

残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサン中２２％酢酸エチルでｉＷ　Ｍすると
、表題化合物３，９ｇを透明な油として生ずる。ヘキサ
ン中２０％酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のＦＩ
ｉＮクロマトグラフィで、Ｒｆは０．３１゜段階Ｂ：　
　Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（エチルアミノ）ブチル］−１
゜７−ジアミツヘブタン四塩酸塩 １．１７−ジエチル−２，１６−シメチルー１．５，１
３．１７−テトラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，５
，１３，＋７−テトラアザヘブタデカン（３，９ｇ、　
０．００５４モル）にメタノール５０１中のＩＮ　ＨＣ
Ｉを加え、−夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残
留物をメタノール／アセトニトリル（４０／６０．　ｖ
／ｖ）から２回再結晶すると、表題化合１７ＩＯ，９０
ｇを白色固体（融点２４９−５０℃）として生ずる。メ
タノール中４０％園アンモニアで展開されるシリカゲル
上の薄層クロマトグラフィで、Ｒｆは０．５６゜ 実施例６　１，４，１３．１６−テトラ（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−１，４，１３，１６・テトラアザヘキサ
デカン 】、８・ジブロモオクタン４．７４ｇ（０，０１７モル
）、ＥｔＯＨ（２０ｎ１ｌ）、及びエチレンジアミン９
．３２１を一緒にし、混合物を一夜還流する。冷却し、
混合物をＮａｏｈ（１，４ｇ）で処理するａｍ媒を蒸発
させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ、　２回）で
すり砕き、濾過する。

ろ液をジ−ｔ−ブチルジカーボネート６６．６　ｇで処
理し、混合物を一夜かきまぜる。溶媒を除去し、残留物
をフラッシュφクロマトグラフィにかけ、部％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶離すると、所望の生成物を生ずる。５
０％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサンでシリカゲルから溶離される
と、Ｒｆは０．６４゜ 上のものをビス−Ｎ−アルキル化し、生成物を実施例】
の段ｒａＤ及びＥに類領の方法で脱保護すると、式Ｒ’
１ｌＮ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ）１２）ｓＮ（ＣＨ２）２Ｎ
ＨＲ’の所望化合物、すなわち１．１６−ビス［（フェ
ニル）メチル］−１，４゜１３．１６−テトラアザヘキ
サデカン・４）１ｃＩがつくられる。

実施例７　１．１８−ビス［（２−フェニル）エチル］
−１，５゜１４．１８−テトラアザオクタデカン・４ｔ
ｌＣ＋段階Ａ：　　１，１訃ビス［［（フェニル）メチ
ルコカルボニルツー５，１４・ビス［（フェニル）メチ
ル］−１゜５．１４．１８−テトラアザオクタデカンク
ロロホルム１００　ｍｌ中の５，１４−ビス［（フェニ
ル）メチル］−１．５，１４．！訃テトラアザオクタデ
カン（２゜２ｇ、５ミリモル）とトリエチルアミン（２
ｇ、　２０ミリモル）の溶液を水浴で冷却する。クロロ
ホルム１０１中の塩化フェニルアセチル（２，３ｇ、　
ｔ５ミリモル）の溶液を潤油する。水浴を除き、混合物
を周囲温度で１８時間かきまぜる０反応混合物を重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させ
る。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ・カラム（
酢酸エチル）上のクロマトグラフィにかけると、所望生
成物３ｇを粘性油として生ずる。

段ＩＩＩＢ　：　　ＴＨＦ１５０　ｍｌ中の段階Ａの生
成物の溶液をＴＨＦ５００　ｍｌ中のＬＡＮ（０，５ｇ
＞の懸濁液に潤油する。

混合物を周囲温度で４８時間かきまぜる。水１１．１５
％Ｎａ０Ｈ（Ｉ　ｍｌ）、次に水３　！Ｉ１１の潤油に
よって過剰の還元剤を分解する。混合物を濾過し、ろ液
を蒸発させる。残留物をエタノール１００　ｍｌ中に取
り上げ、無水１１ｃＩガスを加えると、１．１８−ビス
［（フェニル）エチル］−５，１４−ビス［（フェニル
）メチル］−１，５，１４，１訃テトラアザオクタデカ
ンはその四環酸塩に転化される。エタノール１５０１中
のこの生成物を、バールマン触媒（０，３ｇ）の存在下
、バー水素添加装置で４３　ｐｓｉｇで２４時間水素添
加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を２
−プロパツールから結晶化させると、生成物ｌ、！８−
ビス［（フェニル）エチル］−１．５，１４．１訃テト
ラアザオクタデカン四塩酸塩半水塩（融点２２８−２３
１℃）を生ずる。

実施例８　１．１８−ビス（フェニル）−１，５，１４
，１８−テトラアザオクタデカン 段階Ａ：　　Ｎ−（フェニル）−Ｎ、Ｎ’−ビス（ｔ−
ブトキシカルボニル）プロパンジアミン 無水Ｅｔ２０（２００ｍｌ）を水浴中で冷却し、水素化
アルミニウムリチウム（８，７４ｇ、　０．２３モル）
を加える。

Ｅｔ２０（５０ｍｌ）中の３−アニリノプロピオニトリ
ル１４゜６ｇを３０分間に潤油し、水浴を除き、生ずる
混合物を一夜還流する。続いて、水８．７１、ＮａＯＨ
１，５８く水１Ｏａｌｌ中）、及び水２５１を添加する
。生ずる生成物を濾過し、Ｅｔ２０（２００ｍｌ＞で洗
い、溶媒を真空中で除去し、生ずるＮ−（フェニル）プ
ロパンジアミンをＣＨ２Ｃｌ２（６００１１１１）中の
ジ・ｔ−ブチルジカーボネート４３．６　ｇで処理する
。−夜かきまぜてから、溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、！７
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離すると所望化合物がつく
られる。Ｒｆは０．５０　（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンでシリカゲルから溶Ｍ）。

段階Ｂ：　　１，１Ｂ−ビス（フェニル）・ｌ、５．璽
４，１８−テトラくｔ−ブトキシカルボニル）−１，５
，１４，１８−テトラアザオクタデカン ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に段階Ａの生成物１３．０　ｇ
、ショートオクタン３．７０ｇ、及びカリウムｔ−ブト
キシド４゜１４　ｇを含有する混合物を約１６時間かき
まぜる。溶媒を０．５　ｍｍ及び４５℃で蒸発させ、残
留物をＥｔＯＡｃ（８００＋＋＋＋）中に取り上げろ。

水３００１で洗い（２回）、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ／
、溶媒を真空中で除去する。こうして得られる粘性油を
フラッシュ・クロマトグラフィにかけ、１５％ＥｔＯＡ
ｃでシリカゲルから溶離すると、所望生成物５．７８を
生ずる。Ｒｆは０．３１３　（シリカゲルからＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶離）。実施例１の段階Ｅの手順に従っ
て、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を除去すると、本実施例の表題化
合物がつくられる。融点２６４−２６７℃。

実施例９　１．１８−ヒス（２，３−ブタジェニル）−
１，５，１４゜１８−テトラアザオクタデカン四塩酸塩
段階Ａ：　　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロパル
ギルアミン Ｃｌｌ２ＣＩ２（２５ｍｌ）中のプロパルギルアミン２
５１をＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート（９９，１８ｇ＞のかきまぜた混合物に
潤油する。２時間後、溶媒を真空中で除去すると、所望
のＮ−保護プロパルギルアミン７０　ｇが得られる。

段階Ｂ：　　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３
−ブタジェニルアミン Ｎ−（ｔ−１トキシカルボニル）−プロパルギルアミン
７０　ｇ、３２％ホルムアルデヒド９３．５　ｍｌ、ジ
イソプロピルアミン７６．４　ｍｌ、臭化第一銅１９．
６６　ｇ及びｐ−ジオキサン８００１を含有する混合物
を１２時間還流する。生ずる混合物を冷却し、Ｅｔ２０
（３０００ｍｌ）で希釈し、水５００　ｍｌ、酢＃１０
１００Ｏ、水（２回）５００ｍ１、及び飽和塩化ナトリ
ウム２０ｏ１で洗い、乾燥（ＭｇＳＱａ）　シ、真空中
で蒸発させる。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、１０％Ｅｔ２０／ヘキサンでシリカゲルから溶
離すると、所望生成物４０．８ｇヲ生ずる。Ｒｆは０．
３１　（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルゲル
から溶離）。

段階Ｃ：　　Ｎ、Ｎ−ビス［（フェニル）メチル］−１
，８−ジアミノオクタン エタノール１００　ｍｌ中でジアミノオクタン１４．４
ｇ。

ベンズアルデヒド２０．３　ｍｌ及Ｕ’　Ｐｔ２０（０
，６６ｇ）ヲー緒にする。生ずる混合物を４５　ｌｂ／
ｉｒ＋２の水素で、水素が摂取されなくなるまで処理す
る。ｔＩｌ遇し、溶媒を蒸発（真空中）させ、生ずる材
料を蒸留すると、所望生成物２５．５　ｇが得られる。

０．１　ｍｍで沸点１８５−１９０℃。

段階Ｄ：　　１．１訃ビス（ヒドロキシ）−５，１４−
ビス［（フェニル）メチル］−５，１４−ジアザオクタ
デカン ブタノール４０１中に段階Ｃの生成物２５．５　ｇ−３
−クロロ−１−ヒトロキシブａパン１３．２　ｍｌ、Ｎ
ａ２ＣＱ３（５０，４ｇ）及びヨウ化ナトリウム１．１
９　ｇを含有する混合物を１８時間還流する。混合物を
冷却し、酢酸エチル７００１中に注ぎ、水洗し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると残留物が得ら
れ、これを蒸留すると所望の生成物３０．０　ｇを生ず
る。０．１ｍｍで沸点２５０−２５２°Ｃ０ 段階Ｅ：　　１．１８−ビス（ヒドロキシ）−５，１４
−ジアザオクタデカン 段階りの生成物３．０　ｇ、　ＡｏＯＨ（３０ｍｌ）及
び酸化パラジウム０．６　ｇを含有する混合物を４５　
ｌｂ／ｉｎ２で、水素が摂取されなくなるまで水素添加
する。濾過し、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成
物１゜７７　ｇ’ｔ　生’ｌ’　４−　Ｒｆ　（ｉ　０
．３７　（１０％ａ　ＭＨ３／ＣＨ３０ＨＴ！　シリカ
ゲルから溶離）。

段階Ｆ：　　１．＋８−ビス（ヒドロキシ）−５，１４
−ビス（１−ブトキシカルボニル）−５，１４−ジアザ
オクタデカン 段１１！Ｅの生成物１．７７　ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート２．９７　ｇ（０，０１３６モル）、トリエ
チルアミン３ｍｌ、及びＣ）＋２ＣＩ２（５０ｍｌ）を
含有する混合物を一夜かきまぜる。混合物をＣｌｌ２Ｃ
Ｉ２（２００ｍｌ）’１？希釈し、０．５Ｎ　ＨＣＩ（
２００ｍｌ）と次に飽和ＮａＣ１（＋００１）テ洗い、
乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ／、溶媒を真空中で除去する。

残留物をフラッシュ・クロマトグラフィにがけ、７５％
ＥｔＯＡｃでシリカゲルから溶離すると、所望の生成物
が得られる。Ｒｆは０．２９　（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンでシリカゲルから溶ｉｔ　）。

段ＰＩＧ：　　１．＋８−ビス（メタンスルホニル）−
５，１４−ビス（トプトキシカルボニル）−５，１４−
ジアザオクタデカン 段階Ｆの生成物３．０ｇ、トリエチルアミン３．３ｍｌ
。

及びＣＨ２Ｃｌ２（ＴＯｍｌ）を含有する混合物を０℃
に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ。（１０ｍｌ）中の塩化メシル
１．２２　ｍｌを潤油し、生ずる混合物を０℃で１．５
時間かきまぜる。

混合物をＣＨａＣ１２（ｔｏｏ　ｍｌ）中に注ぎ、ＩＮ
　ＡｏＯＨ（２００ｍｌ）、水１００　ｍｌ及びＭｆσ
重炭酸ナトリウムｔｏｏ　ｍｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィにかけ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
でシリカゲルから溶離すると、所望の生成物３．５ｇが
得られる。　Ｒｆ　Ｏ，３９゜段階Ｈ：　　ｔ、＋ｓ−
ビス（２，３−ブタジェニル）−１，５，１４゜１訃テ
トラ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−１，５゜１４．
１８−．７−）ラアザオクタデカンＤＭＦ（１２ｎ＋１
）中に段階Ｇの生成物３．６　ｇ、ヨウ化ナトリウム１
゜７４　ｇ、及びヘキサンで洗った水素化ナトリウム０
．５１　ｇ（油中６０％）を含有する混合物を、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ブタジェニルアミ
ン２．１６　ｇ（すなわち段階Ｂの生成物）と−緒にし
、生ずる混合物を２時間放置する。溶媒を真空中で除き
、酢酸エチル３５０１を残留物に加え、水５０ｍ（４回
）と飽和塩化ナトリウムｌ００１で洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュ
φクロマトグラフィにかけ、３０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／
ヘキサンでシリカゲルからｆｌｌ　離すると、所望の生
成物０．５ｇを粘性油として生ずる。Ｒｆ　０．３９　
（、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルから溶離
）。

段階ｒ：　　１，１Ｂ−ビス（２，３−ブタジェニル）
−１，５，１４゜１８−テトラアザオクタデカン・４Ｈ
ＣＩ段階Ｈの生成物０．５　ｇ＠　ＥｔＯ）１（２ｍｌ
）に溶解し、かきまぜながら混合物をＥｔ２０中の２Ｎ
　ＨＣＩ（ＩＱ　ｍｌ）で処理する。生ずる混合物を一
夜かきまぜ、濾過し、固体を真空中で乾燥すると、所望
の生成物０゜２２８が得られる。融点２Ｂ３−２８４℃
（分解）、１実施例１０　　化合物３，７，１５．１９
−テトラアザヘンエイコ細胞毒性細胞による、天然の細 胞媒介された細胞毒性の増強 ８０Ｆ＋ハツカネズミに１０６１１２１０を、第ゼロ日
にＭ膜内注射した。膵臓を無菌的に取り出し、完全ＲＰ
旧−１６４０中で細分し、無菌ガーゼに通して１遇する
と、単一細胞懸濁液が得られた。細胞を緩街ｔａ　（０
，１５５Ｍ　　ＮＨ２Ｃｌ、　０．１　　ｍＭ　　ＥＤ
ＴＡ及び０．ＯＩＭ　　ＫＨＣＯ３）中に懸濁すること
によって赤血球を細胞溶解した。

実験群当たり３匹のハッカネズミからの膵臓細胞を一緒
にし、洗って、トリパンブルー排除によって生育力を決
定した０次に、これらの膵臓エフェクター細胞を、６１
（、でラベルしたＹＡＣ−１標的細胞に対する細胞毒性
について、直接に検定した。標的細胞（１０’）をＮａ
２”ｔ：ｒｌ）４（１００Ｂ　Ｃｉ）により、３７℃で
１時間にラベルした。次に、標識つき標的細胞を洗い（
３回）、異なる数のエフェクター細胞を含有する９６穴
の丸底マイクロ滴定プレートに三つ組で添加（１０４／
穴）すると、大当たり０．１１の完全ＲＰ旧・１６４０
中で種々のエフェクタ一対標的細胞比が得られた。次に
これらのプレートを５０ｘｇで３分の遠心分離にかけ、
３７℃で４時間培養した。この培養期間後、プレートを
３００ｘｇで５分間の遠心分離にかけ、上澄み液回収装
置（スカトロン社、バージニア州スターリング）で上澄
み液を取り入れ、放出された５１Ｃ「をベックマン・ガ
ンマ５５００計数器で測定した。単独で培養された標的
細胞からの上澄み液では、自然発生的な放出について検
定し、最大放出は１％ｌｉｉ１ｗＩドデシルナトリウム
の添加によフて決定された。細胞媒介された免疫は、第
７日に、！＞１（、でラベルしたＹＡＣ−１１１１１１
標的５ｓ胞を利用して評価された。データは％特異的細
胞溶解（（±　３．ｅ、、　ｎ　＝３）として表わされ
た。特異的細胞溶解の％として表わされる細胞毒性は、
計算され、第１図ように作図された。

【図面の簡単な説明】

第１図は、エフェクター：標的の比に対して、特異的細
胞溶解の％をプロットしたグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ＲＨＮ−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−Ｚ−ＮＨ
   Ｒ［式中ｍは３−１２の整数であり、Ｚは直鎖又は分枝
   鎖構造の飽和Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキレン部分であり、各
   Ｒ基は独立にＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６飽和又は不飽和ヒドロ
   カルビル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−（Ａｒ）−Ｘであ
   り、ここでＡｒはフェニル又はナフチルであり、ＸはＨ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＿１であり、ｘは０
   、１又は２の整数、またＲ＿１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルである］の化合物、又は製薬上に受け入れられるその
   塩の、細胞で媒介される免疫の増強有効量を含む、必要
   な患者に投与するための、細胞で媒介される免疫の増強
   剤。 ２、式 ＲＨＮ−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−Ｚ−ＮＨ
   Ｒ［式中ｍは３−１２の整数であり、Ｚは直鎖又は分枝
   鎖構造の飽和Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキレン部分であり、各
   Ｒ基は独立にＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６飽和又は不飽和ヒドロ
   カルビル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−（Ａｒ）−Ｘであ
   り、ここでＡｒはフェニル又はナフチルであり、ＸはＨ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＿１であり、ｘは０
   、１又は２の整数、またＲ＿１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルである］の化合物、又は製薬上に受け入れられるその
   塩の、エフェクター細胞増強有効量を含む、必要な患者
   に投与するための、細胞免疫系のエフェクター細胞の活
   性増強剤。 ３、増強されるエフェクター細胞がＴ細胞である、特許
   請求の範囲第２項に記載の増強剤。 ４、増強されるエフェクター細胞が、細胞で媒介される
   自然の細胞毒性細胞である、特許請求の範囲第２項に記
   載の増強剤。 ５、増強されるエフェクター細胞がマクロファージであ
   る、特許請求の範囲第２項に記載の増強剤。 ６、化合物が３，７，１５，１９−テトラアザヘンエイ
   コサン四塩酸塩である、特許請求の範囲第１項又は第２
   項に記載の増強剤。 ７、化合物が２，１７−ジメチル−２，６，１４，１８
   −テトラアザノナデカン四塩酸塩である、特許請求の範
   囲第１項又は第２項に記載の増強剤。 ８、化合物が４，１６−ジメチル−２，６，１４，１８
   −テトラアザノナデカン四塩酸塩である、特許請求の範
   囲第１項又は第２項に記載の増強剤。