KR20080011677A - 신규 ｍｃｈｒ1 길항제 및 그의 ｍｃｈｒ1 매개된 상태 및장애의 치료를 위한 용도 - Google Patents

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윌리엄 씨. 블랙웰
프란세스 엠. 맥클라렌
폴커 슈네케
리드 더블유. 스미스
게리 스틸맨
시아 왕
레베카 어바넥
스티븐 웨솔로우스키
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007085992228-PCT00134
상기 식에서,
R1, D, R2, A 및 R3은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
MCH1 수용체, 불안증, 우울증, 비만

Description

신규 ＭＣＨＲ1 길항제 및 그의 ＭＣＨＲ1 매개된 상태 및 장애의 치료를 위한 용도 {NOVEL MCHR1 ANTAGONISTS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MCHR1 MEDIATED CONDITIONS AND DISORDERS}
본 발명은 기분 변화, 불안증, 우울증, 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
멜라닌-농축 호르몬 (MCH)은 뇌에서의 여러 기능의 조절과 관련된 시클릭 신경펩티드이다. 이는 섭식 거동 및 에너지 항상성의 주요 조절인자인 것으로 밝혀졌으며, SLC-1 (GPR24라고도 함)이라고 지칭되는 353-아미노산 오르판 G-단백질-커플링된-수용체(GPCR)에 대한 천연 리간드이다. SLC-1은 소마토스타틴 수용체에 순차적으로 상동성이 있으며, 종종 "멜라닌-농축 호르몬 수용체" (MCH 수용체 유형 1, MCH1 수용체 또는 MCHR1)라고 지칭된다 (문헌 [Chambers et al., Nature 400:261-65 (1999); Saito et al., Nature 400:265-69 (1999); 및 Saito et al., TEM 11(8):299-303 (2000)]).
MCH1 수용체가 결핍된 마우스에서, MCH에 대한 증가된 섭식 반응은 없었고, 마른 표현형이 관찰되었으며, 이는 상기 수용체가 MCH의 섭식 효과를 매개하는데 관여한다는 것을 제안한다 (문헌 [Marsh et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 99(5):3240-5, (2002)]). 또한, MCH 수용체 길항제는 MCH의 섭식 효과를 저지하며 (문헌 [Takekawa et al., Eur. J Pharmacol. 438(3):129-35, (2002)]), 식이-유도된 비만 래트에서 체중 및 비만증을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Borowsky et al., Nat Med. 8(8):825-30, (2002)]). MCH1 수용체의 분포 및 서열의 보존은 인간 및 설치류 종에서 상기 수용체가 유사한 역할을 한다는 것을 제안한다. 따라서, MCH 수용체 길항제는 과잉의 섭식 및 체중을 특징으로 하는 비만 및 다른 장애의 치료로서 제안되었다.
또한, 최근 증거는 MCHR1이 기분 및 스트레스의 조절에 관여한다는 것을 제안한다. 중추 신경계 내에, MCHR1 mRNA 및 단백질은 뇌실곁핵 (PVN), 측핵 껍질, 및 해마, 중격, 편도, 청반 및 배측 돌기핵을 비롯한 여러 변연 구조를 포함하는 여러 시상하부핵에 분포하며, 이들 모두는 감정 및 스트레스의 조절과 관련되어 있다고 생각된다 (문헌 [Hervieu et al., European Journal of Neuroscience. 12(4):1194-216, (2000); Saito et al., Journal of Comparative Neurology. 435(1):26-40, (2001); Borowsky et al]).
안쪽 시각교차앞 구역으로의 MCH의 도입이 불안증을 유도한다고 보고되었으나 (문헌 [Gonzalez et al., Peptides. 1996;17(1):171-7, (1996)]), MCH 주사의 대조적 불안완화 유사 효과가 또한 보고되었다 (문헌 [Kela et al., Regulatory Peptides. 114(2-3):109-14, (2003)]). MCHR1이 풍부한 측핵 껍질로의 MCH의 주사는 강요된 수영 시험에서 래트의 움직임을 감소시켰으며, 이는 우울 효과를 제안한 다 (문헌 [Sears et al., J Neurosci. 25(11):2933-40 (2005)]). 또한, MCHR1 길항제가 설치류에서 항우울제 및 불안완화 유사 효과를 나타낸다고 보고되었으며, 이는 우울증 및 불안증에서의 MCHR1의 역할을 제안한다 (문헌 [Borowsky et al.; Chaki et al., JPET 313:831-839, (2005)]).
본 발명은 화합물 및 조성물, 및 MCHR1에 의해 매개되는 상태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 그의 사용 방법을 제공한다. 이러한 화합물은 MCHR1의 길항제이며, 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는다.
Figure 112007085992228-PCT00001
상기 식에서,
D는 -CH2- 또는 -O-로부터 선택되고,
R1은 -C1-6알킬렌-NR5R6으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -C1-6알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6은 이들이 부착된 N과 함께 모르폴리노 또는 하기 화학식 II의 잔기를 형성하며, 여기서 화학식 II의 잔기는 =O로 치환될 수 있거나,
R1은
Figure 112007085992228-PCT00002
로부터 선택되고,
여기서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C3-8시클로알킬, -C3-8시클로옥시알킬 또는 벤질로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, -C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
A는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR7R8, -S(O)nR7, -NR7R8, -CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=O)R7, -CO2R7, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C1-6알콕시, -C3-8시클로알킬, -O-CH2-O- 또는 -G-Ar로부터 선택되고,
여기서, G는 -O-, -CH2-, -O-CH2- 또는 결합이고,
Ar은 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자 를 갖는 8원, 9원 또는 10원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고;
Ar은 치환되지 않거나, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR7R8, -S(O)nR7, -NR7R8, -CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=O)R7 또는 -CO2R7로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가지며,
여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 또는 -C3-8시클로알킬로부터 선택된다.
Figure 112007085992228-PCT00003
상기 식에서,
m은 1, 2 또는 3이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 에난티오머, 생체내 가수분해가능한 전구체 및 제약상 허용되는 염, 이를 함유하는 제약 조성물 및 제제, 단독으로 또는 다른 치료 활성의 화합물 또는 물질과 조합하여 질환 및 상태를 치료하는데 이를 사용하는 방법, 제조 방법, 및 그의 제조에 사용되는 중간체, 의약으로서의 그의 용도, 의약의 제조에서의 그의 용도, 및 진단 및 분석을 위한 그의 용도를 포함한다. 특히, 본 발명은 화합물, 이를 함유하는 조성물, 및 기분 변화, 불안증, 우울증, 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증과 관련된 상태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 그의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure 112007085992228-PCT00004
상기 식에서,
D는 -CH2- 또는 -O-로부터 선택되고,
R1은 -C1-6알킬렌-NR5R6으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -C1-6알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6은 이들이 부착된 N과 함께 모르폴리노 또는 하기 화학식 II의 잔기를 형성하며, 여기서 화학식 II의 잔기는 =O로 치환될 수 있거나,
R1은
Figure 112007085992228-PCT00005
로부터 선택되고,
여기서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C3-8시클로알킬, -C3-8시클로옥시알킬 또는 벤질로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소, -C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
A는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR7R8, -S(O)nR7, -NR7R8, -CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=O)R7, -CO2R7, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C1-6알콕시, -C3-8시클로알킬, -O-CH2-O- 또는 -G-Ar로부터 선택되고,
여기서, G는 -O-, -CH2-, -O-CH2- 또는 결합이고,
Ar은 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고;
Ar은 치환되지 않거나, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR7R8, -S(O)nR7, -NR7R8, -CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=O)R7 또는 -CO2R7로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가지며,
여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 또는 -C3-8시클로알킬로부터 선택되나,
단, 화학식 I의 화합물은 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-3-페녹시-벤즈아미드 또는 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드가 아니다.
<화학식 II>
Figure 112007085992228-PCT00006
상기 식에서,
m은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112007085992228-PCT00007
상기 식에서,
D는 -O-이고,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 특정 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112007085992228-PCT00008
상기 식에서,
A는 -C(=O)-이고,
D, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 특정 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112007085992228-PCT00009
상기 식에서,
D가 -CH2- 또는 -O-로부터 선택되고,
R1은
Figure 112007085992228-PCT00010
로부터 선택되고,
R2, A, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 예시적인 화합물은 본원에 기재되어 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 원자 중 1개 이상이 동일한 원소의 방사성동위원소인 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 본 측면의 특정 형태에서, 화합물은 삼중수소로 표지된다. 이러한 방사성-표지된 화합물은 공지된 방법에 의해 방사성-표지된 출발 물질을 혼입하거나 삼중수소의 경우 수소를 삼중수소로 교환함으로써 합성된다. 공지된 방법에는 (1) 친전자성 할로겐화, 이어서 삼중수소 공급원의 존재하에 할로겐의 환원, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에 삼중수소 기체에 의한 수소화, 또는 (2) 삼중수소 기체 및 적합한 유기금속 (예를 들어 팔라듐) 촉매의 존재하에 수행되는, 수소의 삼중수소로의 교환이 포함된다.
삼중수소로 표지된 본 발명의 화합물은 MCH1 수용체에 결합하고 효능작용, 부분 효능작용 또는 길항작용에 의해 MCH1 수용체의 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견에 유용하다. 이러한 삼중수소-표지된 화합물은 MCH1 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 분석하기 위해 상기 화합물의 대체를 측정하는 분석에서 사용될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 방사성동위원소의 1개 이상의 원자를 추가로 포함하는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 본 측면의 특정 형태에서, 화합물은 방사성활성 할로겐을 포함한다. 이러한 방사성-표지된 화합물은 공지된 방법에 의해 방사성-표지된 출발 물질을 혼입함으로써 합성된다. 본 발명의 본 측 면의 구체적인 실시양태는 방사성동위원소가 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 또는 82Br로부터 선택된 화합물이다. 본 발명의 본 측면의 가장 구체적인 실시양태는 방사성동위원소가 18F인 화합물이다.
다른 측면에서, 본 발명은 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-3-페녹시-벤즈아미드 및 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드를 비롯해 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 및 치료요법에서의 이러한 화합물의 용도, 및 치료요법에 유용한 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 MCH1 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료요법에서의 본원에 기재된 길항제 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 보다 구체적인 측면은 MCH1 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료요법에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 MCH1 수용체의 조절이 이로운 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 길항제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 본 측면의 한 실시양태는 장애가 기분 장애, 불안증 또는 우울증인 치료 또는 예방 방법이다. 보다 구체적인 실시양태는 불안증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애, 우울증 및 양극성 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 본 발명의 본 측면의 다른 실시양태는 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 약물학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신 장애, 불안증, 불안우울 장애, 우울증, 양극성 장애, ADHD, 인지 장애, 기억 장애, 정신분열증, 간질 및 관련 상태, 및 신경계 장애 및 통증 관련 장애의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 추가 측면은 약물학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만, 유형 II 당뇨병, 대사 증후군의 치료 및 유형 II 당뇨병의 예방에 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 공지된 화합물과 비교하여 보다 강력하고, 보다 선택적이고, 생체내에서 보다 효과적이고, 독성이 덜하고, 보다 길게 작용하고, 부작용을 덜 일으키고, 보다 용이하게 흡수되고, 대사작용을 덜 받고/거나 보다 우수한 약물동력학 프로파일을 갖거나, 다른 유용한 약물학적 또는 물리화학적 특성을 가질 수 있는 이점을 갖는다.
본 발명의 본 측면의 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 MCH1 수용체의 기능이상으로 유발되는 본원에서 언급된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 소정량의 본 발명의 길항제 화합물, 그의 에난티오머 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 첨가제 담체를 포함하는, 상기 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 MCH1 수용체의 조절이 이로운 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물, 그의 에난티오머 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다. 치료될 수 있는 특정 질환 및 상태는 기분 변화, 불안증 또는 우울증이다. 보다 구체적인 실시양태는 불안증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애, 우울증 및 양극성 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 본 측면의 또다른 실시양태는 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증의 치료를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 본원에서 언급된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물, 그의 에난티오머 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 본 측면의 특정 실시양태는 기분 장애, 불안증 또는 우울증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다. 보다 구체적인 실시양태는 불안증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애, 우울증 및 양극성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 본 측면의 또다른 실시양태는 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에서 언급된 용도, 방법, 의약 및 조성물에서, 사용되는 화합물의 양 및 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 일일 투여량으로 투여되는 경우 얻어진다. 이러한 용량은 분할 용량으로 일일 1 내지 4회 또는 지속식 방출 형태로 주어질 수 있다. 인간에서, 총 일일 용량은 5 mg 내지 1,400 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg의 범위이며, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체의 제약 담체, 윤활제 및 희석제와 함께 화합물 2 mg 내지 1,400 mg을 포함한다.
본 발명의 화합물, 그의 에난티오머 및 그의 제약상 허용되는 염은 소화관 또는 비경구 투여에 적합한 의약 제제의 형태로 또는 그 자체로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가 측면에 따라, 불활성 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 바람직하게는 80 중량% 미만, 보다 바람직하게는 50 중량% 미만 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제, 윤활제 및 담체의 예는 다음과 같다:
정제 및 당의정을 위해: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;
캡슐을 위해: 타르타르산 또는 락토스;
주사가능한 용액을 위해: 물, 알코올, 글리세린, 식물성유;
좌제를 위해: 천연유 또는 경화유 또는 왁스.
또한, 성분들을 함께 혼합하거나 배합하고, 혼합된 성분들을 정제 또는 좌제로 형성시키거나, 성분들을 캡슐로 캡슐화하거나, 성분들을 용해시켜 주사가능한 용액을 형성시키는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 몇몇 화합물은 호변이성질체, 에난티오머, 입체이성질체 또는 기하이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 개별 에난티오머는 라세미화를 일으키지 않는 반응 조건 하에 광학적으로 활성인 출발 물질을 반응시켜 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 유도체에는 용매화물 및 염이 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 산, 예컨대 통상적인 제약상 허용되는 산, 예를 들어, 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과의 산 부가염을 형성할 수 있다.
분석 방법:
MCH 결합 분석:
멜라닌 농축 호르몬 (MCH)의 결합은 인간 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 (MCHR1)을 발현시키는 막 및 [125I]MCH를 사용하여 방사성리간드-결합 분석에 의해 측정할 수 있다. MCHR1에 결합하는 리간드는 [125I]MCH의 결합과 경쟁하는 능력에 의해 확인할 수 있다.
[125I]MCH는 아머샴 바이오소스(Amersham BioSource)(Cat#Im344-25 μCi)로부터 구입할 수 있다. 막 (3.8 mg/mL, cat#ES-370-M, 배치 1346)은 인간 MCH 수용체 1을 발현시키는 CHOK1 세포 (예컨대, 유로스크린(Euroscreen)으로부터 수득가능함)로부터 제조할 수 있다. Trizma, BSA, NaCl 및 MgCl26H2O는 시그마(Sigma)로부터 얻었다. 인간 MCH는 바켐(Bachem)(0.5 mg, cat#H-1482)으로부터 구입하였다.
분석은 웰 당 막 2 ㎍으로 BSA 예비처리된 플레이트에서 수행할 수 있다. 포화 결합 분석은 3 mM MgCl2 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 50 mM 트리스 (pH 7.4) 중에서 실행할 수 있다. 분석을 수행하기 위해, 2배 연속으로 희석된 방사성리간드 [125I]MCH 20 ㎕를 얕은 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 그 후, 15 ㎍/mL의 최종 단백질 농도로 막을 함유하는 분석 완충액 180 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 미리 0.1% BSA 중에서 적어도 3시간 동안 침지된 96 웰 필터-바닥 플레이트 (GF/B)를 통해 여과하였다. 수집된 막을 세척 완충액 (5 mM MgCl2 및 50 mM NaCl를 함유하는 50 mM 트리스(pH 7.4)) 300 ㎕/웰로 3회 세척한 후, 공기 중에서 밤새 또는 60℃에서 건조시켰다. 125I를 섬광 계수에 의해 측정하였다.
고정된 농도 또는 연속물의 농도의 시험 화합물의 존재하에 수행된 [125I]MCH 결합 분석을 리간드 경쟁 결합 분석에서 사용할 수 있다. 용량-반응성 분석을 위해, 화합물은 분석 플레이트 중에서 3배 연속으로 희석되어 농도 범위를 형성할 수 있다. 단일점 분석을 위해, [125I]MCH 및 막을 예비혼합한 후, 최종 막 단백질 20 ㎍/mL 및 방사성리간드 농도 0.04 nM로 분석 플레이트로 이동시킬 수 있다.
분석을 위해, cpm을 dpm으로 전환시키고, 방사성리간드 농도 nM을 벤도르(vendor)-제공 특정 방사성을 이용하여 계산하였다.
포화 결합 데이타는 하기 식 (1)을 사용하여 분석할 수 있다.
Figure 112007085992228-PCT00011
(1)
상기 식에서, B는 결합된 리간드의 농도이고, Bmax는 결합된 리간드의 최대 농도이고, Kd는 리간드에 대한 해리 상수이다.
억제% (% Inh)는 하기 식 (2)을 사용하여 계산할 수 있다.
Figure 112007085992228-PCT00012
(2)
IC50 값은 비선형 제곱 분석을 사용하여 통상적인 방법에 의해 계산할 수 있다.
결합 분석에 의해 얻은 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 10 μM 미만인 것으로 밝혀진다.
MCHR1 수용체 활성화 분석:
멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 (MCHR1)은 Gαi/o 서브유닛을 함유하는 헤테로삼합체 G 단백질과 상호작용하는 G-단백질 커플링된 수용체이다. MCHR1으로의 MCH의 결합은 활성화된 수용체와 관련된 Gαi/o 단백질 상의 GTP에 대한 GDP의 교환을 가져온다. 이러한 활성화는 막-관련된 수용체에 결합된 GTP 유사체인 GTPγ35S의 양을 측정함으로써 정량할 수 있다. GTPγ35S는 G-단백질의 고유 GTPase 활성에 의 해 가수분해되지 않지만, 그 대신 안정한 컴플렉스를 형성한다. 따라서, MCH1 수용체의 활성화는 이러한 수용체를 발현시키는 세포로부터 제조된 막에 결합된 GTPγ35S의 양을 측정함으로써 정량할 수 있다. 막은 여과에 의해 단리할 수 있거나 SPA 비드(아머샴) 상에 결합할 수 있다. 그 후, 결합된 GTPγ35S는 존재하는 35S의 양을 결정함으로써 정량할 수 있다. 따라서, 리간드와의 경쟁에 의한 MCH 결합의 억제는 이러한 경쟁하는 리간드의 존재하에 막에 결합된 GTPγ35S의 양의 감소에 의해 평가할 수 있다.
GTPγ35S 분석에 의해 얻은 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 50 μM 미만인 것으로 밝혀진다.
약어 및 정의
본원에서 사용되는 용어 및 약어는 다른 정의가 없다면 그의 통상적인 의미를 갖는다.
용어 "MCHR"는 다른 언급이 없다면 멜라닌-농축 호르몬 수용체 단백질 1 (MCHR1)을 지칭한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적 증상의 조절을 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및/또는 그의 부수적 증상의 감소 또는 제거를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "MCHR-매개된 상태 또는 장애" 등은 MCHR 활성화제에 의해 조절받을 수 있는 상태 또는 장애를 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 치료될 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 조절하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "불안증 장애"는 명확한 이유없는 지속적 및 전반적 근심 또는 초조, 긴장 또는 과민을 특징으로 하는 감정장애 및/또는 거동장애를 지칭한다. 불안증 장애는 빈맥 또는 호흡곤란이 동반될 수 있다. 불안증 장애의 예로는 불안증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애 및 강박 장애 (OCD)가 포함된다.
용어 "기분 장애"는 다행증 및/또는 우울증의 지속적 및 전반적 발작을 특징으로 하는 감정장애 및/또는 거동장애를 지칭한다. 기분 장애의 예로는 우울증 및 양극성 장애가 포함된다. 불안증은 우울증과 같은 기분 장애와 종종 관련된다.
AcOH = 아세트산
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DCM = 디클로로메탄
DIEA = 디이소프로필 에틸 아민
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필-)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
MeOH = 메탄올
NMP = N-메틸 피롤리딘
PS-CO3 2- = 폴리스티렌 결합 카르보네이트
PS-DIEA = 폴리스티렌 결합 디이소프로필 에틸 아민
PS-CNBH4 = 폴리스티렌 결합 시아노 보로히드리드
rt = 실온
SiO2 = 실리카겔
THF = 테트라히드로푸란
중간체
3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112007085992228-PCT00013
DMF (5 mL) 중 트로핀 히드레이트 (0.582 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 NaH (0.2 g, 60％ 광물유 현탁액 6.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 3-플루오로벤젠니트릴 (0.50 g, 4.1 mmol)을 첨가하고 생성 슬러리를 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서 물질을 에틸 아세테이트 (70 mL) 및 H2O (100 mL)에 분배하고 유기층을 수집하였다. 에틸 아세테이트층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 물질을 여과하고 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 오일을 디에틸 에테르에 용해시키고 1 N HCl/Et2O로 처리하여 여과 후 히드로클로라이드 염 (0.40 g, 35％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00014
3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112007085992228-PCT00015
3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤조니트릴 히드로클로라이드를 제조하는데 사용된 것과 유사한 절차를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.900 g, 27％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00016
물질을 CH2Cl2 중 PS-CO3 2- (3 당량)으로 3시간 동안 처리하고 여과하고 농축하여 유리 염기를 얻을 수 있다.
3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아민 디히드로클로라이드
Figure 112007085992228-PCT00017
3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤조니트릴 히드로클로라이드 (400 mg)의 용액을 EtOH에 용해시키고 10％ Pd/C (약 200 mg)로 처리하고 이어 고농도 수성 HCl (0.1 mL)로 처리하였다. 물질을 6시간 동안 40 psi 수소압에서 진탕하고, 여과하고 농축 건조하였다. 생성 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112007085992228-PCT00018
3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아민 히드로클로라이드
Figure 112007085992228-PCT00019
표제 화합물을 3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아민 디히드로클로라이드 (0.032 g, 15％)에 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007085992228-PCT00020
메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민
Figure 112007085992228-PCT00021
3-(1-메틸-피페딘-4-일옥시)-벤조니트릴 (5 g, 23.1 mmol)을 포름산/H2O의 80％ 용액에 용해시켰다. Pt(IV)O (0.524 g, 2.31 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고 가열하였다. 다음으로, 반응물을 여과하고 새로운 Pt(IV)O (.262g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 4시간 동안 계속 교반하고 가열하였다. 반응물을 LC/MS 모니터링하여 이 지점에서 반응의 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발을 통해 포름산 용액을 제거하였다. 잔류 담황색 반-고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 상응하는 알데히드 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈알데히드 (77％) 3.95 gm을 생성하였다. LC/MS [M+H]+ 계산치: 220.29, 실측치: 220.2.
Figure 112007085992228-PCT00022
생성물을 추가 정제없이 사용하였다. 알데히드를 메탄올 중 2.0M 메틸 아민 50 ml에 용해시켰다. 10％ Pd/C의 촉매량을 첨가하고 혼합물을 3 atm에서 4시간 동안 수소화하였다. 반응물을 LC/MS 모니터링하여 반응 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. (CH2Cl2/CH3OH/NH3OH) (9/0.9/0.1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민 4.0 g (90％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00023
메틸-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-아민
Figure 112007085992228-PCT00024
메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112007085992228-PCT00025
4-브로모-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112007085992228-PCT00026
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-브로모벤조일 클로라이드 (0.29 g, 1.3 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (25 mL) 중 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아민 (0.29 g, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 고체로 증발시키고 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112007085992228-PCT00027
4-브로모-N-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112007085992228-PCT00028
표제 화합물을 고체로서 4-브로모-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
3-브로모-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 히드로클로라 이드 염
Figure 112007085992228-PCT00029
표제 화합물을 고체로서 4-브로모-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007085992228-PCT00030
예시 화합물
실시예 1. N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007085992228-PCT00031
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)벤질아민 디히드로클로라이드 아민 (0.100 g, 0.31 mmol, 1.5 당량) 의 용액에 PS-DIEA (3 당량, 3.88 mmol/g)를 첨가하고 이어서 4-페녹시-벤조일 클로라이드 (0.10 g, 0.20 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성 현탁액을 4시간 동안 교반하고, 여과하고 크로마토그래피하여 (SiO2, MeOH 중 100％ CH2Cl2 내지 95/5 CH2Cl2/2N NH3 구배를 사용함) 점착성 잔류물을 얻었다. 물질을 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 생성 고체를 여과로 수집하고 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.05 g, 36％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00032
실시예 2. N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-프로필-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00033
표제 화합물을 N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드에 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.008 g, 40％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00034
실시예 3. 4-시클로헥실-N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00035
표제 화합물을 N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드에 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.012 g, 20％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00036
실시예 4. 4-벤질-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00037
CH2Cl2 (6 mL) 중 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아민 (66 mg, 300 μmol)의 용액에 새로 제조된 4-벤질-벤조일 클로라이드 (300 μmol, 4-벤질-벤조일산 및 옥살릴 클로라이드의 반응으로부터 수득됨) 및 디에틸아민 (1 mL, 570 μmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 CH2Cl2 및 1M NaOH에 분배하고; 층을 분리하고, 수성층을 추가 CH2Cl2로 세척하고 유기상을 합하고, 농축하여 고체로서 표제 화합물 (41 mg, 34％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00038
실시예 5. N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-3-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00039
표제 화합물을 4-벤질-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (70 mg, 58％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00040
실시예 6. N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00041
DCM 중 4-벤질옥시벤조일 클로라이드 (0.04 g, 0.18 mmol) 용액에 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아민 (0.04 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고 여과하고 이어서 크로마토그래피하였다 (SiO2, CH2Cl2 대 MeOH 중 2N NH3의 5％ 구배). 생성물을 Et2O에서 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물 (0.04 g, 50％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00042
실시예 7. 4-벤질옥시-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00043
표제 화합물을 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체 (0.028 g, 35％)를 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00044
실시예 8. 비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00045
CH2Cl2 (5 mL) 중 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아민 (100 mg, 456 μmol)의 용액에 4-페닐 벤조산 (456 μmol), DIEA (156 μL, 900 μmol) 및 EDC (171 mg, 456 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 완료시까지 교반하고; 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; MeOH 중 0-8％ CH2Cl2-CH2Cl2/1％ NH4OH)로 정제하여 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 250 μmol, 56 ％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00046
실시예 9. N-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00047
4-페녹시-N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드에서와 같이 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00048
실시예 10. 4-페녹시-N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00049
MeOH 중 N-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드의 용액에 Pd/C (10％)를 첨가하고 혼합물을 40 psi의 H2 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 여과하여 조 오일 물질과 같은 물질을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00050
Figure 112007085992228-PCT00051
실시예 11. 4-페녹시-N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00052
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-페녹시-N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 (7.5 mmol, 0.03 g)의 교반 용액에 아세트알데히드 (9.5 mmol), 아세트산 (0.3 mL) 및 PS-CNBH4 (약 100 mg, 2.57 mmol/g 로딩)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고 크로마토그래피하였다 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 100％ 내지 90％/10％). 단리된 분획물을 수집하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 포화 NaHCO3으로 세척하였다.
Figure 112007085992228-PCT00053
실시예 12. 4-페녹시-N-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00054
4-페녹시-N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00055
실시예 13. N-에틸-N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00056
THF 중 4-페녹시-N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 (0.12 mmol, 0.05 g)의 교반 용액에 NaH (0.15 mmol, 광물유 중 60％, 0.006 g)를 첨가하고 반 응물을 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 요오드화 에틸 (0.3 mmol)를 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O에 분배하고, 유기물을 증발시켜 수집하였다. 물질을 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 대 10％ MeOH 구배)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00057
실시예 14. [3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민
Figure 112007085992228-PCT00058
MeOH (2 mL) 중 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아민 (66 mg, 300 μmol)의 용액에 5-페녹시벤즈알데히드 (60 mg, 300 μmol)를 첨가하고 이어 나트륨 시아노보로히드리드 (27 mg, 400 μmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이때 농축하고 CH2Cl2 및 1M NaOH에 분배하였다. 상을 분리하고 추가 CH2Cl2로 수성상을 추출하고; 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 0-8％ CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH 중 1％ NH4OH)로 정제하였다. 이로써 오일로서 표제 화합물 (63 mg, 52％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00059
실시예 15. (4-이소프로필-벤질)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민
Figure 112007085992228-PCT00060
[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11 mg, 10％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00061
실시예 16. 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민
Figure 112007085992228-PCT00062
[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (29 mg, 26％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00063
실시예 17. (4-클로로-벤질)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민
Figure 112007085992228-PCT00064
[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (6 mg, 6％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00065
실시예 18. 메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민
Figure 112007085992228-PCT00066
포름산 (2 mL) 및 포름알데히드 (10 mL) 중 [3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민 (100 mg, 248 μmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응물을 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 10％ MeOH)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (31 mg, 30％)을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00067
실시예 19. N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00068
3-시아노벤즈알데히드 (3.25 mmol)의 교반 용액에 N-메틸 피페리진 (3.25 mmol)을 첨가하고 이어 NaB(OAc)3H (4.25 (mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 NaHCO3 (포화)에 분배하고 유기상을 수집하였다. 유기상을 농축하고 THF (5 mL)에서 용해하였다. 용액을 빙조에서 냉각하고 여기에 리튬 알루미늄 히드리드 (THF 중 1.0 M, 4.8 mL, 4.88 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 황산나트륨 10수화물 (약 1 g)으로 켄칭시키고, 이어 규조토를 통해 여과하였다. 물질을 농축시켜 벤질아민의 투명 오일을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다. 4-페녹시 벤조산을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고 여기에 EDCI (0.107 g, 0.56 mmol)를 첨가하고 이어 DIEA (0.048 mL, 0.56 mmol) 및 이전 단계로부터 수득한 벤질아민 (0.10 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 이어 CH2Cl2 및 NaHCO3 (포화)에 분배하였다. 유기층을 농축하고 잔류 오일을 크로마토그래피하여 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 중 5％ NH3, 95:5) 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00069
실시예 20. 4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아미드
Figure 112007085992228-PCT00070
DMF (2 mL) 중 4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4일옥시)-벤질아미드 (0.100 g, 0.2 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.02 g, 0.3 mmol, 60％ 광물유)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고 요오드화 메틸을 첨가하였다. 반응물을 1시간 더 교반하고 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 반응물을 CH2Cl2 및 H2O에 분배하고 유기물을 농축하였다. 크로마토그래피하여 (SiO2, CH2Cl2/10％ MeOH 2N NH3 구배) 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00071
실시예 21. 4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 메틸-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-아미드
Figure 112007085992228-PCT00072
표제 화합물을 4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아미드로 시작하는 4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007085992228-PCT00073
실시예 22. 4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 유사한 방식으로 제조하여 갈색 고체를 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00074
Figure 112007085992228-PCT00075
실시예 23. 4-시클로헥실-N-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00076
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하여 갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00077
실시예 24. 비페닐-4-일메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민
Figure 112007085992228-PCT00078
실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00079
실시예 25. 비페닐-4-카르복실산 메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아미드
Figure 112007085992228-PCT00080
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00081
실시예 26. [3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-(3-페녹시-벤질)-아민
Figure 112007085992228-PCT00082
실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00083
실시예 27. 메틸-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민
Figure 112007085992228-PCT00084
실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00085
실시예 28. 비페닐-4-일메틸-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-아민
Figure 112007085992228-PCT00086
실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00087
실시예 29. N-메틸-N-[((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-3-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00088
실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00089
실시예 30. 비페닐-4-카르복시산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00090
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00091
실시예 31. N-메틸-N-[((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00092
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00093
실시예 32. [3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민
Figure 112007085992228-PCT00094
실시예 14에 기술된 바와 같이 제조하여 담갈색 반-고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00095
실시예 33. N-{3-[(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤질}-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00096
실시예 11에 기술된 바와 같이 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00097
실시예 34. 비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00098
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00099
실시예 35. 4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘 -4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00100
DME:물:에탄올 7:3:2의 4 mL 혼합물 중 4-브로모-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (0.22 gm, 0.5 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (0.41 gm, 1 mmol), 탄산칼륨 (0.28 gm, 2 mmol) 및 PXPd2 (7 mg, 0.01 mmol)를 마이크로파 반응기에서 10분 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 및 물에 분배하였다. 유기상을 실리카 상에서 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 구배 용리액으로 크로마토그래피하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00101
실시예 36. N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-티오펜-3-일-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00102
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00103
실시예 37. 4'-플루오로-3'-메틸-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00104
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00105
실시예 38. 4'-플루오로-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00106
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 검으로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00107
실시예 39. 4'-클로로-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00108
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00109
실시예 40. 4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00110
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00111
실시예 41. 4'-메틸-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00112
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00113
실시예 42. 3'-클로로-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)- 벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00114
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00115
실시예 43. 4'-메탄술포닐-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00116
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00117
실시예 44. N-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00118
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00119
실시예 45. 4'-플루오로-비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00120
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00121
실시예 46. 4'-디메틸아미노-비페닐-3-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일 옥시)-벤질아미드
Figure 112007085992228-PCT00122
3-브로모-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염을 사용하는 4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드에 대해 기술된 바와 같이 제조하여 검으로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00123
실시예 47. N-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00124
실시예 8에 기술된 바와 같이 제조하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00125
실시예 48. N-[3-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00126
카르보닐 등가물로서 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란을 사용하는 실시예 11에 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00127
실시예 49. 4-페녹시-N-{3-[1-(테트라히드로-푸란-3-일)-피페리딘-4-일옥시]-벤질}-벤즈아미드
Figure 112007085992228-PCT00128
실시예 11에 기술된 바와 같이 제조하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007085992228-PCT00129
본 발명이 명료한 이해를 위해서 도면 및 예시의 방법으로 일부 상세하게 기술되었더라도, 본 발명의 교시의 관점에서 개시의 취지 또는 범위를 벗어나지 않으면서 변화 및 변경될 수 있음은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007085992228-PCT00130
    상기 식에서,
    D는 -CH2- 또는 -O-로부터 선택되고,
    R1은 -C1-6알킬렌-NR5R6으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 -C1-6알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6은 이들이 부착된 N과 함께 모르폴리노 또는 하기 화학식 II의 잔기를 형성하며, 여기서 화학식 II의 잔기는 =O로 치환될 수 있거나,
    R1은
    Figure 112007085992228-PCT00131
    로부터 선택되고,
    여기서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C3-8시클로알킬, -C3-8시클로옥시알킬 또는 벤질로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소, -C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
    A는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR7R8, -S(O)nR7, -NR7R8, -CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=O)R7, -CO2R7, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C1-6알콕시, -C3-8시클로알킬, -O-CH2-O- 또는 -G-Ar로부터 선택되고,
    여기서, G는 -O-, -CH2-, -O-CH2- 또는 결합이고,
    Ar은 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고;
    Ar은 치환되지 않거나, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONR7R8, -S(O)nR7, -NR7R8, -CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=O)R7 또는 -CO2R7로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가지며,
    여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 또는 -C3-8시클로알킬로부터 선택되나,
    단, 화학식 I의 화합물은 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-3-페녹시-벤즈아미드 또는 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드가 아니다.
    <화학식 II>
    Figure 112007085992228-PCT00132
    상기 식에서,
    m은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, D가 -O-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -C(=O)-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    D가 -CH2- 또는 -O-로부터 선택되고,
    R1은
    Figure 112007085992228-PCT00133
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-프로필-벤즈아미드;
    4-시클로헥실-N-[3-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-벤즈아미드;
    4-벤질-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드;
    4-벤질옥시-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드;
    비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    N-[3-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드;
    4-페녹시-N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드;
    4-페녹시-N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드;
    4-페녹시-N-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드;
    N-에틸-N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드;
    [3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민;
    (4-이소프로필-벤질)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민;
    벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민;
    (4-클로로-벤질)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민;
    메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민;
    N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드;
    4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아미드;
    4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 메틸-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-아미드;
    4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아미드;
    4-시클로헥실-N-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤즈아미드;
    비페닐-4-일메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아민;
    비페닐-4-카르복실산 메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-아미드;
    [3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-(3-페녹시-벤질)-아민;
    메틸-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민;
    비페닐-4-일메틸-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-아민;
    N-메틸-N-[((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-3-페녹시-벤즈아미드;
    비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤즈아미드;
    N-메틸-N-[((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드;
    [3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-(4-페녹시-벤질)-아민;
    N-{3-[(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤질}-4-페녹시-벤즈아미드;
    비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아미드;
    4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-티오펜-3-일-벤즈아미드;
    4'-플루오로-3'-메틸-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    4'-플루오로-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    4'-클로로-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    4'-메톡시-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    4'-메틸-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    3'-클로로-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    4'-메탄술포닐-비페닐-4-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    N-[3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드;
    4'-플루오로-비페닐-4-카르복실산 3-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤질아미드;
    4'-디메틸아미노-비페닐-3-카르복실산 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질아미드;
    N-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드;
    N-[3-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-페녹시-벤즈아미드, 및
    4-페녹시-N-{3-[1-(테트라히드로-푸란-3-일)-피페리딘-4-일옥시]-벤질}-벤즈아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. MCH1 수용체의 조절이 이로운 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 기분 변화, 불안증, 우울증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애 및 양극성 장애, 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증인 치료 또는 예방 방법.
  8. 기분 변화, 불안증, 우울증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애 및 양극성 장애, 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  9. 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체 및 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  10. MCH1 수용체의 조절이 이로운 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제9항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 기분 변화, 불안증 또는 우울증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애 및 양극성 장애, 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증인 치료 또는 예방 방법.
  12. MCH1 수용체의 조절이 이로운 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 기분 변화, 불안증 또는 우울증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애 및 양극성 장애, 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증인 용도.
  14. MCH1 수용체의 조절이 이로운 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 기분 변화, 불안증 또는 우울증, 범불안장애, 공황 발작, 공황 장애, 강박 장애 및 양극성 장애, 비만 및 관련 장애, 섭식 장애, 정신 장애, 신경계 장애 및 통증인 용도.
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