JP2007501280A - 新規医薬組成物を用いた免疫調節 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
<MQT 100の合成>
化学の試薬及び出発原料はすべて入手可能な最上級グレードのものであり、それ以上さらに精製することなく使用した。粗反応生成物の薄層クロマトグラフィー分析及びカラムクロマトグラフィーは、メルク F254シリカゲルプレート及びベーカー(Baker)40μmフラッシュクロマトグラフィー・パッキングをそれぞれ使用して行なった。
1.52g(10mmol)のトランス‐4‐アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、10mLの10%炭酸ナトリウム水溶液及び5mLのTHF中に溶解させ、室温にて撹拌した。Boc2Oを15mLのTHF中に溶解させた溶液を添加し、溶液を室温で18時間攪拌した。得られる溶液を減圧下にて濃縮し、次に、50mLのH2Oと50mLのEtOAcの間で分配させた。水相をもう一度EtOAcで抽出し、集めた有機抽出物を1N HClとブラインで洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、2.02gの白色固体を得た(94%)。Rf 0.26(1:1 ヘキサン:EtOAc)。この物質は、精製せずに次のステップでそのまま直接使用した。
トランス‐N‐Boc‐4‐アミノシクロヘキサノール1.5g(7.0mmol)、フタルイミド1.15g(7.8mmol)及びPh3P2.0g(7.6mmol)の無水THF(50mL)溶液をアルゴン雰囲気下で0℃で攪拌した。その後、無希釈のDIAD(1.67mL、8.5mmol)を滴下して加えた。黄色溶液を25℃で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、最初8:2 ヘキサン/EtOAcで、次に1:1 ヘキサン/EtOAcで溶出させることにより精製した。ニンヒドリン検出を用いたTLC(Rf0.68(1:1 ヘキサン:EtOAc))によって決定される生成物の留分から、溶媒を蒸発させることにより、500mgの収量の透明な油状液体(21%)を得た。
トランス‐N‐Boc‐4‐アミノ‐1‐フタルイミドシクロヘキサン500mg(1.5mmol)のEtOH20mL溶液を、151μlのヒドラジン水和物で処理した。得られた溶液を18時間室温で攪拌し、そのとき形成された沈殿をろ過した。濾液から溶媒を蒸発させて乾燥させ、総量で422mgのモノ‐Boc‐1,4‐ジアミノ中間体を得た。その後、この化合物を15mLのCH2Cl2に溶解させ、554mg(2.5mmol)の塩化2‐ニトロベンゼンスルホニルを加えて、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。その後、348μLのトリエチルアミン(2.5mmol)を添加し。その溶液を25℃で2時間攪拌した。次に、反応溶液を0.1N HCl水溶液に注ぎ、その後すぐに50mLのCH2Cl2を用いて3回抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次に溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた粗白色固体は、シリカゲル上で6:4 ヘキサン/EtOAc混合溶液を溶離液として精製することにより、415mg(収率53%)の透明な油状生成物を得た(Rf0.40(1:1 ヘキサン/EtOAc))。
310mg(0.78mmol)のN4‐Boc‐N1‐Nbs‐トランス‐1,4‐ジアミノシクロヘキサンを、254mgのPh3P(0.97mmol)及び127mg(0.62 mmol)のN‐(3‐ヒドロキシプロピル)フタルイミドと共に、20mLの1:3 CH2Cl2/ベンゼンに溶解させることにより溶液を調製した。得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、25℃で攪拌した。この溶液に、DIADの40%トルエン溶液191μL(0.97mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、さらに18時間撹拌を続けた。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、粗油状液体をシリカゲル上で、最初、8:2 ヘキサン/EtOAc混合溶液で溶出させ、次に1:1ヘキサン/EtOAcで溶出させて精製することにより、総量で322mg(89%)の生成物を透明油状液体として得た(Rf0.35(1:1 ヘキサン/EtOAc))。
322mg(0.55mmol)のN1‐Boc‐N4‐Nbs‐N4‐(3‐プロピル‐1‐フタルイミド)‐トランス‐1,4‐ジアミノシクロヘキサンを、10 mLの無水EtOH中に溶解させた溶液に、50μLの無希釈のヒドラジン水和物を添加した。その溶液を室温で18時間攪拌させ、そのときに生じた白色沈殿をろ過した。出発原料が残っていないことを確認するために濾液のTLC分析を行ったのち、溶媒を蒸発させ、150mgの白色固体を得た。これを、93mg(0.42mmol)の塩化2‐ニトロベンゼンスルホニルと共に10mLのCH2Cl2に溶解させ、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌することにより、すぐに次のステップで用いた。次に59μL(0.42mmol)の乾燥トリエチルアミンを加え、また、溶液を25℃まで暖めた後、さらに18時間撹拌した。その後、その溶液を0.1N HCl水溶液へ注いだ後、すぐに25 mLのCH2Cl2を用いて3回抽出した。集めた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させることにより、溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗白色固体を、1:1 ヘキサン/EtOAc混合溶媒を溶離液としてシリカゲル上で精製し、142mg(収率40%)の生成物を浅黄色の油状液体として得た(Rf0.50(48:48:4 ヘキサン/EtOAc/MeOH))。
56mg(0.087mmol)のN1‐Boc‐N4‐Nbs‐N4‐(3‐プロピル‐1‐Nbs‐アミノ)‐トランス‐1,4‐ジアミノシクロヘキサンを、30 mg(0.11 mmol)のPh3P及び17 mg(0.080mmol)のN6‐Boc‐アミノヘキサノールと共に3.0 mLの1:3 CH2Cl2/ベンゼン混合溶媒に溶解させた溶液に、22μL(0.11 mmol)のDIADの40%トルエン溶液を、アルゴン雰囲気下25℃で添加した。添加が完了した後、反応溶液をさらに18時間攪拌した。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、次に粗油状液体をシリカゲル上で、最初、8:2 ヘキサン/EtOAc混合溶液で、次に1:1 ヘキサン/EtOAc混合溶媒で、最後に48:48:4 ヘキサン/EtOAc/MeOH混合溶媒で溶出させて精製することにより、53mg(79%)の生成物を透明油状液体として得た(Rf0.30(48:48:4 ヘキサン/EtOAc/MeOH))。
53mg(0.063mmol)のN1‐Boc‐N4‐Nbs‐N4‐(3‐プロピル‐1‐Nbs‐アミノ‐1‐(6‐ヘキサニル‐1‐Boc‐アミノ))‐トランス‐1,4‐ジアミノシクロヘキサンを2mLのTHF中に溶解させた溶液に、250μLのDBUを、50μLの2‐メルカプトエタノールと共に添加した。得られた溶液を25℃で18時間攪拌し、アルゴン気流下で溶媒を蒸発させた。得られた生成物を、まず90:10 CHCl3/MeOH混合溶媒で、次に85:14:1 CHCl3/MeOH/NH4OH混合溶媒で、最後に80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH混合溶媒で溶離させ、25mgの上記ジ‐Boc中間体(Rf0.26(80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH))を得た。その後、この生成物を、3N HCl(MeOH溶液)2 mLに溶解させ、25℃で18時間撹拌した。その溶液から溶媒を蒸発させて乾燥し、少量の水中に再溶解させ、その後溶媒を蒸発させて乾燥し、12mg(46%)のMQT 100のHCl塩を白色固体として得た(Rf0.16(1:1 CH3CN/NH4OH))。
<細胞培養と試薬>
RAW264.7細胞系をATCC(マナッサス、バージニア)から入手し、推奨の培地、血清及びCO2濃度において培養した。培地は、メディアテック(Mediatech)社(ハーンドン、ワシントン)から、また血清はギブコ(Gibco)BRL社(ゲイザースバーグ、メリーランド)から入手した。50U/mLのペニシリン、50mg/mLのストレプトマイシン及び2mMのL‐グルタミン(バイオウィッタカー(BioWhittaker)社製、ウォーカーズビル、メリーランド)は全ての培地に含まれている。
細胞を化合物と共に培養する際には、血清アミンオキシターゼの活動を阻害するために1mMのアミノグアニジン(AG;シグマ)が含まれていた。
<RAW264.7 増殖阻害度の分析>
RAW264.7マウスマクロファージを、3日間、最大で100μMの化合物濃度に曝露することにより、化合物の細胞増殖阻害度をスクリーニングした。4日目に、MTS/PMS染料(Cell Titer 96 Aqueous Non‐Radioactive Cell Proliferation Assay(プロメガ、マジソン、ウィスコンシン、アメリカ))溶液を添加し、OD490を測定した。未処理の対照と比較することにより増殖が阻害された割合を確認し、IC50(細胞増殖の50%が阻害された濃度)を計算した。示された数値は、3回のそれぞれ独立した実験の代表値である(図15)。
<TNFα阻害度>
TNFαの阻害実験のために、RAW264.7マウスマクロファージを、3日間ある範囲の濃度の化合物に曝露した。4日目に、免疫活性化剤であるLPS(シグマ、セントルイス、ミズーリ、アメリカ)を細胞培地に4時間かけて添加することによりTNFαの産出を誘導し、次に細胞外の培地を採取した。上清中のTNFα濃度を、ELISA(R&D Systems and Endogen)によって分析した。LPSのみで処理された対照と比較することによりTNFαの阻害割合が確認され、またEC50(TNFα分泌の50%が阻害された濃度)が計算された。結果は、少なくとも3回の独立した実験の平均±stdev(stdev:標準偏差)である(図15)。
100mgの粉末状活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マグネシウムを、標準ツーピースハードゼラチンカプセルに充填することにより、多数のカプセル剤が製造される。
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化されやすい油中に活性成分を混合させた混合物を調製し、溶融させたゼラチン中へ容積移送式ポンプによってその混合物を注入することにより、100mgの活性成分を含んだソフトゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し乾燥させる。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬調合物を作ることができる。
一錠あたりの処方量が、活性成分100mg、謬質二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、結晶セルロース275mg、デンプン11mg及びラクトース98.8mgとなるように、従来の方法によって多数の錠剤を製造する。適当な水性・非水性のコーティングを施すことにより、飲みやすさを向上せたり、上品さや安定性を改善したり、あるいは吸収を遅らせることもできる
これらは、従来法及び新規な方法によって作製される固体経口投与用の剤形である。これらの剤型単位は、薬剤が即時に溶解し、送達されるよう水なしで経口摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含んでいる液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出技術によって固体の錠剤又はカプレットへと固体化される。薬剤用調合物は、水を使わずに、粘弾性でかつ熱弾性の糖、及び、ポリマー又は発泡性成分と共に打錠することによって、即放性を目的とした多孔性マトリクスを製造してもよい。
Claims (17)
- 請求項1の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又はビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
- 請求項2の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
- 請求項3の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
- 請求項4の化合物と、望ましくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は、ビヒクルと、を含有し、炎症性細胞のサイトカインの産出、放出又は活動を調節する、疾患又は症状の治療に有用な医薬組成物。
- 特に限定されないが、TNFα、インターロイキン‐1β、インターロイキン‐2、インターロイキン‐6、インターロイキン‐8、インターロイキン‐12、インターロイキン‐18、一酸化窒素、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン‐γ等を含むあらゆる又は全ての炎症性サイトカインの発現又は活性を阻害するのが望ましい、疾患又は症状の治療に有用な請求項5〜8に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤、希釈剤又はビヒクルが薬学的に許容されるものである請求項1〜4記載の組成物。
- 前記賦形剤、希釈剤又はビヒクルが局所投与用又は耳内投与用のものである請求項1〜4記載の組成物。
- 静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、局所投与、経皮投与、膣内投与、鼻腔内投与、気管支内投与、頭蓋内投与、眼内投与、耳内投与、直腸投与又は非経口投与用として製剤された請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜4のうちいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、炎症サイトカインの求められていない、あるいは望ましくない存在若しくは活動に関連する1以上の症状を治療する方法。
- 前記投与が全身投与である請求項13の方法。
- 前記投与が経口投与である請求項13の方法。
- 徐放性のビヒクルを介して前記投与を行う請求項13の方法。
- 前記症状が、限定されるわけではないが、慢性若しくは急性の炎症;(クローン病等の)炎症性腸疾患;潰瘍性大腸炎;過敏性腸症候群;自己免疫疾患;慢性関節リウマチ;全身性紅斑性狼瘡;狼瘡状の皮膚;糖尿病;多発性硬化症;乾癬;脊椎炎等の脊椎関節症(SpA);滑膜炎;乾癬性関節炎;及び、潜在性腸炎;並びに、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック;HIV及びサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及びインフルエンザウイルス等の他のウイルスによるウイルス性感染症等の感染性疾患、並びに、癌及び他の増殖性疾患及び症状を含む群から選択されたものである請求項13記載の方法。
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