JPS648613B2 - - Google Patents

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JPS648613B2
JPS648613B2 JP55100639A JP10063980A JPS648613B2 JP S648613 B2 JPS648613 B2 JP S648613B2 JP 55100639 A JP55100639 A JP 55100639A JP 10063980 A JP10063980 A JP 10063980A JP S648613 B2 JPS648613 B2 JP S648613B2
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compounds
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JP55100639A
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Bei Fuiritsupu
Yunku Misheru
Geruharuto Furitsutsu
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Merrell Toraude et Cie
Original Assignee
Merrell Toraude et Cie
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な製薬学的に有用なフツ素化され
たメチルベーターアラニン誘導体類に関し、これ
らはγ―アミノ酪酸トランスアミナーゼ
（GABA―Ｔ）の阻害剤である。本発明は化合物
自身に関するものである。 以前の幾つかの研究によりγアミノ酪酸
（GABA）は中枢神経系の主要な抑制的伝達物質
であること及び刺激及び抑制相互作用の撹乱はハ
ンチントン舞踏病、パーキンソン症候群、精神分
裂症、てんかん、欝病、過運動症及び躁欝病など
の病状に導き得ることが示されている。 〔従来の技術〕 ある種の化合物類はGABA―Ｔの非可逆的阻
害剤であつて、それによりGABAの脳中水準を
高めることが知られている。例えば英国特許明細
書第2005264Aに記載されるフツ素化メチルγ―
アミノ酪酸及びδ―アミノペンタン酸及びそれら
のある種の誘導体などである。 ヨーロツパ特許出願第78100059.1はなかでもγ
―モノフルオロメチル―γ―アミノ酪酸及びその
製薬学的に受け入れらる酸付加塩を開示してい
る。そのヨーロツパ特許出願には上記化合物がグ
ルタミン酸デカルボキシラーゼを阻害し、鎮静及
び抗抑欝のしるしを含む中枢神経系への活性を示
すと述べられている。 化合物４，４，４―トリフルオロ―３―アミノ
―１―ブタン酸（即ちベータートリフルオロメチ
ルベーターアラニン）及び４，４，４―トリフル
オロ―３―アミノ―１―ブチルアミド（即ち、ベ
ータートリフルオロメチルベーターアラニン第１
級アミド）は文献に報告されている。（例えばエ
イチ エム ワルボルスキー（H.M.Walborsky）
等、J.Org.Chem.21（1956）、538―539頁参照）。
我々が気づいている限りではそれらの公知のフツ
素化メチルベーターアラニン誘導体について薬理
学的活性は報告されていない。 〔課題を解決する手段〕 本発明の化合物はベーターモノフルオロメチル
ベーターアラニン、及びベータージフルオロメチ
ルベーターアラニン、及びそれらの塩である。 下記一般式の化合物の個々の光学異性体も本
発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物はGABA―Ｔの非可逆的阻害
剤であるという点で有用な薬理学的剤である。一
般式の化合物のあるものは有用な薬理学的剤の
製造に中間体としても有用である。 本発明の化合物は類似のフツ素化メチルγ―ア
ミノ酪酸及びδ―アミノペンタン酸及び英国特許
明細書第2005264Aに記載された誘導体よりもか
なりより活性の強いGABA―Ｔの非可逆的阻害
剤であるのに対して、４，４，４―トリフルオロ
―３―アミノ―１―ブタン酸は明らかにその様な
活性を有さないという点に於いて、本発明化合物
は驚くべき活性を有するものである。 本発明の化合物は次の一般式Ｉ表により表わさ
れる。 式 上記一般式中ＹはFCH2―又はF2CH―であ
る。 本発明化合物の製薬学的に受け入れられる塩の
例は塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸などの無機
酸及びメタンスルホン酸、サリチル酸、マレイン
酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、及びアスコル
ビン酸などの有機酸と形成される無毒の酸付加
塩；及びナトリウム、カリウム及びリチウムなど
のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、アルミニウムなどのＡ族
軽金属などの水酸化物や、シクロヘキシルアミ
ン、エチルアミン、メチルアミノエタノール、エ
タノールアミン、及びピペリジンなどの第１級、
第２級、及び第３級アミンなどの有機アミン等、
無機塩基、有機塩基と形成される無毒塩を含む。
塩は慣用手段で製造される。 本発明の化合物はGABA―Ｔの阻害剤として
有用でありGABAの脳中水準の増加を生じ、例
えばてんかんと関連した発作症状など脳の
GABAの低水準が特徴である中枢神経系（CNS）
機能の不全の治療に化合物を有用なものとしてて
いる。 これらは例えばパーキンソン症候群と関連した
不随意運動、例えば神経弛緩剤など薬物の錐体外
路への影響、アルコール禁断、バルビツール酸塩
禁断、精神分裂症、欝病、躁欝病及び過運動症と
関連した精神病と関連した不随意運動からなる他
の中枢神経系の異常に特徴づけられる使用も示さ
れている。 本発明の化合物類は体温低下剤、筋弛緩剤、コ
リン作動性試薬、抗細菌剤、抗痙れん剤、鎮痛
剤、無食欲誘発剤、抗肥満剤、精神安定剤、鎮静
剤及び中枢神経系刺激剤としても有用である。 本発明化合物のGABA―Ｔを阻害する能力は、
抗てんかん活性を証拠づけるのに現在使用されて
いるシムラー（Simler）等のBiochem.
Pharmacol，22、1701（1973）に記載された一般
方法によつて測定されるDBA系統のマウスの聴
原性の急発作に対して化合物投与が持つ保護的効
果によつて示される。GABA―Ｔの阻害はエム
ジエー ジユンク等（M.J.Jung）（J.
Neurochemistry、28（1977）717―723）及びシ
ー ラマール（C.Lamar）（J.Neurochemistry、
17（1970）165―170）の方法によつても示される。 本発明化合物は所望効果を達成するために種々
の方法で投与出来る。化合物は単独で又は製薬調
合剤の形式で処理さるべき患者に経口的に又は非
経口的に例えば皮下、静脈内、又は腹腔内に投与
出来る。投与される新規化合物量は変化出来任意
の有効量であり得る。患者、治療すべき症状及び
投与方法に依存して、投与さるべき新規化合物の
量は１日当り患者体重当り約0.1mg／Kg（ミリグ
ラム／キログラム）乃至約50mg／Kgを与える広い
範囲にわたり得る。これらの化合物の単位投与量
は例えば約５mg乃至2000mgの化合物を含有出来、
例えば毎日１〜４回投与出来る。 ここで述べる患者という用語は猫、犬、ねず
み、マウス、モルモツト、ひつじ、馬、牛及び人
などの哺乳類などの混血動物を意味するものとす
る。 本明細書で使用の「単位投与形」という用語は
希釈剤又は担体と混合された又は混合されてなく
ても組み合されている、ある量の活性成分を含む
単一又は複数の投与形を意味し、上記ある量とい
うのは一又はれ以上の予め決められた単位が単一
の治療的投与に普通要求される量である。液体や
刻み目付の錠剤などの複数投与形の場合には、上
記の予め決められた単位は、例えば５ml量（茶さ
じ）の液又は刻み目付錠剤の半分又は四分の一な
どの複数投与形の一部分であろう。 組成物の面については、本発明の活性化合物が
通常使用されるであろう製薬処方剤が提供され
る。その様な処方剤はそれ自体製薬技術で良く知
られた方法で製造され、普通少なくとも１つの本
発明化合物と、それと混合若しくは混合していな
くても組み合わされている製薬学的に受け入れら
れる担体又は希釈剤からなる。その様な処方剤を
製造するためには活性成分は担体と混合されるか
希釈剤で希釈されるか又はカプセル、サシエー
（sachet）、カシエー、紙又は他の容器中に包まれ
るかカプセル化されるのが普通であろう。担体又
は希釈剤は活性成分のビヒクル、賦形薬又は媒体
として働く固体、半固体又は液体物質である。そ
の様な希釈剤又は担体の幾つかの例は、乳糖、デ
キストロース、シヨ糖、ソルビトール、マンニト
ール、でんぷん、アラビアゴム、燐酸カルシウ
ム、液状パラフイン、ココアバター、カカオバタ
ー（テオブロマの油）、アルギン酸塩、トラガカ
ント、ゼラチン、シロツプB.P.（イギリス薬局
方）、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレート、メチル及びプロピルヒ
ドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグ
ネシウム、又は鉱油である。 本発明の化合物の処方剤は腸内又は非経口使用
に適合出来、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁
液その他の形式で患者に投与出来る。 固体単位投与形式は慣用の形式のものでよい。
従つて固体形式は通常の本発明の活性化合物及び
乳糖、シヨ糖、及びとうもろこし澱粉などの潤剤
及び不活性充填剤等の担体を含有したゼラチン形
式のものであり得るカプセルでよい。別の態様で
は新規化合物は乳糖、シヨ糖又はコーンスターチ
などの錠剤基質に、アラビアゴム、コーンスター
チ、又はゼラチンなどの結合剤、コーンスター
チ、ばれいしよでんぷん、又はアルギン酸のよう
な崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マ
グネシウムなどの滑剤を組合せたものと錠剤化出
来る。 非経口投与のためには、化合物は表面活性剤及
び他の製薬上受け入れられる助剤を添加した又は
添加しない水や油などの滅菌液であり得る製薬担
体を有する生理学的に受け入れられる希釈剤中の
化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物とし
て投与することが出来る。これらの調合剤中で使
用できる油の例は石油、動物、植物又は合成起源
のもの、例えばピーナツ油、大豆油、及び鉱油の
ものである。一般に水、食塩水、デキストロース
水溶液及び関連溶液、エタノール及びグリコール
類、例えばプロピレングリゴール又はポリエチレ
ングリコールが好ましい液体担体で、特に注射溶
液に対して好ましい。 化合物は活性成分の持続的放出を可能にするよ
うな方法で処方出来るデポー注射剤又は移植錠製
剤の形で投与出来る。活性成分はペレツト又は小
円筒に圧縮し皮下又は筋肉内にデポー注射剤又は
移植錠の形で移植出来る。移植錠は生物により分
解出来る重合体又はダウコーニング社製シリコン
ゴムであるシラスチツクなど合成シリコーンなど
の不活性物質を使用することが出来る。 以下に含められる特定実施例中に適当な製薬処
方剤の例が記載される。 ベーターモノフルオロメチルベーターアラニ
ン、ベータージフルオロメチルベーターアラニン
及びそれらの塩はそれ自体は知られている方法で
アミノ基が適当な保護基で保護されている対応す
る１―フツ素化―２―アミノ―４―ペンテンを酸
化して対応する４―フツ素化―３―保護アミノ―
１―ブタン酸を生成し次にそれ自体は知られてい
る方法で保護基を除いてアミノ基を遊離させ又は
その酸塩を生成させることにより製造することが
出来る。これらの反応段階は次の様にあらわされ
る。 式Ａ，及びに於て、ＹはFCH2―又は
F2CH―でかつ式及びに於て、Z1は水素又は
あとで除くことの出来る封鎖基であり、Z2はあと
で除くことの出来る封鎖基であるか、又はZ1及び
Z2は一緒にあとで除くことの出来る２価の封鎖基
を表わす。酸化は過マンガン酸カリ、二酸化マン
ガン、三酸化クロム、重クロム酸カリ、三酸化オ
スミウム、又は四酸化ルテニウムを使用して水、
酢酸、エタノール、アセトン、ピリジン、四塩化
炭素、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン又はシクロヘキサンなどの溶媒中で実施出来
る。酸化は０℃から各溶媒の沸点までの範囲の温
度で５分ないし48時間の期間行うことが出来る。
酸化を室温で一夜酢酸水溶液中で過マンガン酸カ
リで行うことが好ましい。 式Ａの４―フツ素化―３―保護アミノ―１―
ブタン酸は酸化反応生成物から真空下で溶媒を除
去し、続いて水を加えエーテル又はクロロホルム
で抽出することにより単離出来る。 封鎖基はアシル、アルコキシカルボニル、カル
ボベンゾキシ、ベンゼンスルホニル又はトシルで
あるのが適当であり、第３―ブトキシカルボニル
又はベンゼンスルホニルであるのが好ましい。ア
ミノ水素原子は両方ともフタリルなどの封鎖基で
置換出来る。封鎖基はそれ自体は知られた方法で
例えばアミンの塩化アシル、無水物、スルホニル
クロライド又は第３―ブチルオキシカルボニロキ
シイミノ―２―フエニルアセトニトリル（BOC
―ON）との反応によつて導入出来る。好ましい
封鎖基である第３―ブトキシカルボニル及びベン
ゼンスルホニルはそれぞれBOC―ON及びベンゼ
ンスルホニルクロライドと共に塩基の存在下に導
入される。 酸化段階の後の封鎖基の除去は関連封鎖基につ
いてそれ自体は知られている方法で実施される。
通常、この除去は強有機酸又は強鉱酸を用いる加
水分解的開裂；Pd又はPt触媒を使用する接触水
素添加；又は塩化水素ガスによるであろう。封鎖
基除去の性質によつては溶媒を使用出来る。例え
ばアルコールを水素添加に使用出来、ジエチルエ
ーテルを塩化水素ガスを使用する開裂に使用出来
る。反応温度は０℃から各溶媒の沸点まで変化出
来、反応時間は10分から48時間である。第３ブト
キシカルボニルが封鎖基であるときの好ましい手
順はジエチルエーテル溶液を塩化水素で飽和さ
せ、一夜室温で放置してアミノ酸塩酸塩をを生成
し、これはジエチルエーテルの添加によつてエタ
ノールから再結晶することにより精製することが
出来る。 １―フツ素化―２―アミノ―４―ペンテン反応
体は還元の後それ自体は知られた方法によつて、
対応するフツ素化アセトニトリルの例えばアリル
マグネシウムブロミド、クロリド又はアイオダイ
ドなどの有機金属試薬との付加生成物の加水分解
によつて製造することが出来る。普通は付加生成
物は付加工程の他の生成物からの単離なしに反応
させられるであろう。還元及び加水分解は水、メ
タノール、エタノール又はそれらの混合物及び水
素化ホウ素ナトリウムを使用して−78℃から０℃
の範囲の温度で、10分から24時間の範囲の時間行
うのが都合良い。水／メタノール混合物を１時間
使用するのが好ましい。これらの反応段階は次の
通り表わされる。 式，及び中で、ＹはFCH2―又はF2CH
―であり、式及び中では臭素、塩素又はヨ
ウ素を表わす。 式のフツ素化アミノペンテンは反応生成物混
合物から、鉱酸による酸性化、溶媒例えばジエチ
ルエーテルによる抽出による中性副生物の除去、
及びその後のアルカリ添加、その後の例えばジエ
チルエーテル又はクロロホルムによる溶媒抽出、
及び蒸発によつてフツ素化アミノペンテンを生成
することによつて分離出来る。 式のアリルグリニヤール反応体はそれ自体は
知られている方法で対応するハロゲン化アリル及
びマグネシウムくずより、ジエチルエーテル又は
テトラヒドロフランなどの溶媒を使用して製造出
来る。要求されるフツ素化アセトニトリルは生じ
るグリニヤール溶液に加えて要求される付加生成
物を生成することが出来る。フツ素化アセトニト
リルは例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フランなどの中の溶液として加えることが出来
る。さもなくばモノフルオロアセトニトリルの場
合には溶媒なしに加えることもできる。一方、ジ
フルオロアセトニトリルの場合にはガス状で加え
ることも出来る。添加の間、反応混合物−78℃及
び０℃の範囲内の温度に保ち、添加に続いて撹拌
を10分ないし24時間続けるのが都合よい。反応温
度は約−20℃で反応時間が約１時間であるのが好
ましい。 上記ハロゲン化アリルから始まる反応順序はベ
ーターモノフルオロメチルベーターアラニンの製
造には特に好ましい。 式のフツ素化アミノペンテンはそれ自体に知
られた方法により次の式の対応する２―フツ素
化メチル―４―ペンテン酸をクルチウス反応又は
シユミツト反応にかけて製造することも出来る。 式中Ｘ，ＹはFCH2―又はF2CH―である。こ
の手順はベータージフルオロメチルベーターアラ
ニンの製造に特に有用である。クルチウス反応
（Curtius Reaction）は例えば有機反応
（Organic Reactions）第３巻、338頁に記載され
ており酸を対応するアシルアジド及びイソシアネ
ートを経由してアミンに変換するのにそれ自体は
良く知られたものである。特に、式の遊離の酸
をハロゲン化チオニル好ましくは塩化チオニルで
還流温度で約１乃至４時間処理するか、又は酸の
ナトリウム塩をベンゼン又は他の中性溶媒中で塩
化オキザリルで処理して対応する酸塩化物を与え
ることが出来る。酸塩化物はナトリウムアジドで
還流温度に於て約40〜100時間処理して、次に塩
酸や硫酸などの強鉱酸又はｐ―トルエンスルホン
酸などの有機酸を使用して約１〜24時間還流温度
で酸加水分解することにより酸付加塩形の要求さ
れるアミンを生成する。さもなくばナトリウムア
ジドを適当な溶媒例えばアセトン中の酸塩化物の
溶液に室温で加え、混合物を約１時間撹拌してア
ミドを生成することも出来る。アシルアジドは例
えばジエチルエーテルで抽出され、乾燥され、溶
媒は真空で蒸発され、アシルアジドは次にベンゼ
ンなどの適当溶媒に溶解され、溶液は還流温度で
約12時間加熱され、溶媒は真空で蒸発されてイソ
シアネートを生成し、これは次にアルコール特に
第３ブチルアルコールで処理されて式のアルコ
キシカルボニル封鎖誘導体形の要求されるアミン
を生成する。 シユミツト反応は例えばオルガニツクリアクシ
ヨンズ第３巻、308頁に記載されていてそれ自体
は酸をアジ化水素酸との反応でアミンに変換する
のに良く知られている。特に式の遊離酸はアジ
化水素酸と約１〜24時間、約０℃〜60℃の温度で
強鉱酸の存在下に処理できる。 式のフツ素化メチルペンテン酸はそれ自身は
良く知られた方法で加水分解及び次の式XIの対応
するフツ素化アルキル化マロン酸ジアルキルエス
テルの脱カルボキシル化によつて製造することが
出来る。 式XI中ＹはFCH2―又はF2CH―でかつR6とR7
は独立してC1―C4アルキル基を表わす。R6とR7
の各アルキル基は直鎖又は分枝鎖であり得、適当
なアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、及び好ましくは
第３ブチルである。 式XIのフツ素化ジエステルの加水分解及びデカ
ルボキシレーシヨンは例えば塩酸、硫酸などの強
鉱酸又はｐ―トルエンスルホン酸又はトリフルオ
ロ酢酸などの強有機酸で約25℃〜180℃で約1/2時
間〜48時間処理することにより行うことが出来
る。R6とR7共が第３ブチルであるときには、ト
リフルオロ酢酸が使用されるのが好ましい。R6
のみが第３ブチルであるときには式XIのフツ素化
ジエステルがトリフルオロ酢酸で約25℃で１時間
処理されて、減圧濃縮されて、式を有する対
応するマロン酸モノエステル誘導体を与えるのが
好ましい。 式中ＹはFCH2―又はF2CH―でR7′はC1―C4ア
ルキルであるが第３級ブチルは除く。式XIIのモノ
エステル誘導体は有機酸例えば酢酸又はプロピオ
ン酸により約100゜〜160℃で約１〜24時間処理す
ることによつて脱カルボキシル化出来る。モノエ
ステル誘導体が酢酸で約130℃で12時間処理され
ることにより脱カルボキシル化され、次に減圧下
で濃縮して対応するフツ素化２―メチル―４―ペ
ンテン酸アルキルエステルを与え、これを例えば
塩酸又は硫酸などの強鉱酸又は水中のｐ―トルエ
ンスルホン酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸を
使用して溶媒の還流温度までの温度で約１〜24時
間加水分解するのが好ましい。 式XIのフツ素化ジエステルは一般式の対応
するアルキル化マロン酸ジエステルのフルオロメ
チル化によつてつくることが出来る。 式でR6とR7は独立してC1―C4アルキルで
ある。フルオロメチル化はそれ自体知られた方法
で式YWのフルオロメチル化試薬の過剰を式
の化合物のカルバニオンの中性溶媒中の溶液に加
えることによつて行なわれる（式中ＹはFCH2―
又はF2CH―でＷは塩素、臭素又はヨウ素であ
る）。反応は−70℃〜＋80℃の温度範囲に於て、
好ましくは約25℃で、15分〜48時間の間撹拌する
ことにより実施され、式XIのフルオロメチル化生
成物はジエチルエーテル又は塩化メチレンなどの
有機溶媒で反応混合物から抽出出来る。カルバニ
オンはそれ自体は知られている方法で式の化
合物を中性溶媒中で水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、リチウムアセチリド、炭化リチウム、リ
チウムアミド、ナトリウムアミド、カリウム第３
ブトキシド、、リチウム又はナトリウムヘキサメ
チルジサラザン及びリチウムジイソプロピルアミ
ドなどの塩基と0゜〜70℃の範囲の温度で１〜24時
間反応させることによよつて得ることが出来る。
中性溶媒は例えばジエチルエーテル、ジメトキシ
エタンジグリム、テトラヒドロフラン、ヘキサメ
チル燐酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、ベンゼン及びそれらの混合物である。 式のエステルは次の一般式のジアルキ
ルマロネートの次の一般式のアルキル化試薬
によるアルキル化によつて製造出来る。 CH2＝CH―CH2X′ 式 式でR6とR7は独立してC1―C4アルキルで
あり、式でX′は脱離基であつて好ましくは
塩素、臭素、トシロキシ、メチルスルホニロキシ
である。アルキル化はそれ自体は知られた方法で
中性又はプロトン性溶媒中で−30℃から還流温度
までの範囲の温度で30分〜24時間、式のマロ
ネートからプロトンを引き抜くであろう任意の強
塩基を使用して実施出来る。適当な塩基には水素
化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアセチ
リド、炭化リチウム、ナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、リチウム及びナトリウムヘキサメチル
ジサラザン、ナトリウム又はカリウムアルコキシ
ド例えばメトキシド、エトキシド又は第３ブトキ
シド又は水酸化ナトリウム又はカリウムが含まれ
る。好ましい溶媒には、中性溶媒であるジエチル
エーテル、ヘキサメチルホスホラストリアミド、
ジメチルスルホキシド、又はテトラヒドロフラン
及びプロトン性溶媒であるメタノール、エタノー
ル、第３―ブタノール及びエチレングリコールが
含まれる。当技術で良く知られている様に、使用
された実際の塩基は溶媒の性質に依存する。普通
マロン酸反応体、エステル反応体及び塩基がモル
比１：1.1：1.5で使用されるであろう。 ベーターモノフルオロメチルベーターアラニン
及びベータージフルオロメチルベーターアラニン
も次の一般式のフツ素化メチルブタン二酸モ
ノエステルをクルチウス又はシユミツト反応（上
述）にかけて遊離酸基をアミンに変換し、そして
エステル基を遊離酸に加水分解することによつて
も製造することが出来る。 式中ＹはFCH2―又はF2CH―でかつR7′は
C1―C4アルキルであるが第３ブチルは除く。 式のモノエステルは選択的加水分解及びそ
れ自体は知られている方法で次の一般式のフ
ツ素化マロン酸ジ第３ブチルエステル誘導体の脱
カルボキシル化によつて製造することが出来る。 式中ＹはFCH2―又はF2CH―でかつR7′は
C1―C4アルキルであるが第３級ブチルは除く。
加水分解はトリフルオロ酢酸で約25℃で約0.5〜
24時間行なうのが好ましい。 式のエステル誘導体は式XIのジエステル製
造につき上記したものに類似の方法で製造出来る
がジ第３ブチルマロネート及び次の一般式の
酢酸誘導体から出発する。 R7′O2C―CH2X′ 式 式中R7′はC1―C4アルキルであるが第３ブ
チルは除き、X′は脱離基で好ましくは塩素、臭
素、トシロキシ又はメチルスルホニロキシであ
る。 本発明の第１級アミンの個々の光学異性体は
（＋）又は（−）ビナフチルりん酸塩を使用して
アール ビテルボ（R.Viterbo）等、テトラヘド
ロンレターズ484617（1971）の方法により分離出
来る。（＋）カンフアー10―スルホン酸などの他
の分割試薬を使つてもよい。 本発明は下記の実施例により更に例証される。 実施例 １ β―モノフルオロメチル β―アラニン塩酸塩 (a) １―フルオロ―２―アミノ―４―ペンテン塩
酸塩 窒素雰囲気下に、4.86ｇ（200ミリモル）のマ
グネシウムら線、121ｇの臭化アリル（100ミリモ
ル）及び乾燥エーテル100mlから臭化アリルマグ
ネシウムをつくる。生じたグリニヤール溶液を過
剰のマグネシウムから分離し、−20℃まで冷却し
て50mlのエーテル中のフルオロアセトニトリル
（5.31ｇ、90ミリモル）を、約30分間に滴下して
加える。生成するゴム状の薄い灰色の沈澱を、−
20℃で更に30分間かきまぜ、次に−40℃に冷却し
たメタノール200ml、水４ml及びほう水素化ナト
リウム3.8ｇ（100ミリモル）のかきまぜた混合物
中に注ぐ。ゴム状沈澱物の移動は反応フラスコを
200mlの冷たい乾燥したテトラヒドロフランで
すゝぐことによつて容易にする。−20℃で１時間
と０℃で30分間かきまぜた後、混合物を3N塩酸
（約50ml）で酸性として蒸発する。水を残留物に
加え、非塩基性副生物を除くために生成した混合
物をエーテルで２回抽出し、4N水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性として再びエーテルで２回抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥塩化水素ガス
を溶液中に泡立てると油状沈澱8.9ｇを生成する。
これはメタノール／エーテルから再結晶する。
（6.8ｇ、49％、融点124℃） 分析。C5H11NFClに対する計算値： Ｃ＝43.02，Ｈ＝7.94，Ｎ＝10.30 実測値： Ｃ＝43.28，Ｈ＝7.83，Ｎ＝9.81 NMR（D2O）：δ2.50（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.70
（1H，ｍ）、4.50（2H，ｍのｄ，JH―F＝48Hz）、
5.65（3H，ｍ）。 (b) １―フルオロ―２―第三ブトキシカルボニル
アミノ―４―ペンテン 乾燥テトラヒドロフラン40ml中の第三ブチルオ
キシカルボニルオキシイミノ―２―フエニルアセ
トニトリル3.35ｇ（13.6ミリモル）を、テトラヒ
ドロフラン30ml中の１―フルオロ―２―アミノ４
―ペンテン塩酸塩1.9ｇ（13.6ミリモル）とトリ
エチルアミン2.78ｇ（27.2ミリモル）のかきまぜ
た混合物に、氷で冷却しながら徐々に加える。室
温で一晩放置後水を加え、減圧下でテトラヒドロ
フランを除去して残留物をエーテルで２回抽出す
る。1Nの水酸化ナトリウムと次に中性となるま
で水で洗浄した後、有機層を乾燥してストリツピ
ングすると１―フルオロ―２―第三ブトキシカル
ボニルアミノ―４―ペンテン2.33ｇ（85％）を油
として与える。これはそれ以上精製することなく
使用する。 NMR（CDCl3）：δ1.43（9H，ｓ）、2.30（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.67（1H，ｍ）、4.35（2H，ｍの
ｄ，JH―F＝47Hz）、5.47（3H，ｍ）。 (c) ４―フルオロ―３―第三ブトキシカルボニル
アミノ―１―ブタン酸 15mlの氷酢酸中に溶かした１―フルオロ―２―
第三ブトキシカルボニルアミノ―４―ペンテン
1.02ｇ（５ミリモル）を、水75ml中の過マンガン
酸カリウム2.37ｇ（15ミリモル）に加え、一晩室
温に保つ。過剰の過マンガン酸塩を10％の重亜硫
酸ナトリウムで分解して塩化ナトリウムで飽和さ
せた後、混合物をエーテルで２回抽出する。蒸発
すると４―フルオロ―３―第三ブトキシカルボニ
ルアミノ―１―ブタン酸776mgを白色固体として
生成する。これはエーテル／石油エーテルから再
結晶すると、融点112―112.5℃の純粋材料676mg
（61％）を生ずる。 分析。C9H16O4NFに対する計算値： Ｃ＝48.86，Ｈ＝7.29 Ｎ＝6.33 実測値： Ｃ＝48.91，Ｈ＝7.16 Ｎ＝5.99 NMR（CDCl3）：δ1.43（9H，ｓ）、2.65（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz）、4.21（1H，ｍ）、4.45（2H，ｍの
ｄ，JH―F＝47Hz）。 (d) β―モノフルオロメチル β―アラニン塩酸
塩 ４―フルオロ―３―第三ブトキシカルボニルア
ミノ―１―ブタン酸545mg（2.46ミリモル）を、
塩化水素ガスで飽和した乾燥エーテル20mlに溶解
した。数分後溶液はにごり、白色結晶が沈澱しは
じめる。エタノール／エーテルから再結晶する
と、β―モノフルオロメチルβ―アラニン塩酸塩
265mg（68％）を生ずる、融点は152―153℃（分
解）。 分析。C4H9O2NFClに対する計算値： Ｃ＝30.49，Ｈ＝5.76，Ｎ＝8.89 実測値： Ｃ＝30.48，Ｈ＝5.73，Ｎ＝8.88 NMR（DCl／D2O，6N）：δ3.00（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、4.10（1H，ｍ）、4.83（2H，ｍのｄ，JH―F
＝46Hz）。 β―モノフルオロメチルβ―アラニンは、塩酸
塩をエタノールに溶解し、当量のトリエチルアミ
ンを加え、生じた溶液を４℃で一晩（約16時間）
放置し、次で沈澱物を濾別してエタノールの添加
による水からの再結晶によつて得られる。 実施例 ２ β―ジフルオロメチル β―アラニン塩酸塩 (a) ２―〔１，１―ジメチルエトキシカルボニ
ル〕ブタジ二酸１―〔１，１―ジメチルエチ
ル）―４―メチルエステル） CH3O2CCH2CH〔CO2C（CH3）3〕2 テトラヒドロフラン50ml中の水素化ナトリウム
（11ミリモル、油中の55％分散物）懸濁液中に、
窒素下室温でマロン酸ジ―第三ブチル10ミリモル
を加え、１時間かきまぜた後にテトラヒドロフラ
ン３ml中のブロモ酢酸メチルエステル10ミリモル
を10分間にわたつて滴下して加え、かきまぜは48
時間続ける。次に混合物を加水分解してエーテル
で抽出する。有機層を無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で濃縮する。トリエステルは減
圧下の蒸留によつて単離する。沸点0.5＝76〜78
℃。 分析。C14H24O6に対する計算値： Ｃ＝58.32，Ｈ＝8.39 実測値：Ｃ＝58.11，Ｈ＝8.11 NMR（CDCl3）：δ1.43（18H，ｓ）、2.80（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）、3.61（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.67
（4H，ｓ）。 (b) ２―ジフルオロメチル―２―〔１，１―ジメ
チルエトキシカルボニル〕ブタン二酸、１―
（１，１―ジメチルエチル）―４―メチルエス
テル） ２―〔１，１―ジメチルエトキシカルボニル〕
ブタン二酸１―〔１，１―ジメチルエチル〕―メ
チルエステル１ミリモルを、窒素下室温でテトラ
ヒドロフラン５ml中の水素化ナトリウム５ミリモ
ル（油中55％の懸濁物）の懸濁液中に加える。60
℃で１時間かきまぜて加熱した後、アニオン溶液
中にクロロジフルオロメタンの流れを泡立てる。
かきまぜと加熱を18時間続ける。混合物を加水分
解しエーテルで２回抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥して濃縮乾固する。所望の
生成物はシリカゲル上で分取用クロマトグラフイ
によつて単離する（溶離液：酢酸エチル／ヘキサ
ン２：８）。融点49―50℃。 分析。C15H24F2O6に対する計算値： Ｃ＝53.25，Ｈ＝7.15 実測値 Ｃ＝53.70，Ｈ＝7.11 NMR（CHCl3）：δ1.45（18H，ｓ）、3.00（2H，
ｓ）、3.58（3H，ｓ）、6.26（1H，ｔ，JHF＝55Hz） (c) ２―ジフルオロメチルブタン二酸４―モノメ
チルエステル ２―ジフルオロメチル―２―（１，１―ジメチ
ルエトキシカルボニル）ブタン二酸１―（２，２
―ジメチルエチル）―４―メチルエステル３ミリ
モルを、室温でトリフルオロ酢酸５mlに溶解す
る。室温で1.5時間かきまぜた後、溶媒を真空中
で蒸発すると白色固体を生成する。粗製の二置換
マロン酸を氷酢酸10ml中に移し、混合物を100℃
で12時間熱する。真空で溶媒を蒸発すると無色の
油を生成し、これは真空下で蒸留する。沸点0.6
＝95℃。 NMR（CDCl3）：δ2.70―3.00（2H，ｍ）、2.05―
3.06（1H，ｍ）、3.67（3H，ｓ）、6.12（1H，ｄの
ｔ，JHF＝54Hz，JH＝３Hz）。 (d) ３―ジフルオロメチル―４―クロロ―４―オ
キソブタン酸メチルエステル ２―ジフルオロメチルブタン二酸４―モノメチ
ルエステル２ミリモルを塩化チオニル10ml中に溶
解し、混合物を真空中で蒸発すると黄色の油を生
成する。 (e) β―ジフルオロメチル β―アラニン塩酸塩 水１ml中のナトリウムアジド1.1当量を、アセ
トン５ml中に溶解した粗製の塩化アシル２ミリモ
ルに室温で滴下する。室温で１時間かきまぜた
後、混合物をエーテルで抽出する。有機層を無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で
蒸発すると無色の油を生成する。粗製アシルアジ
ドをベンゼン中に溶解し還流下に２時間加熱す
る。真空中で溶媒を蒸発すると予期したイソシア
ネートを生成する。α―ジフルオロメチルイソシ
アネートを濃塩酸中に溶解して12時間100℃で加
熱する。次に溶媒を真空中で蒸発する。油状残留
物を水中に移し、活性炭で脱色する。濾過と溶媒
の蒸発は白色の固体としてβ―ジフルオロメチル
β―アラニン塩酸塩を生成し、これをエタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶する。融点150
℃。 分析。C4H8ClF2NO2に対する計算値： Ｃ＝27.36，Ｈ＝4.59，Ｎ＝7.98 実測値：Ｃ＝27.19，Ｈ＝4.50，Ｎ＝8.06 NMR（D2O）：δ2.80―3.10（2H，ｍ）、3.75―
4.60（1H，ｍ）、6.30（1H，ｄのｔ，JHF＝53Hz：
JHH＝２Hz）。 β―ジフルオロメチルβ―アラニンはその塩酸
塩から、水中にこの塩を溶解し水溶液を中性にす
るため10％の水酸化ナトリウムを加え、水層を塩
化ナトリウムで飽和しジエチルエーテルで抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して真
空中溶媒を蒸発すると得られる。 実施例 ３ ベータージフルオロメチルベーターアラニン塩
酸塩 (a) ２―（１，１―ジメチルエトキシカルボニ
ル）―４―ペンテン酸（1.1―ジメチルエチル）
エステル CH2＝CH―CH2―CH〔CO2C（CH3）3〕2 実施例２(a)の手順を実質的に３―ブロモ―１
―プロパンをブロモ酢酸メチルエステルのかわ
りに用いて繰返し所望ジエステルを得る。 (b) ２―ジフルオロメチル―２―（１，１―ジメ
チルエトキシカルボニル）―４―ペンテン酸
（１，１―ジメチルエチル）エステル 実施例２(b)の手順を実施例３(a)のジエステル
から出発して実質的に繰返し望むフツ素化ジエ
ステルを得る。 (c) ２―ジフルオロメチル ４―ペンテン酸 実施例２(c)の手順を実施例３(b)のフツ素化ジ
エステルから出発して実質的に繰返し２―ジフ
ルオロメチル ４―ペンタン酸を生成する。 (d) １，１―ジフルオロ―２―第３―ブトキシカ
ルボニルアミノ―４―ペンテン 実施例３(c)の酸から出発し、のイソシアネー
トを第３ブチルアルコールで処理するというこ
とを除いて実施例２(d)と２(e)の手順を、実質的
に繰返して、１，１―ジフルオロ―２―第３―
ブトキシ―カルボニルアミノ―４―ペンテンを
生成する。 (e) ４，４―ジフルオロ―３―第３―ブトキシ―
カルボニルアミノ―１―ブタン酸 実施例３(d)のエステルから出発して実施例１
(c)の手順を実質的に繰返し望む酸を白色固体と
して生成する。 (f) ベータージフルオロメチル ベーターアラニ
ン塩酸塩 実施例３(e)の酸から出発して実施例１(d)の手
順を実質的に繰返してエタノール／エーテルか
ら再結晶化の後、実施例２中で得たと同じベー
タージフルオロメチルベーターアラニン塩酸塩
を生成する。 製薬組成物に関する次の実施例で「活性化合
物」という用語はベータージフルオロメチルベー
ターアラニンを示すものとして使用される。この
化合物はこれらの組成物中で本発明の任意の他の
化合物例えばベーターモノフルオロメチルベータ
ーアラニンで置き換えてもよい。薬物の量の調節
は薬物の活性の程度に応じて当技術で良く知られ
ている様に必要か又は望ましいかもしれない。 参考例 １ 硬質ゼラチンカプセルのための組成物の例は次
の通りである。 (a) 活性化合物 20mg (b) 滑 石 ５mg (c) 乳 糖 90mg 処方剤は(a)と(b)の乾燥粉末を細かいメツシユの
篩に通し、それらを良く混合することによつて調
製する。粉末を次にカプセル当り正味充填115mg
で硬質ゼラチンカプセルに充填する。 参考例 ２ 錠剤の例示的組成は次の通りである。 (a) 活性化合物 20mg (b) でんぷん 43mg (c) 乳 糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を化合物(a)及びでんぷんの一部と混合し、
そしてでんぷんペーストで顆粒して得た顆粒を乾
燥し、ふるいにかけ、そしてステアリン酸マグネ
シウムと混合した。混合物を110mgの重さの錠剤
に圧縮した。 参考例 ３ 注射可能な懸濁液のための例示組成物は次の筋
肉内注射のための１mlのアンプルである。 重量パーセント (a) 活性化合物 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用水 100.0にする量 (a)〜(d)の材料を混合し均一にし１mlのアンプル
に充填し、密封して20分間121℃でオートクレー
ブにかけた。各アンプルはml当り10mgの新規化合
物(a)を含んでいる。 参考例 ４ mg／座薬 活性化合物 50 カカオバター（オイル オブ テオブロマ）
950 薬物を粉末にして英国標準100号篩に通し、45
℃で溶融カカオバター（オイル オブ テオブロ
マ）と共にすり砕きなめらかな懸濁液を生成す
る。混合物を良く混合して公称1G容量の金型に
注ぎ座薬を生成する。 参考例 ５ 次の化合物はGABA―Ｔの阻害活性につき試
験された。 (A) ４―モノ―フルオロ―４―アミノ―１―ブタ
ン酸 （英国特許明細書第2005264A号参照） (B) ４―ジフルオロメチル―４―アミノ―１―ブ
タン酸 （英国特許明細書第2005264A号参照） (c) ベーターモノフルオロメチルベーターアラニ
ン (D) ベータージフルオロメチルベーターアラニン (E) ３―トリフルオロメチル―３―アミノ―１―
プロピオン酸 （式類似体：R1＝OH；R2＝Ｈ；Ｙ＝CF3） 試験管内試験でぶたの脳から精製された
GABA―Ｔを1mMの濃度の化合物Ａ〜Ｅの各々
と培養した。化合物Ｅの場合を除いて各化合物は
時間に依存するGABA―Ｔの阻害を示した。 50％のGABA―Ｔを不活性化するに要する時
間（分）を下の第１表に示す。 生体内試験で、化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，及びＥ
の各々は、エム ジエー ジユング（M.J.Jung）
等の（J.Neurochemistry28（1977）717〜723頁）
方法によりGABA―Ｔの時間と投与量に依存す
る阻害を検定するためにマウスに注射した。ある
特定の投与量での６時間後の脳内GABA―Ｔ活
性の減少パーセントを下の表１に示す。
【表】 生体内試験の結果に関する更にいくらかの関連
する情報を関連化合物を示す適当な見出を付けて
下に記す。 化合物 Ａ ６時間後の500mg／Kgでの残留GABA―Ｔ活性
は15％であつた。脳内GABA水準は投与量に依
存して上昇した。増加は30mg／Kgで４倍、250
mg／Kgで８倍であつた。 化合物 Ｂ この化合物に関しては生体内試験を行う適切な
時期に十分な化合物が入手出来なかつた。 化合物 Ｃ ６時間後の200mg／Kgでの残留GABA―Ｔ活性
は12％と15％の間であつた。GABA脳中水準は
10mg／Kgの投与量で70％、200mg／Kgで450％上昇
した。各投与量での阻害の最大水準には６時間後
に達し、阻害水準は少なくとも48時間の間（より
長い期間については測定せず）得られた。 化合物 Ｄ ６時間後の１mg／Kgでの残留GABA―Ｔ活性
は60％であつた。阻害の開始は化合物Ａ及びＣよ
りも早く最大阻害には３時間内に達し、少なくと
も48時間は保たれた（より長い期間は測定せず）。
脳のGABA水準の増加は５mg／Kgで３〜４倍、
25mg／Kgで10倍を越えるものであつた。 化合物ＡないしＥはメルカプトプロピオン酸に
より誘発される発作に対する保護の程度を決定す
るためシー ラマー（C.Lamar）（J.
Neurochemistry、17（1970）165―170頁）の方
法でも試験した。化合物Ａ〜Ｄはその発作からの
保護にすべて有効で化合物Ｄが最も有効であつ
た。５mg／Kgで化合物Ｄは100％の保護を注射６
時間後に与え、24間後でさえ50％の保護を与え
た。しかし化合物Ｅの場合には発作に対する保護
はなかつた。実際に発作は増強されるように見え
た。 上に簡単に述べた試験は本発明化合物による
GABA―Ｔの非可逆的阻害の明確なしるしであ
る。更にこれらは、類似の公知の３―トリフルオ
ロ―３―アミノ―プロピオン酸が試験に於て不活
性であつて、しかも活性が対応するすぐより高級
な類似体よりもかなり大きいという点に於て、上
記阻害における驚くべき性格を示すものである。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ベーターモノフルオロメチル ベーターアラ
    ニン及びベータージフルオロメチル ベーターア
    ラニン及びそれらの塩。
JP10063980A 1979-07-26 1980-07-24 Fluorinated methyllbetaaalanine derivatives Granted JPS5620557A (en)

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JP10138580A Granted JPS5620551A (en) 1979-07-26 1980-07-25 Manufacture of fluorinated methylaminoalkanoic acid and novel manufacture of intermediate

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GB2055823A (en) 1981-03-11
GB2058052A (en) 1981-04-08
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