KR960015087B1 - 피페리딘 아편양 길항제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 - Google Patents

피페리딘 아편양 길항제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

피페리딘 아편양 길항제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형
본 발명은 신규한 피페리딘 아편항 길항제(piperidine opioid antagonist) 및 포유동물에서 무(mu ; μ) 또는 카파(kappa ; k) 수용체로 차단하기 위한 이의 용도에관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 트랜스-3,4 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4알카노일이고, R2는 수소, C1-4알킬 또는 C2-6 알케닐이며, R3은 C4-8사이클로알킬, C4-8사이클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알킬, C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알케닐 또는 티오펜이고, Z는
Figure kpo00002
또는 결합이며, R4는 수소, C1-6알킬,
Figure kpo00003
(여기서, n은 1, 2 또는 3이다) 또는
Figure kpo00004
이고, R5는 C1-4알킬 또는
Figure kpo00005
(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이용하는 방법 및 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이기도 하다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "C1-4알카노일"은 1 내지 45개의 탄소원자를 갖는 알카노일그룹을 나타낸다. 전형적인 C1-4알카노일그룹은 아실, 프로파노일, 부타노일 등을 포함한다.
C4-8사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 나타낸다.
C4-8사이클로알케닐은 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함한다.
C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 포함한다.
C2-6알케닐은 비닐, 알릴, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐-2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알킬은 하나 이상의 C1-4알킬 치환체를 갖는 C4-8사이클로알킬그룹을 나타낸다. 전형적인 C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알킬그룹은 사이클로부틸메틸, 2-사이클로부틸프로필, (2-메틸 사이클로부틸)메틸, 2-사이클로헥실에틸 등을 포함한다.
C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알케닐은 하나 이상의 C1-4알킬그룹을 갖는 C4-8사이클로알케닐그룹을 나타낸다. 전형적인 C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알케닐그룹은 사이클로부테닐메틸, 사이클로부테닐메틸, 사이클로프로페닐에틸, (2-에틸 사이클로헥세닐)메틸 등을 포함한다.
C1-6알콕시는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다. 전형적인 C1-6알콕시그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, n-프로폭시 등이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
티오펜은 2-티오펜 또는 3-티오펜을 의미한다.
본 발명은 모든 화합물이 유용한 아편양 길항제이지만, 특정한 본 화합물은 그 용도에 바람직하다. 바람직하게는, Z는
Figure kpo00006
이고, R1, R2는 수소이며, R3은 C4-8사이클로알킬, 특히 사이클로헥실이다. 또한, 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염으로서도 나타난다. 본 발명의 기타의 바람직한 국면은 본 명세서에서 이후에 기술할 것이다. 일반식(I)에 기술한 바와 같은 본 발명의 피페리딘은 3- 및 4-위치에 존재하는 치환체에 의해 트랜스 입체화학적 이성체로서 나타난다. 보다 특히, 3-위치에 존재하는 알킬 또는 알케닐그룹은 4-위치에 존재하는 메틸그룹에 대하여 트랜스 위치로 존재한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 다음 일반식(I')의 트랜스(+)이성체 또는 다음 일반식(I")의 트랜스(-) 이성체로서 존재할 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
본 발명은 개개의 트랜스(+) 및 (-) 입체이성체 둘다는 물론, 트랜스 입체이성체의 라세미 혼합물에도 관한 것이다.
또한, Z가
Figure kpo00009
인 경우, OR4그룹에 결합된 탄소원자는 비대칭이다. 이와 같이, 이러한 종류의 화합물은 추가로 개개의 R 또는 S입체이성체, 또는 이성체의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 화합물의 범위내에서 고려된다.
본 발명의 피페리딘은 광범한 종류의 무기 및 유기산을 사용하여 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성한다. 염 형성을 사용하는 특별한 산은 중요하지 않지만, 형성된 상응하는 염은 실제로 동물에게 무독성이어야 한다. 일반적으로 사용하는 전형적인 산은 황산, 염산, 브롬산, 수소산, 인산, 요오드화 수소산, 설팜산, 시트르산, 아세트산, 말레산, 말산, 석신산, 타르타르산, 신남산, 벤조산, 아스코르브산 및 관련된 산을 포함한다. 피페리딘은 황산, 할로겐환수소산 및 방향족 설폰산 등의 각종 유기 에스테르와의 4급 암모늄염을 추가로 형성한다. 이러한 에스테르중에는 메틸 클로라이드, 에틸 브로마이드, 프로필 요오다이드, 부틸 브로마이드, 알릴 요오다이드, 이소부틸 클로라이드, 벤질 브로마이드, 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트, 메틸 벤젠설포네이트, 에틸 톨루엔설포네이트, 크로틸 요오다이드 등이 있다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 통상적인 숙련가에게 공지된 각종 제조방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 제조방법은 3-치환된-4-메틸-4-(3-치환된 페닐)피페리딘을 적합한 아실화제와 반응시켜 상응하는 중간체를 수득한 다음, 표준조건하에 본 발명의 화합물로 환원시키는 방법이다. 이 반응은 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서, R1, R2, R3및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 -OH 또는 우수한 이탈그룹[예 :
Figure kpo00011
(C1-6알킬), C1-6알콕시 또는 할로겐]이다.
X가 하이드록시인 전술한 방법의 제1단계에서는 펩티드 합성에 통상적으로 이용되는 커플링제를 사용할 필요가 있다. 이러한 커플링제의 예로는 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드 또는 N,N'-디에틸 카보디이미드) ; 이미다졸(예 : 카보닐디이미다졸); 및 시약[예 : N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)]을 포함한다. 치환된 카복실산과 3-치환된-4-메틸-4-(3-치환된 페닐)피페리딘과의 직접적인 커플링화는 대량 등몰량의 피페리딘 출발물질을 등몰량 또는 약간 과량의 커플링제의 존재하에 카복실산의 용액에 가함으로써 수행한다. 일반적으로, 반응은 비반응성 유기용매(예 : 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸 포름아미드)중에서, 수행하고, 통상적으로는 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 수행하는 겨우 약 24시간 이내에 종결한다. 이어서, 전형적으로는 생성물을 여과로 분리한다. 이렇게 하여 형성된 아실화 생성물은, 필요에 따라, 통상적인 용매로부터 결정화, 고체 지지체(예 : 실리카 또는 알루미나)상에서의 크로마토그래피, 및 연관된 정제기술을 포함하는 몇몇의 통상적인 방법중의 어떠한 방법으로라도 추가로 정제할 수 있다.
X가 하이드록시가 아닌 반응은 다음과 같이 수행한다. 이 반응에서 바람직한 이탈그룹은 X가 할로겐, 특히 클로로인 이탈그룹이다. 반응은 치환된 카복실산 유도체를 상호용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디옥산, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸 포름아미드, 벤젠, 톨루엔 등)중의 대략 등몰량의 3-치환된-4-메틸-4-(3-치환된 페닐)피페리딘과 혼합함으로써 수행할 수 있다. 경우에 따라, 염기는 X가 할로겐인 아실화 반응에서 사용되어 산 스캐빈저로서 작용할 수 있다. 통상적으로 사용하는 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 및 연관된 염기를 포함한다. 염기(예 : 피리딘)는 그 자신의 용매로서 작용하고 어떠한 추가의 용매도 필요로 하지 않는다. 일반적으로, 반응은 약 20 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 30 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 경우, 약 2 내지 약 200시간 이후에 실제로 종결한다. 반응의 생성물은 반응 용매를 간단히 제거함으로써, 예를 들면 감압하에 증발시켜 분리할 수 있다. 또한, 반응 혼합물에 물을 가할 수도 있고, 생성물을 여과로 수집하거나 수불혼화성 용매로 추출한다. 이렇게 하여 분리된 생성물은, 경우에 따라, 몇몇의 공지된 기술중의 어느 기술로도 추가로 정제할 수 있다.
이렇게 하여 제조된 아실화 중간체를 표준 제조방법에 따라 최종적으로 환원시켜 본 화합물을 제공한다. 사용하기에 적합한 전형적인 환원제로는 하이드라이드 환원제[예 : 수소화 알루미늄리튬 및 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드]를 포함하며, 이들이 바람직하다. 전형적으로, 과량의 환원제를 상호용매중의 아실화 중간체와 혼합한다. 반응은 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 경우 약 1 내지 약 12시간 이후에 실제로 종결한다. 이어서, 목적하는 생성물을 당해 분야에서 통상적인 숙련가에게 공지된 제조방법으로 분리할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 할로겐 치환된 화합물을 3-치환된-4-메틸-4-(3-치환된 페닐)피페리딘 중간체로 직접 치환시켜 제조할 수도 있다. 이 반응은 다음 반응도식을 나타낸다.
Figure kpo00012
상기식에서, R1, R2, R3및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 우수한 이탈그룹(예 : 할로겐)이다.
이 반응은 상호용매중의 대량 등몰량의 2가지 출발물질을 혼합함으로써 수행한다. 약간 과량의 할로겐 치환된 화합물을 이용하여 반응을 종결시킬 수 있다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 전형적인 상호용매로는 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸 포름아미드 등)를 포함한다. 그외에, 바람직하게는 반응은 반응의 부산물로서 형성된 할로겐화, 수소산용 산 스캐빈저로서 작용하는 염기(예 : 중탄산나트륨)의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 약 40 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 경우 약 30분 내지 24시간 이후에 종결한다. 생성물은, 경우에 따라, 표준 제조방법으로 분리하고 정제한다. 상기 반응에서 R3이 알켄그룹인 경우, 이중결합을 표준조건하에 후속 환원시켜 알킬 치환체를 제공할 수 있다.
Z가
Figure kpo00013
인 본 발명의 화합물은 3-치환된-4-메틸-4-(3-치환된 페닐)피페리딘 출발물질을 적합하게 치환된 케토 치환된 알켄과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 다음 반응도식으로 나타낸다.
Figure kpo00014
상기식에서, R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 상호용매(예 : N,N-디메틸 포름아미드)중의 대략 등몰량의 출발물질을 혼합함으로써 수행한다. 반응은 약 20 내지 약 150℃의 온도에서 수행하는 경우 약 10분 내지 약 24시간 이후에 실제로 종결한다. 생성물은 표준 제조방법으로 분리하고, 정제하여, 경우에 따라, 본 발명의 화합물을 제공한다.
바람직하게는, Z가
Figure kpo00015
이고, R4가 수소인 본 발명의 화합물은, 하이드라이드 환원제(예 : 수소화 알루미늄 리튬, 나트륨 보로하이드라이드 등)중의 어떠한 것과 같은 표준 환원제를 사용하여 Z가
Figure kpo00016
인 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 제조한다. 이 반응은, 잔존하는 물을 바람직하게는 제거하면서, 비반응성 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 연관된 용매)중에서 수행한다. 생성물은 표준제조방법으로 분리한다.
R4가 C1-6알킬 또는 벤질, 펜에틸 또는 펜프로필인 경우, 알칼리 금속 양이온은 R4가 수소인 화합물을 사용하여 형성되며, 상응하는 할라이드 유도체와 반응한다.
R4가 아실인 경우, R4가 수소인 화합물을, 예를 들면, 표준 아실화 조건에 따라 아실 할라이드로 아실화시킨다.
피페리딘의 염은 아민염을 제조하는데 통상적으로 이용되는 방법으로 제조한다. 특히, 피페리딘의 산 부가염은 피페리딘을 일반적으로는 비반응성 유기용매중에서 pKa가 약 4미만인 적합한 산과 반응시켜 제조한다. 적합한 산으로는 무기산(예 : 염산, 브롬산 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 인산 등)을 포함한다. 또한, 유기산은, 예를 들면, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 클로로아세트산 등도 사용한다. 반응에서 사용된 통상적인 용매로는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 일반적으로 4급 염은 피페리딘을 알킬설페이트(예 : 황산메틸) 또는 알킬 할라이드(예 : 요오드화 메틸, 브롬화 에틸, 요오드화프로필 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 출발물질로서 이용하는 3-치환된-4-메틸-4-(3-하이드록시- 또는 -알카노일옥시페닐)피페리딘 유도체는 본 명세서에서 참조로 인용한 문헌[참조 : 짐머만(Zimmerman)의 미합중국 특허 제4,081,450호]에 교시되어 있는 일반적인 제조방법으로 제조한다. 바람직하게는, R2가 수소인 화합물은 본 명세서에서 참조로 인용한 문헌[참조 : 바네트(Barnett)의 미합중국 특허 제4,581,456호]의 제조방법으로 제조하지만, 바네트의 문헌에 교시된 방법에 의해 바람직한 α-입체화학에 비하여 β-입체화학이 바람직하도록 조정한다. 바네트의 제조방법에 따라, 3-알콕시브로모벤젠 유도체를 알칼리튬시약과 반응시켜 3-알콕시페닐리튬을 동족체로 전환시킨다.
3-알콕시페닐리튬 유도체를 1-알킬-4-피페리딘과 반응시켜 상응하는 1-알킬-4-(3-알콕시페닐)피페리디놀 유도체를 수득한다. 이렇게 하여 제조된 피페리디놀을 산으로 탈수시켜 상응하는 1-알킬-4-(3-알콕시페닐)테트라하이드로피리딘 유도체를 수득하고, 이를 용이하게 메탈로엔아민 알킬화하여 적합한 1-알킬-4-메틸-4-(3-알콕시페닐)테트라하이드로피리딘 유도체를 수득한다. 이렇게 하여 제조된 화합물은 포름알데히드, 적합한 아민 및 황산과의 반응시에 1-알킬-4-메틸-4-(3-알콕시페닐)-3-테트라하이드로피리딘메탄아민으로 전환시킨다. 이어서, 메탄아민을 1-알킬-3,4-디메틸-4-(3-알콕시페닐)피페리딘으로 촉매적으로 수소화하고, 이를 최종적으로 1-위치에서 탈알킬화하고, 메톡시그룹은 페닐환의 3-위치에서 하이드록시그룹으로 전환시켜 본 발명에서 이용하는 3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 출발물질을 수득한다. 이 반응순서는 다음 반응도식으로 용이하게 이해할 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, R6은 C1-3알콕시이고, R7은 C1-6알킬이며, R8은 C1-4알킬이고, R9및 R10은 독립적으로 C1-3알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 피페리딘, 피페라진, N-메틸 피페라진, 모르폴린 또는 피롤리딘을 형성하며, Y는 할로겐이다.
전술한 방법의 제1단계는 3-알콕시브로모벤젠을 알킬리튬 시약과 반응시켜 3-알콕시페닐리튬 시약을 형성하는 단계이다. 전형적으로, 이 반응은 불활성 조건하에 적합한 비반응성 용매(예 : 무수 디에틸 에테르 또는 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란)의 존재하에 수행한다. 이 방법에서 사용된 바람직한 알킬리튬 시약은 n-부틸리튬, 특히 2급-부틸리튬이다. 일반적으로 대략 등몰량 내지 약간 과량의 알킬리튬 시약을 반응 혼합물에 가한다. 반응은 약 -20 내지 약 -100℃, 보다 바람직하게는 약 -50 내지 약 -55℃의 온도에서 수행한다.
일단 3-알콕시페닐리튬 시약이 형성되면, 온도를 -20 내지 -100℃로 유지하면서 대략 등몰량의 1-알킬-4-피페리돈을 혼합물에 가한다. 전형적으로 반응은 약 1 내지 24시간 이후에 종결한다. 이때, 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온한다. 생성물은 잔존하는 리튬 시약을 급냉시키기 위해서 포화 염화나트륨을 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 분리시킨다.
유기층을 분리하고, 경우에 따라, 추가로 정제하여 적합한 1-알킬-4-(3-알콕시페닐)피페리디놀 유도체를 수득한다.
상기에서 제조한 4-페닐피페리디놀의 탈수는 공지된 제조방법에 따라 강산을 사용하여 수행한다. 탈수는 몇몇의 강산(예 : 염소산, 브롬화수소산 등)중의 어느 것을 각종 양으로 사용하여 일어나지만, 바람직하게는 탈수는 인산, 또는 특히 p-톨루엔설폰산 및 톨루엔 또는 벤젠을 사용하여 수행한다. 전형적으로, 이 반응은 환류조건하에, 보다 일반적으로는 약 50 내지 150℃에서 수행한다. 일반적으로, 이렇게 하여 형성된 생성물은 생성물의 염 형태의 산성 수용액을 염기성화시키고 수용액을 몇몇의 수분혼화성 용매중의 어느 하나로 추출시킴으로써 분리시킨다. 이어서, 증발시켜 생성된 잔사를 경우에 따라 추가로 정제할 수 있다.
1-알킬-4-메틸-4-(3-알콕시페닐)테트라하이드로피리딘 유도체는 메탈로엔아민 알킬화에 의해 제조한다. 바람직하게는, 이 반응은 불활성 대기(예 : 질소 또는 아르곤)하에 테트라하이드로푸란중의 n-부틸리튬을 사용하여 수행한다. 일반적으로, 약간 과량의 n-부틸리튬을 약 -50 내지 약 0℃, 보다 바람직하게는 약 -20 내지 약 -10℃의 온도로 냉각시킨 THF중의 1-알킬-4-(3-알콕시페닐)테트라하이드로피리딘의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 약 10 내지 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물의 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 약 1.0 내지 1.5당량의 메틸 할라이드를 용액에 가한다. 약 5 내지 60분이 지난 후, 물을 반응 혼합물에 가하고 유기상을 수집한다. 생성물을 표준 제조방법에 따라 정제할 수 있지만, 조생성물을 진공하에 증류시키거나 헥산 : 에틸 아세테이트(65 : 35, v/v)의 혼합물 및 실리카 겔에서 약 2시간 동안 슬러리화시킴으로써 조생성물을 정제하는 것이 바람직하다. 후자의 방법에 따라, 생성물을 여과로 분리한 다음, 여액을 감압하에 증발시킨다.
이 방법의 후속단계는 아미노메틸화의 만니히(Mannich) 반응을 비융합 엔도사이클릭 엔아민에 적용하는 단계이다. 이 반응은 약 1.2 내지 2.0 당량의 수성 포름알데이히드와 약 1.3 내지 2.0 당량의 2급 아민 NHR9R10을 적합한 용매중에서 혼합함으로써 수행한다. 물이 바람직한 용매이지만, 또한 기타의 비친핵성 용매(예 : 아세톤 및 아세토니트릴)도 이 반응에 이용할 수 있다. 이 용액의 pH는 비친핵성 음이온을 제공하는 산을 사용하여 약 3.0 내지 4.0으로 조정한다. 이러한 산의 예로는 황산, 설폰산(예 : 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 인산 및 사불화붕산을 포함한다. 바람직한 산은 황산이다. 이 용액에, 전형적으로 수성 황산에 용해된 1당량의 1-알킬-4-메틸-4-(3-알콕시페닐)테트라하이드로피리딘을 가하고, 전술한 바와 같은 비친핵성산 또는 2급 아민을 사용하여 용액의 pH를 3.0 내지 3.5로 재조정한다. 반응 도중에 상기한 pH를 유지하여 최적의 결과를 얻는 것이 바람직하지만, 반응을 약 1.0 내지 5.0의 pH에서 수행할 수 있다. 반응은 약 50 내지 약 80℃, 보다 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 수행하는 경우, 약 1 내지 약 4시간, 보다 전형적으로는 약 2시간 이후에 실제로 종결한다. 이어서, 반응을 약 30℃로 냉각시키고 수산화나트륨 용액에 가한다. 이 용액은 수불혼화성 유기용매(예 : 헥산 또는 에틸 아세테이트)를 사용하여 추출하고, 유기상을 물로 세척하면서 잔존하는 포름알데히드를 제거하고, 감압하에 증발건조시킨다.
이 방법의 후속단계는 상기에서 제조한 1-알킬-4-메틸-4-(3-알콕시페닐)-3-테트라하이드로피리딘메탄아민을 상응하는 트랜스-1-알킬-3,4-디메틸-4-(3-알콕시페닐)피페리딘을 촉매적 수소화시키는 단계이다. 이 반응은 실제로 2단계로 발생한다. 제1단계는 외부의 C-N 결합이 환원성 분리되어 3-메틸테트라하이드로피리딘을 형성하는 가수소분해반응이다. 제2단계에서, 테트라하이드로피리딘 환중의 2,3-이중결합이 환원되어 목적하는 피페리딘환을 수득한다.
엔아민 이중결합을 환원시킴으로써 피페리딘환의 3 및 4번째 탄소원자에서 결정적인 상대적 입체화학이 도입된다. 환원은 입체선택성이 완전하게 발생하지 않는다. 이 방법에서 이용된 촉매는 각종 팔라듐중에서 선택하고 바람직하게는 백금 촉매이다.
바람직하게는, 방법의 촉매적 수소화 단계는 산성반응매질에서 수행한다. 방법에서 사용하기에 적합한 용매로는 알콜(예 : 메탄올 또는 에탄올)은 물론 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헥산 등을 포함한다.
적합한 입체화학적 결과는 이용된 촉매의 양에 좌우되는 것으로 나타났다. 목적하는 입체화학적 결과를 유도하는데 필요한 촉매의 양은 각종 촉매 독성의 존재 또는 부재에 대해서 출발물질의 순도에 좌우된다.
반응 용기중의 수소압은 중요하지 않지만 약 5 내지 200psi의 범위일 수 있다. 용량에 대한 출발물질의 농도는 바람직하게는 출발물질의 그램당 약 20ml의 액체이어야 하지만, 또한 증가되거나 감소된 농도의 출발물질도 이용할 수 있다. 본 명세서에서 특정화한 조건하에, 촉매적 수소화의 경과시간은 분자를 과환원(over-reduction)시킬 수 없기 때문에 중요하지 않다. 반응은 24시간 이하 또는 그 이상 동안 계속할 수 있는 반면, 이론적 2몰의 수소를 소비한 이후에도 환원조건을 계속할 필요는 없다. 생성물은 반응 혼합물을 적층토를 통해 여과하고 여액을 감압하에 증발건조시킴으로써 분리한다. 이렇게 하여 분리한 생성물은 추가로 정제할 필요가 없으며 바람직하게는 부분입체이성체 혼합물을 직접 후속 반응으로 보낸다.
이어서, 알킬 치환제를 표준 탈알킬화 방법으로 피페리딘환중의 1-위치로부터 제거한다. 바람직하게는, 클로로포르메이트 유도체, 특히 비닐 또는 페닐 유도체를 이용하고 산을 사용하여 제거한다. 이어서, 상기에서 제조된 알콕시 화합물을 상응하는 페놀로 탈메틸화시킨다. 일반적으로, 이 반응은 48% 수성 브롬화 수소산 용액중의 화합물을 반응시킴으로써 수행한다. 이 반응은 50 내지 약 150℃의 온도, 보다 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 경우 약 30분 내지 약 24시간 이후에 실제적으로 종결한다. 이어서, 혼합물은 용액을 냉각시킴으로써 후처리하고, 염기를 사용하여 약 8의 pH를 중화시킨다. 이 수용액은 수불혼화성 유기용매를 사용하여 추출한다. 이어서, 바람직하게는 유기상을 증발시킨 잔사를 후속 단계에서 직접 사용한다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 출발물질로서 이용하는 화합물은 상기에서 제조한 1-알킬-4-메틸-4-(3-알콕시페닐)-3-테트라하이드로피리딘메탄아민을 3-위치에서 브롬화시키고, 이렇게 하여 제조한 브로모 중간체를 리튬화(lithiating)시킨 다음, 브로모 중간체를 할라이드 R2CH2Y와 반응시켜 상응하는 1-알킬-3-치환된-4-메틸-4-(4-알콕시페닐)테트라하이드로피리딘메탄아민을 수득한다. 이어서, 이 화합물을 환원시키고 전술한 출발물질로 전환시킨다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 분할된 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 합성에 사용된 분할에 출발물질을 제조하기 위해 이용된 바람직한 제조방법은 1,3-디알킬-4-메틸-4-(3-알콕시페닐)피페리딘을 (+)- 또는 (-)-디벤조일 타르타르산으로 처리하여 분할된 중간체를 제공하는 방법이다. 이 화합물을 1-위치에서 비닐 클로로포르메이트를 사용하여 탈알킬화시켜 최종적으로 목적하는 4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 이성체로 전환시킨다.
이 반응은 다른 반응도식으로 도시한다.
Figure kpo00018
상기식에서 R2, R6및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
당해 업계에서 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 또한 본 발명의 개개의 트랜스 입체이성체는, 경우에 따라, 본 발명의 트랜스 이성체 화합물의 상응하는 라세미 혼합물로부터 (+)- 또는 (-)-디벤조일 타르타르산을 사용해서 분리할 수도 있다.
따라서 일반적인, 경우에서, 본 발명은 (A) 다음 일반식(a)의 화합물을 환원시키거나, (B) 다음 일반식(b)의 화합물을 일반식
Figure kpo00019
(여기서, Y는 우수한 이탈그룹이다)의 화합물과 반응시키거나, (C) 다음 일반식(b)의 화합물을 일반식
Figure kpo00020
의 화합물과 반응시켜 Z가
Figure kpo00021
인 다음 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, (D) 다음 일반식(c)의 화합물을 환원시켜 Z가
Figure kpo00022
이고 R4는 수소인 다음 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
상기 식에서, R1, R2, R3, Z, R4, R5및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
다음의 실시예는 본 발명의 특정한 화합물 및 이의 제조방법을 추가로 설명한다. 실시예는 어떠한 면으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없으며, 그렇게 해석해서도 안된다.
[실시예 1]
트랜스-(+)-1-(n-헥실)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
A. 트랜스-(+)-1-(n-헥사노일)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘
트랜스-(+)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(2.0g,9.76mM), N,N-디메틸포름아미드(100ml) 및 트리에틸아민(2.90g, 4ml, 28.8mM)을 250ml들이 환저 플래스크에 넣는다. 혼합물을 헥사노일클로라이드(3.94g, 29.63mM)를 가한다. 반응 혼합물에 약 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 물(400ml)에 부어넣고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 혼합하고 1N 염산 및 포화염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 생성된, 트랜스-(+)-1-(n-헥사노일)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘을 함유하는 잔사를 후속 반응에서 직접 사용한다.
B. 레드-알[Red-Al, 미합중국 위스컨신 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터의 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시) 알루미늄 하이드라이드](100ml) 및 톨루엔(20ml)을 250ml들이 환저 플래스크에 넣는다. 상기한 톨루엔(약 50ml)에 용해된 분리된 잔사의 용액을 혼합물에 적가한다. 반응물을 실온에서 약 60분 동안 교반하고 pH10 완충액(400ml)을 가하여 냉각시킨다. 혼합물의 pH는 1N 염산으로 약 9.8로 조정하고 혼합물은 톨루엔으로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 생성된 잔사는 헥산 : 에틸 아세테이트(1.5 : 1, v : v)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 주성분을 함유하는 분획을 혼합하고 이로부터 용매를 증발시켜 목적하는 화합물을 유리 염기로서 수득한다.
염기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 염산과 혼합하여 트랜스-(+)-1-(n-헥실)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
원소분석(C19H31ClNO)
이론치(%) : C ; 70.02, H ; 9.90, N ; 4.30.
실측치(%) : C ; 70.27, H ; 9.99, N ; 4.48.
H-NMR(CDCl3) : δ7.30-6.62(m,4H) ; 2.91-1.40(m,11H) ; 1.32(s,6H) ; 1.29(s,3H) ; 0.88(m,3H) ; 0.76(d,3H,J=7Hz).
실시예 2 내지 7은 실시예 1에 설명한 통상적인 제법으로 제조한다.
[실시예 2]
트랜스-(-)-1-(n-헥실)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H31ClNO)
이론치(%) : C ; 70.02, H ; 9.90, N ; 4.30.
실측치(%) : C ; 70.09, H ; 9.81, N ; 4.42.
H-NMR(CDCl3) : δ7.30-6.62(m,4H) ; 2.91-1.40(m,11H) ; 1.32(s,6H) ; 1.29(s,3H) ; 0.88(m,3H) ; 0.76(d,3H,J=7Hz).
[실시예 3]
트랜스-(±)-1-(4-메틸-4-펜테닐)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=95°내지 105℃)
원소분석(C19H30ClNO)
이론치(%) : C ; 70.45, H ; 9.34, N ; 4.32.
실측치(%) : C ; 70.52, H ; 9.34, N ; 4.23.
H-NMR(CDCl3) : δ0.76(3H,d,J=7Hz) ; 1.3(3H,s) ; 1.72(3H,s) ; 4.7(2H,d,J=5Hz) ; 6.64(1H,dd) ; 6.77(1H,s) ; 6.86(1H,d,J=7Hz) ; 7.18(1H,t,J=6Hz).
[실시예 4]
트랜스-(±)-1-(5-메틸헥실)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=175 내지 177℃)
원소분석(C20H36ClNO)
이론치(%) : C ; 70.66, H ; 10.08, N ; 4.12.
실측치(%) : C ; 71.00, H ; 9.84, N ; 4.44.
H-NMR(CDCl3) : δ7.30-6.60(m,4H) ; 3.66-1.12(m,20H) ; [1.10(d,J=7H2), 0.97(d,J=7Hz),3H] ; 0.90-0.76(m,5H).
[실시예 5]
트랜스-(±)-1-(사이클로펜틸메틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H31ClNO)
이론치(%) : C ; 70.45, H ; 9.34, N ; 4.32.
실측치(%) : C ; 70.68, H ; 9.14, N ; 4.58.
H-NMR(CDCl3) : 7.31-6.64(m,4H) ; 3.70-1.42(m,18H) ; [1.40(s),1.36(s),3H)] ; [1.10(d,J=8Hz), 1.00(d,J=8Hz), 3H]ppm.
[실시예 6]
트랜스-(±)-1-(2-사이클로펜틸에틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
H-NMR(CDCl3) : δ0.76(3H,d,J=7Hz) ; 1.32(3H,s) ; 2.8-2.9(1H,m) ; 6.65(1H,m) ; 6.75(1H,m) ; 6.85(1H,d,J=8Hz) ; 7.15(1H,t,J=6Hz).
[실시예 7]
트랜스-(±)-1-[2-(2-사이클로펜텐-1-일)에틸]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=100 내지 130℃)
원소분석(C20H30ClNO)
이론치(%) : C ; 71.51, H ; 9.00, N ; 4.17.
실측치(%) : C ; 71.25, H ; 8.92, N ; 4.29.
H-NMR(CDCl3) : δ0.75(3H,d,J=6Hz) ; 1.32(3H,s) ; 5.72(2H,m) ; 66.5(1H,d,J=7Hz) ; 6.75(1H,s) ; 6.85(1H,d,J=6Hz) ; 7.16(1H,t,J=7Hz).
[실시예 8]
트랜스-(±)-1-(n-헵틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드(20ml)중의 트랜스-(±)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(1.0g, 0.0049M) 및 트리에틸아민(1.25g, 0.02M)의 용액에 헵타노일 클로라이드(1.8g, 0.012M)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고 물(200ml)에 부어 넣는다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트의 분획(100ml)으로 5회 추출하고, 유기상을 혼합한다. 유기 용액을 1N 염산(200ml), 포화증탄산나트륨 용액(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 염화나트륨과 무수 황산나트륨과의 혼합물 상에서 건조시킨다. 무수 유기 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르에 용해시킨다. 이 용액을 약 0℃로 냉각시키고 수소화 알루미늄 리튬(600mg, 0.016M)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 물(0.6ml)을 가한 다음, 15% 수산화나트륨(1.8ml) 및 물(0.6ml)을 가한다. 용액을 여과하고 여액을 염화나트륨 및 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 유기상을 진공하에 증발시키고 잔사는 트리에틸아민(0.5용량%)을 용출제로서 함유하는 헥산 : 에틸 아세테이트(3 : 1, v : v)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 주성분을 함유하는 분획을 혼합하고 이로부터 용매를 증발시킨다. 하이드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 수득한다(융점=155°내지 157℃).
원소분석(C20H34ClNO)
이론치(%) : C ; 70.66, H ; 10.08, N ; 4.12.
실측치(%) : C ; 70.83, H ; 9.79, N ; 3.89.
H-NMR(CDCl3) : δ7.28-6.48(m,4H) ; 1.28(s,3H) ; 0.85(m,3H) ; 0.75(d,3H,J=7Hz).
실시예 9 내지 12는 실시예 8에 설명한 통상적인 제법으로 제조한다.
[실시예 9]
트랜스-(±)-1-(3-사이클로펜틸프로필)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=171 내지 174℃)
원소분석(C21H24ClNO)
이론치(%) : C ; 71.66, H ; 9.74, N ; 3.98.
실측치(%) : C ; 71.53, H ; 9.46, N ; 4.06.
H-NMR(CDCl3) : δ7.19-6.48(m,4H) ; 3.60(t,2H,J=7Hz) ; 1.25(s,3H) ; 0.78(d,3H,J=7Hz).
[실시예 10]
트랜스-(±)-1-(사이클로헥실메틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=80℃)
원소분석(C20H32ClNO)
이론치(%) : C ; 71.08, H ; 9.55, N ; 4.14.
실측치(%) : C ; 70.85, H ; 9.48, N ; 3.78.
H-NMR(CDCl3) : δ7.20-6.49(m,4H) ; 3.44(d,2H,J=7Hz) ; 1.28(s,3H) ; 0.76(d,3H,J=7Hz).
[실시예 11]
트랜스-(±)-1-(3-사이클로헥실프로필)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=195°내지 197℃)
원소분석(C22H36ClNO)
이론치(%) : C ; 72.20, H ; 9.92, N ; 3.83.
실측치(%) : C ; 71.98, H ; 9.79, N ; 3.85.
H-NMR(CDCl3) : δ7.19-6.48(m,4H) ; 3.60(t,2H,J=7Hz) ; 1.28(s,3H) ; 0.75(d,3H,J=7Hz).
[실시예 12]
트랜스-(±)-1-(3,3-디메틸부틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=198°내지 200℃)
원소분석(C19H32ClNO)
이론치(%) : C ; 70.02, H ; 9.90, N ; 4.30.
실측치(%) : C ; 70.19, H ; 9.66, N ; 4.38.
H-NMR(CDCl3) : δ7.22-6.59(m,4H) ; 3.70-1.66(m,11H) ; 1.59(s,3H) ; [1.42(s), 1.37(s) 3H] ; [1.16(d,J=7H2), 1.02(d.J=7Hz) 3H] ; 0.99(s,3H) ; 0.91(s,3H).
[실시예 13]
트랜스-(±)-1-(2-사이클로헥실에틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해된 트랜스-(±)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(500mg, 2.4mM)의 용액에 중탄산나트륨(244mg, 2.9mM) 및 2-사이클로헥실에틸브로마이드(554mg, 2.9mM)를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 얼음에 부어넣고 pH를 약 9.8로 조정한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기상을 혼합한 다음 무수 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 조물질(690ml)을 수득한다. 하이드로클로라이드 염을 제조하여 시스-(±)-1-(2-사이클로헥실에틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(총량 330mg)를 수득한다(융점=178 내지 180℃).
원소분석(C21H34ClNO)
이론치(%) : C ; 71.66, H ; 9.74, N ; 3.98.
실측치(%) : C ; 71.36, H ; 9.93, N ; 4.23.
H-NMR(CDCl3) : δ0.77(3H,d,J=6Hz) ; 1.32(3H,s) ; 1.48-1.78(10H,m) ; 6.64(1H,dd) ; 6.78(1H,s) ; 6.87(1H,d,J=6Hz) ; 7.18(1H,t,J=6Hz).
실시예 14 내지 16은 실시예 13에 개설한 통상적인 제법으로 제조한다.
[실시예 14]
트랜스-(±)-1-(n-펜틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C18H30ClNO)
이론치(%) : C ; 69.32, H ; 9.70, N ; 4.49.
실측치(%) : C ; 69.43, H ; 9.85, N ; 4.67.
H-NMR(CDCl3) : δ0.75(3H,d,J=6Hz) ; 0.88(3H,+,J=6Hz,s) ; 1.3(3H,s) ; 1.98(1H,m) ; 6.64(1H,dd) ; 6.75(1H,s) ; 6.83(1H,d,J=7Hz) ; 7.15(1H,t,J=9Hz).
[실시예 15]
트랜스-(±)-1-(4-메틸펜틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H30ClNO)
이론치(%) : C ; 70.02, H ; 9.90, N ; 4.30.
실측치(%) : C ; 69.89, H ; 9.77, N ; 4.27.
H-NMR(CDCl3) : δ0.77(3H,d,J=7Hz) ; 0.88(6H,d,J=7Hz) ; 1.32(3H,s) ; 6.62(1H,dd) ; 6.76(1H,s) ; 6.83(1H,d,J=6Hz) ; 7.15(1H,t,J=6Hz).
[실시예 16]
트랜스-(±)-1-(3-메틸부틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=155°내지 158℃)
원소분석(C18H30ClNO)
이론치(%) : C ; 69.32, H ; 9.70, N ; 4.49.
실측치(%) : C ; 69.50, H ; 9.66, N ; 4.45.
H-NMR(CDCl3) : δ0.77(3H,d,J=6Hz) ; 0.89(6H,d,J=6Hz) ; 6.62(1H,dd) ; 6.78(1H,s) ; 6.87(1H,d,J=6Hz) ; 7.15(1H,t,J=7Hz).
[실시예 17]
트랜스-(±)-1-(1-사이클로펜틸프로파논-3-일)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=80 내지 100℃)
N,N-디메틸포름아미드(60ml)중의 트랜스-(±)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(1.0g)의 용액에 3-사이클로펜틸프로펜-3-온(5.0g)에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 디에틸 에테르와 물과의 혼합물에 부어 넣는다. 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하고 유기상을 분리한 다음, 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 유리 염기(1.8g)를 수득한다. 이 물질을 이산화 실리콘 수지상에서 정제하고 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 원소분석은 유리 염기에 대하여 계산한다.
원소분석(C21H31NO2)
이론치(%) : C ; 76.55, H ; 9.48, N ; 4.25.
실측치(%) : C ; 76.28, H ; 9.59, N ; 4.12.
H-NMR(CDCl3) : δ0.74(3H,d,J=7Hz) ; 1.30(3H,s) ; 6.63(1H,d,J=8Hz) ; 6.74(1H,s) ; 6.84(1H,d,J=6Hz) ; 7.16(1H,t,J=6Hz).
[실시예 18]
트랜스-(±)-1-(R,S-(1-(사이클로펜틸프로파논-3-일)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
무수 디에틸 에테르(100ml)중의 트랜스-(±)-1-(1-(사이클로펜틸프로파논-3-일)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘의 용액에 THF 중의 1M 수산화 알루미늄 리튬(2.0ml)를 가한다. 혼합물을 90분 동안 환류시키고 약 0℃로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(5ml)를 혼합물에 가한 다음 결정화를 유도하기에 충분하도록 세척한다. 고체를 경사시키고 생성된 여액을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 하이드로클로라이드 염을 전환시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 원소분석은 유리 염기에 대하여 계산한다.
원소분석(C21H33NO2)
이론치(%) : C ; 76.09, H ; 10.03, N ; 4.23.
실측치(%) : C ; 76.07, H ; 10.09, N ; 4.01.
H-NMR(CDCl3) : δ0.54(3H,d,J=6Hz) ; 1.28(3H,s) ; 3.62(1H,q,H=10Hz) ; 6.6(1H,d,H=8Hz) ; 6.71(2H,t,J=9Hz) ; 7.1(1H,t,J=9Hz) : 7.47(1H, 넓은 단일선).
실시예 19 내지 34는 상기 설명한 통상적인 제법으로 제조한다.
[실시예 19]
트랜스-(±)-1-(3-옥소-4-메틸펜틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H30ClNO2)
이론치(%) : C ; 67.14, H ; 8.90, N ; 4.12.
실측치(%) : C ; 67.43, H ; 8.83, N ; 3.82.
[실시예 20]
트랜스-(±)-1-[R,S-(3-하이드록시-4-메틸펜틸)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H32ClNO2)
이론치(%) : C ; 66.74, H ; 9.43, N ; 4.10.
실측치(%) : C ; 66.54, H ; 9.45, N ; 4.30.
H-NMR(CDCl3) : δ0.6(3H,t,J=6Hz) ; 0.92(3H,t,H=4Hz) ; 0.98(3H,t,J=5Hz) ; 1.3(3H,s) ; 6.62(1H,d,H=8Hz) ; 6.74(2H,m) ; 7.12(1H,t,H=6Hz) ; 7.4-7.2(1H, 넓은 단일선).
[실시예 21]
트랜스-(±)-1-(5-n-헥세닐)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H30ClNO)
이론치(%) : C ; 70.45, H ; 9.34, N ; 4.32.
실측치(%) : C ; 70.68, H ; 9.13, N ; 4.16.
H-NMR(CDCl3) : δ0.77(3H,d,J=6Hz) ; 1.3(3H,s) ; 4.92-5.06(2H,m) ; 5.74-5.9(1H,m) ; 6.64(1H,m) ; 6.76(1H,s) ; 6.85(1H,d,J=7Hz) ; 7.16(1H,t,J=7Hz).
[실시예 22]
트랜스-(±)-1-(n-헥실)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H32ClNO)
이론치(%) : C ; 70.02, H ; 9.90, N ; 4.30.
실측치(%) : C ; 69.79, H ; 10.15, N ; 4.17.
H-NMR(CDCl3) : δ0.76(3H,d,J=6Hz) ; 0.82-0.92(3H,넓은 삼중선) ; 1.3(3H,s) ; 6.63(1H,m) ; 6.75(1H,s) ; 6.85(1H,d,J=7Hz) ; 7.17(1H,t,J=7Hz).
[실시예 23]
트랜스-(+)-1-[S-(3-하이드록시-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(융점=142°내지 143℃)
원소분석(C22H35NO2)
이론치(%) : C ; 76.48, H ; 10.21, N ; 4.05.
실측치(%) : C ; 76.64, H ; 10.48, N ; 4.17.
[실시예 24]
트랜스-(-)-1-[S-(3-하이드록시-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(융점=151°내지 152℃)
[α]589=-64.9655, [α]365=-211.655.
원소분석(C22H35NO2)
이론치(%) : C ; 76.48, H ; 10.21, N ; 4.05.
실측치(%) : C ; 76.71, H ; 10.43, N ; 4.05.
[실시예 25]
트랜스-(+)-1-[R-(3-하이드록시-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(융점=150°내지 151℃)
[α]589=+73.6069, [α]365=+238.963
원소분석(C22H35NO2)
이론치(%) : C ; 76.48, H ; 10.21, N ; 4.05.
실측치(%) : C ; 76.24, H ; 9.92, N ; 4.18.
[실시예 26]
트랜스-(-)-1-[R-(3-하이드록시-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(융점=141°내지 143℃)
[α]589=-68.81, [α]365=-223.88.
원소분석(C22H35NO2)
이론치(%) : C ; 76.48, H ; 10.21, N ; 4.05.
실측치(%) : C ; 76.40, H ; 10.35, N ; 4.01.
[실시예 27]
트랜스-(±)-1-[R,S-(3-하이드록시-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C22H36ClNO2)
이론치(%) : C ; 69.18, H ; 9.50, N ; 3.67.
실측치(%) : C ; 68.97, H ; 9.37, N ; 3.70.
[실시예 28]
트랜스-(+)-1-(5-메틸헥실)-3,4-디메틸-4-(하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
[α]365=+195.429
원소분석(C20H34ClNO)
이론치(%) : C ; 70.66, H ; 10.08, N ; 4.12.
실측치(%) : C ; 70.42, H ; 9.95, N ; 4.09.
[실시예 29]
트랜스-(-)-1-(5-메틸헥실)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
[α]365=-207.669
원소분석(C20H34ClNO)
이론치(%) : C ; 70.66, H ; 10.08, N ; 4.12.
실측치(%) : C ; 70.40, H ; 10.31, N ; 4.32.
[실시예 30]
트랜스-(±)-1-[R,S-(3-하이드록시헥실)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H32ClNO2)
이론치(%) : C ; 66.74, H ; 9.43, N ; 4.10.
실측치(%) : C ; 66.90, H ; 9.20, N ; 4.19.
[실시예 31]
트랜스-(±)-1-[R,S-(3-메톡시-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=177 내지 173℃)
원소분석(C23H38ClNO2)
이론치(%) : C ; 69.76, H ; 9.67, N ; 3.54.
실측치(%) : C ; 70.00, H ; 9.93, N ; 3.45.
[실시예 32]
트랜스-(±)-1-(3-옥소-n-옥틸)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=122°내지 123℃)
원소분석(C21H34ClNO2)
이론치(%) : C ; 68.55, H ; 9.31, N ; 3.81.
실측치(%) : C ; 68.82, H ; 9.51, N ; 3.71.
[실시예 33]
트랜스-(±)-1-(3-옥소-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=170°내지 173℃)
원소분석(C22H35ClNO2)
이론치(%) : C ; 69.54, H ; 9.02, N ; 3.69.
실측치(%) : C ; 69.39, H ; 8.84, N ; 3.85.
[실시예 34]
트랜스-(±)-1-(3-옥소-n-헥실)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C19H30ClNO2)
이론치(%) : C ; 69.14, H ; 8.96, N ; 4.12.
실측치(%) : C ; 69.36, H ; 8.85, N ; 4.34.
[실시예 35]
트랜스-(±)-1-[3-(2-티에닐)프로필]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
A. 3-(2-티에닐)프로피오닐 클로라이드
메틸렌 클로라이드(2ml) 및 옥살릴 클로라이드(25ml)중의 3-(2-티에닐)프로피온산(5.0g, 0.032M)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드를 3방울 서서히 가한다. 기체를 증발시킨 다음 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 헥산(20ml)을 잔사에 가한다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 생성된 화합물, 즉 3-(2-티에닐)프로피오일 클로라이드를 후속 반응에 직접 사용한다.
B. N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 용해된 트랜스-(±)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(1.0g, 4.9mM) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(2.6g)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해된 3-(2-티에닐)프로피오닐 클로라이드(2.2g, 0.0126M)의 용액에 적가한다.
반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고 물(250ml)에 부어 넣는다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)의 분획으로 5회 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고, 1N 염산, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 염화나트륨과 무수 황산나트륨과의 혼합물상에서 건조시킨다. 유기상을 진공하에 증발시키고 잔사를 톨루엔(200ml)에 용해시킨다. 이 혼합물을 증발시키고 잔사를 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시킨다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(50ml)중의 레드-알(5ml)의 용액[톨루엔중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드의 3.4M 용액]을 가하다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고 pH 10 완충액(100ml)을 가한다. 이 용액을 에틸 아세테이트(100ml)의 분획으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고, 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 염화나트륨 및 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 유기 용액을 진공하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시킨다. 혼합물을 1N 염산(100ml)의 분획으로 2회 추출하고 산성 추출물을 혼합한 다음 디에틸 에테르로 세척한다. 수성 혼합물의 pH는 수산화나트륨으로 약 9.8로 조정하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(총량 200ml)로 2회 추출한다. 추출물을 혼합하고 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 염화나트륨 및 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사는 트리에틸아민(0.5용량%)을 용출제로서 함유하는 헥산 : 에틸 아세테이트(3 : 1, v : v)를 사용하여 크로마토그래피한다. 하이드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 수득하다(융점=101°내지 103℃).
원소분석(C20H28ClNOS)
이론치(%) : C ; 65.54, H ; 7.71, N ; 3.83
실측치(%) : C ; 65.37, H ; 7.98, N ; 4.02.
H-NMR(CDCl3) : δ7.21-6.50(m,7H) ; 1.27(s,3H) ; 0.77(d,3H,J=7Hz).
전술한 통상적인 제법으로 나머지 실시예를 수행한다.
[실시예 36]
트랜스-(+)-1-[3-(2-티에닐)프로필]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘(융점=100°내지 112℃)
원소분석(C20H28ClNOS)
이론치(%) : C ; 65.54, H ; 7.71, N ; 3.83.
실측치(%) : C ; 65.40, H ; 7.49, N ; 3.77.
H-NMR(CDCl3) : δ7.4-6.54(m,7H) ; 3.46-1.7(m,13H) ; 1.34(s,3H) ; 0.76(d,3H,J=7Hz).
[실시예 37]
트랜스-(-)-1-[3-(2-티에닐)프로필]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
M+=329
원소분석(C20H28ClNOS)
이론치(%) : C ; 65.64, H ; 7.71, N ; 3.83.
실측치(%) : C ; 65.94, H ; 7.49, N ; 3.95.
H-NMR(CDCl3) : δ7.4-6.54(m,7H) ; 3.46-1.7(m,13H) ; 1.34(s,3H) ; 0.76(d,3H,J=7Hz).
[실시예 38]
트랜스-(±)-1-[2-(2-티에닐)에틸]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=117°내지 119℃)
원소분석(C19H26ClNOS)
이론치(%) : C ; 64.84, H ; 7.45, N ; 3.98.
실측치(%) : C ; 65.09, H ; 7.62, N ; 3.69.
[실시예 39]
트랜스-(±)-1-[3-옥소-3-(2-티에닐)프로필]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=118 내지 120℃)
원소분석(C20H26ClNO2S)
이론치(%) : C ; 63.22, H ; 6.70, N ; 3.67.
실측치(%) : C ; 62.78, H ; 6.31, N ; 3.68.
[실시예 40]
트랜스-(±)-1-[R,S-[3-하이드록시-3-(2-티에닐)프로필]]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(융점=97°내지 99℃)
원소분석(C20H28ClNO2S)
이론치(%) : C ; 62.89, H ; 7.39, N ; 3.67.
실측치(%) : C ; 62.79, H ; 7.36, N ; 3.73.
[실시예 41]
트랜스-(±)-1-[3-(3-티에닐)프로필]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
원소분석(C20H28ClNOS)
이론치(%) : C ; 65.64, H ; 7.71, N ; 3.83.
실측치(%) : C ; 65.42, H ; 7.52, N ; 3.92.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 길항제의 무 또는 카파 수용체에서의 효과를 차단하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 그 자체로도 무 또는 카파 수용체를 차단시킬 필요가 있는 포유동물에게 수용체를 차단하는 용량의 본 발명의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 포유동물에서의 무 또는 카파 수용체를 차단하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 정의한 용어 "수용체를 차단하는 용량"이란 무 또는 카파 수용체를 차단시킬 필요가 있는 포유동물에게 투여할, 무 또는 카파 수용체를 차단하는데 필수적인 화합물의 양을 의미한다. 활성 화합물은 광범위한 용량에 걸쳐서 유효하다. 예를 들면, 1일 용량은 통상 약 0.05 내지 약 250mg/체중 kg의 범위내에 존재할 것이다. 성인 치료에서는, 단일 또는 분할 용량으로 약 0.5 내지 약 100mg/kg의 범위가 바람직하다. 그러나, 치료당시의 상태, 투여 화합물의 종류, 환자 개인의 연령, 체중, 반응 및 환자 증상의 중증도 및 선택된 투여경로 등 관련 분야의 의사가 화합물의 실제 투여량을 결정할 것이므로, 상기한 용량범위가 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해될 것이다. 화합물의 각종 경로(예 : 경구, 경피, 피하, 비강내, 근육내 및 정맥내 경로)로 투여할 수 있다.
무 및 카파 수용체는 뇌에서 생리학적으로 다양하게 작용하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 이러한 수용체와 관련된 포유동물의 각종 장해(예 : 식사장애, 마취제 과투여, 우울증, 흡연, 알콜중독, 성기능 감퇴, 쇼크, 발작, 척추손상 및 머리 외상)을 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명은 그 자체만으로도 무 또는 카파 수용체에서의 효능제의 효과를 차단하기 위한, 전술한 비율로 상기한 장해를 치료하는 방법에 관한 것이기도 한다.
본 발명의 화합물은 무 또는 카파 수용체를 차단할 수 있는 화합물의 능력을 측정하는 아편양 수용체 결합 분석에서 탁월한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이 분석은 다음 방법으로 수행한다.
무 및 델타(delta ; δ) 부위 실험용 수컷 스프래그 덜리(sprague Dawley) 래트 및 카파 부위 실험용 수컷 하틀리(Hartley) 기니아 피그를 절두하여 희생시키고 뇌를 꺼낸다. 뇌조직, 즉 소뇌를 제외한 무 및 델타 부위용 래트의 전뇌와 카파 부위용 기니아 피그의 피질을 테플론(Teflon) 및 유리 조직균질기에서 균질화시킨다. 상등액 I, 펠릿 IV, 분획을 질소 냉동기에서 1.33g/ml 농도에서 냉동시키고 사용하기 5주 미만동안 보관한다. 펠릿은 사용하기 이전에 생리학적 완충액으로 다시 수화시킨다.
실험용 화합물의 농도를(0.1 내지 1000nM로) 상승시키는 무 및 델타 부위에 대하여, 크렙스-헤페스(Kreb-Hepes) 완충액(pH 7.4) 및3H 리간드를 실온에서 폴리스티렌 튜브에서 혼합한다. 반응은 미리 37℃에서 20분 동안 예비 배양시킨 재수화 조직을 가하여 개시한다. 37℃ 수욕에서 20분 동안 반응 혼합물을 배양한다. 반응은 크렙스-헤페스 완충액(pH 7.4)에 미리 침지시킨 와르만(Whatman) GF/C 글래스 필터를 통해 신속하게 여과[아미콘 진공 다기관(Amicon vacuum manifolds)]하여 종결시킨다. 이어서, 여액을 빙냉 크렙스-헤페스 완충액(pH 7.4, 5ml)으로 2회 세척한다. 세척된 영액을 신틸레이션 바이알에 두고 pcs[아메르샴(Amersham)](10ml)를 가한 다음, 시료를 씨얼(Searle) D-300-β 계수기로 계수한다. 특정한 경우에서의 3회 실험 측정치에 대해 평균 및 표준 오차 통계치를 계산한다. 카파 부위를 위해 방법을 약간 변형한다. 조직은 농도가 100nM인 무 및 델타 수용체 부위 차단제로 예비처리한다. 반응 혼합물을 위한 배양시간은 370℃에서 45분이다.
Ki치(Ki walue)는 다음의 식에 따라 미니탭(minitap) 통계 프로그램을 사용하여 계산한다.
Figure kpo00027
상기 식에서, IC50은 50%의3H 리간드가 시험 화합물에 의해 나타나는 농도이고, KP는 수용체 부위에서3H 리간드에 대한 해리상수이다.
아편양 수용체 결합 분석에서 본 발명의 특정한 화합물의 평가결과는 하기의 표 1에 나타냈다. 표에서, 제1란은 평가된 화합물의 실시예 번호를 나타내며 ; 제2란은 무 수용체에서의 Ki치(nM)를 나타내고 ; 제3란은 카파 수용체에서의 Ki치(nM)를 나타낸다. 또한, 다음의 표 1 내지 4에서 화합물 A 내지 F로 명명한 화합물은 본 발명의 화합물에 대한 공지된 화합물의 활성을 비교하기 위하여 평가한 공지된 화합물이다.
화합물 A 내지 F는 다음과 같다 :
화합물 A : 4β-(3-하이드록시페닐)-3β,4α-디메틸-α-페닐-1-피페리딘프로판올 하이드로클로라이드
화합물 B : 3-(1,3α,4β-트리메틸-4α-피페리딜)페놀 하이드로클로라이드
화합물 C : 3-[4β-(3-하이드록시페닐)-3β,4α-디메틸-피페리디노]프로피오페논 말리에이트
화합물 D : 3-(3α,4β-디메틸-1-펜에틸-4α-피페리딜)-페놀 하이드로클로라이드
화합물 E : 날옥산
화합물 F : 날트렉손
Figure kpo00028
또한, 본 발명의 화합물은 마우스에서의 생체내 무 및 카파아편양 수용체 길항제 시험에서도 탁월한 활성을 나타낸다. 이 활성을 나타내기 위해 사용한 방법은 다음과 같다.
생체내 아편양 수용체 길항제를 측정하기 위해, 통상적으로 무통각성을 측정하기 위해 사용되는 라이딩 시험(writhing test)을 마우스를 사용하여 시험한다. 마우스 라이딩 반응은 후방의 수족을 신장시킨 이후의 복부 근조직의 수축도로서 정의한다. 라이딩은 0.6% 아세트산을 1ml의 용량/100g의 체중으로 복강내 투여하여 유도한다. 밤새 금식시킨 이후 각각의 체중이 약 20 내지 22g인 5마리의 CF-1 수컷 마우스(미합중국 미네소타 퍼티지(Portage) 소재의 챨스 리버브리딩 래버 러터리스(Charles River Breeding Laboratories)로부터]에게 아세트산을 주사하고 처음의 5분 째에 라이딩 반응을 10분 동안 동시에 관찰한다. 라이딩의 억제율은 대조군의 평균 라이딩 횟수로부터 계산한다. 다양한 용량의 혼합물을 5마리의 마우스에게 투여한다.
각각의 유효한 아편양 길항제는 무통각 용량의 모르핀[즉, 원형(原形)의 무 아편양 수용체 효능제(agonist)] 및 무통성 용량의 u-50, 488H(즉, 원형의 카파 아편양 수용체 효능제)를 여러 용량으로 투여한다. 각각의 용량은 1.25 및 2.5mg/kg 피하이다. 이러한 용량은 라이딩을 90 내지 100% 억제한다. 각각의 유효한 길항제는 모르핀 및 u-50,488로 1.25mg/kg 피하에서 시험한다. 모르핀 또는 u-50,488의 무통각증의 길항작용이 상당한 경우, 충분한 후속 용량의 길항제를 시험하여 완전한 용량-반응 곡선을 형성시키고 길항제 용량-50(AD50)을 계산해야 한다. AD50은 프로빗-플롯팅(probit-plotted) 데이타의 선형 회귀 방정식으로부터 계산하고 50% 억제율의 라이딩에 대한 효능제의 무통각 효과를 감소시키는 측정된 용량을 규정한다. 아세트산을 주사하기 20분 전에 시험 약물 및 원형의 효능제를 주사한다.
전술한 마우스 라이딩 분석의 결과를 하기의 표 2에 나타냈다. 표에서, 제1란은 분석시에 평가된 화합물의 실시예 번호를 나타내며 ; 제2란은 무수용체에서 50% 억제율의 라이딩에 대한 효능제의 무통각 효과를 감소시키는데 필요하다고 평가된 화합물의 양(mg/kg)을 나타내고 ; 제3란은 카파 수용체에서 50% 억제율의 라이딩에 대한 효능제의 무통각 효과를 감소시키는데 필요하다고 평가된 화합물의 양(mg/kg)을 나타낸다.
Figure kpo00029
현저한 이뇨 효과가 아편양 길항제와 표유동물의 카파-아편양 수용체와의 상호작용으로부터 유도되는 것으로 보고되어 있다[참조 : Leander, The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics Vol. 224, No. 1, 89 내지 94(1983)]. 또한, 본 발명의 화합물은 그 자체로도 카파 수용체를 차단할 수 있는 화합물의 능력을 추가로 나타내기 위해 문헌[참조 : Leander 등, Drug Development Research 4 : 421 내지 427(1984)에 기술되어 있는 다음의 방법으로 수행된 래트 이뇨 분석으로도 평가한다.
이 방법에 따라, 각각의 체중이 약 300 내지 500g인 60마리의 머리에 두건을 씌운 수컷 통-에반스(Long-Evans)래트[미합중국 미네소타 퍼티지 소재의 챨스 리버 브리딩 래버러터리스로부터]를 오전 6시부터 오후 6시까지 조명을 밝혀주고 온도를 조절한(23℃) 군실(colony room)에 개별 또는 쌍으로 수용시킨다. 배뇨량을 측정하는 동안 이외에는 설치류 먹이 및 수도꼭지에서 받은 물(tap water)을 계속 먹을 수 있도록 한다. 래트를 반복하여 시험하지만, 주 2회 미만이도록 한다.
본 화합물의 길항제 활성을 측정하는 중에, 각각의 래트에서 0.08mg/kg의 브레마조신(즉, 유효한 카파 효능제)을 주사하여, 방뇨를 감소시킨다. 이어서, 래트에게 다양한 용량의 시험 화합물을 주사한다. 배뇨량을 측정하기 위해, 쥐장(hone cage)으로부터 꺼내서 측량하고 주사한 다음, 대사장(metabolism cage)에 5시간 동안 둔다. 배뇨물을 눈금매긴 실린더로 모은다. 누적된 배뇨량은 시간 간격, 통상적으로는 주사한지 2 및 5시간 째에 측정한다.
염 형태인 화합물을 증류수에 용해시킨다. 경우에 따라, 락트산 또는 염산을 몇 방울 사용하여 화합물을 증류수에 용해시키고 부드럽게 가온한다. 1ml/체중 kg의 용량으로 모두 피하주사한다. 길항 작용을 시험하는 도중에, 몸체의 각 면에 1회씩 2회 주사한다.
래트 이뇨 연구의 결과를 하기의 표 3에 나타냈다. 표에서, 제1란은 시험된 화합물의 실시예 번호를 제공하며 ; 제2란은 브레마조신 및 시험 화합물을 주사한지 2시간 이후에 단지 0.08mg/kg의 브레마조신에 의해서만 제공되는 50%의 효과에 대한 배뇨량을 감소시키는데 필요한 화합물의 양(mg/kg)을 제공하고 ; 제3란은 브레마조신 및 시험 화합물을 주사한지 5시간 이후에 단지 0.08mg/kg의 브레마조신에 의해서만 제공되는 50%의 효과에 대한 배뇨량을 감소시키는데 필요한 화합물의 양(mg/kg)을 제공한다.
Figure kpo00030
또한, 본 발명의 화합물은 생체내에서 소비되는 음식물의 양을 감소시킬 수 있는 능력이 있는 것으로도 밝혀졌다. 다음의 분석은 살찐 죽커(Zucker) 래트에게 공급된 음식물 중에서 먹이 및 물의 소비에 영향을 줄 수 있는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하기 위해 이용한다.
이 방법에 따라, 3 내지 4개월된 살찐 죽커 래트가 매일 오전 8시부터 오후 4시까지 먹이를 먹도록 훈련시킨다. 단지 래트가 임의로(ad lib.) 먹는 경우 체중이 대체로 증가하도록 한다. 물은 래트가 하루종일 마실 수 있도록 한다. 각각의 그룹이 2마리의 수컷과 2마리의 암컷, 즉 4마리의 래트로 이루어진 그룹을 4개 형성한다. 그룹의 한 그룹은 매일 나머지 세그룹에 대한 대조군이 되도록 한다. 대조군을 제외한 나머지 그룹에서 각각 평가하려는 화합물의 피하주사량을 주사한다. 시험 화합물은 용량당 10% 디메틸설폭사이드를 함유하는 생리학적 염수로 제형한다.
래트는 다음의 시험을 하기 4일 전까지 약물을 주사하지 않는다. 처음의 4시간 동안 각각의 래트가 소비한 먹이 및 물의 양을 측정한다. 한 종류의 화합물에 대한 시험은 3일 동안 연달아서 수행한다. 약물효과는 그 시험기간 동안의 조절율로서 나타낸다.
이 시험의 결과는 하기의 표 4에 나타냈다. 표에서, 제1란은 평가된 화합물의 실시예 번호를 제공하며 ; 제2란은 ED20(mg/kg)을 제공하고, 여기서 ED20은 실험기간 중의 처음 4시간 동안 먹이 소비율 20%를 감소시키는데 필요한, 평가된 화합물의 양을 타낸다.
Figure kpo00031
본 발명의 화합물은 어떠한 제형을 사용하지 않고도 직접 투여할 수 있지만, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석체 또는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 형태로 화합물을 이용한다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 90.0중량% 함유할 것이다. 또한 본 발명은 그 자체만으로도 본 발명의 화합물 및 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 조성물을 제조하는 중에, 활성성분은 통상적으로 담체와 혼합하거나 담체를 사용하여 희석하거나 캡슐, 쎄쉐이(sachet), 종이 또는 기타의 용기의 형태로 존재할 수 있는 담체내에 함침시킬 수 있다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 비히클, 부형제 또는 활성성분용 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 함당정제, 쎄쉐이, 카세제, 엘릭서제, 유제, 액제, 시럽, 현탁제(고체로서 또는 액체 매질중의) 에어로졸, 및 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오즈, 덱스트로오즈, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알긴산염, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 셀룰로오즈, 트리가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 메틸- 및 프로필-하이드록시-벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 물 및 광유를 포함한다. 또한, 제형으로는 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 항미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 환자에게 투여한 이후에 활성성분이 신속하게, 지속적으로 또는 서서히 방출하도록 제형화할 수 있다.
경구 투여를 위해서, 이상적으로는 본 발명의 화합물을 담체 및 희석제와 혼합하여 정제로 성형하거나 젤라틴 캅셀제로 함침시킬 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 각각이 약 1 내지 약 500mg, 보다 일반적으로는 약 5 내지 300mg의 활성성분을 함유하는 단위 용량형태로 제형화한다. 용어 단위 용량형태란 각각의 단위가 적합한 약제학적 담체와 결합하여 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산된 소정량의 활성물질을 함유하는, 인간 및 기타 포유동물 피실험자를 위한 단위용량으로서 적합한, 물리적 개별 단위를 의미한다.
본 발명의 작용을 보다 완전히 설명하기 의해서, 다음의 제형예를 제공한다. 예는 단지 설명할 뿐이고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 제형은 본 발명의 어떠한 화합물의 활성화합물로서 이용할 수 있다.
제형 1
경질 젤라틴 캅셀제는 다음의 성분을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00032
상기한 성분을 혼합하고 460mg의 양으로 경질 젤라틴 캅셀제를 채운다.
제형 2
각각 20mg의 약물을 함유하는 캅셀제는 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00033
활성성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 제45호 메쉬 미합중국 체를 통과시킨 다음, 경질 젤라틴 캅셀제를 채운다.
제형 3
각각이 100mg의 활성성분을 함유하는 캅셀제를 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00034
상기한 성분을 완전히 혼합하고 빈 젤라틴 캡슐에 채운다.
제형 4
각각이 100mg의 활성성분을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00035
활성성분, 전분 및 셀룰로오즈를 제45호 메쉬 미합중국 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 생성된 분말을 폴리비닐피롤리돈의 용액과 혼합한 다음 제14호 메쉬 미합중국 체를 통과시킨다. 이렇게 하여 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시켜 제18호 메쉬 미합중국 체를 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 미리 제60호 메쉬 미합중국 체를 통과시킨 다음, 혼합한 이후에 과립을 가하고 정제기 상에서 압착시켜 중량이 100mg인 정제를 제조한다.
제형 5
정제는 하기의 성분을 사용하여 제조할 수 있다 :
Figure kpo00036
성분을 혼합하고 압착하여 각각의 중량이 665mg인 정제를 제조한다.
제형 6
각각 5ml이고, 용량당 5mg의 약물을 함유하는 현탁제를 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00037
약물은 제45호 메쉬 미합중국 체를 통과시켜 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트를 제조한다. 벤조산 용액, 향료 및 착색제는 약간의 물로 희석하여 교반하면서 페이스트에 가한다. 이어서, 물을 충분히 가하여 필요한 용량을 생성한다.
제형 7
다음의 성분을 함유하는 에어로졸 액제를 제조한다.
Figure kpo00038
활성화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진제 22의 분획에 가한 다음, -30℃로 냉각시키고 충전 장치로 옮긴다. 이어서, 필요한 양을 스테인리스강 용기에 채우고 잔존하는 양의 추진제로 추가로 희석시킨다. 이어서, 밸브 장치를 용기에 설치한다.

Claims (10)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 트랜스-3,4 이성체
    Figure kpo00039
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4알카노일이고, R2는 수소, C1-4알킬 또는 C2-6알케닐이며, R3은 C4-8사이클로알킬, C4-8사이클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알킬 또는 C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알케닐이고, Z는
    Figure kpo00040
    또는 결합이며, R4는 수소, C1-6알킬,
    Figure kpo00041
    (여기서, n은 1, 2 또는 3이다) 또는
    Figure kpo00042
    이고, R5는 C1-4알킬 또는
    Figure kpo00043
    (여기서, n은 1, 2 또는 3이다)이며, 단, R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C4-8사이클로알킬 또는 C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알킬인 경우, Z는 결합이 아닐 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00044
    이고 R4가 수소인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 사이클로헥실이 화합물.
  6. 트랜스-(+)-1-[S-(3-하이드록시-3-사이클로헥실프로필)]-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염과 이를 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 무(mu) 또는 카파(kappa) 수용체를 차단하는데 유용한 약제학적 제형.
  8. 다음 일반식(a)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    Figure kpo00046
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4알카노일이고, R2는 수소, C1-4알킬 또는 C2-6알케닐이며, R3은 C4-8사이클로알킬, C4-8사이클로알케닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알킬 또는 C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알케닐이고, Z은
    Figure kpo00047
    또는 결합이며, R1-6알킬,
    Figure kpo00048
    (여기서, n은 1, 2 또는 3이다) 또는
    Figure kpo00049
    이고, R5는 C1-4알킬 또는
    Figure kpo00050
    (여기서, n은 1, 2 또는 3이다)이며, 단, R3은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C4-8사이클로알킬 또는 C1-4알킬 치환된 C4-8사이클로알킬인 경우, Z는 결합이 아닐 수 있다.
  9. 제8항에 따르는 방법으로 제조한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  10. (±)-1-(3-사이클로헥실프로필)-3,4-디메틸-4-(3-하이드록시페닐)피페리딘 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 트랜스-3,4 이성체.
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