JP2009522354A

JP2009522354A - 化合物

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Publication number: JP2009522354A
Application number: JP2008549451A
Authority: JP
Inventors: レベッカ・アーバネク; ディーン・ブラウン; ゲアリー・スティールマン; ウィリアム・ブラックウェル; スティーヴン・ウェソロウスキ; シア・ワン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-01-06
Filing date: 2007-01-03
Publication date: 2009-06-11
Also published as: CN101400677A; US20090076064A1; EP1973905A1; AR058915A1; UY30079A1; WO2007078251A1; TW200734325A; EP1973905A4

Abstract

式Ｉ：
【化１】

で示される化合物（式中、Ｇ、Ｒ²、Ａ、ＤおよびＥは、本明細書で説明されている通りである）、または、その製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性の前駆体を開示する。また本明細書において、少なくとも１つの式Ｉで示される化合物の少なくとも１つの製造方法、少なくとも１つの式Ｉで示される化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物、および、少なくとも１つの式Ｉで示される化合物の少なくとも１つの使用方法も開示される。

Description

本明細書において、気分の変調、不安、うつ病、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに、疼痛に関連する少なくとも１つの症状または障害の治療または予防において有用な、少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの医薬組成物、および、少なくとも１つの方法を開示する。

メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）の作用は、不安、うつ病、肥満症、および肥満症に関連する状態に関与すると考えられ、このような状態は関心が高まっており、無数の人々の生活に強い影響を与える。ＭＣＨは、様々な脳の機能の調節に関与する環状神経ペプチドである。ＭＣＨはマウスに摂食を誘導し、ＭＣＨブロッカーは、ＭＣＨにより誘導された摂食をブロックするものであり、またＭＣＨに関する受容体がないマウスは痩せており、ＭＣＨを与えられても摂食しない。ヒトおよびマウスのＭＣＨ受容体は類似しており、同様に分布していることから、ＭＣＨブロッカーは、ヒトにおいて肥満症および肥満症関連障害を治療するのに有用であり得ることが示される。また一部の動物実験において、ＭＣＨは不安を誘導するが、その他の実験では、抗不安作用を示したことから、ＭＣＨは、気分、ストレスおよび不安に関与するとも考えられる。その他の研究では、ＭＣＨを摂取した動物において活性が低下したことが示され、これは抑うつ性作用を示す結果であるが、その他の研究では抗抑うつ性作用を示した。

ＭＣＨは、摂食の挙動、および、エネルギーのホメオスタシスの主要なレギュレーターであることが見出されており、ＳＬＣ−１と名付けられた（また、ＧＰＲ²⁴としても知られている）３５３個のアミノ酸からなるオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の天然のリガンドである。ＳＬＣ−１の配列はソマトスタチン受容体に相同であり、ＳＬＣ−１は、「メラニン凝集ホルモン受容体」（ＭＣＨ受容体１型、ＭＣＨ１受容体、または、ＭＣＨＲ１）と称されることが多い。

ＭＣＨ１受容体が欠失したマウスにおいて、ＭＣＨに対する摂食応答の増加は起こらないが、痩せた表現型が観察され、これは、この受容体はＭＣＨの摂食作用の媒介に関与することを示唆している。またＭＣＨ受容体アンタゴニストは、ＭＣＨの摂食作用をブロックし、食物により誘導された太ったラットにおいて体重と脂肪症を低減させることも示されている。ＭＣＨ１受容体の分布および配列が保存されていることは、ヒトとげっ歯類においてこの受容体が類似の役割を有することを示唆している。従って、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、過剰な摂食および体重を特徴とする肥満症およびその他の障害の治療手段として提唱されている。

また新たな証拠からも、ＭＣＨＲ１は、気分およびストレスの調節において役割を果たすことが示される。中枢神経系内で、ＭＣＨＲ１、ｍＲＮＡおよびタンパク質は、様々な視床下部核、例えば室傍核（ＰＶＮ）、および、側坐核シェルなど；および、辺縁系領域の構造、例えば、海馬、隔壁、扁桃、青斑核、および、背側縫線核に分布しており、これらはいずれも、感情およびストレスの調節に関与すると考えられる。

内側視索前野へＭＣＨを導入すると不安を誘導することが報告されているが、それとは反対の、ＭＣＨ注入による抗不安薬様の作用も報告されている。ＭＣＨＲ１が豊富な側坐核シェルへＭＣＨを注入すると、ラットの場合、強制的な水泳試験における移動距離が減少することから、これは抑うつ性作用を有することが示唆される。また、げっ歯類での試験において、ＭＣＨＲ１アンタゴニストは抗うつ作用および抗不安薬様の作用を示したことも報告されており、これは、うつ病および不安においてＭＣＨＲ１が役割を有することを示唆している。

従って、ＭＣＨアンタゴニストは、多くの人々にとって利点を提供するする可能性が高く、不安およびうつ病を緩和する可能性を有し、肥満症および肥満症に関連する状態の治療に有用であると考えられる。

本明細書において、式Ｉ：

で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩が説明され、
式中、
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、水素、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分である、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および、０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／またはＣ₃〜₈シクロアルキルである。

さらに本明細書において、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態の少なくとも１つの治療または予防方法が説明され、本方法は、前記病気または状態に罹った患者に、治療有効量の式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む。

さらにその上、本明細書において、気分の変調、不安、うつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害および双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛の少なくとも１つの治療または予防方法が説明され、本方法は、それらに罹った患者に、治療有効量の式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む。

さらにその上、本明細書において、少なくとも１つの製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤および／または担体、および式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を含む少なくとも１つの医薬組成物が説明される。

さらにその上、本明細書において、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である少なくとも１つの病気または状態を治療または予防するための、式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の使用を説明する。

さらにその上、本明細書において、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である少なくとも１つの病気または状態を治療または予防するための医薬品の製造における、式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の使用が説明される。

当業者であれば、以下の詳細な説明を読めば本発明の特徴および利点をより容易に理解できると思われる。当然ながら、別々の実施態様の文脈において明確にするために上記および下記で説明された本発明の所定の特徴を併合して、一つの実施態様を形成してもよい。逆に言えば、簡潔にするために一つの実施態様の文脈で説明された本発明の様々な特徴も、それらの亜集団の組み合わせが形成されるように併合してもよい。

典型例または好ましい例として本明細書において特定した実施態様は、説明のためであり、制限することは目的としない。

特に他の規定がない限り、本明細書において単数形で述べられる場合は、複数形も包含している場合もある。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つを意味する場合もあるし、または、１つまたはそれ以上を意味する場合もある。

特に他の指定がない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。

特許、特許出願および／または公開特許公報（これらは参照により本発明に含める）のいずれかに記載の定義よりも、本明細書に記載された定義を優先させる。

本明細書において、式Ｉ：

で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩が開示され、
式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系であり；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、ここにおいて該置換基は、それぞれ存在ごとに独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；および、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／またはＣ₃〜₈シクロアルキルである。

本明細書において、式Ｉ：

で示される具体的な化合物、または、そのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは、製薬上許容できる塩が開示され、
式中、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＧ、Ｒ¹、Ｒ²、ＤおよびＥは、上記で定義された通りである。

本明細書において、その他の具体的な化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩が開示され、ここにおいて、
Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：

で示される部分であり；
Ｅは、−Ｊ−Ａｒまたはハロゲンであり；
Ｊは、−Ｏ−または結合であり；そして、
Ａｒは、上記で定義された通りである。

本明細書において開示されるその他の具体的な化合物は、式Ｉ：

で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩であり、
式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ²は、水素またはメチルであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：

で示される部分であり；
Ｅは、Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、結合であり；そして、
Ａｒは、フェニル、フェノキシまたは−Ｃｌもしくは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されたフェニルである。

さらにその上、本明細書において、式Ｉで示される化合物が開示され、このような化合物としては、これらに限定されないが、例えば、以下の表に記載した実施例の化合物１〜３０が挙げられる：

本明細書において、式Ｉ：

で示されるさらなる化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩が開示され、
式中、
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、および−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルから選択され；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、前記ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、前記ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒから選択され；
ここにおいて、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり、Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分から選択されるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、ここにおいて該置換基は、それぞれ存在ごとに独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、または−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ここにおいてｎは、１、２または３であり；および、
ここにおいてＲ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、またはＣ₃〜₈シクロアルキルから選択される。

さらにその上、本明細書において、式Ｉ：

で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩が開示され、
式中、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＧ、Ｒ¹、Ｒ²、ＤおよびＥは、上記で定義された通りである。

さらに本明細書において、式Ｉ：

で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩が開示され、
式中、
Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜₄アルキルから選択され；
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：

で示される部分から選択され；そして、
Ｅは、−Ｊ−Ａｒまたはハロゲンであり、ここにおいてＪは、−Ｏ−または結合であり、Ａｒは、上記で定義された通りである。

さらにその上、本明細書において、式Ｉ：

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ²は、水素またはメチルであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：

で示される部分であり；そして、
Ｅは、Ｊ−Ａｒであり、ここにおいてＪは、結合であり、Ａｒは、フェニル、フェノキシまたは−Ｃｌもしくは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されたフェニルである。

さらにその上、本明細書において、式Ｉで示される化合物が開示され、これらに限定されないが、例えば、以下の表に記載された実施例の化合物１〜２９が挙げられる：

一実施態様において、Ａが−ＣＨ₂−である式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供される。

その他の実施態様において、Ｇが以下の通りである式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供される。

さらにその他の実施態様において、Ｇが以下の通りである式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供される。

さらなる実施態様において、Ｄが以下の式で示される式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供される。

さらにその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供され、ここにおいてＡｒが、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であり、ここにおいて前記Ａｒは、１、２または３個の置換基を有し、ここにおいて該置換基は、それぞれ存在ごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、およびＯＲ⁷から選択される。

さらなる追加の実施態様において、式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供され、ここにおいてＡｒが、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分であり、ここにおいて前記Ａｒは、１、２または３個の置換基を有し、ここにおいて該置換基は、それぞれ存在ごとに独立して、ハロゲン、−ＣＮ、およびＯＲ⁷から選択される。

さらなる追加の実施態様において、式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供され、ここにおいてＡｒが、１、２または３個の置換基を有し、ここにおいて該置換基は、それぞれ存在ごとに独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＦ₃、およびＯＣＨ₃から選択される。

さらにその他の追加の実施態様において、式Ｉで示される化合物が少なくとも１つ提供され、ここにおいてＡｒが、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であり、Ａｒは、非置換である。

さらなる実施態様は、原子の１個またはそれ以上が同じ元素の放射線同位体である本明細書で説明される化合物に関する。具体的な実施態様において、本化合物は、トリチウムで標識されている。このような放射標識した化合物は、放射標識した出発原料を取り込ませること、または、トリチウムの場合、既知の方法でトリチウムの水素を変換することのいずれかによって合成される。既知の方法としては、（１）求電子性のハロゲン化、それに続いてトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元、例えば、パラジウム触媒の存在下でトリチウムガスを用いた水素添加による方法、または、（２）トリチウムガス、および、適切な有機金属化合物（例えばパラジウム）触媒の存在下で行われるトリチウムの水素の交換が挙げられる。

トリチウムで標識された化合物は、ＭＣＨ１受容体に結合して、アゴニスト、部分的なアゴニストまたはアンタゴニストとして作用して、ＭＣＨ１受容体の活性を調節することができる新規の医薬用化合物を同定することにおいて有用であり得る。このようなトリチウムで標識されたされた化合物を、このような化合物の置換を測定する分析で用いて、ＭＣＨ１受容体に結合するリガンドの結合を評価することができる。

さらなる追加の実施態様において、本明細書において開示された化合物はさらに、１個またはそれ以上の放射線同位体の原子を含んでいてもよい。この実施態様の具体的な形態において、化合物は、放射性のハロゲンを含む。このような放射標識した化合物は、既知の方法によって放射標識した出発原料を組み入れることによって合成される。具体的な実施態様において、放射線同位体は、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ、または、⁸²Ｂｒから選択される。より具体的な実施態様において、放射線同位体は、¹⁸Ｆである。

加えて、さらにその他の実施態様は、少なくとも１つのＭＣＨ１受容体の作用が介在する少なくとも１つの病気を治療するための式Ｉで示される化合物の使用を包含する。より具体的な実施態様は、少なくとも１つのＭＣＨ１受容体の作用が介在する少なくとも１つの病気を治療するための、式Ｉで示されるアンタゴニスト化合物、または、それらのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは、製薬上許容できる塩の使用に関する。

さらなる実施態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である少なくとも１つの病気または状態の治療または予防方法を包含し、本方法は、前記病気または状態に罹った被検体に、治療有効量の式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む。

さらなる追加の実施態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である少なくとも１つの病気または状態の治療または予防方法を対象とし、本方法は、前記病気または状態に罹った患者に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉで示されるアンタゴニスト化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む。

本発明のさらなる形態は、少なくとも１つのＭＣＨ１受容体の調節が有益である少なくとも１つの病気または状態を治療または予防するための、式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、または、それらのエナンチオマーまたはインビボで加水分解性の前駆体および／もしくは製薬上許容できる塩の使用を対象とする。

その他の実施態様は、式Ｉで示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩、および、少なくとも１つの製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤および／または担体を含む医薬組成物を対象とする。

さらなる実施態様は、患者におけるＭＣＨ１受容体の機能不全によって生じる本明細書で述べられた病気または状態の治療または予防に有用な医薬組成物に関し、本組成物は、このような病気または状態を治療または予防するのに有効な治療有効量の式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、もしくはインビボで加水分解性の前駆体または製薬上許容できる塩、ならびに、少なくとも１つの製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤および／または担体を含む。

さらなる追加の実施態様は、患者におけるＭＣＨ１受容体の機能不全によって生じる本明細書で述べられた病気または状態の治療または予防に有用な医薬組成物に関し、本組成物は、このような病気または状態を治療または予防するのに有効な治療有効量の少なくとも１つの式Ｉで示されるアンタゴニスト化合物、またはそのエナンチオマー、もしくはインビボで加水分解性の前駆体、または製薬上許容できる塩、ならびに、少なくとも１つの製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤および／または担体を含む。

さらなる追加の実施態様において、上記少なくとも１つの病気または状態としては、これらに限定されないが、例えば気分障害、不安、および／または、うつ病のような障害が挙げられる。

さらにより具体的な実施態様において、このような障害としては、これらに限定されないが、例えば、不安、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、うつ病、および／または双極性障害が挙げられる。

さらなる追加の実施態様において、上記少なくとも１つの病気または状態としては、これらに限定されないが、例えば、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、および／または疼痛が挙げられる。

さらにその他の実施態様において、肥満症、精神障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認識障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、神経障害、疼痛に関連する障害、および／または、関連の状態の治療方法が提供され、本方法は、それを必要とする患者に、薬理学的に有効な量の式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む。

さらにその他の実施態様は、肥満症、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群の治療、および／または、ＩＩ型糖尿病の予防に有用な化合物を提供し、それを必要とする患者に、薬理学的に有効な量の式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む。

一実施態様において、上記患者／被検体は、動物である。

その他の実施態様において、上記患者／被検体は、哺乳動物の種であり、例えば、これらに限定されないが、ヒト、および、家畜、例えばイヌ、ネコ、ならびにウマが挙げられる。

さらにその他の実施態様において、上記患者／被検体は、ヒトである。

さらにその他の実施態様は、少なくとも１つの式Ｉで示される化合物の少なくとも１つの製造方法を提供する。

さらなる実施態様は、本明細書で述べられた少なくとも１つの病気または状態を治療または予防するための医薬品の製造における、式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、そのエナンチオマー、または、その製薬上許容できる塩の使用を対象とする。

具体的な実施態様は、気分障害、不安、および／またはうつ病を治療または予防するための医薬品の製造における、少なくとも１つの式Ｉで示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の使用を対象とする。より具体的な実施態様は、不安、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、うつ病、および／または、双極性障害を治療または予防するための医薬品の製造における、式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の使用を包含する。さらにその他の実施態様は、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、および／または、疼痛を治療するための医薬品の製造における、式Ｉで示される少なくとも１つの化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の使用を提供する。

本明細書で述べられた使用、方法、医薬品および組成物に関して、用いられる化合物の量、および投与される用量は、用いられる式Ｉで示される化合物、および／または望ましい投与および／または治療様式に応じて様々であってよい。しかしながら、式Ｉで示される化合物が、１日あたり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）用量で投与されれば、満足の行く結果が得られることが一般的である。このような用量は、１日当たり１〜４回に分割された用量で投与してもよいし、または、持続放出の形態で投与してもよい。ヒトの場合、日用量の合計は、約５ｍｇ〜１，４００ｍｇ、より具体的には約１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲である。経口投与に適した１回投与量は、少なくとも１つの固形および／または液状の製薬用担体、潤滑剤、および／または希釈剤と混合された式Ｉで示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を、例えば約２ｍｇ〜１，４００ｍｇ含むことが一般的である。

式Ｉで示される化合物、それらのエナンチオマー、インビボで加水分解性の前駆体、および／または製薬上許容できる塩は、そのままで用いてもよいし、または、経腸または非経口投与に適した医薬製剤の形態で用いてもよい。

さらなる実施態様は、少なくとも１つの不活性な製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤および／または担体と混合した、８０質量％未満の少なくとも１つの式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。

さらにその他の実施態様は、少なくとも１つの不活性な製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤および／または担体と混合した、５０質量％未満の少なくとも１つの式Ｉで示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。

錠剤および糖衣錠のための典型的な希釈剤、潤滑剤および／または担体としては、これらに限定されないが、例えば、ラクトース、スターチ、タルク、およびステアリン酸が挙げられる。

カプセルのための典型的な希釈剤、潤滑剤および／または担体としては、これらに限定されないが、例えば、酒石酸、およびラクトースが挙げられる。

注射用溶液のための典型的な希釈剤、潤滑剤および／または担体としては、これらに限定されないが、例えば、水、アルコール、グリセリン、および植物油が挙げられる。

坐剤のための典型的な希釈剤、潤滑剤および／または担体としては、これらに限定されないが、例えば、天然油または硬化油、およびワックスが挙げられる。

さらに本明細書において、医薬組成物の製造方法も示され、本方法は、上記成分を混合するか、または一緒に配合して、混合された成分を錠剤または坐剤に成形し；その成分をカプセル内に封入するか；または、その成分を溶解させて、注射用溶液を形成することを含む。

また、本明細書において、式Ｉの互変異性体、エナンチオマー、立体異性体および／または幾何異性体も考慮される。これら様々な光学異性体は、本化合物のラセミ混合物を、例えば分別結晶法、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣのような従来技術を用いて分離することによって単離してもよい。あるいは、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で適切な光学的に活性な出発原料を反応させることによって製造してもよい。

製薬上許容できる誘導体としては、溶媒和物、および塩が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、酸（例えば従来の製薬上許容できる酸）との酸付加塩を形成することができ、このような酸としては、これらに限定されないが、例えば、マレイン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。

その他の実施態様において、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解性のエステル、または、式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物もしくは製剤は、少なくとも１つのその他の医薬活性を有する化合物と併用して投与してもよいし、同時に投与してもよいし、連続的に投与してもよいし、または、別々に投与してもよく、このようなその他の医薬活性を有する化合物は、以下から選択される：
（ｉ）抗うつ薬、これらに限定されないが、例えば、アミトリプチリン；アモクサピン；ブプロピオン；シタロプラム；クロミプラミン；デシプラミン；ドキセピン；デュロキセチン；エルザソナン；エスシタロプラム；フルボキサミン；フルオキセチン；ゲピロン；イミプラミン；イプサピロン；マプロチリン；ノルトリプチリン；ネファゾドン；パロキセチン；フェネルジン；プロトリプチリン；レボキセチン；ロバルゾタン；セルトラリン；シブトラミン；チオニソキセチン（ｔｈｉｏｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）；トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）；トラゾドン；トリミプラミン；ベンラファキシン；ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｉｉ）非定型抗精神病薬、これらに限定されないが、例えば、ジベンゼピン、例えばクロザピン、ロクサピン、オランザピン、およびクエチアピン；ベンゾイソオキサゾール、例えばリスペリドン、およびジプラシドン；キノリノン、例えばアリピプラゾール；ならびに、それらの医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｉｉｉ）抗精神病薬、これらに限定されないが、例えば、アミスルプリド；アセナピン；ベンジソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）；ビフェプルノックス；カルバマゼピン；クロルプロマジン；デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）；ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）；デュロキセチン；エスゾピクロン；ハロペリドール；イロペリドン；ラモトリジン；メソリダジン；パリペリドン；ペルラビン；ペルフェナジン；フェノチアジン；フェニルブチルピペリジン；ピモジド；プロクロルペラジン；セルチンドール；スルピリド；スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）；スリクロン（ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）；チオリダジン；トリフルオペラジン；トリメトジン；バルプロ酸塩；バルプロ酸；ゾピクロン；ゾテピン；ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｉｖ）抗不安薬、これらに限定されないが、例えば、アルネスピロン；アザスピロン、例えばブスピロン；ベンゾジアゼピン、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム（ｂｅｎｔａｚｅｐａｍ）、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム（ｃｙｐｒａｚｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ）、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ハラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、トラカゾラート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、およびゾラゼパム；バルビツール酸誘導体、例えばメホバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタール、およびブタバルビタール；エタノールアミン類、例えばジフェンヒドラミン；カルバメート誘導体、例えばメプロバメート；ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｖ）抗痙攣薬、これらに限定されないが、例えば、アセタゾールアミド；カルバマゼピン；フェルバメート；バルプロ酸塩；バルプロ酸；ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）；プリミドン；ラモトロジン（ｌａｍｏｔｒｏｇｉｎｅ）；オクスカルバゼピン；チアガビン；トピラメート；プレガバリン；レベチラセタム；フェニトイン；ゾニサミド；エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｄｅ）；メトスクシミド；ガバペンチン；ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、これらに限定されないが、例えば、ドネペジル；メマンティン；タクリン；ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、これらに限定されないが、例えば、デプレニール；レボドパ；カルビドパ；エンタカポン；非麦角系ドーパミン受容体アゴニスト、例えばロピニロール、プラミペキソール、およびアポモルフィン；ＭＡＯ阻害剤、例えばセレギリン、およびラサジリン；ｃｏｍＰ阻害剤、例えばトルカポン；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばメシル酸ブロモクリプチン；抗コリン作用薬、例えばベラドンナアルカロイド、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、およびトリヘキシフェニジル；神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤；ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、これらに限定されないが、例えば、エルゴタミン誘導体、例えばメシル酸ジヒドロエルゴタミン、および酒石酸エルゴタミン；セロトニン５−ＨＴ１受容体アゴニスト、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；カフェイン；ベータ−アドレナリン遮断薬、例えばアテノロール、チモロール、プロプラノロール、およびグアンファシン；ブロモクリプチン；カベルゴリン；ジクロラールフェナゾン；リスリド；ペルゴリド；プラミペキソール；ロピニロール；ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｉｘ）卒中治療薬、これらに限定されないが、例えば、アブシキシマブ、アクティバーゼ、シチコリン、クロベネチン（ｃｒｏｂｅｎｅｔｉｎｅ）、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｘ）失禁症治療薬、これらに限定されないが、例えばダリフェナシン、ファルボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、トロスピウム、ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｘｉ）神経因性疼痛の治療薬、これらに限定されないが、例えば、ガバペンチン、リドダーム（ｌｉｄｏｄｅｒｍ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）、ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛の治療薬、これらに限定されないが、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｘｉｉｉ）不眠治療薬、これらに限定されないが、例えばアロバルビタール、アロニミド（ａｌｏｎｉｍｉｄ）、アモバルビタール、ベンズオクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン（ｃｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デキシクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル（ｍｉｄａｆｌｕｒ）、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

（ｘｉｖ）気分安定剤、これらに限定されないが、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ベラパミル、ならびに、それらの等価体および医薬活性を有する異性体、および代謝産物。

このようなあらゆる組み合わせ製品において、本発明の化合物は、本明細書において説明されている用量範囲内で用いられる可能性が最も高く、さらに、このようなその他の医薬活性を有するあらゆる化合物も、このようなその他の医薬活性を有する化合物に関して承認された用量範囲内で用いられる可能性が最も高いと予想される。

分析方法：
ＭＣＨ結合分析：
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）の結合は、［¹²⁵Ｉ］ＭＣＨおよびヒトメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）を発現する膜を用いた放射性リガンド結合分析で測定することができる。ＭＣＨＲ１に結合するリガンドは、それらの［¹²⁵Ｉ］ＭＣＨの結合と競合する能力によって同定される可能性がある。

［¹²⁵Ｉ］ＭＣＨは、アマシャム・バイオソース（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）から購入することもできる（カタログ番号Ｉｍ３４４−２５μＣｉ）。膜（３．８ｍｇ／ｍＬ、カタログ番号ＥＳ−３７０−Ｍ、バッチ１３４６）は、ヒトＭＣＨ受容体１を発現するＣＨＯＫ１細胞、例えばユーロスクリーン（ＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ）から入手できるものから製造してもよい。トリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）、ＢＳＡ、ＮａＣｌ、および、ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏは、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から得た。ヒトＭＣＨを、ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ）から購入した（０．５ｍｇ、カタログ番号Ｈ−１４８２）。

分析は、ＢＳＡで前処理されたプレート中で、ウェルあたり２μｇの膜を用いて行うことができる。飽和結合分析は、３ｍＭのＭｇＣｌ₂および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中で行ってもよい。分析を行うために、浅い９６ウェルプレート中のウェルに、連続的に２倍希釈した放射性リガンド［¹²⁵Ｉ］ＭＣＨ（２０μＬ）を添加する。それに続いて、膜を含む分析緩衝液１８０μＬ（タンパク質の最終濃度は１５μｇ／ｍＬ）を添加する。この混合物を室温で１時間インキュベートし、その後、予め０．１％ＢＳＡに少なくとも３時間浸漬させた９６ウェルのフィルターの底を有するプレート（ＧＦ／Ｂ）を通過させてろ過する。回収された膜を、３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、および、５０ｍＭのＮａＣｌを含む）で３回洗浄し、次に、空気中で一晩、または、６０℃で乾燥させる。¹²⁵Ｉは、シンチレーション計数によって測定される。

［¹²⁵Ｉ］ＭＣＨ結合分析は、固定濃度または一連の濃度のいずれかの試験化合物の存在下で行われるが、これはリガンド競合結合分析に用いてもよい。用量応答分析のために、分析プレート中で化合物を連続的に３倍希釈して、各種濃度を作製してもよい。単一点の分析のために、［¹²⁵Ｉ］ＭＣＨおよび膜を予備混合してから、分析プレートに移してもよく、このような場合において最終的な膜タンパク質および放射性リガンドの濃度はそれぞれ、２０μｇ／ｍＬ、および、０．０４ｎＭである。

解析するために、ｃｐｍをｄｐｍに変換し、製造元が供給する特定の放射活性を用いて放射性リガンド濃度（ｎＭ）を計算する。

飽和結合のデータは、方程式（１）を用いて解析してもよい：

式中、Ｂは、結合したリガンドの濃度であり、Ｂ_maxは、結合したリガンドの最大濃度であり、Ｋ_dは、リガンドに関する解離定数である。

阻害の割合（％阻害）は、方程式（２）を用いて計算することもできる：

ＩＣ₅₀値は、非線形最小二乗解析を用いた従来の方法で計算することもできる。

ＭＣＨ結合分析で、式（Ｉ）の範囲に含まれる少なくとも１つの化合物（例えば後述の実施例で説明される少なくとも１つの化合物）を試験したところ、約１００μＭ未満のＩＣ₅₀値という活性を示した。一実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物は、ＭＣＨ結合分析において、約１０μＭ未満のＩＣ₅₀値という活性を示した。

ＭＣＨＲ１受容体の活性分析：
メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）は、Ｇα_i/oサブユニットを含むヘテロ三量体のＧタンパク質と相互作用するＧタンパク質共役受容体である。ＭＣＨのＭＣＨＲ１への結合によって、活性化された受容体に共役したＧα_i/oタンパク質上でＧＤＰのＧＴＰへの変換が起こる。この活性化は、膜結合型受容体に結合したＧＴＰ類似体であるＧＴＰγ³⁵Ｓの量を測定することによって定量することができる。ＧＴＰγ³⁵Ｓは、Ｇタンパク質の固有のＧＴＰアーゼ活性では加水分解されないが、その代わりに安定な複合体を形成する。従って、ＭＣＨ１受容体の活性化は、このような受容体を発現する細胞から生成した膜に結合したＧＴＰγ³⁵Ｓの量を測定することによって定量することが可能である。膜は、ろ過によって単離することもできるし、または、ＳＰＡビーズ（アマシャム）に結合させてもよい。続いて、結合したＧＴＰγ³⁵Ｓは、存在する³⁵Ｓの量を測定することによって定量することもできる。従って、競合するリガンドによるＭＣＨ結合の阻害は、このような競合リガンドの存在下で、膜に結合したＧＴＰγ³⁵Ｓの量の減少によって評価することもできる。

ＧＴＰγ³⁵Ｓ結合分析で、式（Ｉ）の範囲に含まれる少なくとも１つの化合物（例えば後述の実施例で説明される少なくとも１つの化合物）を試験したところ、約１００μＭ未満のＩＣ₅₀値という活性を示した。一実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物は、ＧＴＰγ³⁵Ｓ結合分析において、約５０μＭ未満のＩＣ₅₀値という活性を示した。

略語および定義
一般的に、本明細書において用いられる用語および略語は、それらの従来の意味を有することとする。明確にするために、本明細書で用いられる場合は、以下の通りである：
「アルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、１価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味し；
「アルコキシ」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、酸素に連結した１価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味し；
「ハロアルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、少なくとも１個のハロゲンを包含する１価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味し；
「シクロアルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、飽和した環状の部分を包含する１価の炭化水素ラジカルを意味し；
「シクロオキシアルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、環状部分のメンバーとして酸素を有する環状の部分を包含する１価の炭化水素ラジカルを意味し；
「シクロアルキルオキシ」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、酸素に連結された、環状部分を包含する１価の炭化水素ラジカルを意味し；
「アルケニル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を有する１価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味し；
「アルキニル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、少なくとも１個のＣ≡Ｃ結合を有する１価の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味し；
「５または６員の芳香族複素環式の」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、炭素、および、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄で構成される環原子を有する芳香族の特徴を有する（すなわち、４ｎ＋２個の非局在化されたエレクトロンを有する）１価の環状ラジカルを意味し；
「８、９または１０員の縮合芳香族複素環式」は、単独で用いられるか、または、接尾辞もしくは接頭辞として用いられ、炭素、および、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄で構成される環原子を有する芳香族の特徴を有する（すなわち、４ｎ＋２個の非局在化されたエレクトロンを有する）１価の二環式ラジカルを意味し；
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、または、ヨード（Ｉ）を意味し；および、
「Ａｒ」は、炭素原子だけで構成され、芳香族の特徴（すなわち、４ｎ＋２個の非局在化されたエレクトロンを有する）を有する１価の環状ラジカルを意味する。

従って、用語「シクロオキシアルキル」は、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびオキセパンを意味する。

用語「芳香族複素環式部分」は、例えば、オキサジアゾール類、ピリダジン類、ピリミジン類、チアゾール類、イソチアゾール類、オキサゾール類、イソオキサゾール類、およびフラン類を意味する。

用語「ＭＣＨＲ」は、特に他の指定がない限り、メラニン凝集ホルモン受容体タンパク質１（ＭＣＨＲ１）を意味する。

用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病気および／またはそれに付随する症状を調節することを意味する。

用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、病気および／またはそれに付随する症状を低減させる、または、取り除くことを意味する。

本明細書で用いられる用語「調節する」、「調節する」、「調節すること」または「調節」は、例えば、少なくとも１つのＭＣＨＲを活性化すること（例えば、アゴニスト活性）、または、阻害すること（例えば、アンタゴニスト活性）を意味する。

本明細書で用いられる用語「製薬上許容できる」は、「製薬上許容できる」と確認された対象が、患者／被検体に投与するのに適しており、生理学的に許容できることを示す。例えば、用語「製薬上許容できる塩」とは、適切な生理学的に許容できる塩を意味する。

本明細書で用いられる「インビボで加水分解性の前駆体」という成句は、被検体に投与されると、インビボで代謝および／または化学的方法により化学的な変換を受け、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩を生成する化合物を意味する。

本明細書で用いられる用語「予防」または「予防」は、（ｉ）病気および／または状態の発症を予防すること；および、／または、（ｉｉ）病気および／または状態が発症している状況において病気および／または状態が悪化しないように保護することを意味する。

本明細書で用いられる用語「ＭＣＨＲが介在する状態または病気」は、ＭＣＨＲ活性物質によって調節することが可能な状態または病気を意味する。

用語「治療有効量」は、治療される状態または病気の１つまたはそれ以上の症状を調節するのに十分な化合物の量を意味する。

用語「不安障害」は、持続的で広汎性の心配または情動不安、および、明確な理由のない緊張または興奮性を特徴とする情緒および／または行動障害を意味する。不安障害は、頻脈または呼吸困難を伴う場合がある。典型的な不安障害としては、これらに限定されないが、例えば、不安、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、および、強迫性障害（ＯＣＤ）が挙げられる。

用語「気分障害」は、多幸感および／またはうつ病の持続的で広汎性の発作を特徴とする情緒および／または行動障害を意味する。典型的な気分障害としては、これらに限定されないが、例えば、うつ病、および、双極性障害が挙げられる。不安は、例えばうつ病のような気分障害を伴うことが多い。

以下の実施例で、本発明をさらに定義する。当然ながらこれらの実施例は単に例証として示されるにすぎない。上記の考察および下記の実施例から、当業者であれば、本発明の必須の特徴を確認することができ、本発明の本質および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に合わせるために様々な変化および改変を施すことができる。従って本発明は、後述の説明のための例に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義される。

一般的に、式Ｉで示される化合物は、当業者の一般的な知見に従って、および／または、実施例および／またはそれに続く中間体の章に記載の方法を用いて製造することができる。当業者であれば、溶媒、温度、圧力およびその他の反応条件を容易に選択することができる。出発原料は、市販されているか、および／または、当業者によって容易に製造される。コンビナトリアル技術は、例えば中間体がこれらの技術に適した基を有するような化合物の製造に用いることができる。

本明細書において開示された化合物の名称は、ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ内のＡｕｔｏＮｏｍ２０００を用いて作製したことに留意することが重要である。ＡｕｔｏＮｏｍ（ＡｕｔｏｍａｔｉｃＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）は、化学名称を作製するプログラムであり、ボタンを押すと描かれた構造に系統的なＩＵＰＡＣ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）の化学名が割り当てられる。

本明細書において以下の略語が用いられる：
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル−）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン
ＰＳ−ＣＯ₃ ^2-＝ポリスチレンが結合した炭酸塩
ＰＳ−ＤＩＥＡ＝ポリスチレンが結合したジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＣＮＢＨ₄＝ポリスチレンが結合したシアノ水素化ホウ素
ｒｔ＝室温
ＳｉＯ₂＝シリカゲル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー

中間体
共通の中間体の合成：
中間体Ａ
３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトロピン水和物（０．５８２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２ｇ，６０％ミネラルオイル懸濁液で６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。これに３−フルオロベンゼンニトリル（０．５０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを１００℃で１時間加熱した。次に、この物質を酢酸エチル（７０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を回収した。酢酸エチル層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。この物質をろ過し、濃縮して、中間体Ａを無色の油として得た。この油をＥｔ₂Ｏに溶解させ、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで処理し、ろ過後に塩酸塩を得た（０．４０ｇ，３５％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.91-1.96 (m, 2H), 2.23 (br s, 4H), 2.42-2.47 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 4.74-4.80 (br s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51-7.60 (m, 2H)。

中間体Ｂ
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩

中間体Ｂを、中間体Ａに関して説明した方法に従って製造し、中間体Ｂを白色の固体として０．９００ｇ（２７％の収率）得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.58-1.68 (m,
2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.18-2.21 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.44-4.51 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43-7.49 (m, 2H)。この材料をＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰＳ−ＣＯ₃ ^2-（３当量）で３時間処理し、ろ過し、濃縮して、遊離塩基を得た。

中間体Ｃ
３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミン二塩酸塩

中間体Ａ（４００ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨに溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（〜２００ｍｇ）で処理し、それに続いて濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理した。この物質を４０ｐｓｉのＨ₂圧力で６時間振盪し、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。得られた中間体Ｃ残留物をジエチルエーテルで洗浄し、それ以上精製しないでそのまま用いた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.07-2.12 (m, 2H), 2.38 (br s, 4H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.99 (br s, 2H), 4.70 (br s, 1H, 6.95 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.16 (br s, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.44 (br s, 2H)。

中間体Ｄ
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン塩酸塩

中間体Ｃに関して説明した方法に従って製造し、中間体Ｄ０．０３２ｇ（１５％の収率）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.56-1.67 (m, 2H); 1.86-1.95 (m, 2H); 2.15-2.19 (m, 5H); 2.51-2.63 (m, 2H); 3.66 (s, 2H); 4.28-4.37 (m, 1H); 6.75 (dd, 1H, J = 2.1, 8.1 Hz); 6.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.91 (s, 1H); 7.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。

中間体Ｅ
メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン

３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）をギ酸／Ｈ₂Ｏの８０％溶液に溶解させた。Ｐｔ（ＩＶ）Ｏ（０．５２４ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を撹拌し、７０℃で１６時間加熱した。続いてこの反応液をろ過し、新しいＰｔ（ＩＶ）Ｏ（０．２６２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を撹拌し続け、さらに４時間加熱した。この時点で、この反応をＬＣ／ＭＳでモニターしたところ、反応の完了が示された。この反応混合物をろ過し、ギ酸溶液を真空中で除去した。残留した薄黄色の半固体を塩化メチレンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、それに対応するアルデヒド３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（７７％）３．９５ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺計算値：２２０．２９、実測値：２２０．２。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.98 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.23 (m, 2H)。生成物がそれ以上精製しないで使用するのに十分な程度純粋であることが確認された。このアルデヒドを、ＭｅＯＨ中の２．０Ｍメチルアミン５０ｍＬに溶解させた。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を３ａｔｍで４時間水素化した。反応のＬＣ／ＭＳのモニターにより、反応の完了が示された。反応混合物をろ過し、濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃ＯＨの９／０．９／０．１の混合物を用いたＳｉＯ₂クロマトグラフィーによる精製により、中間体Ｅを４．０ｇ（９０％の収率）得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 300K) δ 7.25 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.87 (d, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.49 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)。

中間体Ｆ
メチル−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン

中間体Ｅに関して説明した方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.11 (bs, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (m, 11H)。

実施例１
６−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド

１Ａ．６−（４−メトキシ−フェニル）−ニコチン酸

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（７／２／１ｍＬ）中の６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１ｍｍｏｌ、０．２１６ｇ，１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２ｍｍｏｌ、０．６５０ｇ，２当量）、それに続いて４−メトキシフェニルボロン酸（１ｍｍｏｌ、０．１５１ｇ，１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（約１０ｍｇ）を添加し、この反応液を撹拌し、９０℃で１時間加熱した。この反応液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、濃度勾配１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂〜９８／２ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）によって精製した。残留した物質を１ＮのＮａＯＨ（１．５当量）を用いて５０℃で加水分解し、続いて１ＮのＨＣｌ（１．５当量）で中和した。得られた白色の固体をろ過し、回収し、次に真空中で６５℃で一晩乾燥させ、１Ａ（０．１２０ｇ）を得た。（５０％の収率）。

１Ｂ．６−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の１Ａ（０．８７ｍｍｏｌ，０．２００ｇ，１．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．０ｍｍｏｌ，０．１９９ｇ，１．２０当量）を添加し、この反応液をさらに５分間撹拌した。これに、中間体Ｃ（０．８７ｍｍｏｌ，０．２１４ｇ，１．０当量）、および、ＤＭＡＰ（約０．０１０ｇ）を添加した。この反応液を１時間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次に、クロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ₂，９５／５のＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ₃）１Ｂ（０．２３０ｇ）を白色の固体として得た（５８％の収率）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.79 (m, 2H), 1.91 (s, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.00 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.45 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.55 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.83 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.12 (m 1H)。

実施例２
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−６−フェニル−ニコチンアミド

実施例１で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (m, 10H)。

実施例３
４−（５−｛［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル

３Ａ．（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン

ＣＨ₂Ｃｌ₂中の中間体Ｃ（５．０ｍｍｏｌ，１．０２ｇ，１．２５当量）の撹拌溶液に、６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３．３ｍｏｌ，０．６２ｇ，１．０当量）、および、ＡｃＯＨ（６．６ｍｍｏｌ，０．４０ｍＬ，２．０当量）を添加した。この反応液を２０分間撹拌し、次にＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ（９．９ｍｍｏｌ，１．０５ｇ）を添加した。この反応液を室温で４時間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で希釈し、次にＮａＨＣＯ₃との間で分配した。有機残留物を回収し、揮発物質を除去して、３Ａ（〜１．０ｇ）を黄色の発泡体として得た。この物質をそれ以上精製しないで次の反応に用いた。

３Ｂ．４−（５−｛［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（７／２／１ｍＬ）中の３Ａ（０．２４ｍｍｏｌ，０．１００ｇ，１当量）の溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（０．４８ｍｍｏｌ，０．１５６ｇ，２当量）、それに続いて４−シアノフェニルボロン酸（０．４８ｍｍｏｌ，０．０７０ｇ，２当量）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（約１０ｍｇ）を添加し、この反応液をマイクロ波の条件下で加熱した（１４０℃で１５分間）。この反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏの濃度勾配）によって精製し、３Ｂ（０．７０ｇ）を無色の油として得た（７０％の収率）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.72 (m, 2H), 1.92 (s, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 (m, 2H), 7.19 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.87-7.96 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.64 (s, 1H)。

実施例４
［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン

実施例３で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.08-2.13 (m, 2H), 2.22 (s, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.85 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10-7.14 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.25 (m,1 H), 8.30 (m, 1H), 8.82 (s, 1H)。

実施例５
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン

実施例３で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.88 (m, 2H), 2.02 (s, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.89-6.91 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.60 (s, 1H)。

実施例６
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン

実施例３で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.84-1.86 (m, 2H), 2.0 (s, 4H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.84-6.91 (m , 2H), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.58 (s, 1H)。

実施例７
［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン

実施例３で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.88-1.92 (m, 2H), 2.00 (s, 4H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 8.10-8.14 (m, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz)。

実施例８
Ｎ−（３−（１−メチルピペリン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド

５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ，．５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中で撹拌した。塩化オキサリル（．１９２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を撹拌した。ピペットで２滴のＤＭＦを添加し、あわ立たせた反応混合物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留した塩化オキサリルをＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）を用いて共沸させた。得られた薄黄色の固体を真空中で４時間乾燥させた。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解させ、中間体Ｅ（０．１００ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１６時間撹拌させた。ＬＣ／ＭＳのモニターによって、反応の完了が示された。この反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。乾燥するまで濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃ＯＨの９／０．９／０．１の混合物を用いたＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３４．２ｍｇ（２０％の収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.85 (m, 4H), 4.80 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.10 (d, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.83 (m, 2H)。

実施例９
５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.75-1.90 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.6-2.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.60 ( d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.86-6.91 (m, 5H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H)。

実施例１０
５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 300K) 1.81- 1.89 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 5H), 2.65-2.68 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0), 6.60-6.61 (m, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 4H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H)。

実施例１１
５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.96-2.09 (m, 9H), 2.30 (s, 1H,) 3.05-3.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.0), 6.81-7.15 (m, 7H), 7.72-7.75 (m, 2H)。

実施例１２
５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.91-2.14 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.52 (t, 1H,), 4.61 (d, 2H, J = 6.0) 6.60-6.61 (m, 2H), 6.74-6.84 (m, 2H), 6.91-6.94 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.59-7.62 ( m, 2H)。

実施例１３
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.62 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。

実施例１４
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチル−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.88 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.25 (d, 5H), 2.29 (d, 3H), 2.03 (m, 10H)。

実施例１５
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.67 (bs, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.83 (bs, 1H), 2.66(s, 3H), 2.22 (m, 10H)。

実施例１６
Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−６−フェノキシ−ニコチンアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.61(d,1H), 8.15 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.80 (m, 5H), 4.57 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.16 (bs, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.07 ( m, 10H)。

実施例１７
５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (bs, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.16 ( bs, 1H), 2.30 (s,
3H), 2.10 (m, 10H)。

実施例１８
５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.61 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 1.94 ( m, 2H), 1.91 (m, 2H)。

実施例１９
６−クロロ−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド

実施例８で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.59 (d, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.09 (bs, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (m, 10H)。

実施例２０
［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン

６−フェノキシニコチンアルデヒド（０．０５４ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、および、中間体Ｄ（０．１００ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で撹拌した。ｐＨが約４．５〜５．０に達するまでピペットで氷酢酸を添加した。この反応液を撹拌し、５０℃で２０分間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を撹拌し続け、１６時間加熱した。反応のＬＣ／ＭＳのモニターにより、反応の完了が示された。この反応液をＨ₂Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、乾燥するまで濃縮した。残留物を塩化メチレンに再溶解させ、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃ＯＨ９／０．９／０．１の混合物を用いたＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、望ましい目標の化合物４２ｍｇ（２３％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.87 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 3.75 (d, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 19.7 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (bs, 2H)。

実施例２１
［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン

実施例２０で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.91 (d, 4H), 3.11 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (m, 10H)。

実施例２２
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン

実施例２０で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 6.81 (bs, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.76 (d, 4H), 3.14 (bs, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (m, 10H)。

実施例２３
［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−メチル−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン

実施例２０で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.7
1 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (bs, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.64 (d, 4H), 3.10 (bs, 1H), 2.30 (d, 6H), 2.01 (m, 10H)。

実施例２４
５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド

２４Ａ．５−ブロモピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジメチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルオキシ）ベンジルアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（０．２ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液／懸濁液に、塩化オキサリル（０．２６ｍＬ，３ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１滴）を添加した。ガスが発生し、全部の固体を溶解させた。１時間後、この反応液を蒸発させ、ポンプ注入した。この物質をＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ／懸濁させ、次に中間体Ｃ（０．２５ｇ，１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。白色の固体が形成した（ＤＩＥＡ．ＨＣｌ）。１．５時間後、この反応液をろ過し、ろ液を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、ろ過し、シリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０〜１０％メタノール＋１％水酸化アンモニウムの濃度勾配で溶出させた。生成物分画を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、１ＭのＮａＯＨで洗浄し（それにより残留した塩酸塩を除去した）、蒸発させ、２４Ａを０．２５ｇ得た（５８％の収率）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25(dd, J = 2.3 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 6H), 1.77 - 1.68 (m, 2H)。

２４Ｂ．５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド

２４Ａ（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、および、３−メトキシフェニルボロン酸（０．０６３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＨ（７／３／２）４ｍＬ中で混合し、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１４ｇ，１ｍｍｏｌ）、および、コンビフォス（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ）ＰＸＰｄ₂触媒（７ｍｇ）を添加した。この混合物をマイクロ波によって１５０℃で５分間加熱した。この反応液を２相に分離させ、有機（上部）相をろ過し、蒸発させた。これをＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）に溶解／懸濁し、ろ過した。ろ液をＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０〜１０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ₄ＯＨの濃度勾配で溶出させ、２４Ｂを０．１０８ｇ得た（９２％の収率）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.80 - 1.70 (m, 2H)。

実施例２５
Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド

実施例２４で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 5H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H)。

実施例２６
Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド

実施例２４で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9
.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.3
Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 3H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 5H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H)。

実施例２７
５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド

実施例２４で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 3H), 2.07 - 1.88 (m, 6H), 1.81 - 1.70 (m, 2H)。

実施例２８
５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジルアミド

実施例２４で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 5H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H)。

実施例２９
５−フェニルピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド

実施例２４で説明されている方法に従って製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 6H), 1.79 - 1.70 (m, 2H)。

実施例３０
５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド

３０Ａ．５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニルクロリド

ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−メトキシ塩化ベンゾイル（９．０ｇ，５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２−オキシモ（ｏｘｉｍｏ）−オキザメート（７．０ｇ，５３ｍｍｏｌ）、および、Ｅｔ₃Ｎ（７．４ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり添加した。この反応液を１時間撹拌し、室温に温めた。この反応液をＮａＨＣＯ₃₍飽和）、続いてＮａＣｌ（飽和）で分配した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、回転させながら蒸発させ、白色の固体を得た（〜１５ｇ）。次に、この白色の固体をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、１５０℃に４時間加熱するか、または、ＬＣ−ＭＳによって全部の反応が完了したことがわかるまで加熱した。このＤＭＦをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（４×５００ｍＬ）およびＮａＣｌ（飽和）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、回転させながら蒸発させ、未精製のエステルを得た。このエステルをＭｅＯＨ（〜１００ｍＬ）から再結晶させ、純粋な物質を得た（〜１０．２ｇ，それでもなおＭｅＯＨで湿潤していた）。次に、この材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、次にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（５３ｍＬ）を添加した。５分間後、ＬＣ−ＭＳによってこの反応が完了していることを確認した。次に、揮発性物質をロータリーエバポレーションによって除去し、残留した水性懸濁液を１ＮのＨＣｌ（５３ｍＬ）でクエンチした。得られた固体をろ過し、真空中で６０℃で一晩乾燥させ、白色の固体を得た（６．７ｇ，７６％）。得られた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中で撹拌し、触媒性のＤＭＦ（１滴）、続いて塩化オキサリル（１．３当量）を添加した。この反応は概して２０〜３０分間で完了し、高真空下で溶媒を除去した後、３０Ａをそれ以上精製しないで次の反応で用いた。

３０Ｂ．５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド

実施例８に記載の手法に類似した手法で３０Ａを反応させることによって、３０Ｂを製造した。¹H NMR (CDCl-₃) δ 1.92 - 2.15 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 8.11 (d, J = 11.5 Hz, 2H)。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系であり；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／またはＣ₃〜₈シクロアルキルである］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、および−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルから選択され；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒから選択され；
ここにおいて、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり、Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分から選択されるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、または−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ここにおいて、ｎは、１、２または３であり；そして、
ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、またはＣ₃〜₈シクロアルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜₄アルキルから選択され；
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：

で示される部分から選択され；そして、
Ｅは、−Ｊ−Ａｒまたはハロゲンであり、ここにおいてＪは、−Ｏ−、または、結合であり、Ａｒは、上記で定義された通りである、
請求項２に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ²は、水素またはメチルであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：

で示される部分であり；そして、
Ｅは、フェニル、フェノキシまたは−Ｃｌもしくは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されたフェニルである、
請求項２に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
化合物は以下から選択される、請求項２に記載の化合物、または、それらいずれかの化合物のインビボで加水分解性の前駆体、もしくは、製薬上許容できる塩：
６−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−６−フェニル−ニコチンアミド；
４−（５−｛［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン；
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
Ｎ−（３−（１−メチルピペリン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸３−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチル−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−６−フェノキシ−ニコチンアミド；
５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
６−クロロ−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド；
［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−メチル−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド；
Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド；
５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジルアミド；および、
５−フェニルピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド。
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ａは−ＣＨ₂−である、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｒ¹は、ＨまたはＣ₁〜₄アルキルから選択され；
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：

で示される部分から選択され；
Ｅは、−Ｊ−Ａｒまたはハロゲンであり；
Ｊは、−Ｏ−または結合であり；そして、
Ａｒは、上記で定義された通りである、
請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ²は、水素またはメチルであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：

で示される部分であり；
Ｅは、Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、結合であり；そして、
Ａｒは、フェニル、フェノキシまたは−Ｃｌもしくは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されたフェニルである、
請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｇは、

である、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｇは、

である、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｄは、式ＶまたはＶＩ：

で示される、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であり、ここにおいてＡｒは、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、およびＯＲ⁷から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分であり、ここにおいてＡｒは、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、およびＯＲ⁷から選択される、請求項１４に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ａｒは、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＦ₃、およびＯＣＨ₃から選択される、請求項１５に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であり、Ａｒは、非置換である、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
Ｊは、結合であり、Ａｒは、フェニル、フェノキシまたは−Ｃｌもしくは−Ｏ−ＣＨ₃で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩。
ＪはＯである、請求項１に記載の化合物。
Ｊは結合である、請求項１に記載の化合物。
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらいずれかの化合物のインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩：
６−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−６−フェニル−ニコチンアミド；
４−（５−｛［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン；
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
Ｎ−（３−（１−メチルピペリン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸３−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチル−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−６−フェノキシ−ニコチンアミド；
５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
６−クロロ−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド；
［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−メチル−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド；
Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド；
５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジルアミド；
５−フェニルピリジン−２−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジルアミド；および、
５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド。
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態の治療または予防方法であって、それらの病気または状態に罹った被検体に、治療有効量の式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系であり；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／または、Ｃ₃〜₈シクロアルキルである］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む上記方法。
病気または状態が、気分の変調、不安、うつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛である、請求項２２に記載の方法。
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態の治療または予防方法であって、それらの病気または状態に罹った被検体に、治療有効量の式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、および−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルから選択され；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒから選択され；
ここにおいて、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または、結合であり、Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分から選択されるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、または−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ここにおいて、ｎは、１、２または３であり；そして、
ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、またはＣ₃〜₈シクロアルキルから選択される］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む上記方法。
病気または状態が、気分の変調、不安、うつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛である、請求項２４に記載の方法。
気分の変調、不安、うつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛の治療または予防方法であって、それらに罹った患者に、治療有効量の式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および、０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系であり；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／またはＣ₃〜₈シクロアルキルである］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む上記方法。
気分の変調、不安、うつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛の治療または予防方法であって、それらに罹った被検体に、治療有効量の式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、および−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルから選択され；
Ｒ²は、水素、または−Ｃ₁〜₄アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＨ₂−、または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒから選択され；
ここにおいて、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり、Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分から選択されるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および、０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、または−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ここにおいて、ｎは、１、２または３であり；そして、
ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、またはＣ₃〜₈シクロアルキルから選択される］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を投与することを含む上記方法。
少なくとも１種の製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤および／または担体、および、式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系であり；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／またはＣ₃〜₈シクロアルキルである］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態の治療または予防方法であって、それらの病気または状態に罹った患者に、治療有効量の請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
病気または状態が、気分の変調、不安、うつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛である、請求項２９に記載の方法。
製薬上許容できる希釈剤、潤滑剤、または担体、および式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、および−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルから選択され；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒから選択され；
ここにおいて、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり、Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分から選択されるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、または−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ここにおいて、ｎは、１、２または３であり；そして、
ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、またはＣ₃〜₈シクロアルキルから選択される］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態の治療または予防方法であって、それらの病気または状態に罹った被検体に、治療有効量の請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
病気または状態が、気分の変調、不安またはうつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害および双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛である、請求項３２に記載の方法。
式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系であり；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／またはＣ₃〜₈シクロアルキルである］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態を治療または予防するための使用。
病気または状態が、気分の変調、不安またはうつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害および双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛である、請求項３４に記載の使用。
式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、および−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルから選択され；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒから選択され；
ここにおいて、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり、Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分から選択されるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、または−ＣＯ₂Ｒ
⁷から選択され；
ここにおいて、ｎは、１、２または３であり；そして、
ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、またはＣ₃〜₈シクロアルキルから選択される］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態を治療または予防するための使用。
病気または状態が、気分の変調、不安またはうつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害および双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛である、請求項３６に記載の使用。
式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

であり；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、または、−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルであり；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒであり；
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり；
Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分であるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系であり；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキ
ニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、および−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ｎは、１、２または３であり；そして、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₁〜₆アルキル、および／またはＣ₃〜₈シクロアルキルである］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態を治療または予防するための医薬品製造における使用。
病気または状態が、気分の変調、不安、うつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害、双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、および／または疼痛である、請求項３８に記載の使用。
式Ｉ：

［式中、
Ｇは、

から選択され；
Ｒ¹は、Ｈ、−Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆ハロアルキル、−Ｃ₃〜₈シクロアルキル、および−Ｃ₃〜₈シクロオキシアルキルから選択され；
Ｒ²は、水素または−Ｃ₁〜₄アルキルから選択され；
Ａは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であるか、または、
Ｄは、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族複素環式部分（ここにおいて、該ヘテロ原子のうち１個以下が、酸素または硫黄である）であり；
Ｅは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、または−Ｊ−Ａｒから選択され；
ここにおいて、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、または結合であり、Ａｒは、０、１または２個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する５または６員の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分から選択されるか、または、０、１、２または３個の窒素原子、０または１個の酸素原子、および０または１個の硫黄原子を有する８、９または１０員の縮合芳香族環系もしくはヘテロ芳香族環系から選択され；
ここにおいてＡｒは、非置換であるか、または、１、２または３個の置換基を有し、該置換基は、それぞれ独立して、−Ｃ₁〜₆アルキル、−Ｃ₂〜₆アルケニル、−Ｃ₂〜₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＯＲ⁷、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷、または−ＣＯ₂Ｒ⁷から選択され；
ここにおいて、ｎは、１、２または３であり；そして、
ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ₁〜₆アルキル、またはＣ₃〜₈シクロアルキルから選択される］
で示される化合物、またはそのインビボで加水分解性の前駆体、もしくは製薬上許容できる塩の、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である病気または状態を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
病気または状態が、気分の変調、不安またはうつ病、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、強迫性障害および双極性障害、肥満症および関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害、ならびに疼痛である、請求項４０に記載の使用。