PT87233B - Processo para a preparacao de antagonistas piperidinicos de opiodes - Google Patents

Processo para a preparacao de antagonistas piperidinicos de opiodes Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
Este invento fornece trans-3,^ l~substituido-3-substituido-4-metil-4-(3-substituido-fenil)piperidinas como antagonistas de opióides capazes de bloquearem os receptores mu ou Kappa no cérebro.
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PAPA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS PIPERIDÍNICOS DE OPIÓIDES *
Estes compostos apresentam a fórmula (i)
HzCHz-Z-R3 z , 2 , em que R é hidrogénio ou C^-C^ alcanoilo; R é hidrogénio, C^-C^ alquilo ou Co-C^ alquenilo; R^ é, por exemplo C^-Cg cicloalquilo, C^-Οθ cicloalquenilo ou C^-C^ alquilo; Z ó -ch(or^)-, -c(=o)- ou uma ligação; e R^ é, por exemplo, hidrogénio ou C^-C^ alquilo.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se reduzir um composto de fórmula:
)=0 )Hz-Z-R3
Este invento diz respeito a novos antagonistas hiperidinicos de opióides, e ao seu uso no bloqueio de receptores mu ou Kappa em mamíferos.
Mais especificamente, o presen te invento diz respeito a um isómero trans-3 ,'í de um composto de fórmula:
!H2CH2-Z-Ra em que:
z
R ó hidrogénio ou C^-C^ alcanoilo;
z
R ó hidrogénio, C^-C^ alquilo ou G0~C^ alquenilo;
O
Pt ó cicloalquilo, C^-Cg cicloalquenilo, C^-C^ alquilo, C^-C6 E^-Cg cac^-oa^íluaío substituído com C^-C^ alquilo, C^-Cg cicloalquilo substituído com C^-Cg alquilo ou tiofeno;
OR 0 t η
-CII, -C- ou uma ligação,
I
é hidrogénio,
0^-Cθ alquilo, “(CH2)n
ti ou -C-R ;
1J
Ir é C^-C^ alquilo ou
-<CH2)n
/ n é 1, 2 ou 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
presente invento também fornece métodos de emprego, e formulações farmacêuticas
um composto do invento.
termo C^-C^ alcanoilo, conforme aqui usado, representa um grupo alcanoilo tendo de um a quatro átomos do carbono, grupos alcanoilo tipicos incluem acilo propanoilo, butanoilo e análogos.
C^-Cg cicloalquilo representa ciclobutilo, cielopentilo, ciclo-hexilo, cicIc-heptilo e ciclo-octilo.
C^-Cg cicloalquenilo inclui ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo e dnálogos.
C^~Cg alquilo inclui metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, iso-hexilo e análogos.
Co-C^ alquenilo inclui vinilo, alilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo e análogos.
C^-Cp cicloalquilo substituído com C^-C^ alquilo representa um grupo C^-Cg cicloalquilo tendo um ou mais substituintes alquilo. Grupos típicos C^-Cg cicloalquilo substituídos com C^-C^ alquilo incluem ciclobutilmetilo, 2-ciclobutilpropilo, (2-metilciclobutil)metilo, 2-ciclo-h.exiletilo; e análogos.
C^-Cg cicloalquenilo substituid com C^~C^ alquilo representa um grupo C^-Cq cicloalquenilo tendo um ou mais substituintes C^-C^ alquilo. Grupos típicos C^-Cg cicloalquenilo substituídos com C^-C^ alquilo incluem ciclobutenilmetilo, ciclopropeniletilo, (2-etil- . ciclo-hexenil)metilo, e análogos.
alcoxi representa uma cadeia alcoxi linear ou ramificada tendo de um a seis átomos de carbono. Grupos C^-C^ alcoxi tipicos são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, n-propoxi e análogos.
”Halo*' ou halogénio” representa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Tiofeno significa 2-tiofeno ou 3-tiofeno.
Embora todos os compostos do presente invento sejam antagonistas de opióides úteis, cer tos dos compostos presentes são preferidos para aquele uso z 4 1 4 ,
Preferivelmente, Z e OR , R , R~ e R sao hidrogénio, t
-CHe R3 e' Ο4-σθ cicloalquilo, e especialmente ciclo-hexilo.
Também os compostos existem preferencialmente como sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros compostos preferidos do presente invento serão a mais adiante apresentados.
As piperidinas do invento como ilustrado na fórmula I ocorrem como isómeros estereoquimicos trans em virtude dos substituintes nas posições 3 e 4, Mais especificamente, o grupo alquilo ou alquenilo na posição 3 está situado na posição trans era relação ao grupo metilo na posição 4. Assim, os compostos podem existir como isómeros trans (+) de fórmula:
ou isómeros trans (-) de fórmula
presente invento contempla ambos os estereoisómeros (+) e (-), bem como a mistura racémica dos estereoisómeros trans. i,
OR t
Também, quando Z é — CIí—, o , 4 , z atomo de carbono ligado ao grupo OR e assimétrico. Assim, esta classe de compostos pode existir ainda como estereoisómeros individuais R ou S, ou a mistura racémica dos isomeros, e estão todos contemplados dentro do âmbito do presente invento.
As piperidinas deste invento formam sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis com uma ampla variedade de ácidos inorgânicos e orgânicos. 0 ácido particular usado na formação do sal não é fundamental,no entanto, o sal correspondente que se forma deve ser substancialmente não tóxico para os animais. Ácidos tipicos geralmente usados incluem sulfurico, clorodrico, bromidrico, fosfórico, iodídrico, sulfâmico, cítrico acético, maleico, málico, succínico, tartárico, cinâmico, benzóico, ascórbico, e ácidos relacionados. As piperidinas formam adicionalmente sais de amónio quaternário com uma variedade de ésteres orgânicos de ácido sulfurico, lialidri-
cos e sulfénicos aromáticos, e análogos. Entre tais ésteres estão o cloreto de metilo, brometo de etilo, iodeto de propilo, brometo de butilo, iodeto de alilo, cloreto de isobutilo, brometo de benzilo, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, benzenossulfonato de metilo, toluenossulfonato de etilo, iodeto de crotilo, e análogos.
Os compostos do presente invent o podem ser preparados por uma variedade de processos bem conhecidos dos especialistas vulgares nesta técnica. O processo preferido envolve a reacção de uma 3-substituida-4-metil-4-(3-substituido-fenil)piperidina com um agente de acilaçao apropriado para obtermos o intermediário correspondente, o qual é reduzido no composto do presente invento sob condições padrão. Esta reacção pode ser i*epresentada pelo esquema seguinte:
O Q em que Rx, R , R5 e Z são como atrás definidos e X é -0Π fácilmente separável tal como 0 t!
OC(C -C^-alquil), alcoxi ou halogéneo.
primeiro passo do processo atrás descrito em que X é hidroxi necessita do uso de reagentes de acoplamento normalmente empregados na sintese de peptideos. Exemplos de tais reagentes de acoplamento incluem as carbodi-imidas tal como N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida, N,N’-di-isopropilcarbodi-imida, ou N,N’-dietilcarbodi-imida; os imidazoles tal como carbonil-di-±midazole; bem como reagentes tal como N-etoxicarboni1-2-etoxi-1,2-di-liidroquinolina (EEDQ). 0 acoplamento directo de um ácido carboxilico substituído e uma 3-substituido-4-metil-4-(3-substituido fenil)piperidina é efectuado por adição de cerca de uma quantidade equimolar do material de partida piperidina a uma solução do ácido carboxilico na presença de uma quantidade equimolar ou ligeiro excesso do reagente de acoplamento. A reacção é geralmente efectuada num solven orgânico não reactivo tal como diclorometano ou N,N-dimetilformamida, e normalmente completa-se dentro de cerca de vinte e quatro horas quando efectuada a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 30°θ. θ produto é a seguir tipicamente isolado por filtração. 0 produto acilado assim fo mado pode ser ainda purificado, se necessário, por qualquer dos vários métodos de rotina, incluindo cristalização a partir dos solventes vulgares, cromatografia sobre suportes sólidos tal como silica ou alumina, e técnicas de purificação relacionadas.
A reacção em que X é diferente do hidroxi é efectuada como se segue. 0 grupo separável preferido nesta reacção é onde X é halogénio, especialmente cloro.
A reacção pode ser efectuada por combinação do derivado de ácido carboxilico substituído com cerca de uma quantidade equimolai* de 3-substituido-4-metil-4-(3-substituido-fenil)piperidina num solvente mútuo tal como tetra-hidrofurano, éter dietilico, diclorometano, dioxano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, benzeno, tolueno e análogos. Se o desejarmos, numa base pode ser utilizada na reacção de acilação quando X é halogénio para actuar como eliminador de ácidos.
As bases vulgarmente úsadas incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina, trietilamina e bases relacionadas. Bases tal como piridina actuam como o seu proprio solvente e não precisam de solvente adicional. A reacção em geral fica substanciaJL mente completa após cerca de duas a cerca de 200 horas
O quando efectuada a uma temperatura de cerca de 20 C a cer ca de 200°C, de preferência de cerca de 20°C a cerca de 100°C. 0 produto da reacção pode ser isolado por remoção simples do solvente da reacção, ou reagente, por exemplo por evaporação sob pressão reduzida. Também, a mistura reagente pode ser adicionada a água, e o produto recolhido por filtração ou extraido num solvente imiscivel em água. 0 produto assim isolado pode ser ainda purificado, se o desejarmos, por qualquer de várias técnicas bem conhecidas.
Os intermediários acilados assim preparados são finalmente reduzidas de acordo com processos padrão para obtermos os compostos presentes. Os agentes de redução tipicos próprios para uso incluem os agentes de redução hidreto tal como alumino-hidreto e litio e bis (2-metoxietoxi)alumino-hidreto de sódio, o qual é preferido. Tipicamente, um excesso de agente de redução é combinado com o intermediário acilado num solvente mútuo. A reacção fica substancialmente completa após
cerca de uma a cerca de 12 horas quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 20°C a cerca de 100°C. 0 produto desejado pode a seguir ser isolado por processos bem conhecidos dos especialistas vulgares nesta técnica.
Os compostos do presente invento podem também ser preparados pela substituição directa de um composto halogéneo substituído com o intermediário 3-substituido-4-metil-4-(3-substituido í*enil)piperidina. Esta reacção é representada pelo esquema seguinte:
Y-CH2CH2—Z-R3
ÓH2CH2-Z-R3
em que κ , R^ , Re Z são como atrás definidos e Y é um bom grupo separável tal como halogéneo.
Esira reacção é efectuada por combinação de quantidades aproximadamente equimolares dos dois materiais de partida num solvente mútuo. Um ligeiro excesso do composto halogéneo substituído pode ser empregado para assegurar a reacção completa. Solventes mútuos tipicos apropriados para uso nesta reacção incluem solventes apróticos tal como Ν,Ν-dimetilformamida e análogos. Além disso, a reacção é preferivelmente efectuada na presença de uma base, tal como bicarbonato de sódio, a qual actua como eliminador de ácidos para o ácido halidrico, o qual se forma como um sub-produto da reacção. A reacção fica geralmente completa após cerca de 30 minutos a 24 horas quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 4o°C a cerca de 100°C. 0 produto, é isolado e purificado, se necessário, por processos padrão. Quando R é um grupo alqueno na reacção anterior, a dupla ligação pode ser subsequentemente reduzida sob condições padrão para obtermos um substituinte alquilo.
Os compostos do invento em que Z e 0 podem ser preparados pela reacção do material -Cde partida 3-sub s t it uido-4-me t i1-4-(3-s ub s t i tuido)piperidi na com um grupo alqueno substituído com ceto apropriadamente substituído. Esta reacção é representada pelo esquema seguinte:
CH2=CH
em que
são como atrás
definidos.
Esta reacção á efectuada por combinação de quantidades aproximadamente equimolares dos materiais de partida nura solvente mútuo tal como N,N-dimetilformamida. A reacção fica substancialmente completa após cerca de 10 minutos a cerca de 24 lioras quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 20°G a cerca de 150°C. 0 produto é isolado por processos padrão e purificado, se o desejarmos, para obtermos um composto do invento.
z 4
Z é OR !
Os compostos do invento em que é hidrogénio são preferivelmente pre-C-14-
parados por redução do composto correspondente em que Z é 0 com um agente de redução padrão tal como qualquer
-Cdos agentes de redução liidreto, por exemplo, aluininio-hidreto de litio, boro-liidreto, de sódio e análogos. Esta reacção é efectuada num solvente não reactivo, com toda a água residual preferivelmente removida, tal como tetra-hidrofurano, éter dietilico, e solventes relacionados.
o anião de metal alcalino com o composto onde R = hidrogénio, e faz-se reagii' com o derivado lialogeneto corrcs-
gónio é acilado com um lialogeneto de acilo, por exemplo, de acordo com condições de acilação padrão.
Os sais de piperidinas são preparados por métodos vulgarmente empregados para a preparação de sais de amina. Em particular, os sais de adição de ácidos das piperidinas são preparados por reacção da piperidina com um ácido apropriado de pIZa menor de cerca de 4 geralmente num solvente orgânico não reactivo. Os ácidos apropriados incluem ácidos minerais tal como clorídrico, bromidrico, ioclidrico, sulfurico, fosfórico, e ácidos análogos, ácidos orgânicos são também usados, por exemplo ácido acético, ácido ρ,-toluenossulfónico, ácido cloroacético, e análogos, Cs solventes usuais usados na reacção incluem acetona, tetra-liidrof urano, éter dietilico acetato de etilo e análogos. Sais quaternários podem ser preparados geralmente da mesma maneira por reacção da piperidina com um sulfato de alquilo ou lialogeneto de alquilo, por exemplo, sulfato de metilo, iodeto de raetilo, brometo de etilo, iodeto de propilo e análogos.
Os derivados 3-substituido-4-metil-4-(3-hidroxi- ou -alcanoiloxifenil)piperidina empregados como materiais de partida na sintese dos compostos do presente invento são preparados pelo processo geral ensinado por Zimmerman na Patente dos SUA No.4081450, Λ 2 aqui incorporado por referencia. Os compostos em que R
I é hidrogénio são preferivelmente preparados pelo processo de Barnett na Patente dos EUA No. 4581456, aqui incorporado por referência, mas ajustado de tal modo que a esterco quimica B é preferida, em contraste com a estereoquimica a qual é preferida pelo processo ensinado na patente de Barnett. De acordo com o processo Barnett, um derivado 3-alcoxibromobenzeno é convertido no análogo 3-alcoxifenil-litio por reacção com um reagente alquil-litio. 0 derivado 3-alcoxifenil-litio reagiu com uma l-alquil-4-piperidona para obtermos o derivado correspondente 1-alquil-4-(3-alcoxifenil)piperidinol. 0 piperidinol assim pre parado é desidratado com ácido para obtermos o derivado correspondente l-alquil-4-(3~alcoxifenil)tetra-hidropiridina, o qual sofre prontamente uma alquilação de metaloenamina para obtermos o derivado apropriado l-alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)tetra-hidropiridina. 0 composto assim preparado é convertido numa l-alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)-3-tetra-hidropiridinometanamina após reaç ção com formaldeido, uma amina apropriada eaácido sulfurico. A seguir, a metanamina é cataliticamente hidrogenada até l-alquil-3,4-dimetil-4-(3-alcoxifenil)piperidina, a qual é finalmente desalquilada na posição 1, e o grupo met cai ó convertido num grupo hidroxi na posição 3 do anel fenilo para obtermos o material de partida 3,4-diinetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina empregado no presente invento. Esta sequência reaccional será prontamente compreendida pelo esquema seguinte:
Η
Η em que R^ é C^-C alquilo, R^ e alcoxi, R7 ó alquilo, R8 é C -C^ independentemente são C^-C^ alquilo ou, quando tomados em conjunto com o átomo azoto ao qual eles estão ligados, formam piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina ou pirrolidina, e Y é lialogóneo.
primeiro passo do processo atrás descrito envolve a formação do reagente 3-alcoxifenillitio por reacção do 3-alcoxibromobenzeno com um reagente alquil-litio. Esta reacção ó tipicamente efectuada sob condições inertes e na presença de um solvente não reactivo apropriado tal como éter dietilico ou preferivelmente tetra-hidrofurano seco. Os reagentes alquil-litio preferidos usados neste processo são n-butil-litio e especialmente sec-butil-litio.
Geralmente, adiciona-se uma quantidade aproximadamente equimolar a excesso ligeiro de reagente alquil-litio ã mistura reagente. A reacção é efectuada a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de -100°C, mais preferivelmente de cerca de -50°C a cerca, de -55°C.
Uma vez o reagente 3-al»xifenil-litio formado, uma quantidade aproximadamente equimolar de uma l-alquil-4-piperidona é adicionada à mistura enquanto se mantém a temperatura entre -20°C e -100°C. A reacção fica tipicamente completa após cerca de 1 a 24 horas. Neste momento, a mistura reagente ó deixada a aquecer gradulamente à temperatura ambiente. 0 produto e isolado pela adição à mistura reagente de uma solução saturada de cloreto de sódio afim de eliminar qualquer reagente litio residual. A camada orgânica é separada e purificada adicionalmente se o desejarmos para obtermos o derivado apropriado 1-alqui1-4-(3-alc oxifeni1)piperidino1.
A desidratação do 4-fenilpiperidinol atrás preparado ó efectuada com uni ácido forte de acordo com processos bem conhecidos. Embora a desidratação ocorra em várias quantidades com qualquer um de vários ácidos fortes tal como ácido cloridrico, ácido bromidrico, e análogos, a desidratação á preferivelmente efectuada com ácido fosfórico, ou especialmente ácido jj-toluenossulfónico e tolueno ou benzeno. Esta reacção e tipicamente efectuada sob condições de refluxo, mais geralmente de cerca de 50°C a cerca de 150°C. 0 produto assim formado á geralmente isolado poi’ basificação de uma solução acidica aquosa da forma sal do produto e extracção da solução aquosa com qualquer um dos vários solventes imisciveis em água. 0 residuo resultante após evaporação pode a seguir ser adicionalmente purificado se o desejarmos.
Os derivados l-alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)tetra-hidrofurano são preparados por uma alquilação de metaloenamina.
Esta i’eacção ó preferivelmente efectuada com n-butil-litio em tetra-hidrofurano sob uma atmosfera inerte, tal como azoto ou argon. Geralmente, juntamos um ligeiro excesso de n-butillitio a uma solução agitada da l-alquil-4-(3-alcoxifenil)tetrahidropiridina em THF arrefecida a uma temperatura na gama de cerca de -50°C a cerca de 0°C, mais preferivelmente de cerca de -20°C a cerca de -10°C. Esta mistura ó agitada durante aprocimadamente 10 a 30 minutos seguida pela adição de aproximadamente 1,0 a 1,5 equivalentes de halogeneto de metilo à solução enquanto mantemos a temperatura da mistura reagente abaixo de 0°C. Após cerca de 5 a 6o minutos, juntamos água à mistura reagente e recolhemos a fase orgânica. 0 produto pode ser purificado de acordo com processos padrão, mas ó desejável purificar o produto em bruto quer destilando-o sob
vácuo ou formando uma pasta numa inistura de hexano:acetato de etilo (65: 35, v:v) e sílica gel durante cerca de duas horas. De acordo com o último processo o produto é a seguir isolado por filtração e evaporação do filtrado sob pressão reduzida.
passo seguinte neste processo envolve a aplicação da reacção de Mannich de aminometilação a enaminas endociclicas, não-conjugadas. Esta reacção é efectuada por combinação de cerca de 1,2 a 2,0 equivalentes de formaldeido aquoso e cerca de 1,3 a 2,0
apropriado. Embora a água seja o solvente apropriado, outros solventes não-nucleofilicos tal como acetona e acetonitrilo podem também ser empregados nesta reacção. 0 pH desta solução é ajustado a aproximadamente 3,0-4,0 com um ácido o qual fornece um anião não-nucleofilico. Exemplos de tais ácidos incluem ácido sulfurico, os ácidos sulfónicos tal como ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico, ácido fosfórico e ácido tetrafluorobórico. 0 ácido preferido é o ácido sulfurico. A esta solução juntamos um equivalente da l-alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)tetra-hidropiridina, tipicamente dissolvida em ácido sulfurico aquoso, e o pH da solução reajustado a 3,0-3,5 com o ácido não nucleofilico ou uma amina secundária como ati'ás definido. Embora a manutenção deste pll durante a reacção seja preferido para resultados óptimos, esta reacção pode ser efectuada a um pll na gama de cerca de 1,0 a 5,0. A reacção fica substancilamente completa após cerca de 1 a 4 horas, mais tipicamente cerca de 2 horas, quando efectuada a uma temperatura na gama de cerca de 50°C a cerca de 80°C mais preferivelmente a cerca de 70°C. A reacção é a seguir arrefecida a aproximadamente 30°C e adicionada a uma solução de hidróxido de sódio. Esta solução é extraida com um solvente orgânico imiscivel em água, tal como hexano ou acetato de etilo, e a fase orgânica, após lavagem vigorosa com água para remover qualquer formaldeido residual, ó evaporada à secura sob pressão reduzida.
passo seguinte do processo envolve a hidrogenação catalítica da l-alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)-3-tetra-hidropiridinometanamina atrás preparada até correspondente trans l-alquil-3,4-dimetil-4-(3-alcoxifenil)piperidina. Esta reacção ocorre realmente um dois passos. 0 primeiro passo ó a reacção de desidrogenólise em que a ligação exo C-N ó redutictivamente clivada gerando assim a 3-metiltetra-liidropiridina. No segundo passo, a dupla ligação 2,3 no anel tetra-hidropiid-dina é assim reduzida originando o anel piperidina desejado.
A redução da dupla ligação enamina introduziu a estereoquimica relativa crucial nos átomos de carbono 3 e 4 do anel piperidina. A redução não ocor re com estereo-selectividade completa. Os catalisadores empregados no processo são escolhidos de entre os vários catalisadores de paládio e prefereivelmente platina.
passo de hidiOgenação catalítica do processo é preferivelmente efectuada num meio reagente acidico. Solventes apropriadas para uso no processo incluem os alcóis, tal como metanol ou etanol, bem como acetato de etilo, tetra-hidrofurano, tolueno, hexano e análogos.
resultado estereoquimico apropriado verificou-se ser dependente da quantidade de catalisador empregado. A quantidade de catalisador necessário para produzir o efeito estereoquimico desejado depende da pureza dos materiais de partida em relação à presença ou ausência de vários venenos do catalisador.
-21A pressão de hidrogénio no reactor não é fundamental mas pode estar na gama de cerca de 5 a 200 psi. A concentração do material de partida em volume deverá preferivelmente ser à volta de 20 ml de liquido por grama do material de partida, embora um aumento ou diminuição da concentração do material de partida possa também empregar-se. Sob as condições aqui especificadas, a duração da hidrogenação catalítica não é fundamental devido à incapacidade para sobre-redução da molécula. Embora a reac çao possa continuar até 24 horas ou mais, não é necessário continuar as condições de redução após o consumo de duas moles teóricas de hidrogénio. 0 produto é isolado por filtração da mistura reagente através de etrra infusorial e evaporação do filtrado à secura sob pressão reduzida. A purificação adicional do produto assim isolado não é necojs sária e preferivelmente a mistura diastereomórica é directamente efectuada na reacção seguinte.
substituinte alquilo é a seguir removido a partir da posição 1 do anel piperidina por processos de desalquilação padrão. Preferivelmente, um derivado cloroformato, especialmente os derivados vinãlo ou fenilo, são empregados e removidos com ácido, A seguir, o composto alcoxi atrás preparado é desmetilado até ao fenol correspondente. Esta, reacção é geralmente efectuada por reacção do composto numa solução aquosa de ácido bromidrico a 48$. Esta reacção fica substancialmente completa após cerca de 30 minutos a 24 horas quando efectuada a uma temperatura entre 50°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente à temperatura do refluxo da mistura reagente, A mistura é a seguir processada por arrefecimento da solução, seguida por neutralização com base até um pH aproximado de 8. Esta solução aquosa é extraída coni um solvente orgânico imiscivel em água. 0 resíduo após evaporação da fase oi'gânica ó a seguir de preferencia directamente usado no passo seguinte.
Os compostos empregados como materiais de partida para os compostos do invento podem também ser preparados por bromação de l-alquil-4-metil-4-(3-alcox ifeni1)-3-tetra-hidropiridinemet anamina atrás preparada na posição 3, litiação do intermediário bromo assim preparado, e reacção do intermediário bromo assim preparado 2 com o halogeneto R CHOY para obtermos a correspondente 1-alquil-3-substituido-4-metil-4-(4-alcoxifenil)-tetra-hidorpiridinometanamina. Este composto é a seguir reduzido e convertido no material de partida como ati’ás indicado.
Como atrás notado, os compostos do presente invento podem existir na forma de estereoisémeros de compostos. 0 processo preferido empregado para preparar os materiais de partida de compostos usados na sintese destes compostos inclui o tratamento de 1,3-dialquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)piperidina quer com ácido ( + )- ou (-)-dibenzoil-tartarico para obtenuos o intermediário transformado. Este composto é desalquilado na posição 1 coin cloroformato de vinilo e convertido finalmente no isómero desejado 4-(3-hidroxifenil)piperidina.
Esta reacção é apresentada no esquema seguinte:
6 8 ζ em que R , R e R° são como atrás definido.
Como será compreendido pelos especialistas nesta técnica, os estereoisómeros trans individuais do invento podem também ser isolados com ácido (+)- ou (-)-dibenzoil tartárico, como desejarmos, a partir da mistura racémica correspondente dos compostos isómeros trans do invento.
Assim, no caso geral, o presente invento fornece ura processo para preparação do um composto de fórmula (l), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende:
k) redução de un composto de fónnula
B) reacçao de um composto de fórmula / \-0R’ \/
V
H com um composto de fórmula
Y-CH0CTI0-Z-R3
em que Y é um bom grupo separável; ou
c) reacção de um composto de formula
com um composto de fórmula »
CH2= ciicr-5 para obtermos um composto em que Z é
H —C—; ou
, 4 4 z para obtermos um composto em que Z e OR e R e hidrogénio. ’
-ΟΣΙΟ s Exemplos seguintes ilustram ainda certos compostos do presente invento, e métodos para a sua preparação.
Os Exemplos não pretendem limitar o âmbito do invento em qualquer pormenor, e não devem ser assim entendidos.
EXEMPLO 1
Hidrocloreto de trans~( + )-l-(n-Hexil)-3,4-dimetil-4-(3-liidroxifenil)piperidina
A, Trans-( + )-1-(n-Hexanoi1)-3,^-dimeti1-4-(3-hidroxifeni1) piperidina
Carregamos num balão de 250 ml de fundo redondo com 2,0 g (^,76 mmol) de trans-(+)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, 100 ml de N,N-dimetilformamida e 2,90 g (4 ml, 28,8 mmol) de trietilamina. À mistura juntamos 3,94 g (29,63 mmol) de cloreto de hexanoilo. A mistura reagente foi refluida durante aproximadamente duas horas e arrefecida à temperatura ambiente. A mis-28-
tura foi deitada em 4θθ ml de água e extraída com éter dietilico três vezes. Juntamos os extractos etéreos e lavamos com ácido clorídrico IN e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo resultante contendo trans-( + )-l-(n-liexanoil)-3,4-dimetil-4-(3-h.idroxifenil)piperidina foi usado directa mente na reacção seguinte.
B) Um frasco de 250 ml de fundo redondo foi carregado com 10 ml de hidreto de Red-Al (bis(2-metoxietoxi)-alumino-hidreto de sódio da Aldricb. Chemical Company, Hilwankee, Uisconsin) e 20 ml de tolueno. Ã mistura juntamos gota cL o O o CX uma solução do residuo atrás isolado, dissolvido em aproximadamente 50 ml de tolueno, A reacção foi agitada durante aproximadamente óo minutos à temperatura ambiente e arrefecida pela adição de 400 ml de uma solução tampão de pll 10. 0 pH da mistura foi ajustado a aproeimadamente 9,8 com ácido clorídrico IN e a mistura foi extraída com tolueno. Juntamos os extractos orgânicos e secamos sobre sulfato de sódio anidro. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo resultante foi cromatografado sobro sílica gel enquante eluimos com hexano:acetato de etilo (1,5:1, v:v). Juntamos as fraeções contendo o composto principal e o solvente foi delas evaporado para obtermos o composto desejado como a base livre. A base foi dissolvida em éter dietilico e junta com ácido clorídrico para obtermos o hidrocloreto de t rans -( + )-1- (n-hexi 1) -3,4-dimeti 1-4-(3 -liidroxif eni 1 )piperi dina.
29Análise Calculada para C
Teoria: C, 70,02; II, 9,90; N, 4,30;
Observada: C, 70,27; H, 9,99; N, 4,48.
H-RMN (CDCl^); ^7,30-6,62 (m, 4ll); 2,91-1,40 (m, llll);
1,32 (s, 6h); 1,29 (s, 3H); 0,88 (m, 3H); 0,76 (d, 3H, J = = 7Hz).
Os Exemplos 2-7 foram preparados pelo processo geral apresentado no Exemplo 1.
EXEMPLO 2
Hidrocloreto de trans-(-)-l-(n-hexil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifeni1)piperidina
Análise Calculada para C
Teórica: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30;
Observada: C, 70,09; H, 9,81; N, 4,42
I-I-RMN (CDC13):<J 7,30-6,02 (m, 4ll); 2,91-1,40 (m, llll);
1,32 (s, 6ll); 1,29 (s, 3H), 0,88 (m, 3Π); 0,76 (d, 3H, J = 7Hz).
EXEMPLO 3
Hidrocloreto de trans-(+ )-1-(4-meti 1-4-penteni 1) -3,4-diuietil-4-(3-hidroxifenil)piperidina. PF= 95°-105°C
Análise Calculada para C1N0
Teórica: C, 70,45; II, 9,34; N, 4,32;
Observada: C, 70,52; II, 9,34; N, 4,23.
H-RMN (CDC1 ) :^0,76 (3H, d, J = 7IIz); 1,3 (3H, s) 1,72 (3H, s); 4,7 (211, d, J = 5Hz); 6,64 (111, dd); 6,77 (lH,s);
6,86 (1H, d, J = 7Hz); 7,18 (III, t, J = 6llz).
EXEMPLO 4
Hidrocloreto de trans-(Í)-l-(5-metilliexil)~3,4-dimetil-4-(3-h.idroxií*enil)piperidina, PF = 175°-177°C
Análise Calculada para C^H^CINO
Teórica: C, 70,66; II, 10,08; N, 4,12;
Observada: C, 71,00; H, 9,84; N, 4,44
H-RMN (CDCl^) :9)7,30-6,60 (m, 4ll); 3,66-1,12 20Il);
/“1,10 (d, J = 7Hz), 0,97 (d, J = 7IIz), 3H__7; 0,90-0,76 (m, 5H)
EXEMPLO 5
Hidrocloreto de trans-(-)-l-(ciclopentilmetil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina
Análise Calculada para C ΐ9Π3ΐσ1:'0
Teórica: C, 70,45; H, 9,34; N, 4,32;
Observada: C, 70,68; II, 9,14; N, 4,58
H-RMN (CDC13): ^7,31-6,64 (m, 4ll); 3,70-1,42 (m, 18H); /“1,40 (s), 1,3b (s), 3H^7; /‘1,10 (d, J = 8Hz), 1,00 (d, J = 8Hz), 3H_7 ppm.
EXEMPLO 6
Hidrocloreto de trans-(í)-l-(2-ciclopentiletil)-3,4-diraeti1-4-(3-hidroxifenil)piperidina
II-RMN (CDC1 ): ^0,76 (3H, d, J = 7Hz) 1,32 (3H, s); 2,8-2,9 (1H, m); 6,65 (1H, m); 6,75 (1H, s); 6,85 (1H, d, J = 8Hz); 7,15 (1H, t, J = ÓHz).
EXEMPLO 7
Hidrocloreto de trans-(- )-l-/”2-(2-ciclopenten-l-il)etil7-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, p.f. 100°-130°C
Análise Calculada para C20H30C1K0
Teórica: C, 71,51; II, 9,00; N, 4,17;
Observada: C, 71,25; H, 8,92; N, 4,29.
H-RMN (CDC1 ): ^0,75 (3H, d, J = ÓIIz); 1,32 (3H,s); 5,72 (2H, m); 6,65 (1H, d, J = 7Hz); 6,75 (lH,s); 6,85 (lH,d, J = óllz); 7,16 (111, t, J = 7Hz).
EXEMPLO 8
Hidrocloreto de trans- (- )-l- (n-heptil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifeni1)piperidina
A uma solução de 1,0 g (0,0049 mol) de trans-(í)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina e 1,25 g (O,012 mol) de trietilamina em 20 ml de N,N-dimetilformamida juntamos 1,8 g (0,012 mol) de cloreto de hepta noilo. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente uma hora e deitala eia 200 ml de água. A mistura resultante foi extraida cinco vezes com porções de 100 ml de acetato de etilo, e juntamos as fases orgânicas. A solução orgânica foi lavada com 200 ml de ácido clorídrico IN, 200 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 200 ml de água salgada e seca sobre uma mistura de cloreto de sódio e sulfato de sódio anidro. A solução orgânica seca foi concentrada sob vácuo e o re1
siduo foi dissolvido em éter dietilico» Esta solução foi arrefecida a aproximadamente 0°C e juntamos 600 mg (0,016 mol) de alumino-hidreto de litio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e juntamos 0,6 ml de água, seguidos pela adição de 1,8 ml de hidróxido de sódio a 15$ e 0,6 ml de água. A solução foi filtrada e o filtrado foi soco sobre cloreto de sódio e sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre silica gel empregando hexano:acetato de etilo (3:1, v:v) contendo 0,5$ em volume de tretilamina como oluente. As fracções contendo o compohente principal foram juntas e o solvente foi evaporado a partir delas. 0 sal hidrocloreto foi preparado para obtermos o composto em epígrafe. P.F. = 155°-157°θ.
Análise Calculada para Ο^θΗ^ΟΙΝΟ
Teórica: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12
Observada: C, 70,83; H, 9,79; N, 3,89.
H-RMN (CDCl3):5j 7,28-6,48 (m,4ll); 1,28 (s, 3I-l); 0,85 (m,3Il) 0,75 (d, 3H, J = 7Hz).
Os Exemplos 9-12 foram preparados pelo processo geral apresentado no Exemplo 8.
EXEMPLO 9
Hidroclore t o de trans- (-) -1-(3-c iclopentiIpropi 1)-3,4-dinietil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, P.F. - 171°-174°C
Análise Calculada para C^II^CINO
Teórica: C, 71,66; H, 9,74; N, 3,98;
Observada: C, 71,53; H, 9,46; N, 4,06
H-RMN (CDCl^hS 7,19-6,48 (m, 4lí); 3,60 (t, 2H, J = 7Hz);
1,25 (s, 3H); 0,78 (d, 311, J = 7Hz)
EXEMPLO 10
Hidrocloreto de trans-(l)-l-(cicloliexilnietil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, PE - 30 °C
Análise Calculada para C
20H32C1ZT°
Teórica; C, 71,03; H, 9,55; X, 4,14;
Observada: C, 70,85; H, 9,4S; N, 3,78.
H-RMN (CDC13):^7,20-6,49 (m, 4ll); 3,44 (d, 211, J = 7Mz);
1,28 (s, 311); 0,76 (d, 3H, J = 7Πζ)
EXEMPLO 11
Hidroclore t o de tr ans- (- )-1-(3-cicloliexiIpropi 1) -3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, pf = 195°-197°O
Análise Calculada para C22H3óC^°
H-RMN (01)01^):^7,19-6,48 (κι, 4ll); 3,60 (t, 2H, J = 7Hz);
1,28 (s, 3H)j 0,75 (d, 3H, J = 7Hz)
EXEMPLO 12
Ilidrocloreto de trans-(^)-1-(3,3-dir.iet i lbuti 1)-3,4-climoti 1-4-(3-hidroxifoaii)piperidina, pí* = 198°-2OO°C
Análise Calculada para C-nIIrt_ClNO
Teárica: C, 70,02; II, 9,90; N, 4,30;
Observada: 0, 70,19; II, 9,66; N, 4,38
H-RMN (CDC13): ^7,22-6,59 (m, 4ll); 3,70-1,66 (κι, 11H);1,59 (s, 311); /1,42 (s), 1,37 (s) 311J; /'1,16 (d, J = 7H2), 1,02 (d, J = 7¾) 3H_7; 0,99 (s, 3H); 0,91 (s, 3H)
EXEMPLO 13
Hidrocloreto de trans-(- )- l-(2-cic lohexiletil)-3,4-dime til- 4- (3 -liidroxif eni 1 )piperidina
A uma solução de 500 mg (2,4 mmol) de trans - (- )-3,4-dimeti1-4- (3-hidroxifenil)piporidina dissolvida em 50 ml de Ν,Ν-dimetilf oxtmamida juntamos 244 mg (2,9 mmol) de bicarbonato de sódio e 554 mg (2,9 mmol) de
2-ciclo-hexiletilbrometo. A mistura reaccional foi refluida durante uma hora e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi deitada em gelo e o pH foi ajustado a cerca de 9»8. A mistura foi extraida com éter dietilico e juntamos as fases orgânicas e secamos sobre carbonato de potássio anidro. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para obtermos 690 ml de material em bruto. 0 sal cloreto depois foi preparado para obtermos um total de 330 mg de hidrocloreto de cis-(í)-1-(2-ciclohexileti1)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifeni1) piperidina, pf = 178°-18O°C.
Análise calculada para C^H^CINO
Teórica: C, 71,66; H, 9,74; N, 3,98
Observada: C, 71,36; II, 9,93; N, 4,23
II-RMN (CDC13):^ 0,77 (3H, d, J = 6llz); 1,32 (3H,s); 1,48-1,78 (10H,m); 6,64 (1H, dd); 6,78 (lE,s); 6,87 (1Π, d, J = x 6Hz); 7,18 (1H, t, J = ÓHz)
Os Exemplos 14-16 foram preparados pelo processo geral apresentado no Exemplo 13.
EXEMPLO 14
Hidrocloreto de trans-(-)-l-(n-pentil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifeni1)piperidina
Análise Calculada para Ο^θΙΣ^θΟΙΝΟ
Teórica: C, 69,32; II, 9,70; N, 4,49;
Observada: C, 69,43; H, 9,85; K, 4,67.
H-RMN (CDCI3): S)O,75 (3H, d, J = 6Hz); 0,88 (3H, t, J = = 6Hz); 1,3 (3H,s); 1,98 (1H,m); 6,64 (1II, dd); 6,75 (1H,
s); 6,83 (1H, d, J = 7IIz); 7,15 (1H, t, J = 9Hz)
EXEMPLO 15
Hidr o cloreto de trans -(^)-1-( 4-ine ti lpent i 1) - 3,4 - dime t i 1-4-(3-hidroxifenil)piperidina
Análise Calculada para C 19H32C3NO
Teórica: C, 70,02; II, 9,90; X, 4,30
Observada: C, 69,89; H, 9,72; X, 4,27.
H-RMN (CDCl^):^0,77 (3H, d, J = 7IIz); 0,88 (6ll, d, J = x: 7llz); 1,32 (3H, s); 6,62 (111, dd); 6,76 (1II, s); 6,83 (III, d, J = ÓIIz); 7,15 (1II, t, J = ÓHz)
EXEMPLO 16
Hidrocloreto de trans-(- )-l-(3-metilbutil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, inp = 155°-158°C
Análise Calculada, para Ο^θΙϊ^θΟΙΝΟ
Teórica: C, 69,32; II, 9,70; N, 4,49;
Observada: C, 69,50· H, 9,66; N, 4,45
H-RMN (CDC13):^O,77 (3H, d, J = ÓIIz); 0,89 (6ll, d, J = = ÓIIz); 6,62 (1H, 4d); 6,78 (111, s); 6,87 (1H, d, J = ÓIIz);
7,15 (1Π, t, J = 7Kz)
EXEMPLO 17
Hidrocloreto de trans-(-)-1-(1-ciclopentilpropanona-3-i1) -3,4-dimetil-4-(3-liidroxií‘enil)piperidina, pf = 80°-100°C
A unia solução de 1,0 g de trans- (í )-3,4-diinetil-4-(3-hid.roxifenil)piperidin.a em 60 ml de NjN-dimetilformamida juntamos 5,0 S de 3-ciclopGntilpropen-3-ona. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e deitada numa mistura de éter dietilico e água. A mistura foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e a fase orgânica, foi separada, seca sobre carbonato de potássio anidro e concentrada sob vácuo para obtermos 1,8 g da base livre. Este material foi purificado sobre uma resina de dióxido de silicone e convertido no sal hidrocloreto para obtermos o composto desejado. A análise elementar
foi calculada para a base livre.
Análise Calculada para C
Teórica: C, 76,55; II, 9,48; N, 4,25;
Observada: C, 76,23; II, 9,59; N, 4,12
H-RMN (CDC1O): ^0,74 (3H, d, J = 7Hz); 1,30 (3H,s); 6,63 (III, d, J = 8Hz); 6,74 (lH,s); 6,84 (1H, d, J = ÓHz); 7,16 (1II, t, J = 6llz).
EXEMPLO 18
Hidrocloreto de trans-(-)-1-/ R, S-(1-ciclopentilpropanol-3-il) 7-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina
A. uma solução de trans-(í)-l-(l-ciclopentilpropanona-3-il)-3,4-dime bil-4-(3-hidroxifenil)piperidina em 100 ml de éter dietilico seco juntamos 2,0 ml de alumino-hidreto de litio 1M em ΊΉΕ. A mistura foi refluída durante 90 minutos e arrefecida a cerca de 0°C. Juntamos cinco milimitros de acetato de etilo à mistura seguidos por água suficiente para originai' uma cristalização. 0 sólido foi decantado e o filtrado resultante foi seco sobre carbonato de potássio anidro. 0 filtrado foi concentrado sobre vácuo e convertido no sal liidrocloreto para, obtermos o composto desejado. A análise elementar foi calculada para, a base livre.
Análise Calculada para
-4θC2ft3N°2
Teórica: C, 76,09; II, 10,03; N, 4,23;
Observada: C, 76,07; H, 10,09; N, 4,01
H-RMN (CDCl^ ) : Sj 0,5¾ (3H, d, J = 6llz); 1,2S (311, s); 3,62 (111, q, J = 10 Hz); 6,6 (1II, d, J = 8Hz); 6,71 (2H, t, J = = 9Hz); 7,1 (1H, t, J = ÇIIz); 7,47 (1H) simples amplo).
Os Exemplos 19-3¾ foram preparados pelos processos gerais atrás apresentados.
EXEMPLO 19
Iíidrocloreto de trans-(-)-l-(3-oxo-4-metilpentil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina
Análise Calculada para Ο^^Η^θΟ1ΝΟ9
Teórica: C, 67,14; II, 3,90; N, 4,12;
Observada: C, 67,43; H, 8,83; N, 3,32.
EXEMPLO 20
Hidroc loreto de trans-(í)- l-/**Il, S- (3-liidroxi-4-metilpentil7 -3,4-dimetil-4-(3-liidroxif enil)piperidina
Análise Calculada para C19xI32C1Z'O2
Teórica: C, 66,74; H, 9,43; N, 4,10
Observada: C, 66,54; H, 9,45; N, 4,30
H-RMN (CDC13):^O,6 (3Π, t, J = 6llz); 0,92 (3H,t, J = 4llz);
0,98 (3H, t, J = 5Hz); 1,3 (3H,s); 6,62 (111, d, J = SIIz);
6,74 (2H, m); 7,12 (lll,t, J = 6llz); 7,4-7,2 (111, simples amplo)*
EXEMPLO 21
Hidroc lo reto de trans-(í)-1-(5 -n-liexeni 1) - 3,4 -dime ti 1-4 -(3-hidroxifenil)piperidina
Análise Calculada para C-nIIo C1N0
4-y ju
Teórica: C, 70,45; H, 9,34; N, ’í,32;
Observada: C, 70,68; II, 9,13; N, 4,16
H-RMN (CDC13):^ 0,77 (3H, d, J = 6llz); 1,3 (3H,s); 4,92-5,06 (2H,m); 5,74-5,9 (1H, m); 6,64 (1H, m); 6,76 (lll,s);
6,85 (1H, d, J = 7Hz); 7,16 (1Π, t, J = 7Hz)
EXEMPLO 22
Hidrocloreto de trans-(-)-l-(n-hexil)-3,4-dimetil-4-(3-liidroxif eni 1 )piperidina
Análise Calculada para C_nIí„oClN0
Teórica: C, 70,02; II, 9,90; N, 4,30
Observada: C, 69,79; II, 10,15; N, 4,17
II-RMN (CDC13) :^0,76 (3H, d, J = ÓIIz·.); 0,82-0,92 (3TI, tripleto amplo); 1,3 (3H,s); 6,63 (III, m); 6,75 (llí,s);
6,85 (III, d, J = 7Hz); 7,17 (1H, t, J = 7Hz).
EXEMPLO 23
Trans -( + )-1-/ S-(3-Hidroxi-3-ciclo-liexi lpropi 1)/-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, pf* = 142°-143°C
Análise Calculada para C oH_rN0o
Teórica: C, 76,48; II, 10,21; N, 4,05;
Observada: C, 76,64; H, 10,48; N, 4,17
EXEMPLO 24
Trans-(-)-l-/-S-(3-Hidroxi-3-ciclo-liexilpropil )7-3,4-diinetil_4-(3-h.idroxifenil)piperidina, pf = 151°-152°C /5<7 = -64, 9655, ZX73Ó5 = -211,655
Análise Calculada para CooBLrN0o
Teórica: C, 76,48; II, 10,21; N, 4,05;
Observada: C, 76,71; H, 10,43; N, 4,05
EXEMPLO 25
Trans-( + )-1-/- R-(3-Hidroxi-3-ciclo-h.exilpropi 1)7-3,4-diiiietil-4- (3-liidroxif eni l)piperidina, pf = 15O°-151°C /o<7589 = + 73,6069, /ê^_7 = + 235,963
Análise Calculada para C„nIIo~N0_
Jj) AÍ
Teórica: C, 76,48; H, 10,21; N, 4,05;
Observada: C, 76,24; H, 9,92; M, 4,18
EXEMPLO 26
Trans-(- )-l-/R- (3-Hidroxi-3-ciclo-liez:ilpropil)/-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, pf - 141°-143°C /^-/589 = -68>81> C^J 365 = -223,88
Análise Calculada para
Teórica: C, 76,48; II, 10,21; N, 4,05;
Observada: C, 76,4θ; H, 10,35; N, 4,01
EXEMPLO 27
Hidrocloreto de trans-(-)-1-/ R,S-(3-Hidro:ii-3-ciclo-liexil propi 1)7-3,4-dime ti1-4- (3-liidroxifeni 1 )piporidina
Análise Calculada para C^II^CXN0o
Teórica: C, 69,18; II, 9,50; N, 3,67
Observada: C, 68,97; H, 9,37; N, 3,70
EXEMPLO 28
Hidrocloreto de irans-( + )-1-(5 ~raeti 1-liexi 1)-3,4-diuieti 1-4 - (3-hidroxifen.il )piperidina /W 365 = + 195,429
Análise Calculada para C 20^340^0
Teórica: C, 70,66; II, 10,08; N, 4,12
Observada: C, 70,42; H, 9,95; N, 4,09
EXEMPLO 29
Hidrocloreto de trans-(-)-l-(5~nietil-hexil)-3,4-dinietil-4-(3-hidroxifcnil)piperidina /W365 = -207,669
Análise Calculada para 0οθΙϊο^01Ν0
Teórica: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12
Observada: C, 70,4θ; II, 10,31; N, 4,32
EXEMPLO 30
Hidrocloreto de trans-(-)-1-/ R,S-(3”hidroxi-liexil)7“3,4-dime c 11- 4 - (3 -liidroxif eni 1 )piperidina
Análise Calculada para C. nIIo„Cl'T0o
Teórica: C, 66,74; II, 9,43; N, 4,10
Observada: C, 66,90; H, 9,20; II, 4,19
EXEMPLO 31
Hidrocloreto de trans-(í)-l-/*R,S-(3-m®'toxi-3-ciclo-hexil propil)7-3,4-dirdetil-4-(3-hidroxif‘enil)piperidina, pf = = 171°-173°C
Análise Calcualada para CnnH_oCHI0_
3t> 2
Teórica: C, 69,76; II, 9,67; N, 3,54
Observada: C, 70,00; II, 9,93; 3,45
EXEMPLO 32
Ilidroc loreto de trans-(-)-1-( 3-oxo-n-oc ti1) -3,4 -dimoti 1-4-(3-hidroxifonil)piperidina, pf = 122°-123°C
Análise Calculada para ConII„»ClNO„
Teórica: C, 68,55; H, 9,31; N, 3,81;
Observada: C, 68,82; H, 9,51; M, 3,71
EXEMPLO 33
Ilidrocloreto de trans-(í)-l-(3-oxo-3~ciclo-h.exilpropil)-3,4-άίπΐθϋ1-4-(3-1ιχάΓοχίΤθηϋ)ρίρθΓίάΐηα, pf = 17O°-173°C
Análise Calculada para C
Teórica: C, 69,54; II, 9,02; N, 3,69
Observada: C, 69,39; H, 8,84; N, 3,85
EXEMPLO 34 _4θ_
Hidrocloreto de trans-(-)-1-(3-oxo-n-hexi1) - 3,4-dimeti1-4-(3-hidroxifenil)piporidina
Análise Calculada para 0^οΙΙ^θ01Ιί0ο
Teórica: G, 69,14; II, 8,96; M, 4,12
Observada: C, 69,36; II, 8,85; N, 4,34
EXEMPLO 35
Hidrocloreto de trans-(-)-l-/”3-(2-tienil)propil7-3,4-dinie t i 1- 4 - (3 -liidr oxif eni 1 )piporidina
A. Cloreto de 3-*(2-tienil)propionilo
A unia solução de 5,0 g (0,032 mol) de ácido 3-(2-tien.il )propiónico ou 2 ml de cloreto de metileno e 25 ml de cloreto de oxalilo juntamos lentamente três gotas de NjN-dimetilfoi^iamida. Após libertação do gás a mistura reagente foi concentrada sob vácuo e juntamos 20 o o filtrado foi concentrado sob vácuo, 0 composto resultante, cloreto de 3~(3“tienil)propionilo, foi usado directamente na reacção seguinte.
B. A uma solução de 1,0 g (4,9 mmol) de t X’aus-(-)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)pipcx‘idina e 2,6 g de 1,8-bis (dimetilamino)naftaleno dissolvido en 3θ ml de Κ,η-dimetilformamida juntamos gota a gota uma solução de 2,2 g (0,0126 mol) de cloreto de 3~(2-tienil)propionilo dissolvido em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamída. A mistux^a reagente foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente uma hora e deitada em 250 ml de água. A mistura foi extraída com cinco porções de 1G0 ml de acetato de etilo. Juntamos os extractos orgânicos, lavamos com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato do sódio, e uma solução satumda de cloreto de sódio e secamos sobro uma mistura de cloreto de sódio e sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 200 ml de tolueno, Esta mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi arrefecida a cerca de 0°C, e juntamos uma solução de 5 ml de Red-Al (solução 3,4m de bis(2-metoxietoxi)alumino-hidreto de sódio em tolueno da Aldrich Chemical Company, Milwarikee, Uisconsin) em 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente uma hora e juntamos 100 ml de solução tampão pll 10. Esta solução foi extraída com duas porções de 100 ml de acetato de etilo. Juntamos os extractos orgânicos, lavamos com uma solução saturada j aquosa de cloreto de sódio e secamos sobre cloreto de sódio e sulfato de smdio anidro. A solução orgânica foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetato de etilo. A mistura foi extraída com duas porções de 100 ml de ácido clorídrico IN e juntamos os extractos etéreos e lavamos com éter dietilico. 0 pll da mistura aquosa foi ajustado a cerca de 9,8 com hidróxido de sódio, e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com um total de 200 ml de acetato de etilo. Juntamos os extractos e lavamos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secamos sobre cloreto de sódio e sulfato de sódio anidro e concentramos sob vácuo. O residuo resultante foi cromatografado empregando hexano:acetato de etilo (3:1, v:v) contendo 0,5% de trietilamina em volume como eluente. 0 sal hidrocloreto foi preparado para obtei-mos o composto em epi grafe, pf - 101°-103°C.
Análise Calculada para 0„„II_nClNOS í£U Zo
Teórica: C, 65,64; II, 7,71; N, 3,83;
Observada: C, 65,37; H, 7,98; N, 4,02
H-RMN (CDCl^) : 7,21-6,50 (m, 7H); 1,27 (s, 3Il); 0,77 (d, 3Π, J = 7Hz).
Seguindo os processos gerais acima apresentados preparamos os Exemplos restantes.
EXEMPLO 36 trans- (* )-1-/3- (2-tienil)propil7-3,4-dime éil-4- (3-hidroxifenil)piperidina, pf = 110°-112°C
Análise Calculada para C^IÍ^gClNOS
Teórica: C, 65,64; II, 7,71; N, 3,83;
Observada: C, 65,4θ; H, 7,49; N, 3,77
II-RMN (CDC1 ):^7,4-6,54 (m, 7Π); 3,64-1,7 (m,13Il); 1,34 (s, 3H); 0,76 (d, 3H, J = 7Mz)
EXEMPLO 37
Hidroclore to de trans-(-)-1-/3-(2-iieni1)propil7-3,4-diraeti1-4-(3-hidroxifeni1)piperidina
M+ = 329
Análise Calculada para C_„H„oClN0S
Teórica; C , 65,64 · H, 7,71; N, 3,83
Observada: C, 65,94; II, 7,49; N, 3,95
II-RMN (CDC13):^ 7,4-6,54 (m, 7H); 3,46-1,7 (m,13Il); 1,34 (s, 3II); 0,76 (d, 3H, J = 7Hz)
EXEMPLO 38
Hidrocloreto de trans-(-')-!-/ 2-(2-tienil)etil7-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, pf = 117°-119°C
Análise Calculada para C^H^CINOS
Teórica: C, 64,84; II, 7,45; N, 3,93
Observada: C, 65,09; H, 7,62; N, 3,69
EXEMPLO 39
Hidrocloreto de trans-(í )-1-/ 3-oxo-3~(2-tienil)propil7-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, pf = 118°-120°C
Análise Calculada para Ο^θΗ^ΟΙΚΟ^Ε
Teórica: C, 63,22; H, 6,70; X, 3,67
Observada: C, 62,70; II, 6,31; N, 3,68
EXEMPLO 4θ
Hidrocloreto de traiis-(-)-1-/ R,S-/ 3-liídroxi-3-(2-tienil) propil)/-3,4-dimo til-4-(3-liidroxifenil)piperidina, pf = ο „„o„ = 97-99 C
Análise Calculada para C20HogCHí09S
Teórica: C, 62,89; H, 7,39; N, 3,67
Observada: C, 62,79; H, 7,36; N, 3,73
EXEMPLO 41
Hídrocloreto de trans-(-)-1-/ 3-(3-tienil)propil7-3,4-dime ti1-4-(3-hidroxifeni1)piperidina
Análise Calculada para. 0πθΗοθ01Ν03
Teórica: C, 65,64; H, 7,71; N, 3,83
Observada: C, 65,42; II, 7,52; N, 3,92
Como atrás notado, os compostos do presente invento são úteis para bloquear o efeito de agonistas nos receptores mu ou Kappa. Assim, o presente invento também fornece um método para bloquear receptores mu ou Kappa em mamíferos compreendendo a administração a um mamífero que precisa de bloquear um receptor mu ou Kappa de uma dose bloqueadora de receptores de um composto
do invento termo dose bloqueadora de receptores, conforme aqui definido, significa uma quantidade de composto necessária para bloquear* um receptor um ou Kappa após administração a um mamífero que precise de bloquear um receptor um ou Kappa. Os compostos activos são efi cazes ao longo de uma grande gama de dosagem. Por exemplo, as doses diárias variarão normalmente na gama de cerca de 0,05 a cerca de 250 mg/kg de peso do cor*po.
Xo tratamento de seres humanos adultos, a gama de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg, em doses simples ou divididas, é preferida. No entanto, cor.ipreender-se-à que a quantidade do composto normalmente administrada será determinada pelo médico à luz de circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado, a idade, peso, e resposta do doente individual, a severidade dos sintomas do doente, e avia de administração escolhida, e portanto as gamas de dosagem anteriores não pretendem limitar o âlbito do invento, de qualquer maneira. Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias tal como as vias oral, transdérmica, subcutânea, intranasal, intramuscular e intravenosa.
Uma variedade de funções fisiológicas tem sido mostrado estarem sujeitas à influencia de receptores um e kappa no cérebro. Como tal, os compostos do presente invento acredita-se terem a capacidade de tratarem uma variedade de desordens em mamíferos associados com estes recexrtores tal como desordens alimentares, sobredose de opiatos e depressão, tabagismo, alcolismo, disfunção sexual, choque, enfarte de miocárdio, dano da espinha e traumatismo craniano. Como tal, o presente invento também fornece métodos de tratamento das desordens anteriores
com doses atrás apresentadas para bloquear o efeito de agonistas nos receptores um ou kappa.
Os compostos do presente invento tem sido observado exibirem actividade excelente no ensaio de ligação a receptores de opióide o qual mede a capacidade dos compostos para bloquear os receptores um ou kappa. Este ensaio foi efectuado pelo processo seguinte.
liatazanas maclio Sprague Dawley para experiências nos locais um o delta e porquinhos da índia Hartley para experiências nos loo iiíL s Ixctjp pa foram sacrificados por decapitação e os cérebros removidos. 0 tecido do cérebro, o cérebro total das ratazanas menos o cerebelo, para os locais mu e delta, e o córtex dos porquinhos da Índia para os locais kappa, foram homogenizados num homogenizador de Teflon e lã de vidro. As fracções sobrenadantes I, grânulos IV, foram congeladas num congelador de azoto com uma concentração de 1,33 g/ral e armazenadas não mais do que cinco semanas antes do uso. Os grânulos foram rehidratados com tampão fisiológico antes do uso.
Para os locais um e delta concentrações crescentes do composto experimental, (0,1 a 1000 nanomolar (nll)), tampão Kreb-IIepes de ρΠ 7,4 e ligando mí foram juntos em tubos de poliestireno à temperatura ambiente. A reacção foi iniciada pela adição do tecido re-hidratado o qual foi pré-incubado a 37°C, durante 20 minutos. A mistura reagente foi incubada num banho de água a 37°C durante 20 minutos. A reacção terminou por filtração rápida, (manifolds de vácuo Ariicon), através de filtros de vidro Ehatman GT/C que foram pré-empapados num tampão Krebs-Hepes de pll 7,4.
Os filtros foram a seguir lava dos 2 x com 5 ml de tampão Krebs-IIepes de pll 7,4 arrefecido com gelo. Colocamos filtros lavados eia frascos de cintilação e juntamos 10 ml de PCS (Amershain), e as amostras foram contadas num eontador Searle D-300 beta. Calculamos os valores estatiticos média o desvio padrão, em certos casos para determinação experimentais em triplicado. 0 processo foi ligeiramente modificado para o local kappa.
tecido foi pré-tratado com concentrações 100 nM dos bloqueadores dos locais receptores um e delta. 0 tempo de incubação para a mistura reagente foi 45 minutos a 37°C.
Os valores Ei foram calculados usando um programa estatisco minitab” de acoi'do com a fórmula seguinte:
Tr
em que é a concentração deslocado pelo composto em t dissociação para o ligando
O à qual 50$. do ligando 'li ó es te
H no
a constante de local receptor.
Os resultados da avaliação de certos compostos do presente invento no ensaio de ligação dos receptores de opióide são apresentados na Tabela I. Na Tabela, a coluna 1 designa o Número do Exemplo do composto avaliado; a coluna 2, o valor Ki, em nanomolar (nl-l) no receptor mn; e a coluna 3 o valor Ei em nx-I no receptor kappa. Também na Tabela, os compostos identificados como compostos A-F nas Tabelas I-TV que se seguem são compostos conhecidos os quais foram avaliados para comparar a sua
actividade com os compostos do presente invento. Os compostos A-F têm as identidades seguintes:
Composto A: hidrocloreto de 4p-(3-hidroxij?enil)-3p,4íX -dimc t ±1-ot-feni1-1-piperidinopropano1
Composto B: hidrocloreto de 3-( I,3o4 ,4p-trimetil-4(Xí -piporidil)fenol
Corjposto C: raaleato de 3-/ 4e-( 3-hidrouifeni 1)-3|3 4 -dime tiIpiperidino/pvopiofenona
Composto D: hidrocloreto de 3-(3<X ,4-dimetil-l-fenetil-4 &-piperidil)fenol
Composto E: maloxona
Composto F: naItroxona
Tabela 1
Ensaio de Deslocamento de Ligação a Neceptores do opióide
Exemplo No. do composto testado Ki Mu (nM Ki Kappa (nM)
1 1,10 5,20
2 5,61 5,79
3 2,95 ± 1,12 13,89 ± 6,66
4 0,46 ± 0,20 6,04 ± 0,44
6 0,94 7,18
7 12,06 1,04
8 0,62 —
9 0,37 ± 0,07 3,41 ± 0,08
Tabela 1 (Continuação)
Exemplo No. do composto testado Ki Mu (nM) Ki Kappa (nM)
10 17,10 28,2
11 0,49 2,34
13 0,65 ± 0,12 2,32 ± 0,26
14 4T33 —
15 1,25 ± 0,40 9,43 ± 1,67
16 31,75 70,10
17 0,84 0,55
18 0T41 5,47
21 1,61 —
22 0,29 9,62
23 0,41 ± 0,09 2z02 ± 0,46
24 1,40 ± 0,61 11,45 ± 4,29
25 2,40 ± 0,61 11,45 ± 4,29
26 2,24 ± 0,17 14,29 ± 2,10
27 0,22 ± 0,03 5,04 ± 0,58
28 0,89 1,91
29 1,36 3,04
31 0,77 3,82
35 0,56 6,10
36 0,20 ± 0,08 3,29 ± 1,02
37 1,78 ± 0,10 12,47 ± 1,34
38 5,28 --
40 0,50 11,70
41 — 10,30
Tabela 1 (Continuação)
Exemplo No, do líi Ki
Composto Testado Mu (nM) Ka,ppa
Composto A 1,0 22,7
Composto B 30,0 333,0
Composto C 5,4 208,0
Composto D 1,2 51,0
Composto Ξ 66,4
Composto P 0,8 O o
Os compostos cio invento também demonstram excelente actividade num teste in vivo em ra tinhos antagonnista de recexctoreo de opióides nu e Icappa.
A fim de determinar o antagonismode receptores de opióido in vivo, o toste das contorções, normalmente usado para medir a analgesia, foi usado nos ratinhos. A resposta do ratinho às contorções foi definida como uma contracção cia musculatura abdominal, após extensão dos membros posteriores
A contorção foi induzida pela administração intraperitoneal de ácido acético 0,6$ num volume de 1 ml/100 g de peso do corpo. Cinco ratinhos rancho EE-1 (Charles lliver, Portage, i-Z), pesando api-omiraadasiente
te à reacção às contracções, a injecção do ácido acético.
começando cinco minutos após A percentagem de inibição às
controções foi calculada a partir do número médio de contorções no grupo de controlo. Cada combinação de dose foi administrada a cinco ratinhos.
Cada antagonista de potencial foi administrado em várias doses com analgésica do morfina, um agonista prototípico res de opióides mu e uma dosagem analgésica de
As doses respectivas foram 1,25 e 2,5 mg/kg s.c. Estas doses produzem entre 90 e 100% de inibição às contorções.
Cada antagonista potencial foi testado com 1,25 mg/kg s.c. com morfina e U-50488. Se houvesse um antagonismo suficien te da analgesia da morfinaa ou da U-50488, então doses subsequentes suficientes do antagonista seriam testadas de modo a gerar uma curva completa da reacção à dose e a calcular numa dose antagonista -50 (ADKq).
A A£h0 foi calculada a partir de uma equação de regressão linear dos dados probit” do gráfico, e define a dose estimada que reduz o efeito analgésico do agonista para 50% de inibição às contorções. A injocção de drogas de testo e os agonistas prototípicos ocorrem 20 minutos untes da injecção de ácido acético.
Os resultados dos ensaios de controções anteriores en ratinhos são apresentados na Tabela II. Nesta Tabela, a. coluna 1 fornece o Numero do Exemplo do composto avaliado no ensaio; a coluna 2, a quantidade do composto avaliado em mg/kg necessário para reduzir o efeito anâ-gósico do agonista no receptor um para 50% de inibição às contorções; e a coluna 3, a quantidade do composto avaliado em mg/kg necessário para reduzir o efeito analgésico do agonista no receptor kappa para 50% de inibição às controções.
Tabela II
Ensaio de contorções em ratinhos
Exemplo No. do composto testado
Ki
Mu (nM)
Ki
Kappa (nM)
1 0,26 0,22
2 0,21 0,29
3 0,08 0,095
4 0,35 0,23
5 1,01 0,54
6 0,13 0,22
7 0,11 0,12
8 0,21 · 0,64
9 0,12 0,13
10 0,46 0,34
11 0,19 0,35
12 0,56 0,42
13 0,10 0,12
14 0,37 0,60
15 0,11 0,09
16 0,87 0,62
17 0,21 0,19
18 0,04 0,08
20 0,14 0,35
22 0,05 0,11
23 0,01 0,07
24 0,05 0,24
25 0,03 0,36
26 0,07 0,52
27 0,07 0,14
28 0,08 0,22
Tabela II (Continuação)
Exemplo No. do Ki Ki
composto restado Mu (nM) Kappa (nM)
29 0,35 0,89
30 0,11 0,47
31 1,42 0,44
32 0,17 3,50
33 0,12 0,26
35 0,22 0,30
36 0,05 0,11
37 0,24 0,65
38 0,25 0,25
40 0,065 0,14
41 0,12 0,24
Composto A 0,05 0,92
Composto B 0,74 2,50
Composto C 0,14 4,5
Composto D 0,16 1,38
Composto E 0,08 1,12
Composto F 0,05 0,06
I
Está bem documentado que efeitos diuréticos marcados derivam da interacção dos antagonistas de opióides coe o receptor kappa de opióides de mamíferos ver eg. , Leander The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 224, Mo. 1, 39.94 (1983)· Como tal, os compostos do invento foram também avaliados num ensaio de diurese em ratazanas efectuado de acordo com o processo seguinte descrito por Leander et al. em Drug Development Research 4: 4.21-427 (1934) nua esforço para melhor avaliar a capacidade dos presentes compostos para bloquear i-ocoptorcs kappa.
De acordo com este processo, sessenta ratazanas macho Long-Evans de olhos venda.dos (Charles Ri ver Breeding Laboratories, Portage , 1·ϋ) pesando entre cerca de 300 e 500 gramas cada, foram colocados individualmente ou aos pares numa sala colónia de temperatura controlada (23°c) a qual foi iluminada entre os 6:00 A.M. e as 6:00 P.N. comida de roedores e água da toivieira estavam continuamente disponíveis oxcepto durante a medição da saida de urina. Os animais foram usados repetidamente, mas não ruais frequentemente do que duas vezes na semana.
Na determinação da actividade antagonista dos presentes compostos, cada animal foi injectado com 0,03 mg/kg de bremazoeina, um potente agonista kappa, para induzir a urinação. Os animais foram a seguir injectados com várias doses dos compostos de beste. Para medir o caudal de urina, os animais foram removidos das gaiolas, pesados, injectados e colocados em gaiolas de metabolismo durante 5 horas. A urina evacuada foi introduzida com um funil em cilindros graduados. Cs volumes cumulativos de urina foram determinados a intervalos de tempo designados normalmento a 2 o 5 horas npós injecção.
Os compostos que são fornias salinas foram dissolvidos em água destilada. Se necessário, os compostos foram dissolvidos em água destilada com a ajuda de algumas gotas de ácido láctico ou de ácido clorídrico e aquecimento suave. Todas as injeccões foram s.c. num volume de 1 ml/kg do peso do corpo. Durante os testes para o antagonismo, foram aplicadas duas injecções, uma de cada lado do corpo.
Os resultados do estudo da diurese nas ratazanas são apresentados na Tabela III a seguir. Na Tabela, a coluna 1 fornece o numero do Exemplo do composto tetado; a coluna. .2, a quantidade do composto em rag/kg necessária para reduzir i o caudal de urina a 50% do efeito produzido por 0,08 mg/l.:g de bremazocina sozinha duas horas após injecção da bremazocina e do composto de teste; e a coluna 3, a quantidade do composto em mg/kg necessária para reduzir a saida de urina a do efeito produzido por 0,08 mg/kg de bremazocina sozinha cinco horas após injecção da bremazocina e do composto de teste.
Tabela III
Ensaio de Diurese em ratazanas
Exemplo No. do composto testado
AD50 (mg/kg)
duas Horas cinco Horas
0,27 0,39
0,17 0,46
1,91 0,92
-- 0,67
1,30 1,38
3,77 3,33
2,40 0,79
14,90 3,90
1,90 1,02
7,89 8,13
0,78 0,69
0,27 0,39
7,70 4,45
1,31 0,70
Tabela III (Continuação)
Exemplo No. do ^50
Composto Testado
Duas Horas Cinco Horas
23 o,4o 0,38
35 2,20 1,04
36 4,65 1,65
37 2,92 1,66
38 -- 2,00
40 3,78 1,44
41 2,70 1,90
Composto A 4,09 2,65
Composto E 2,71 3,49
Composto F 2,17 2,45
Os compostos do presnte invento também mostraram ter a capacidade de diminuírem a quantidade de comida consumida in vivo. 0 ensaio seguinte foi empregado para avaliar a capacidade dos compostos do invento para efectuar o consumo de água e comida de ratazanas Zucker obesas.
De acordo com este processo, ratazanas Zucker obesas com 3-4 meses de idade foram treinadas para comerem diáriamente das 8:00 A.M. às 4:00 P.M. somente, de tal modo que o ganho de peso do corpo se aproxima do das ratazanas que foram alimentadas ad libitum.
ias·. I
A estas ratzanas permitiu-se consumir água todas as vezes. Formamos quatro grupos de ratazanas com quatro ratazanas em cada grupo, dois machos e duas femeas. Um grupo serviu de controlo, em cada dia, para os outros três grupos. A cada um dos outros grupos foi aplicada uma dose subcutânea do composto a ser avaliado. 0 composto de teste foi formulado em soro fisiológico contendo 10$ de dimetilsulfóxido em volume.
Os animais ficaram sem droga durante 4 dias antes do próximo teste. Os consumos de comida e água de cada ratazana foram medidos durante as primeiras quatro horas. Um teste de um composto foi efectuado durante três dias consecutivos. 0 efeito da droga foi expresso como a percentagem do controlo para aquele dia de teste.
Os resultados deste teste são apresentados na Tabela IV a seguir. Na Tabela, a coluna 1 dá o Numero do Exemplo do composto avaliado; e a coluna 2 fornece o era em *4ue ^20 rePresen^a a quantidade do composto avaliada em mg/kg necessária para diminuir de 20$ o consumo de alimentação durante as primeiros 4 horas da experiência.
Tabela IV
Ensaio do consumo de Comida
Exemplo No. do composto testado
ED (mg/kg)
0,08
1,25
0,29
0,05
0,33
0,34
0,44
1,25
1,25
0,15
4,56
4,47
3,65 >20,0
0,31
0,07
0,91
9,37
0,78
0,05
0,12
0,13
0,35
Tabela IV (Continuação)
Ensaio do Consumo de Comida
No. do Exemplo do ED20
Composto testado
27 O,o4
28 0,12
29 0,31
35 0,08
36 0,05
37 0,19
4o 0,11
Composto A 0,55
Composto B 3,99
Composto C 3,72
Composto D 0,94
Composto E 1,4o
Composto F 2,05
Embora seja possível administrar um composto do invento directamente sem qualquer formulação, os compostos são de preferência empregados na forma de uma fonmulação farmacêutica compreendendo um suporte diluente ou excipiente farmacêuticamente aceitável, e um composto do invento. Tais composições conterão de cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 90,0 por cento em peso do presente composto. Como tal, o presente invento também fornece formulações farmacêuticas compreendendo um
composto do invento e uni seu suporte, diluente ou excipiente farmacêuticamente aceitável.
No fabrico das composições do presente invento, o ingrediente activo será normalmente misturado com um suporte, ou diluido por um suporte, ou encerrado num suporte o qual pode estar na forma de uma cápsula saquinho, papel ou outro receptáculo. Quando o suporte serve como diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido, que actua como um veiculo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, a composição pode estar na forma de comprimido, pilulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, emulsões, soluções, xaropes, suspensões, aerossóis (como um sólido ou um meio liquido) e cápsulas de gelatina duras e moles.
Exemplos de suportes apropriados, excipientes e diluentes incluindo lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, tragacanto, gelatina xarope, metil-celulose, hidroxibenzoatos de metilo e de propilo, talco, estearato de magnésio, água e óleo mineral. As formulações podem também incluir agentes molhantes, agentes de edulcorantes ou agentes aromatizantes. As formulações do invento podem ser formuladas de modo a fornecer libertação rápida, controlada ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente empregando processos bem conhecidos nesta técnica.
Para administração oral, um composto deste invento pode idealmente ser misturado com suportes e diluentes e moldado em comprimidos ou encerrado em cápsulas de gelatina.
As composições são preferivelmente formuladas numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem de cerca de 1 a cerca de 50θ mg, mais vulgarmente de cerca de 5 a cerca de 300 mg, do ingrediente activo. 0 termo forma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um suporte farmacêutico apropriado.
Afim de ilustrar mais completamente aqperação deste invento, fornecem-se os exemplos das formulações seguintes. Os exemplos são somente ilustrativos e não pretendem limitar 0 âmbito do invento. As formulações podem empregar como compostos activos qualquer dos compostos do presente invento.
Formulação 1
Preparamos cápsulas duras de gelatina usando os ingredientes seguintes:
Quantidade por cápsula
Concentração em peso (percentagem)
Hidrocloreto de trans-(+)-l-/S-(3-hidroxi-3-ciclo-hexilpropil^73,4-dimetil-
-4-(3-hidrofenil)-piperidina 250 mg 55,0
amido seco 200 mg 43,0
estearato de magnésio 10 mg 2,0
4 60 mg 100,0
Os ingredientes anteriores são misturados e vão encher cápsulas de gelatina com quantidades de 46o mg.
Formulação 2
Cápsulas contendo cada uma 20 mg de medicamento são fabricadas como se segue:
Quantidade por cápsula concentração em peso(percentagem) trans-(í)-l-/ R-(3-hidroxi-3-ciclo-hexilpropi1^7-3,4-dime-
ti1-4-(3-hidroxifenil)piperidina 20 mg 10,0
Amido 89 mg 44,5
celulose microcristalina 89 mg 44,5
estearato de magnésio O Aw m&
200 mg 100,0
ingrediente activo, celulose, amido e esterato de magnésio são misturados, passados através de um peneiro de malha No,45 dos EUA e vão encher cápsulas de gelatina dura.
Formulação 3
Cápsulas contendo cada 100 mg do ingrediente activo são fabricadas como se segue:
Quantidade por cápsula
Concentração em peso(percentagem'
Hidrocloreto de trans-(í)-l-(3--oxo-n-octil)-3,4-dimeti1-4-(3-hidroxifeni1)piperidina 100 mg 30,0
monooleato de polioxietilenosorbitano 50 mg 0,02
amido em pó
250 mg
350,05 mg
100,00
Os ingredientes anteriores são vigorosamente agitados e colocados numa cápsula de gelatina vazia.
Formulação 4
Comprimidos contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo são preparadas como se segue:
Quantidade Concentração em por comprimido peso (percenmaleato de trans-(Í)-1-(5-metilh.exil)-J, 4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina
Amido
Celulose microcristalina polivinilpirrolidona (como uma solução de 10$ em água)
Carboximetil-amido de sódio estearato de magnésio talco
tagem
10 mg 10,0
45 mg 45,0
35 mg 35,0
4 mg 4,0
4,5 mg 4,5
4,5 mg 4,5
_ -Lá
100 mg 100,0
ingrediente activo, amido e celulose são passados através de um crivo de malha No.45 dos EUA e vigorosamente agitados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes os quais sãa a seguir passados através de um crivo de malha No.14 dos EUA. 0 grânulo assim produzido é seco a 5O°-ÓO°C e passa do através de um crivo de malha No.18 dos EUA. 0 carboximetil-amido de sódio, o estearato de magnésio e o talco, préviamente passados através de um crivo de malha No.óO dos
EUA, são a seguir adicionados ao grânulo o qual, após agitação, e comprimido numa máquina de comprimidos para obtermos um comprimido pesando 100 mg.
Formulação 5
Numa fórmula de comprimidos pode ser preparada usando os ingredientes a seguir:
Hidrocloreto de trans-(í)-l- Quantidade por comprimido Concentração em peso (percentagem)
-/ S-(3-h.idroxi-3-ciclohexilpropil27-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifeni1)piperidina 250 mg 38,0
celulose microcristalina 4(J0 mg 60,0
dióxido de silicio micronizado 10 mg 1,5
ácido esteárico _
665 mg 100,0
Os componentes são misturados
e comprimidos para formar comprimidos pesando cada um 665 mg.
Formulação 6 Fabricamos suspensões contendo cada uma 5 mg de medicament por dose de 5 ml, como se segue:
por 5 ml de suspensão
Hidrocloreto de trans-(í)-l-(3-hidroxi-n-hexil)-3,4-dime til-4-(3-hidroxifeni1) piperidina 5 mg
carboximetil-celulose de sódio 50 mg
xarope 1,25 ml
solução de ácido benzóico 0,10 ml
aroma q.v.
água q. s. para 5 ml
medicamento é passado através de um crivo de malha No. 4-5 dos EUA e misturado com o carboximetil-celulose de sódio e xarope para formar uma pasta suave. A solução de ácido benzóico, aroma e corante é diluida com alguma da água e adicionada à pasta com agitação. Juntamos a seguir água suficiente para produzir o volume necessário.
Formulação 7
Preparamos uma solução para aerosol contendo os componentes seguintes:
concentração em peso (percentagem)
hidroxloreto de trans-(Í)-l-(R-(3-metoxi-3-ciclohexilpropil)7 -3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil) piperidina 0,25
etanol 29,75
Propellant 22
(clorofluorometano) 70,00
100,00 composto activo é misturado com etanol e a mistura adicionada a uma porção do Propellant 22, arrefecido a -30°C e transferido para um dispositivo de enchimento. A quantidade necessária e então fornecida a um recipiente de aço inoxidável e diluida ainda com a quantidade restante de propelante. As válvulas são a seguir montadas no recipiente.
W' »

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES:
1 Z z
1-, - Processo para a preparação de um trans-3,4-isómero de um composto de fórmula (i) (I)
2 z Z em que: R é hidrogénio ou C^-C^ alcanoilo; R é hidrogénio, Cj-C^ alquilo ou C^-C^ a3kLuenil°5 R^ ó C^-Οθ cicloalquilo C^-Οθ cicloalquendlo, C^-C^ alquilo, θ2”θό a3-<lue·· nilo, C^-Οθ cicloalquilo substituido com C^-C^ alquilo, C^-Cg cicloalquenilo substituido com C^-C^ alquilo ou tiofeno ;
0R 0 » lt
Z é -C-H, —C— ou uma ligação;
R^ é hidrogénio, C^-C^ alquilo, 0
H ou -C-R*’;
-(¾)n <?*> ;
alquilo ou
-(CH2)nX’^>
n e 1, 2 ou 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:
A) a redução de um composto de fórmula
B) a reacção de um composto de fórmula
H com um composto de fórmula y-ch2ch2-z-r3 em que Y e um grupo fácilmente separável; ou
C) a reacção de um composto de fórmula
H com um composto de fórmula
H
CH_=CHCr3 4 0
H para fornecer um composto em que Z e -C-; ou
D) a redução de um composto de fórmula
Ύ zv f j—CHsR® ΎΊ
CHaCHsC-R3 para obtermos um composto em que Z
28-, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogénio.
3-. - Processo de acordo com ~ 2 as reivindicações 1 e 2 caracterizado por R ser hidrogénio
4&. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por Z ser tf
É —CU— e R ser hidrogénio.
5-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por 3
R ser ciclo-hexilo.
6&. - Processo de acordo com i
-34a reivindicação 5 caracterizado por o composto sintetizado ser trans-(+ )-l-/S-(3-hidroxi-3-ciclo-liexilpropi 1)7-3,4-dimet i1-4-(3-hidroxifeni1)piperidina.
Lisboa,14 de Abril de 1988
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