JPH0136458B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、γ−アミノ酪酸トランスアミナーゼ
（GABA−Ｔ）の生体内のインヒビターである新
規の医薬的に有用なフツ素化ジアミノブタン誘導
体に関するものである。本発明は、この化合物そ
れ自体、該化合物よりなる医薬品組成物、該化合
物を用いる医学的処理方法および該化合物を合成
する方法を提供するものである。 酵素GABA−アミノ基転移酵素（GABA−Ｔ）
によつて触媒作用を受けるガンマアミノ酪酸
（GABA）のこはく酸半アルデヒドへの生物学的
転換は中枢神経系の抑制性神経伝達物質である
GABAの異化作用を受けもつ主要な反応である。
内因性GABAの低水準は（てんかん、アルコー
ル性自閉症又はバルビツール酸塩自閉症によつて
起こされる様な）急発作障害、（ハンチングトン
舞踏病、薬の錐体外路の効果例えば晩発生運動障
害の様な）不随意運動を伴う病気、及び（精神分
裂病及び躁病／鬱病）の様な）ある種の精神病と
関連のあることが知られている。GABAのこは
く酸半アルデヒドへの変換を、例えばGABA−
Ｔの非可逆的阻害により封じることは中枢神経系
（CNS）中のGABA水準を高めることができかく
して低GABA水準と関連のある中枢神経系のこ
れらの障害を治療する手段を与える。 〔従来の技術〕 ある種の化合物が、GABA−Ｔの不可逆イン
ヒビターであり、それによつてGABA脳のレベ
ルを上昇させることが知られており、例えばフツ
素化メチルγ−アミノ酪酸およびそれのある種の
誘導体である（英国特許明細書No.2005264A参
照）。更に、フツ素化メチルアミノプロピオン酸
およびそれのある種の誘導体もGABA−Ｔの不
可逆インヒビターであることが、英国特許明細書
No.2058052Aに記載されている。 〔課題を解決する手段〕 本発明の化合物は、次の一般式によつて表わ
される：− （ここで、R₁は水素、C₁−C₆アルキルまたはフ
エニル−C₁−C₄アルキルであり、そしてｐは１
または２である） 式の化合物の医薬的に受容された塩および式
の化合物の個々の光学異性体もまた、本発明の
範疇に含まれる。 上記一般式において、R₁は水素、C₁−C₆、
特にC₁−C₄アルキル、フエニル−C₁−C₄アルキ
ル、好ましくはベンジルまたはフエネチルであ
り、得る。R₁は、水素であることが好ましい。 特許請求の範囲を含む本明細書の参照では、ア
ルキル基または部分に関しては、直鎖または分岐
鎖アルキル基または部分を意味しており、構造的
異性体を有するアルキル基または部分では、特別
の異性体が文脈によつて特定されあるいは明らか
に暗示されなければ、それらの異性体およびその
混合物のすべてを含んでいる。 １〜４炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アル
キル基または部分の代表的な例は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｎ−ブ
チルである。 １〜６炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アル
キル基または部分の代表的な例は、１〜４炭素原
子を有する上記のものおよびｎ−ペンチル、ネオ
−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソ−ヘキシル
である。 一般式において、ｐは１または２である。ｐ
が１のとき、本発明の化合物は１−フルオロ−
２，４−ジアミノブタンであり、ｐが２のとき、
それらは１，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノ
ブタンであることが理解されよう。 本発明の化合物の医薬的に受容される塩の代表
的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸
の如き無機酸またはサリチル酸、マレイン酸、マ
ロン酸、酒石酸、クエン酸およびアスコルビン酸
のような有機カルボン酸およびメタンスルホン酸
のような有機スルホン酸の如き有機酸によつて形
成される非−毒性酸付加塩を含んでいる。 本発明の好ましい態様は、次の一般式Ａを有
する化合物である。 （ここで、ｐは１または２である） 本発明の代表的な化合物は、次の如くである：
− １−フルオロ−２，４−ジアミノブタン； １，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタ
ン； １−フルオロ−２−アミノ−４−エチルアミノ
ブタン； 及び １，１−ジフルオロ−２−アミノ−４−ベンジ
ルアミノブタン； 式の化合物は、温血動物に経口的にあるいは
非経口的に投与したとき、生体内でGABA−Ｔ
の不可逆的抑制をもたらされ、CNS中のGABA
レベルを著しく上昇させることができる。かくし
て、式の化合物は、CNS中のGABAが低レベ
ルにあることと関連した温血動物の病気の治療に
有用である。例えば、式の化合物は、てんかん
（大発作および小発作）、アルコール禁断
（withdrawal）およびバルビツル酸塩禁断
（withdrawal）に関連した発作症（seizures）の
コントロールのための抗−けいれん剤として有用
である。この化合物の抗−けいれん剤作用は、実
験的に導入した発作症に対して実験室動物に標準
試験法の手段によつて示すことができる。例え
ば、w.Buckett（Br.J.Pharm.68巻177頁、1980お
よびJournal of Pharmacological Methods ５
巻35頁1981）の方法に従つて試験をしたとき、式
の化合物は、ビククリン（bicuculline）によ
つてもたらされる間代けいれん性の発作症に対し
てマウスを保護する。この化合物はまた、メトラ
ゾール（間代けいれん性および強直性）、最大電
気シヨツク（強直性）および３−メルカプトプロ
ピオン酸（間代けいれん性および強直性）によつ
てもたされる発作症に対してマウスおよびラツト
を保護する。 式のある種の化合物は、ある投薬量レベル
（一回または連用的の投薬量によつて）でマウス
に服用させたとき、けいれんや死に至る体重損失
を含む毒性効果を示すことを認識しなければなら
ない。しかしながら、マウスへの致死的毒性がみ
られない連用的な投薬量では、実験的に顕著にし
て生理的に有用なGABAレベルの増加を示すこ
とができる。マウスの脳GABAの増加および毒
性に関する１−フルオロ−２，４−ジアミノブタ
ンおよび１，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノ
ブタンの塩酸塩の連用的投与後の服用量反応は、
実施例10に示される。一回の服用後にビククリン
によつてもたらされる間代けいれん性の発作症に
対し動物を保護する上記化合物の能力は、実施例
11に示される。 抗−けいれん剤としての用途に加えて、式の
化合物は不随意的動作（例えばtardive
dyskinesia）を伴う不調の治療のためにおよび／
または精神異常（例えば精神分裂症およびそう
病／うつ病）の治療のために有用である。更に、
式の化合物は、全身的に投与したとき、鎮静作
用、myorelaxation、食欲減退、低温症および／
またはantinociceptionをもたらす。 温血動物での式の化合物の投薬量は、用いら
れる特定の化合物、治療さるべき状態の程度、投
与の形態による。一般に、CNSでのGABAレベ
ルの生理的に有用な増加を与えることのできる有
効投薬は、経口的にまたは非経口的に投与される
一日当り約0.1mg／Kg乃至約2.0mg／Kg（体重）の
服用量のとき、温血動物についてそれを得ること
がきる。従つて、低い服用量で始まり、の後所望
の効果が得られる迄、投薬量を非常に少ない増量
で増加させていかなければならない。 この化合物のGABA−Ｔ抑制活性は、M.Jung
ら、J.Neucochem.28巻717頁、1977の方法によつ
て、生物体中においては実験室動物で示すことが
できる。人間の患者については、GABA−Ｔ抑
制は、脳中のGABAレベルとCSF中のGABAレ
ベルおよびホモカルノシンレベルとの間の相関関
係が知られているので、上昇したGABAレベル
と脳せき髄液（CSF）中のホモカルノシンレベル
を決めることによつて全身的薬剤投与の後で測定
することができる。 式の化合物は、試験管内ではGABA−Ｔを
抑制しない。生物体中でGABA−Ｔの抑制をも
たらすためには、式の化合物は下記に示される
式Ａを有する相当するβ−フルオロメチル−また
はβ−ジフルオロメチル−β−アラニン化合物に
生体内変化を受けなければならない。 （ここで、ｐは１または０である） 式Ａの化合物は、試験管内および生物体内で
GABA−Ｔの抑制剤であり、英国特許第2058052
となつた２つの英国特許出願No.7924030およびNo.
8002553に述べられている。 本発明の化合物は、所望の効果を達成するため
に、種々の方法で投与することができる。化合物
は、経口的または非経口的、例えば皮下に、静脈
にあるいは腹膜間に、のいずれかにより治療さる
べき患者に、それ単独であるいは医薬的調剤の形
で投与することができる。これらの化合物の単位
服用量は、例えば約１mg乃至50mgの化合物を含む
ことができ、例えば一日１〜４回投与することが
できる。 ここで用いられている術語患者は、人間および
他の動物、例えば猫、犬、ラツト、マウス、モル
モツト、羊、馬および牛科の雌牛の如き温血動物
を意味すると受けとられる。 術語“単位投薬形態”は、ここではある量の活
性添加物を希釈剤またはキヤリヤーと混合した、
あるいは別の方法でそれと関連させて含んでいる
単一または多数の服用形態を意味するものとして
用いられており、その量は１またはそれ以上の予
め決められた単位が普通一回の治療上の投与に要
求されるようなものである。液体または刻み目入
り錠剤の如き連用型服用形態の場合には、前記の
予め決められた単位は、５ml（テイースプーン）
の量の液体とか半分または1/4の刻み目入り錠剤
とかの、連用服用形態の１フラクシヨンである。 本発明の組成物の姿では、本発明の活性化合物
が普通に用いられる形で医薬的処方が与えられる
このような処方は、医薬技術においてそれ自体周
知の方法で調製され、一般には本発明の少くとも
１種の活性化合物を医薬的に受容されるそれに対
するキヤリヤーまたは希釈剤と混合しあるいは別
の方法で関連させたものからなる。こうした処方
を調製するためには、活性成分が普通キヤリヤー
と混合され、あるいは希釈剤で希釈され、カプセ
ル、いおい袋、紙または他の容器中に収容しある
はカプセルに入れられる。キヤリヤーまたは希釈
剤は固体、半固体または液体物質であり、活性成
分に対するベヒクル、賦形剤または媒体として作
用する適当なキヤリヤーまたは希釈剤は、それ自
体周知である。 本発明の処方は、経腸的（enteral）または非
経口的に適用することができ、錠剤、カプセル、
座薬、溶液、けん濁物などの形で患者に投与する
ことができる。以下に含められる特定の実施例に
おいて適当な製薬処方の例示的なものを記載す
る。 式の化合物の合成法を、ここで述べる。述べ
られた任意の反応ステツプにおいて、反応体のア
ミノ基は関係する反応条件下で欲せざる反応が含
まれるならば、アミノ基は適当な保護基の導入に
より、それ自体公知の方法によつて保護される。
保護基は、関係する反応の種類、アミノ基を遊離
させる除去のし易さとの関連で選択される。保護
基は、例えばアシル、例えば低級アルカノイル、
例えばアセチル、プロピオニル、トリフルオロア
セチルなど；アロイル、例えばベンゾイル、トル
オイルなど；低級アルコキシカルボニル、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３
ブトキシカルボニルなど；カルボベンゾオキシ、
ベンゼンスルホニルおよびトシルから選ぶことが
できる。両方のアミノ水素原子は、例えばフタリ
ルの如き一つの保護基によつて置換することがで
きる。保護基は、それ自体公知の方法、例えば低
級アルカノイルまたはアロイルクロライド、無水
物、スルホニルクロライド、第３ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ−２−フエニル−アセトニトリ
ル（BOC−ON）、またはジ第３ブチルジカーボ
ネート〔（BOC）₂O〕とアミンとの反応によつて
導入される。 必要な反応を完結させた後の保護基の除去は、
関係した保護基に対してそれ自体公知の方法で行
なうことができる。普通には、この除去は強有機
または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸お
よび同様の酸などを用いる加水分解的開裂によつ
て；PdまたはPt触媒を用いる接触的水添によつ
て；または塩化水素ガスによつて行われる。用い
られる溶媒は、保護基除去の条件の性質によつて
選択される。例えば、エーテル、例えばジエチル
エーテルの如きを無水条件下に塩化水素ガスを用
いる開裂に用いることができる。 R₁が水素である式の化合物は、それ自体公
知の方法によつて、次の一般式の相当する化合
物から得ることができる。 （ここで、ｐは１または２である） 式のアミノ酸は、例えば硫酸の如き強無機酸
の存在下でアジ化水素酸と処理するシユミツト反
応（例えば、Org.Reactions巻308頁参照）に
よつて、式の化合物に変換することができる。 式のアミノ酸はまた、アミノ基を例えばアル
キルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基に
よつて保護した後、カーチス反応（例えば、
Org.Reactions巻338頁参照）によつて、R₁水
素である式の相当する化合物に変換することが
できる。カーチス反応では、酸は相当するアシル
アジドおよびイソシアネートを経てアミンに変換
される。 本発明に用いるのに好ましいカーチス反応方法
によれば、アミノ−保護酸反応体は、ピリジンお
よびトリエチルアミンのような塩基の存在下にジ
フエニルホスホリルアジドと中性溶媒中で処理さ
れ、引続き過剰のC₁−C₄アルカノールと処理さ
れる（山田らTet.Lett.、1973、2343頁参照）。 形成された中間体の４−アミノ基は、例えばト
リフルオロ酢酸または塩酸の如き強酸を用いて加
水分解的開裂によつて遊離にすることができる。
好ましくは、カーバメートは、酢酸および塩酸の
混合物中で溶液として加熱される。４−アミノ基
を遊離とする処理が２−アミノ基上の保護部分を
除去しないならば、この部分は４−アミノ基を遊
離にする前または後で、適当な処理によつて除去
することができる。 R₁水素である式の化合物はまた、アミノ基
が例えばフタルイミドまたはトリフルオロアセチ
ルによつて保護されている式の酸の一級アミド
のホフマン転位（例えば、Org.Reactions巻
268頁参照）によつて合成することができる。ホ
フマン転位では、一級アミドが相当するＮ−ハロ
アミドおよびイソシアネートを経てアミンに変換
される。本発明で用いるのに好ましい方法によれ
ば、アミノ−保護アミド反応体は、アセトニトリ
ル−水中でヨードベンゼンビス−（トリフルオロ
アセテート）で処理される（例えば、
Radhakrishnaら、J.Org.Chem.44巻1746〜７頁、
1979参照）。アミドは、普通の方法で、式の酸
から、例えば酸クロライドを形成させ、そのクロ
ライドを形成させ、そのクロライドを酢酸アンモ
ニウムと処理することによつて得ることができ
る。 一般式の酸の合成は、英国特許明細書No.
2055264Aに記載されている。都合よく、それら
は、酸化に対してアミノ基が保護されている次の
一般式の相当するアミノアルケンのそれ自体公
知の方法による酸化によつて得ることができる。 （ここで、ｐは１または２である） 好ましくは、酸化は、室温で一晩中水性酢酸中
の過マンガン酸カリウムを用いて行われる。 式のアミノアルケンの合成は、この後の述べ
られる。 R₁水素を表わす式の化合物もまた、それ自
体公知の方法によつて、次の一般式のジアミン
から得ることができる；− （ここで、ｐは１または２である） この際フタルイミド基は一級アミノ基に変換さ
れ、その間存在するアミノ基は保護されている。
ｐが１のとき、アミノ基上のどの水素原子も離ら
ないように、保護基を用いることが必要である。
かかる変換は、臭化水素酸または塩酸の如き強無
機酸を用いる加水分解的開裂によつて、あるいは
ヒドラジンまたはメチルアミンとの反応によつて
遂行される。必要ならば、保護基は、それ後それ
自体公知の方法によつて除去することができる。 式のジアミンは、次の一般式のアミノ酸か
ら、それ自体公知の方法によつて、酸基を一級ア
ミノ基に変換させることにより得ることができ
る；− （ここで、ｐは１または２である） 式のアミノ酸の式のジアミンへの変換は、
シユミツト反応、カーチス反応またはホフマン転
位によつて行なうことができ、それらのすべては
式のアミノ酸の式の化合物への変換に関連す
る上記が参照される。反応条件は、フタリル基も
またアミノ基を遊離にするために除去され、それ
によつて式の中間体は単離されないが、反応生
成物がR₁水素である式の相当する化合物であ
るようにすることができる。特に、式の化合物
のアミドは、アセトニトリル−水中のヨードベン
ゼンビス（トリフルオロアテート）と処理するこ
とができる（例えば、Redhakrishnaら、J.Org.
Chem.44巻1746−７頁、1979参照）。 式のアミノ酸は、次の一般式のアミドジエ
ステルのそれ自体公知の方法による脱カルボキシ
ル化および加水分解によつて得ることができる：
− （ここで、ｐは１または２であり、R₅およびR₆
は独立してC₁−C₄アルキル基、好ましくは両者
が第３ブチルである） 式のアミノジエステルの式のアミノ酸への
変換は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸またはトリフルオロ酢酸の如き強酸と
処理することによつて遂行することができる。 式のフルオロメチル化アミドジエステルは、
次の式のアミドジエステルのそれ自体公知の方
法によるモノ−またはジ−フルオロメチル化によ
つて得ることができる：− （ここで、R₅およびR₆は式との関係で定義さ
れる） フルオロメチル化は、次の一般式のフルオロ
メチル化剤の過剰を、式のアミドジエステルか
ら導かれたカルバアニオンの中性溶媒中の溶液に
添加することにより行われる：− CF_pH_3-pＷ 式 （ここで、ｐは１または２であり、Ｗは臭素、ヨ
ウ素または好ましくは塩素である） カルバアニオンは普通、中性溶媒中で式のア
ミドジエステルを塩基と処理することにより得ら
れる。 式のアミドジエステルは、次の一般式のジ
アルキルマロネートの、次の一般式のアルキル
化剤を用いたアルキル化によつて合成することが
できる。 フタルイミドCH₂CH₂X′ 式 〔式で、R₅およびR₆は式との関係で定義さ
れ、式では、′は好ましくは塩素、臭素、ト
シルオキシ（即ち、トルエン−ｐ−スルホニルオ
キシ）またはメシルオキシ（即ち、メタンスルホ
ニルオキシ）である脱離基である〕 アルキル化は、それ自体公知の方法によつて、
プロント性（protic）または中性溶媒中で、式
のマロネートからプロトンを吸引する強塩基の任
意のものを用いて行なうことができる。 式のジアミンもまた、それ自体公知の方法に
よつて、相当する式XIのヒドロキシアミンからヒ
ドロキシ基のフタルイミド基への変換によつて合
成することができる：− （ここで、ｐは１または２である） 式のジアミンは、式XIのヒドロキシアミン
を、無水の中性溶媒中のトリアルキル−またはト
リアリール−ホスフインおよびジエチルアゾジカ
ルボキシレートの存在下に、フタルイミドと処理
することにより得ることができる。 式XIの化合物のアミノ基は、好ましくは、形成
されたジフタルイミド中の両方のアミノ基が同時
に遊離となる場合にはフタリルにより保護され、
あるいはジ（保護アミノ）生成物のアミノ基が選
択的に遊離させることができる場合にはベンツヒ
ドリル（即ち、ジフエニルメチル）またはベンジ
ルによつて保護される。このベンツヒドリルまた
はベンジル基は、プロトン性溶媒中での接触的水
添により、フタリル基の前または後で除去するこ
とができる。 アミノ基が選択的に遊離とすることができる場
合には、一つのアミノ基を遊離とし、その後遊離
とする前に必要とされるような置換をすることが
でき、そして必要ならばその後他のアミノ基を置
換することができる。アミノ基の置換は、この後
一般的な術語で検討される。 式XIのヒドロキシアミンは、それ自体公知の方
法によつて、次の一般式XIIの相当するアミドエス
テルまたはアミノ酸の還元により得ることができ
る。 （ここで、ｐは１または２であり、R₇は水素、
C₁−C₈アルキルまたはベンジルである） アミノ基は、用いられる還元条件下で還元され
ない保護基、例えばベンジンによつて置換するこ
とができる。 普通還元は、無水中性有機溶媒中で、例えばリ
チウムアルミニウムハイドライドまたはジボラン
の如き、カルボン酸エステルをアルコールに還元
することが知られている還元剤を用いて行われ
る。 式XIIの化合物は、それ自体公知の方法によつ
て、次の一般式の相当するエンアミンエステ
ルの還元によつて得ることができる：− 〔ここで、ｐは１または２であり、R₈はC₁−C₈
アルキルまたはベンジルであり、式XIIの酸が必要
なとき（即ちR₇が水素）式XIIの形成されたエス
テル（即ちR₇がR₈）が引続き加水分解される〕 アミノ基は、用いられる還元条件下では還元さ
れない保護基、例えばベンジルによつて置換する
ことができる。 還元は、ナトリウムシアノ−ハイドリドボレー
トの如きボロハイドレート塩を用いてプロトン性
溶媒中で酸性PH下に行われる。 この置換エンアミンエステルは、それ自体公知
の方法によつて、次の一般式の相当するフツ
素化アセト−アセテートから合成することができ
る：− （ここで、ｐおよびR₈は、式との関係で定
義された如くである） フツ素化アセト−アセテートは、触媒量の強酸
の存在下に、中性溶媒中で相当するアミンと処理
することにより、エンアミンエステルに変換する
ことができる。 エンアミンエステルはまた、無水メタノール中
で、過剰の酢酸アンモニウムと式の相当する
フツ素化アセト−アセテートと処理することによ
り得ることができる。 式のフツ素化アセト−アセテートは、公知
であり、あるいは公知のフツ素化アセト−アセテ
ートの合成について報告されたそれと類似の方法
によつて合成することができる（例えば、
Bergmanら、J.Chem.Soc.1959、3278頁、Mc
Beeら、J.Am.Chem.Soc.75巻3152頁、1953およ
びInmanら、J.Am.Chem.Soc.80巻6533頁、1958
参照）。 R₇が水素である式XIIのアミノ酸は、それ自体
公知の方法によつて、アミノ基が保護されている
次の一般式の相当するアミノアルケンを酸化
することにより得ることができる：− （ここで、ｐは１または２である） 酸化条件は、式のアミノアルケンの式のア
ミノ酸への酸化に関係して上記した如くであり得
る。 式およびのアミアルケンは、式のマロ
ン酸ジエステルおよび次の一般式のアルケニ
ル誘導体から得ることができる：− CH₂＝CH−（CH₂）_o−X′ 式 （ここで、ｎは１または２であり、X′は好まし
くは塩素、臭化、トシルオキシまたはメシルオキ
シである脱離基である） それは、式およびの化合物から式のジア
ミンを製造する上記に類似の反応順序によつて行
われる。反応の順序は、次の如くに示される：− （上記順序において、ｐは１または２であり、
R₅およびR₆は式との関係で定義した如くであ
り、ｎおよびX′は式との関係で定義した如
くである） 式の化合物もまた、英国特許明細書No.
2058052Aに述べられる如く、アリルグリニヤー
をフツ素化アセトニトリルと処理し、その後形成
された付加化合物の加水分解が続く還元によつて
得ることができる。 R₇がC₁−C₈アルキルまたはベンジルである式
XIIのアミノエステルは、式のマロン酸ジエステ
ルおよび次の一般式XIの酢酸誘導体から得るこ
とができる；− R₈O₂C−CH₂−X′ 式XI （ここで、R₈はC₁−C₈アルキルまたはベンジル
であり、X′は好ましくは塩素、臭素、トシルオ
キシまたはメシルオキシである脱離基である） それは、式およびの化合物から式のジア
ミンを製造させる上記のそれと類似の反応順序に
よつて行われる。反応の順序は、次の如くであ
る；− （上記順序で、ｐは１または２であり、R₅およ
びR₆は式に関係して定義した如くであり、R₈
は式XIに関係して定義した如くである） R₁が水素以外である式の化合物は、それ自
体公知の方法によつて、次の一般式の相当
するアミノアミドの還元によつて得ることができ
る；− （ここで、ｐは１または２であり、R₁は上記定
義の如くである） 式の化合物は、アミノ基が用いられた還
元条件下で還元されない１またはそれ以上の保護
基で置換されている誘導体の形で用いることがで
き、この保護基はその後除去される。 還元は、例えばボロンハイドライド、例えばジ
ボラン、アルキルまたはアルコキシアルミニウム
ハイドライド、例えばジイソブチルアルミニウム
ハイドライドまたはリチウムアルミニウムハイド
ライドの如き還元剤を用いて、中性溶媒中で行な
うことができる。 式のアミノアミドは、それ自体公知の方
法によつて、次の一般の相当するアミノ酸
から得ることができる：− （ここで、ｐは１または２である） あるいはそれの相当するアミノ−保護誘導体か
ら得ることができる。 式のアミノ酸は、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはＮ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンの如
くカツプリング剤の存在下に、中性溶媒中で求め
られているアミン（即ちH₂NR₁）と処理するこ
とができる。 式のアミノ酸は、R₇が水素である式XII
のアミノ酸である。 の化合物の個々の光学異性体は、それ自体公
知の方法によつて、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルまたはC₁−C₄アルカノール、
例えばメタノールまたはエタノールの如く溶媒中
で、（C₂−C₅アルコキシカルボニル）フタルイミ
ドを用いて、フツ素化メチル基に対して末端のア
ミノ基を保護することにより分離することができ
る。保護されたアミン誘導体は、それからR.
Viterboら、Tetrahedron Letters48巻4617−
4620頁、1971および米国特許第3848030号に記載
された方法によつて（＋）または（−）バイナフ
チルリン酸または（＋）カンフアー10−スルホン
酸の如きチラル酸（chiral acid）を用いて分割
する。分割されたフタルイミド化合物は、それか
ら、例えばヒドラジンまたはメチルアミンを用い
てフタルイミド基を除去するための脱保護を行な
う。このようにして分割されたアミンは、上記記
載の方法によつて、本発明の他の化合物の個々の
異性体の合成に用いられる。 しかしながら、光学分割は、好ましくは上記し
た如きバイナフチルリン酸またはカンフアースル
ホン酸のようなチラル酸を用いて、酸またはそれ
のエステルを分割することにより、式または式
XIIの中間体アミノ酸で行わなければならない。さ
もなくんば、アミノ酸は、（−）α−フエニルプ
ロピオン酸の如きチラル酸を用いてアミドを形成
し、偏左右異性体を分離し、分離されたアミドを
酸に加水分解することによつて分割することがで
きる。 前記のプロセスで製造された化合物は、それ自
体かあるいはそれの酸付加塩として単離できる。 酸付加塩は、好ましくはこの明細書で前に参照
した如き適当な酸との医薬的に受容できる、非毒
性の付加塩である。医薬的に受容できる酸付加塩
から離れて、他の酸付加塩、例えばピクリン酸、
しゆう酸などとのそれも有用である；それらは本
発明の化合物の精製の、あるいは例えば他の医薬
的に受容された酸付加塩の合成の中間体として働
き、あるいはベースの同定または特性決定に有用
である。 形成された酸付加塩は、公知の方法によつて、
例えばそれをアルカリまたはアルカリ土類金属水
酸化物またはアルコキサイドと、あるいはアルカ
リまたはアルカリ土金属炭酸塩または重炭酸塩
と、トリアルキルアミンと、更にはアニオン交換
樹脂と処理することにより、遊離の化合物に変換
できる。 形成された酸付加塩はまた、公知の方法によつ
て他の酸付加塩に変換できる；例えば無機酸との
塩は適当な希釈剤中で酸のナトリウム塩、バリウ
ム塩または銀塩と処理することができ、形成され
た無機塩は不溶性であり、従つて反応媒体から除
去される。酸付加塩はまた、アニオン交換樹脂と
処理することにより、他の酸付加塩に変換でき
る。 本発明は、次の非−限定的な実施例によつて説
明される。すべてのNMR測定は、デルタスケー
ル（即ちトリメチルシラン＝０）によつて与えら
れる。 実施例 １ １−フルオロ−２，４−ジアミノブタン 濃硫酸（49ｇ、0.5モル）中の５−フルオロ−
４−アミノペンタン酸（6.75ｇ、50ミリモル）の
溶液に、40℃で激しく撹拌しながら、クロロホル
ム中のアジ化水素酸の溶液（1.14N、44ml）を加
える。加熱および撹拌を、二酸化炭素の発生が終
る迄継続する（６時間）。反応混合物を水（500
ml）中に注ぎ、沸騰する迄加熱し、塩化バリウム
（400ml水中の105ｇ）で硫酸塩を沈でんさせる。
室温に冷却後、硫酸バリウムをロ過（セライト）
によつて除去し、過剰のバリウムイオンはもはや
沈でんが生じなくなる迄2N硫酸を滴下すること
によつて沈でんさせる。ロ過（セライト）後、蒸
発させると固体残渣が得られ、それをメタノー
ル／アセトンから再結晶すると、白色でわずかに
吸湿性の結晶（mp135℃）として１−フルオロ−
２，４−ジアミノブタンジハイドロクロライド
（2HCl、4.7ｇ、53％）が得られる。 NMR（D₂O）：2.10（2H、ｍ）3.13（2H、ｍ）、
3.70（1H、ｍのｄ、J_H-F＝22Hz）、4.63（2H、の
ｄ、J_H-F＝46Hz） １−フルオロ−２，４−ジアミノブタン、ジハ
イドロクロイド（1.790ｇ、10ミリモル）を、無
水メタノール（10ml）中に溶解させる。ナトリウ
ムメトキサイド（２当量）を混合物に添加する。
減圧下で溶媒を蒸発させると、エーテルで粉末化
される固体残渣を与える。エーテル溶液のロ過お
よび真空下での溶媒の除去で、無色の油として遊
離のジアミンが生成する。 実施例 ２ １，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタン (A) ２−（第３ブトキシカルボニル）−５−ヘキセ
ン酸第３ブチルエステルの合成：− ジ第３ブチルマロネート（10ml、2.160ｇ）
を、室温で窒素下に、テトラヒドロフラン（30
ml）中のナトリウムヒドラジド（11ミリモル、
55％油中デイスパージヨン0.495ｇ）のけん濁
物に加える。１時間撹拌後、テトラヒドロフラ
ン（５ml）中の４−ブロム−１−ブテン（10ミ
リモル、1.350ｇ）の溶液を15分間にわたつて
滴下し；撹拌を室温で48時間継続し；それから
混合物を加水分解し、そしてジエチルエーテル
で２回抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空下で乾固する迄濃縮する。
ジエステルが減圧下での蒸留で単離された。
1.728ｇ（収率64％） bp：68℃／0.07mb NMR（CDCl₃）：1.43（ｓ、18H）；1.77−2.27
（ｍ、4H）；3.13（ｔ、J_HH＝７Hz、1H）；
4.777−5.20（ｍ、2H）；5.42−6.113（ｍ、1H） (B) ２−ジフルオロメチル−２−（第３ブトキシ
カルボニル）−５−ヘキセン酸第３ブチルエス
テルの合成：− ２−（第３ブトキシカルボニル）−５−ヘキセ
ン酸第３ブチルエステルがステツプＡのように
して合成され（５ミリモル、1.350ｇ）、それを
室温で窒素下に、テトラヒドロフラン（20ml）
中のナトリウムヒドラジド（5.5ミリモル、55
％油中デイスパージヨン0.248ｇ）のけん濁物
に加えた。室温で１時間、60℃で20時間撹拌し
た後、クロルジフルオロメタンの流れをアニオ
ン溶液を通してバツフルした。撹拌を室温で20
時間継続し、混合物を加水分解し、エーテルで
２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下に乾固する迄濃縮した。期
待された化合物が、減圧下での蒸留で単離され
た。1.000ｇ（収率62％）。 bp75℃／0.07mb. NMR（CDCl₃）：1.45（ｓ、18H）；1.93−2.33
（ｍ、4H）；4.77−5.23（ｍ、2H）；5.40−6.10
（ｍ、1H）；6.18（ｔ、J_HF＝54Hz、1H） (C) ２−カルボキシ−２−ジフルオロメチル−５
−ヘキセン酸の合成：− ２−ジフルオロメチル−２−（第３ブトキシ
カルボニル）−５−ヘキセン酸第３ブチルエス
テルがステツプＢでの如くにして合成され（５
ミリモル、1.600ｇ）、それを０℃のトリフルオ
ロ酢酸（10ml）に溶かした。1.5時間室温で撹
拌した後、溶媒を真空下で蒸発させると、白色
の固体を生成させる。1.040ｇ（定量的収率）。
mp：80−81℃。 (D) ２−ジフルオロメチル−５−ヘキセン酸の合
成：− ２−カルボキシ−２−ジフルオロメチル−５
−ヘキセン酸がステツプＣでの如くにして合成
され（1.040ｇ、５ミリモル）、それを氷酢酸
（５ml）中に溶解させ、その混合物を110℃で16
時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させると、
無色の油が生成する。酸が減圧下での蒸留によ
つて単離された。0.585ｇ（収率71％）。 bp：67℃／0.01mmHg。 NMR（CDCl₃）：1.60−．43（ｍ、4H）；2.45−
3.25（ｍ、1H）；4.73−5.20（ｍ）、5.37−5.87
（ｍ）および5.90（td、J_HF＝54Hz、J_HH＝６Hz）
（4H） (E) ２−ジフルオロメチル−５−ヘキセノイルク
ロライドの合成：− ２−ジフルオロメチル−５−ヘキセン酸がス
テツプＤでの如くにして合成され（7.940ｇ、
48.4ミリモル）、それを塩化チオニルに溶かし、
その混合物を５時間還流下に加熱した。溶媒を
真空下で蒸発させると、黄色ががつた油として
求められる酸クロライドが生成する。 NMR（CDCl₃）：1.70−2.50（ｍ、4H）；2.87−
3.78（ｍ、1H）；4.77−5.24（ｍ）、5.37−6.0
（ｍ）および6.00（td、J_HF＝54Hz、J_HF＝５Hz）
（4H）。 (F) １，１−ジフルオロ−２−メトキシカルボニ
ルアミノ−４−ペンテンの合成 水（10ml）中のナトリウムアジド（3.440ｇ、
53ミリモル、1.1当量）を、０℃のアセトン
（35ml）中の、ステツプＥでの如くにして合成
された２−ジフルオロメチル−５−ヘキセノイ
ルクロライド（8.760ｇ、48ミリモル）の溶液
に15分間にわたつて滴下した。０℃で0.5時間
撹拌した後、混合物を水（10ml）で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した。有機層（100ml）
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、それの最
初の容積の1/5迄真空下に室温で濃縮した。ア
セチルアジドはかなり不安定であり、更に精製
することなく、直接求められるメチルカーバメ
ートに変換させる。無水のメタノール（20ml）
をアシルアジドのエーテル性溶液に加え、混合
物を50℃で15時間加熱する。溶媒を真空下で蒸
発させると、黄色の油として求められているメ
チルカーバメートが生成し、それはクロマトグ
ラフイー（中圧シリカゲルクロマトグラフイー
法；酢酸エチル／シクロヘキサン２：８）で精
製される：400ｇ、収率：43％。 NMR（CDCl₃）：1.27−2.47（ｍ、4H）；3.67
（ｓ）および3.50−4.28（ｍ）（4H）；4.73−
5.22（ｍ）；5.45−6.12（ｍ）および5.72（td；
J_HF＝54Hz、J_HH＝２Hz）（4H） (G) １，１−ジフルオロ−２−メトキシカルボニ
ルアミノ−５−ペンタン酸の合成：− １，１−ジフルオロ−２−メトキシカルボニ
ルアミノ−４−ペンテンをステツプＦでの如く
にして合成し（4.00ｇ、20.7ミリモル）、それ
を氷酢酸（60ml）に溶かし、０℃の水（300ml）
中の過マンガン酸カリウム（9.80ｇ、62ミリモ
ル）に加える。室温で15時間撹拌した後、過剰
の過マンガン酸カリウムを10％重亜硫酸ナトリ
ウムで分解し、混合物を塩化ナトリウムで飽和
させる。ジエチルエーテルによる抽出および真
空下での溶媒の蒸発で、無色の油として１，１
−ジフルオロ−２−メトキシカルボニルアミノ
−５−ペンタン酸を与える。エーテル／石油エ
ーテルからの結晶化で、3.200ｇの純酸が与え
られる。収率73％、mp：77℃。 NMR（CDCl₃）：1.60−2.20（ｍ、2H）、2.30−
2.63（ｍ、2H）；3.50−4.30（ｍ）および3.67
（ｓ）（4H）；5.05（ｄ、ブロード、1H）；5.77
（td、J_HF＝55Hz、J_HH＝２Hz、1H） (H) １，１−ジフルオロ−２，４−ジ（メトキシ
カルボニルアミノ）ブタンの合成：− ステツプＧでの如くにして合成された１，１
−ジフルオロ−２−メトキシカルボニルアミノ
−５−ペンタン酸（1.05ｇ、4.97ミリモル）、
ジフエニルホスホリルアジド（1.370ｇ、ミリ
モル）およびトリエチルアミン（0.505ｇ、５
ミリモル）のベンゼン（20ml）中の混合物を、
１時間還流下に加熱した。それから、過剰の無
水メタノール（10ml）を加え、17時間還流を継
続した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を塩
化メチレンに溶解させた。有機層を、５％クエ
ン酸溶液で３回、水で１回、飽和の重炭酸ナト
リウム溶液で３回、それから再度水で１回洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロ過
し、真空下で蒸発させると、白色の固体が生成
する。エーテル／ペンタンから再結晶すると、
0.200ｇの純１，１−ジフルオロメチル−２，
４−ジ（メトキシカルボニルアミノ）ブタンを
与える。収率：17％ NMR（CDCl₃＋CD₃OD）：1.47−2.00（ｍ、
2H）；2.95−3.38（ｍ、2H）、3.47−4.17（ｍ）
および3.60（ｓ）（4H）；5.67（td、J_HF＝55Hz、
J_HF＝2.5Hz、1H） (I) １，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタ
ンの合成：− １，１−ジフルオロメチル−２，４−ジ（メ
トキシカルボニルアミノ）ブタンがステツプＨ
での如くにして合成され（0.155ｇ、0.64ミリ
モル）、それを氷酢酸（10ml）および濃塩酸
（30ml）の混合物に溶解させた。形成された溶
液を110℃に加熱すると、黄色がかつた固体を
生成させる。この固体を水に溶かし、活性炭で
脱色する。ロ過、蒸発で、１，１−フルオロ−
２，４−ジアミノブタン、ジハイドロクロライ
ドが白色の固体として得られ、それはエタノー
ル／エーテルから再結晶される。 0.130ｇ；収率79％ mp：190℃（分解） NMR（D₂O）：2.00−2.60（ｍ、2H）；3.10−3.50
（ｍ、2H）；3.58−4.37（ｍ、1H）；6.30（td、
J_HF＝52Hz、J_HF＝２Hz、1H） １，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタ
ン、ジハイドロクロライド（0.985ｇ、５ミリ
モル）を水（10ml）に溶かし、2N水酸化ナト
リウム溶液を用いて、その溶液のPHを０℃で11
−12に調節する。それから、混合物を塩化ナト
リウムで飽和させ、ジエチルエーテル（３×10
ml）で抽出する。有機相は、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。ロ過および真空下での溶
媒の蒸発によつて、無色の油として遊離のジア
ミンが与えられる。 実施例 ３ １，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタン (A) ２−（２−フタルイミドエチル）プロパンジ
オン酸ビス第３ブチルエステルの合成：− ジ第３ブチルマロネート（34.560ｇ、160ミ
リモル）を、室温で窒素下に、無水テトラヒド
ロフラン（200ml）中のナトリウムヒドラジド
のけん濁物（55％油中デイスパージヨン7.875
ｇ）に加える。１時間撹拌後、テトラヒドロフ
ラン（100ml）中のＮ−（２−ブロムエチル）フ
タルイミド（40.640ｇ、160ミリモル）の溶液
を、20分間にわたつて滴下し、それから48時間
撹拌を継続する。それから、混合物を加水分解
し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を無
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に
蒸発させる。 ２−（２−フタルイミドエチル）プロパンジ
オン酸ビス第３ブチルエステルが、クロマトグ
ラフイー（中圧シリカゲルクロマトグラフイー
法、酢酸エチル／シクロヘキサン２：８）で単
離された。 NMR（CDCl₃）：1.40（ｓ、18H）；2.22（ｍ、
2H）；3.17（ｔ：J_HH＝７Hz、1H）；3.73（ｔ、
J_HH＝７Hz、2H）；7.50−7.87（ｍ、4H） (B) ２−ジフルオロメチル−２−（２−フタルイ
ミドエチル）−プロパンジオン酸ビス第３ブチ
ルエステルの合成：− ２−（２−フタルイミドエチル）−プロパンジ
オン酸ビス第３ブチルエステルがステツプＡで
の如くにして合成され（2.335ｇ、６ミリモ
ル）、それをテトラヒドロフラン（15ml）中の
のナトリウムヒドラジドのけん濁物（55％油中
デイスパージヨン0.322ｇ）に室温で窒素下に
加える。60℃で６時間撹拌および加熱した後、
クロルジフルオロメチルの流れをアニオン溶液
を通してバツブルする。撹拌および加熱を15時
間継続する。それから混合物を加水分解し、エ
ーテルで２回抽出する。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ
る。所望の生成物がクロマトグラフイー（中圧
シリカゲルクロマトグラフイー法、酢酸エチ
ル／シクロヘキサン２：８）で単離された。エ
ーテル／ペンタンから再結晶される： 0.770ｇ（収率30％） mp：107℃ NMR（CDCl₃）：1.50（ｓ、18H）；2.08−2.60
（ｍ、2H）；3.63−4.08（ｍ、2H）；6.25（ｔ、
J_HF＝54Hz、1H）：7.47−7.85（ｍ、4H） (C) ２−ジフルオロメチル−４−フタルイミド−
ブタンの合成：− ２−ジフルオロメチル−２−（２−フタルイ
ミドエチル）−プロパンジオン酸ビス第３ブチ
ルエステルをステツプＢでの如くにして合成し
（0.610ｇ、1.40ミリモル）、それを室温でトリ
フルオロ酢酸（８ml）に溶かした。室温で1.5
時間撹拌後、溶媒を真空下で蒸発させると、白
色の固体を生成させる。この粗製ジ置換マロン
酸を氷酢酸（20ml）に溶解し、混合物を15時間
100℃に加熱した。溶媒を真空下で蒸発させる
と、黄色がかつた油を生成する。エーテルでの
結晶化で、白色固体としての求められた酸を与
える（0.240ｇ、収率60％）。 NMR（CDCl₃＋CF₃CO₂H） 2.00−2.43（ｍ、
2H）；2.57−3.40（ｍ、1H）；3.90（ｔ、J_HH＝
７Hz、2H）；6.03（td、J_HF＝55Hz、J_HH＝４
Hz、1H）；7.58−7.95（ｍ、4H） (D) １，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタ
ンの合成：− ２−ジフルオロメチル−４−フタルイミド−
ブタン酸をステツプＣでの如くにして合成し
（0.240ｇ、0.85ミリモル）、それを塩化チオニ
ル（15ml）に溶解し、混合物を４時間還流下に
加熱する。溶媒を真空下で蒸発させると、黄色
がかつた油を残す。 水（0.5ml）中のナトリウムアジド（0.058
ｇ、1.05当量）を、アセトンに溶解させた粗製
の塩化アシル（0.85ミリモル）に室温で滴下す
る。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（10
ml）で希釈し、エーテルで抽出する。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、それから溶
媒を真空下に蒸発させると、黄色の油を生成す
る。 NMR（CDCl₃）：1.83−2.37（ｍ、2H）；2.47−
3.30（ｍ、1H）；3.50−3.93（ｔ、J_HH＝７Hz、
2H）；5.92（td、J_HF＝55Hz、J_HH＝４Hz、
1H）；7.43−7.76（ｍ、4H） 粗製アシルアジドをベンゼン（20ml）に溶か
し、混合物を15時間還流下に加熱する。溶媒を
真空下で蒸発させると、黄色の油として期待さ
れたイソシアネートが生成する。 IR（CHCl₃）：2250cm^-1（ｓ） NMR（CDCl₃）：1.67−2.27（ｍ、2H）；3.40−
4.13（ｍ、3H）；5.73（td、J_HF＝55Hz、J_HH＝３
Hz、1H）；7.43−7.87（ｍ、4H） このα−ジフルオロメチルイソシアネートを
濃塩酸に溶かし、混合物を18時間100℃に加熱
する。溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を水中
に取り去る。水性層をエーテルで４回抽出し、
それから活性炭で脱色する。ロ過および溶媒の
蒸発で、白色固体として１，１−ジフルオロ−
２，４−ジアミノブタン、ジハイドロクロライ
ドを与える。 NMR（D₂O）：2.00−2.60（ｍ、2H）；3.10−3.50
（ｍ、2H）；3.58−4.37（ｍ、1H）；6.30（td、
J_HF＝52Hz、J_HH＝２Hz、1H） 遊離の塩基が実施例２、ステツプＩに述べら
れた方法でジハイドロクロライドから得られ
る。 実施例 ４ １，１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタン (A) エチル４，４−ジフルオロ−３−ベンジルア
ミノ−２−ブテノエートの合成：− エチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタ
ノエート（E.T.Mc Beeら、J.Am.Chem.
Soc.75巻3152頁、1953）（7.140ｇ、43ミリモ
ル）、ベンジルアミン（4.600ｇ、43ミリモル）、
ｐ−トルエンスルホン酸（0.010ｇ）およびベ
ンゼン（０ml）の混合物を、デーン・スターク
装置に固定したフラスコ（250ml）中で20時間
還流下に加熱する。溶媒を真空下で蒸発させる
と、黄色の油が残る。エチル−４，４−ジフル
オロ−３−ベンジルアミノ−２−ブテノエート
が、減圧下での蒸留によつて単離される：
9.200ｇ（収率84％）。 bp：100℃／0.02mb NMR（CDCl₃）：1.21（ｔ、J_HH＝７Hz、3H）；
4.07（ｑ、J_HH＝７Hz、2H）；4.43（AB、J_AB＝
16Hz、AB＝15.5Hz、2H）；4.80（ｓ、1H）；
5.92（ｔ、J_HF＝53Hz、1H）；7.23（ｓ、5H） (B) エチル４，４−ジフルオロ−３−ベンジルア
ミノ−ブタノエートの合成：− メタノール（４ml）中の、ステツプＡの如く
にして合成されたエチル４，４−ジフルオロ−
３−ベンジルアミノ−２−ブタノエート
（1.016ｇ、４ミリモル）の溶液に、室温で微量
のブロムフエノール、ブルーを加えた。2N塩
酸−メタノール溶液を色が黄色になる迄加え
た。ナトリウムシアノハイドライドボレート
（R.F.Borchら、J.Am.Chem.Soc.93巻2897頁、
1971年記載の如くにして精製された）を、撹拌
しながら加えた。（0.390、６ｍＭ） 塩酸−メタノール溶液をそれから適下し、黄
色に維持した。撹拌を室温で７時間継続した。
溶液を0.1N水酸化ナトリウム（５ml）中に注
ぎ、PHを10に調節した。水性層を塩化ナトリウ
ムで飽和し、エーテルで３回抽出した。一緒に
した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を真空下で蒸発させると、黄色の油が生成
する。エチル４，４−ジフルオロ−３−ベンジ
ルアミノ−ブタノエートがクロマトグラフイー
（中圧シリカゲルクロマトグラフイー法、酢酸
エチル／シクロヘキサン２：８）で単離され
た：0.765ｇ（収率75％） NMR（CCl₄）：1.20（ｔ、J_HH＝７Hz、3H）；2.30
−2.55（ｍ、2H）；2.83−3.57（ｍ、1H）；3.80
（ｓ、2H）；4.03（ｑ、J_HH＝７Hz、2H）；5.68
（td、J_HF＝56Hz、J_HH＝3.5Hz、1H）；7.13（ｓ、
5H） (C) ４，４−ジフルオロ−３−ベンジルアミノ−
ブタノールの合成：− 無水ジエチルエーテル（10ml）中の、ステツ
プＢの如くにして合成されたエチル４，４−ジ
フルオロ−３−ベンジルアミノブタノエート
（1.024ｇ、４ミリモル）の溶液を、室温で１時
間にわたつて、ジエチルエーテル（40ml）中の
リチウムアルミニウムハイドライド（0.152ｇ、
４ミリモル）の混合物に滴下する。撹拌を22時
間継続する。それから混合物を、水（0.15ml）、
水（0.152ml）中の15％水酸化ナトリウム溶液、
そして再度水（0.152ml）を加えることにより
加水分解する。形成された混合物を１時間撹拌
する。無水硫酸マグネシウム（0.200ｇ）が添
加される。ロ過および真空下での溶媒の蒸発
で、無色の油として４，４−ジフルオロ−３−
ベンジルアミノ−ブタノールが生成する：
0.790ｇ（収率92％）。 NMR（CDCl₃）：1.47−11.93（ｍ、2H）；2.63−
3.58（ｍ、2H）；3.70（ｔ、J_HH＝5.5Hz）および
3.87（ｓ、ブロード）（4H）；5.70（td、J_HF＝
56Hz、J_HH＝３Hz、1H）；7.23（ｓ、5H） (D) Ｎ−（４，４−ジフルオロ−３−ベンジルア
ミノ−ブチル）−フタルイミドの合成：− 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（0.639ｇ、3.65
ミリモル）の溶液を、室温で0.5時間にわたつ
て、ステツプＣの如くにして合成された４，４
−ジフルオロ−３−ベンジルアミノ−ブタノー
ル（0.790ｇ、3.65ミリモル）、トリフエニルホ
スフイン（0.962ｇ、3.65ミリモル）およびフ
タルイミド（0.540ｇ、3.65ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（20ml）中の混合物に滴下し
た。室温で2.5時間撹拌した後、溶媒を真空下
で蒸発させた。残渣をベンゼン中に取り去り、
溶液をロ過した。固体を３回ベンゼンで洗浄し
た。ロ液を乾固する迄蒸発させた：残渣をジエ
チルエーテルで取り去つた。ロ過および真空下
での溶媒の蒸発で、黄色の油を生成させる。期
待されたフタルイミドがカラムクロマトグラフ
イー（中圧シリカゲルクロマトグラフイー法、
酢酸エチル／シクロヘキサン２：８）が単離さ
れた：0.800ｇ（収率65％）。 NMR（CDCl₃）：1.33−2.13（ｍ、3H）2.50−
3.27（ｍ、1H）；3.78（ｔ、J_HH＝７Hz）および
3.83（ｓ、ブロード）（4H）；5.68（td、J_HF＝
56Hz、J_HH＝３Hz、1H）；7.15（ｓ、ブロード、
5H）；7.40−7.80（ｍ、4H） (E) １，１−ジフルオロ−２−ベンジルアミノ−
ブタン、ジハイドロクロライドの合成：− 濃塩酸（50ml）中の、ステツプＤの如くにし
て合成されたＮ−（４，４−ジフルオロ−３−
ベンジルアミノブチル）フタルイミド（0.585
ｇ、1.72ミリモル）の溶液を、15時間にわたり
110℃に加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、
残渣を冷水（50ml）中に取り出す。水性相をロ
過し、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで３
回洗浄し、それから乾固する迄蒸発させる。油
状の残渣を数回イソプロパノールで粉末化させ
る。溶媒を真空下で除去すると、白色の発泡体
を生成する：0.490ｇ（定量的収率）の目的と
する化合物。 遊離の１，１−ジフルオロ−２−ベンジルア
ミノ−４−アミノブタンが、PH約10の水性相
（塩化ナトリウムで飽和）のエーテル抽出で単
離さする。１，１−ジフルオロ−２−ベンジル
アミノ−４−アミノブタン NMR（CDCl₃）：1.10−1.87（ｍ、5H）；2.40−
3.17（ｍ、3H）；3.80（ｓ、ブロード、2H）；
5.63（td、J_HF＝56Hz、J_HH＝3.5Hz、1H）；7.17
（ｓ、5H） (F) １，１−ジフルオロ−１，４−ジアミノブタ
ンの合成：− ステツプＥの如くにして合成された１，１−
ジフルオロ−２−ベンジルアミノ−４−アミノ
ブタン、ジハイドロクロライド（0.490ｇ、
1.70ミリモル）木炭（タイプＨ、0.120ｇ）上
の５％パラジウムおよび氷酢酸（30ml）の混合
物を、水素下（4.22Kg／cm²）下室温で40時間、
パル水添器中で振とうさせる。触媒をそれから
ロ過によつて除去し、水で３回洗浄し、ロ液を
真空下で蒸発乾固する。期待されたジアミンジ
ハイドロクロライドがエタノール／エーテル中
の油状残渣の結晶化によつて単離する：0.220
ｇ（収率67％）。 mp：190℃（分解） NMR（D₂O）：2.00−2.60（ｍ、2H）；3.10−3.50
（ｍ−2H）；3.58−4.37（ｍ、1H）；6.30（td、
J_HF＝52Hz、J_HH＝52Hz、1H）。 遊離の塩基が、実施例２、ステツプＩに記載さ
れた方法に従つてジハイドロクロライドから得ら
れる。 実施例 ５ １，１−ジフルオロ−２−アミノ−４−ベンジ
ルアミノブタン (A) エチル４，４−ジフルオロ−３−アミノ−２
−ブテノエートの合成：− 酢酸アンモニウム（62ｇ、805ミリモル）を、
室温で無水メタノール（120ml）中のエチル４，
４−ジフルオロ−アセトアセテート（7.400ｇ、
44.5ミリモル）の溶液に加えた。撹拌が室温で
40時間継続された；それから混合物を５％重炭
酸ナトリウム溶液（200ml）中に注ぎ、エーテ
ル（２×150ml）で抽出した。有機層は、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空
下で蒸発させると、黄色様の油として期待され
た化合物を生成させる。4.700ｇ（収率65％）。 IR（CHCl₃）：3500、1680、1640cm^-1 NMR（CDCl₃）：1.27（ｔ、J_HH＝７Hz、3H）；
4.14（ｑ、J_HH＝７Hz、2H）；4.83（ｓ、ブロー
ド、1H）；5.95（ｔ、J_HF＝55Hz、1H） (B) エチル４，４−ジフルオロ−３−アミノブタ
ノエートの合成：− 室温で、メタノール（30ml）中の、ステツプ
Ｂでの如くにして合成されたエチル４，４−ジ
フルオロ−３−アミノ−２−ブテノエート
（3.10ｇ、18.8ミリモル）の溶液に微量のブロ
ムフエノール・ブルーを加えた。2N HCl−メ
タノール溶液を、色が黄色に変る迄（PH＝3.0
−3.5）加えた。ナトリウムシアノハイドライ
ドボレート（1.830ｇ、28.2ミリモル）を撹拌
下に加えた。それから、2N HCl−メタノール
溶液をPHを約3.0−3.5に維持するよう滴下し
た。撹拌を室温で３時間継続した。溶液を
0.1N水酸化ナトリウム（15ml）中に注いだ。
水性層を塩化ナトリウムで飽和し、エーテル
（３×20ml）で抽出した。一緒にした抽出物を、
無水硫酸マグネシウム上で乾繰し、真空下で蒸
発させると、黄色油として期待されたアミノ−
エステルが生成する。2.880ｇ（収率70％） NMR（CDCl₃）：1.27（ｔ、J_HH＝７Hz、3H）；
2.13−2.87（ｍ、2H）；3.00−3.70（ｍ、1H）；
4.16（ｑ、J_HH＝７Hz、2H）；5.72（td、J_HF＝56
Hz、J_HH＝４Hz、1H） (C) ４，４−ジフルオロ−３−アミノブタン酸、
ハイドロクロライドの合成：− ステツプＢの如くにして合成されたエチル
４，４−ジフルオロ−３−アミノブタノエート
（3.340ｇ、20ミリモル）を1M HCl（20ml）に
溶かし、混合物を100℃で３時間加熱した。溶
媒を真空下で乾燥させた。油状の残渣をエタノ
ール／エーテルから結晶化させた；2.800ｇの
４，４−ジフルオロ−３−アミノブタン酸、ハ
イドロクロライド（収率80％）。 mp：150℃ NMR（D₂O）：2.80−3.10（ｍ、2H）；3.75−4.60
（ｍ、1H）；6.30（td、J_HF＝53Hz、J_HH＝２Hz、
1H） (D) ４，４−ジフルオロ−３−第３ブトキシカル
ボニルアミノブタン酸の合成 ステツプＣの如くして合成された４，４−ジ
フルオロ−３−アミノブタン酸、ハイドロクロ
ライド（0.702ｇ、４ミリモル）、ジ第３ブチル
ジカーボネート（0.916ｇ、4.2ミリモル）、重
炭酸ナトリウム（0.336ｇ、４ミリモル）のテ
トラヒドロフラン中の混合物および水（６mlの
１：１混合物）を48時間還流下に加熱した。形
成された溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ク
ロロホルムで３回抽出した。有機相を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸
発させると、無色の油を生成させる。 NMR（CDCl₃）：1.45（ｓ、9H）；2.50−2.80
（ｍ、2H）；3.74−4.67（ｍ、1H）；5.84（td、
J_HF＝56Hz、J_HH＝３Hz、1H） (E) ４，４−ジフルオロ−ｎ−ベンジル−３−第
３ブトキシカルボニルアミノブタンアミドの合
成：− アセトニトリル（５ml）中のベンジルアミン
（0.214ｇ、２ミリモル）の溶液を、０℃でアセ
トニトリル（15ml）中の、ステツプＤの如くに
して合成された４，４−ジフルオロ−３−第３
ブトシカルボニルアミノブタン酸（0.478ｇ、
２ミリモル）およびＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（0.412ｇ、２ミリモル）の
混合物に加えた。室温で24時間撹拌後、沈でん
をロ過し、アセトニトリルで十分にゆすいだ。
溶媒を真空下で蒸発させると、黄色状の油を生
成する。期待されたアミドが、カラムクロマト
グラフイー（中圧シリカゲルクロマトグラフイ
ー法、酢酸エチル／シクロヘキサン４：６）で
単離された。 (F) １，１−ジフルオロ−２−アミノ−４−ベン
ジルアミノブタンの合成：− テトラヒドロフラン（1M、７ml、７ミリモ
ル）中の、ボラン（H.C.Brown、P.Heim、J.
Am.Chem.Soc.86巻3566頁、1964）の溶液を、
窒素下０℃で、テトラヒドロフラン（15ml）中
の、ステツプＥの如くにして合成された４，４
−ジフルオロ−Ｎ−ベンジル−３−第３ブトキ
シカルボニルアミノブタンアミド（0.984ｇ、
３ミリモル）に15分間にわたつて加えた。それ
から溶液を４時間還流温度に加熱した。室温に
冷却後、6M塩酸（５ml）を加えた。溶媒を真
空下で除去した。残渣を、イオン交換樹脂（ダ
ウエツクス50、H⁺）上を通し〔水（500ml）、
それから希塩酸（0.1M乃至3M）で溶出〕；ニ
ンヒドリン試験に陽性な留分を集めることによ
り、期待されたジアミンジハイドロクロライド
を白色固体として単離し、エタノール／エーテ
ルから再結晶した。 １，１−ジフルオロ−２−アミノ−４−ベン
ジルアミノブタン、ジハイドロクロライド
（0.861ｇ、３ミリモル）を水（８ml）に溶か
し、溶液のPHを2N水酸化ナトリウム溶液で０
℃で11−12調節した。それから混合物を塩化ナ
トリウムで飽和し、エーテル（３×10ml）で抽
出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ロ過および真空下での溶媒の蒸発は、無
色の油として期待された遊離のジアミンを与え
る。 医薬的な組成物に関する次の実施例では、術
語“活性化合物”は化合物１−フルオロ−２，
４−ジアミノブタンを示すために用いられる。
この化合物は、この発明の任意の他の化合物に
よつて、例えば１，１−ジフルオロ−２，４−
ジアミノブタンによつてこれらの組成物におい
て置換することができる。 薬剤の量の調節は、当該技術で周知である如
く、必要とされあるいは所望される薬剤の活性
の程度に応じて行なうことができる。 実施例 ６ 硬いゼラチンカプセル用の代表的な組成物は、
次の如くである：− (a) 活性化合物 20mg (b) タルク ５mg (c) 乳糖 90mg この処方は、(a)および(b)の乾燥粉末を細かいメ
ツシユスクリーンを通し、それらの十分に混合す
ることによつて調製される。それから、粉末をカ
プセル当り115mgの正味充填量で硬いゼラチンカ
プセル中に充填させる。 実施例 ７ 錠剤用の代表的な組成物は、次の如くである：
− (a) 活性化合物 20mg (b) でん粉 43mg (c) 乳糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 化合物(a)およびでん粉の一部を乳糖と混合し、
でん粉ペーストで粒状化して得られた粒状物を乾
燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム
と混合した。混合物を各々110mgの重さの錠剤に
圧縮した。 実施例 ８ 注射けん濁物用の代表的な組成物は、筋肉注射
用の次の１mlアンプルである：− 重量％ (a) 活性化合物 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射調製用水 100 材料(a)−(d)を混合し、均質化し、１mlアンプル
に充填し、シールして、121℃で20分間オートク
レーブ処理した。各アンプルは、新規化合物(a)を
10mg／ml含有している。 実施例 ９ mg／座薬 活性化合物 50 カカオバター 950 薬剤を粉末化し、B.S.No.100のふるいを通し、
45℃のカカオバターの溶融油で粉末状とし、スム
ースなけん濁物を形成させる。混合物を十分撹拌
し、座薬を製造するために、各々公称1G容量の
型内に注いだ。 実施例 10 式の化合物のGABA−Ｔ酵素に対する抑制
能力および脳中のGABA濃度を増加させる能力
を、マウスに対して次の試験方法で示すことがで
きる。 フランス、シヤールズリイナー産の10匹の雄の
白変色CDIマウスに、４日間連続して試験化合物
の水性溶液のi.p.注射を行なつた。試験化合物の
最後の服用後24時間首を切つて半分の動物を殺し
た。動物の他の半分は、更に12日間毒性（重量損
および死亡によつて示されれる）を観察した。対
照動物は、ベヒクルの注射だけを行なつた。 脳を死亡したマウスから除去し、矢状縫合部分
で２つの部分に分けた。一方の半分をGABA−
Ｔ活性の測定に用い、他の半分をGABA含量の
測定用に用いた。GABA−Ｔ活性は、M.Jung
ら、J.Neucochem.28巻717頁、1977および29巻
797頁、1977に記載された公知の方法を用いて測
定した。GABA含量は、けい光探知器を備えた
アミノ酸分折器を用いて過塩素酸またはトリクロ
ル酢酸抽出物によつて測定した。 上記の如くにして試験すると、１−フルオロ−
２，４−ジアミノブタン（MFDB）および１，
１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタン
（DFDB）は、下記表１に示されるような結果を
与える：−

【表】 実施例 11 Buckettら、Br.J.Pharmacol.68巻、177頁、
1980およびJournal of Pharmacological
Methods5巻35頁、1981に記載された方法に従つ
て、（＋）−バイククリン（bicuculline）のi.v.発
によつてもたらされた間代けいれん性発作に対し
てマウスを保護する、式の化合物の活性を示し
た。 上記の方法を用いて試験したとき、１−マウス
−２，４−ジアミノブタン（MFDB）および１，
１−ジフルオロ−２，４−ジアミノブタン
（DFDB）は、次のような結果を与えた：

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式を有するフツ素化ジアミノブタン
   誘導体 ［式中R₁は水素、C₁−C₆アルキル、又はフエ
   ニル−C₁〜C₄アルキルであり、ｐは１または２
   である］およびそれの製薬上受け入れられる酸付
   加塩。 ２ 次の一般式を有するフツ素化ジアミノブタン
   誘導体 ［式中R₁は水素、C₁−C₆アルキル、又はフエニ
   ルC₁〜C₄アルキルであり、ｐは１または２であ
   る］又はそれの製薬上受け入れられる酸付加塩の
   有効量を含有し、製薬上受け入れられる担体又は
   希釈剤と混合その他の方法で一緒にした、低いγ
   −アミノ酪酸水準と関連ある中枢神経系の障害の
   治療剤である製剤組成物。