CN101400677A - 化合物 - Google Patents

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CN101400677A CNA2007800082014A CN200780008201A CN101400677A CN 101400677 A CN101400677 A CN 101400677A CN A2007800082014 A CNA2007800082014 A CN A2007800082014A CN 200780008201 A CN200780008201 A CN 200780008201A CN 101400677 A CN101400677 A CN 101400677A
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Abstract

本文披露了式I化合物，其中G、R2、A、D和E如说明书中定义，或其可药用盐或体内可水解前体。本文还公开了至少一种制备至少一种式I化合物的方法、至少一种含有至少一种式I化合物的药物组合物以及至少一种使用至少一种式I化合物的方法。

Description

化合物
发明领域
本文公开了至少一种化合物、至少一种药物组合物以及至少一种用于治疗或预防至少一种与情绪变化、焦虑、抑郁、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍和疼痛相关的病症或障碍的方法。
发明背景
黑色素浓缩激素(MCH)的作用被认为涉及与焦虑、抑郁、肥胖及与肥胖相关的病症，后者越来越倍受关注，正影响着难以计数的人们的生活。MCH是一种涉及到多种大脑功能调节的环状神经肽。MCH诱导小鼠进食，而MCH阻断剂通过MCH阻断进食；另外，缺乏MCH受体的小鼠显得消瘦，且在给与MCH时不进食。人类和小鼠的MCH受体具有相似性，因而可以类似地认为MCH阻断剂在人中可用于治疗肥胖和与肥胖相关的障碍。另外还认为MCH涉及情绪、应激和焦虑，这是因为在一些动物研究中发现MCH曾经诱导过焦虑而在其他动物研究中具有抗焦虑特性。其他研究显示服用MCH的动物活动减少，这表明出现了抑郁效应，但是也有另外的研究显示具有抗抑郁效应。
MCH已被认为是进食行为和能量内稳态的主要调节剂，并且是被称作SLC-1的353-氨基酸orphan G-蛋白偶联受体(GPCR)(也称GPR24)的天然配体。因此，SLC-1与生长抑素受体具有同源性，通常被称作＂黑色素浓缩激素受体＂(MCH受体1型、MCH1受体或MCHR1)。
在缺乏MCH1受体的小鼠中，进食响应对MCH没有增强，因此观察到消瘦显型，这表明该受体负责调节MCH的进食效应。另外已经发现MCH受体拮抗剂可以阻断MCH的进食效应，从而降低了由进食诱导肥胖的大鼠的体重和脂肪过多。MCH1受体分布和序列的保守性表明该受体在男性和啮齿物种中具有相似作用。因此，MCH受体拮抗剂已被建议用于治疗肥胖及特征在于进食和体重过度的其他障碍。
新证据还表明MCHR1在情绪和应激调节中具有作用。在中枢神经系统中，MCHR1、mRNA和蛋白质分布于各种下丘脑核群包括例如旁室核(PVN)和伏核壳；以及缘结构包括例如海马、中隔、扁桃体、蓝斑和背缝神经核中，所有这些均被认为涉及情绪和应激的调节。
据报道向内侧视前区引入MCH可以诱导焦虑，但是另外也报道了注射MCH具有相反的抗焦虑样效应。在大鼠的被迫游泳测试中，向MCHR1丰富的伏核壳注射MCH使灵活性降低，这表明出现了抑郁效应。另外据报道MCHR1拮抗剂在啮齿动物测试中具有抗抑郁和抗焦虑样效应，这说明MCHR1对抑郁和焦虑具有一定作用。
因此，认为MCH拮抗剂可能为很多人们带来益处，可潜在地缓解焦虑和抑郁，因而可用于治疗肥胖及与肥胖相关的病症。
发明概述
本文描述的是式I化合物：
Figure A200780008201D00231
其中：
G选自：
Figure A200780008201D00232
或
Figure A200780008201D00233
R1是氢、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基(cyclooxyalkyl)；
R2是氢或C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是具有1、2或3个选自氮、氧和硫中的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫的5-或6-元芳族杂环基团(aromatic heterocyclic moiety)，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文进一步描述了至少一种治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括向罹患上述疾病或病症的患者给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐。
本文还进一步描述了至少一种治疗或预防情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍和双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍和疼痛的方法，所述方法包括向罹患其的患者给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐。
本文又进一步描述了至少一种药物组合物，其中含有至少一种其可药用稀释剂、润滑剂和/或载体及至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐。
本文再进一步描述了至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐用于治疗或预防至少一种对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的用途。
本文再进一步描述了至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐在制备用于治疗或预防至少一种对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的药物中的用途。
发明详述
本领域普通技术人员在阅读完下面的详细说明之后，可以更方便地理解本发明的特征及优势。应该理解为清楚起见，在上文以及后面单独实施方案中描述的本发明某些特征还可以组合形成单个实施方案。相反，为简洁起见，在单个实施方案中描述的本发明不同特征也可以组合形成其亚组合形式。
在本文中认定为示例或优选的实施方案意味着举例而不具限制性。
除非在本文中另外具体指出，以单数形式引用的同样可能包括其复数形式。例如“a”和“an”可以指一个或者一个或多个。
除非另外指出，推定具有不足原子价的任意杂原子具有足以满足其原子价的氢原子。
本文中给出的定义优先于在本文中引入作为参考的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中给出的定义。
本文公开了式I化合物：
Figure A200780008201D00251
其中：
G是：
Figure A200780008201D00252
或
Figure A200780008201D00253
R1是H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基；
R2是氢或-C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是具有1、2或3个选自氮、氧和硫中的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫的5-或6-元芳族杂环基团，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文公开的具体化合物是下述式I化合物：
Figure A200780008201D00261
其中：
A是-C(＝O)-以及G、R1、R2、D和E定义同上；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文公开的其他具体化合物是下述化合物，其中：
R1是H或C1-4烷基；
D是式II、III、IV、V、VI或VII基团：
Figure A200780008201D00262
E是-J-Ar或卤素；
J是-O-或键；以及
Ar定义同上；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文公开的其他具体化合物是下述式I化合物：
Figure A200780008201D00271
其中：
G是：
Figure A200780008201D00272
或
Figure A200780008201D00273
R1是H或甲基；
R2是氢或甲基；
A是-C(＝O)-；
D是式III、IV、V、VI或VII基团：
E是J-Ar；
J是键；以及
Ar是苯基、苯氧基或者被-Cl或-O-CH3取代的苯基；或者
其体内可水解前体或可药用盐。
本文进一步公开了下述式I化合物，包括但不限于例如下表中给出的实施例化合物1-30：
Figure A200780008201D00275
Figure A200780008201D00281
Figure A200780008201D00291
Figure A200780008201D00301
Figure A200780008201D00311
Figure A200780008201D00321
Figure A200780008201D00331
本文进一步公开的化合物是下述式I化合物：
Figure A200780008201D00332
其中：
G选自：
或
Figure A200780008201D00334
R1选自H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基和-C3-8氧杂环烷基；
R2选自氢或-C1-4烷基；
A选自-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E选自氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
其中J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键，以及Ar选自具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7或-CO2R7；
其中n是1、2或3；以及
其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文进一步公开了下述式I化合物：
Figure A200780008201D00341
其中：
A是-C(＝O)-以及G、R1、R2、D和E定义同上；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文进一步公开了下述式I化合物：
其中：
R1选自H或C1-4烷基；
D选自式II、III、IV、V或VI基团：
Figure A200780008201D00343
以及
E是-J-Ar或卤素，其中J是-O-或键以及Ar定义同上；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文进一步公开了下述式I化合物：
Figure A200780008201D00344
I
其中：
G选自：
或
Figure A200780008201D00352
R1是H或甲基；
R2是氢或甲基；
A是-C(＝O)-；
D是式III、IV、V或VI基团：
Figure A200780008201D00353
以及
E是J-Ar，其中J是键以及Ar是苯基、苯氧基或者被-Cl或-O-CH3取代的苯基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
本文进一步公开了下述式I化合物，包括但不限于例如下表中给出的实施例化合物1-29：
Figure A200780008201D00354
Figure A200780008201D00361
Figure A200780008201D00391
Figure A200780008201D00401
在一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中A是-CH2-。
在另一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中G是：
Figure A200780008201D00402
在又一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中G是
Figure A200780008201D00403
在进一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中D式
Figure A200780008201D00404
或
在再一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团，其中所述Ar具有1、2或3个每次出现时独立地选自卤素、-CN和OR7中的取代基。
在再一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团，其中所述Ar具有1、2或3个每次出现时独立地选自卤素、-CN和OR7中的取代基。
在再一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中Ar具有1、2或3个每次出现时独立地选自Cl、F、-CN、OCF3和OCH3中的取代基。
在再一实施方案中，提供了至少一种式I化合物，其中Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团，以及Ar未被取代。
另一实施方案涉及其中一个或多个原子为该同一元素的放射性同位素的本文所述化合物。在具体实施方案中，该化合物用氚标记。这类放射标记化合物既可以通过混合放射标记的起始物质合成，或者在氚的情形中也可以通过已知方法用氚交换氢合成得到。已知方法包括：(1)亲电卤代后，在氚源存在下将卤素还原，例如在钯催化剂存在下用氚气体氢化；或者(2)在氚气体和适宜的有机金属(例如钯)催化剂存在下用氚交换氢。
用氚标记的化合物可用于鉴定能够通过激动、部分激动或拮抗作用结合并调节MCH1受体的新药用化合物。这类氚标记的化合物可用于测量这类化合物替代评价对结合MCH1受体的配体的结合的测定中。
在再一实施方案中，本文所公开化合物可以进一步含有一个或多个放射性同位素原子。在该实施方案的具体形式中，化合物包括放射性卤素。这类放射标记化合物通过由已知方法混合放射标记的起始物质合成。在具体实施方案中，放射性同位素选自18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br或82Br。在更具体实施方案中，放射性同位素是18F。
再一实施方案包括使用式I化合物用于治疗至少一种由至少一种MCH1受体作用调节的疾病。更具体实施方案涉及使用式I的拮抗性化合物或其体内可水解前体或可药用盐用于治疗至少一种由至少一种MCH1受体作用调节的疾病。
另一实施方案包括治疗或预防至少一种对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，包括向患有所述疾病或病症的对象给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐。
另一实施方案在于治疗或预防至少一种对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，包括向患有所述疾病或病症的患者给予治疗有效量的至少一种式I的拮抗性化合物或其体内可水解前体或可药用盐。
本发明另一方面在于至少一种式I化合物或其对映异构体或体内可水解前体和/或可药用盐用于治疗或预防至少一种其中调节至少一种MCH1受体是有益的疾病或病症的用途。
另一实施方案在于药物组合物，其中含有式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐和至少一种可药用稀释剂、润滑剂和/或载体。
另一实施方案涉及用于治疗或预防患者中由MCH1受体功能障碍引起的本文所述疾病或病症的药物组合物，其中含有有效治疗或预防上述疾病或病症的治疗有效量的至少一种式I化合物或其对映异构体或体内可水解前体或可药用盐和至少一种可药用稀释剂、润滑剂和/或载体。
又一实施方案涉及用于治疗或预防患者中由MCH1受体功能障碍引起的本文所述疾病或病症的药物组合物，其中含有有效治疗或预防上述疾病或病症的治疗有效量的至少一种式I的拮抗性化合物或其对映异构体或体内可水解前体或可药用盐和至少一种可药用稀释剂、润滑剂和/或载体。
在再一实施方案中，所述至少一种疾病或病症包括但不限于例如诸如心境障碍、焦虑和/或抑郁的障碍。
在再一更具体实施方案中，所述障碍包括但不限于例如焦虑、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、抑郁和/或双相性精神障碍。
在再一实施方案中，所述至少一种疾病或病症包括但不限于例如肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍和/或疼痛。
在又一实施方案中，提供了治疗与肥胖、精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫、神经障碍、疼痛相关的障碍和/或相关的病症的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用药理学上有效量的至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐。
再一实施方案提供了可用于治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征和/或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用药理学上有效量的至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐。
在一实施方案中，所述患者/对象是动物。
在另一实施方案中，所述患者/对象是哺乳动物物种，包括但不限于例如人和家畜，例如狗、猫和马。
在又一实施方案中，所述患者/对象是人。
又一实施方案提供了至少一种制备至少一种式I化合物的方法。
另一实施方案在于至少一种式I化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗或预防至少一种上述疾病或病症的药物中的用途。
具体实施方案在于使用至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐制备用于治疗或预防心境障碍、焦虑和/或抑郁的药物。更具体的实施方案包括至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐在制备用于治疗或预防焦虑、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、抑郁和/或双相性精神障碍的药物中的用途。又一实施方案提供了至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐在制备用于治疗肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍和/或疼痛的药物中的用途。
对于本文所述用途、方法、药物和组合物，使用化合物的用量和给药剂量可以随所用式I化合物和/或希望的给药模型和/或治疗变化而变化。然而一般来说，当以大约0.1mg至大约20mg/kg动物体重的日剂量给药时，可以获得满意的结果。上述剂量可以以分开的剂量例如1天1-4次或者以持续释放形式给药。对于男性而言，总的日剂量为大约5mg至1,400mg，更具体为大约10mg至100mg。适合口服给药的单位剂型通常包括例如大约2mg至1,400mg式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐，同时混合有至少一种固体和/或液体药学载体、润滑剂和/或稀释剂。
式I化合物、其对映异构体、体内可水解前体和/或可药用盐可以以自身形式使用，也可以以适合肠道或非肠道给药的药物制剂形式使用。
另一实施方案提供了药物组合物，其中含有少于80重量％的至少一种式I化合物和至少一种可药用惰性稀释剂、润滑剂和/或载体。
又一实施方案提供了药物组合物，其中含有少于50重量％的至少一种式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐和至少一种可药用惰性稀释剂、润滑剂和/或载体。
用于片剂和锭剂的示例性稀释剂、润滑剂和/或载体包括但不限于例如乳糖、淀粉、滑石和硬脂酸。
用于胶囊剂的示例性稀释剂、润滑剂和/或载体包括但不限于例如酒石酸和乳糖。
用于注射溶液剂的示例性稀释剂、润滑剂和/或载体包括但不限于例如水。醇、甘油和植物油。
用于栓剂的示例性稀释剂、润滑剂和/或载体包括但不限于例如天然或硬化油类和蜡类。
本文还提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将各种成分一起混合或配料并将混合后的成分形成片剂或栓剂；将各种成分装入胶囊；或者将各种成分溶解形成注射溶液剂。
本文还预期了式I的互变、对映、立体和/或几何异构体。各种旋光异构体可以通过使用常规技术分离该化合物的外消旋混合物分离，例如分步结晶、手性HPLC或手性SFC。或者，单个对映异构体可以通过将适宜的旋光性起始物质在不会引起外消旋化的反应条件下反应制备。
其可药用衍生物包括溶剂化物和盐。例如，本发明化合物可以与酸形成酸加成盐，例如常规的可药用酸包括但不限于例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃体酸、酒石酸和甲磺酸。
在另一实施方案中，式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯或者含有式(I)化合物的药物组合物或制剂可以与至少一种选自下述的其他药学活性化合物并发、同时、连续或分开给药：
(i)抗抑郁剂，例如阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、elzasonan、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙米嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、萘法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物。
(ii)非典型抗精神病药，包括但不限于例如二氮杂
Figure A200780008201D00441
类如氯氮平、洛沙平、氯氮平和喹硫平；苯并异噁唑类如利培酮、齐拉西酮；喹啉酮类如阿立哌唑；及其药学活性异构体和代谢物。
(iii)抗精神病药，包括但不限于例如氨磺必利、阿塞那平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯丙嗪、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、右佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、美索达嗪、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特、丙氯拉嗪、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物。
(iv)抗焦虑剂，包括但不限于例如阿奈螺酮；氮杂螺环酮类如丁螺环酮；苯并二氮杂
Figure A200780008201D00451
类如阿地唑仑、阿普唑仑、balezepam、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、氯硝西泮、氯卓酸钾、氯氮卓、环丙西泮、地西泮、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、哈拉西泮、氯甲西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮和唑拉西泮；及其等价物和药学活性异构体和代谢物；巴比妥类如甲苯比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥和仲丁巴比妥；乙醇胺类如苯海拉明；氨甲酸酯衍生物如甲丙氨酯；及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(v)抗惊厥剂，包括但不限于例如乙酰唑胺；卡马西平；非尔氨酯；丙戊酸钠、丙戊酸；双丙戊酸钠；扑米酮；lamotrogine；奥卡西丁；噻加宾；托吡酯；普加巴林；左乙拉西坦；苯妥英；唑尼沙胺；乙琥胺；甲琥胺；加巴喷丁；及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(vi)阿尔茨海默氏病治疗剂，包括但不限于例如多奈哌齐；美金刚；他克林；及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(vii)帕金森氏病治疗剂，包括但不限于例如司来吉兰；左旋多巴；卡比多巴；恩他卡朋；去麦角多巴胺受体激动剂如罗皮尼罗、普拉克索和阿扑吗啡；MAO抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰；comP抑制剂如托卡朋；A-2抑制剂；多巴胺再摄取抑制剂；NMDA拮抗剂；烟碱激动剂；多巴胺受体激动剂如甲磺酸溴隐亭；抗胆碱能药如颠茄生物碱、苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索；神经元一氧化氮合酶抑制剂；及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(viii)偏头痛治疗剂，包括但不限于例如麦角胺衍生物如双氢麦角胺甲磺酸盐和麦角胺酒石酸盐；5-羟色胺受体激动剂如阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦和佐米曲坦；咖啡因；β-肾上腺素能受体阻断剂如阿替洛尔、噻吗洛尔、普萘洛尔和胍法辛；溴隐亭；卡麦角林；氯醛比林；麦角乙脲；培高利特；普拉克索；罗匹尼罗；及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(ix)中风治疗剂，包括但不限于例如阿昔单抗、activase、胞磷胆碱、克罗奈汀、去氨普酶、repinotan、traxoprodil及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(x)尿失禁治疗剂，包括但不限于例如达非那辛、falvoxate、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、solifenacin、托特罗定、trospium及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(xi)神经性疼痛治疗剂，包括但不限于例如加巴喷丁、lidoderm、吉美前列素及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(xii)伤害性疼痛治疗剂，包括但不限于例如塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、罗非考昔、伐地考昔、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(xiii)失眠治疗剂，包括但不限于例如阿洛巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、水合氯醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、环庚吡奎醇、乙氯维诺、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、甲氯奎酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、咯来米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆、唑吡坦及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
(xiv)情绪稳定剂，包括但不限于例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸钠、丙戊酸、维拉帕米及其等价物和药学活性异构体和代谢物。
任意的上述联合产品最适合使用属于本文所述剂量范围的本发明化合物以及属于其允许剂量范围的任意其它药学活性化合物。
测定方法
MCH结合测定
采用[125I]MCH和表达人黑色素集中激素受体1(MCHR1)的膜，进行放射性配体结合测定，可测量黑色素集中激素(MCH)的结合该试验。与MCHR1结合的配体可由它们通过其与[125I]MCH的结合的竞争来识别。
[125I]MCH可购自于Amersham BioSource(Cat# Im344-25 μCi)。膜(3.8mg/mL，cat#ES-370-M，batch 1346)可由表达人MCH受体1的CHOK1细胞制备，例如由购自EuroScreen的那些CHOK1细胞制备。氨基丁三醇(Trizma)、BSA、NaCl和MgCl2·6H2O获自Sigma。人MCH购自Bachem(0.5mg，cat#H-1482)。
在BSA预处理板中进行测定，每孔具有2μg膜。可在含3mM MgCl2和0.5mg/mL BSA的50mM Tris(pH7.4)中进行饱和结合测定。为了进行测定，将20μL2-倍稀释的放射性配体[125I]MCH加至96-浅孔板的板孔中。接着加入180μL测定缓冲液，该测定缓冲液含有最终蛋白浓度为15μg/mL的膜。将混合物在室温培养1小时，然后经96-孔滤器-底板(GF/B)过滤，该滤底板预先在0.1％BSA中浸渍至少3小时。收集膜，用300μL/孔的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4，含5mM MgCl2和50mM NaCl)洗涤3次，然后空气干燥或者60℃干燥过夜。125I通过闪烁计数进行测量。
在固定浓度或系列浓度的受试化合物的存在下，进行[125I]MCH结合测定，其可用于配体竞争结合测定中。对于剂量-响应测定，在测定板中对化合物进行3-倍系列稀释，产生浓度范围。对于单点测定而言，可以预混合[125I]MCH和膜，然后将其转移至测定板，最终膜蛋白和放射性配体浓度分别为20μg/mL和0.04nM。
为了分析，将cpm转化成dpm，并利用卖家提供的比放射活性(vendor-provided specific radioactivity)计算放射性配体浓度nM。
饱和结合数据可用下式(1)分析：
Figure A200780008201D00471
其中B为结合配体的浓度，Bmax为结合配体的最大浓度，及Kd为配体的解离常数。
抑制百分数(％Inh)可用下式(2)计算：
Figure A200780008201D00472
其中，countssample表示对样品的计数，countsnegative表示阴性计数，countspositive表示阳性计数。
IC50值可利用非线性平方分析(non-linear squares analysis)通过常规方法计算。
在MCH结合测定中对至少一种式(I)化合物包括至少一种下面实施例中描述的化合物进行了测定，其具有IC50值小于大约100μM的活性。在一实施方案中，至少一种式(I)化合物在MCH结合测定中显示出IC50值小于大约10μM的活性。
MCHR1受体激活测定
黑色素集中激素受体1(MCHR1)是G-蛋白偶联受体，其与包含Gαi/o亚单元的异源三聚体G蛋白相互作用。MCH与MCHR1的结合导致GDP在激活受体缔合的Gαi/o蛋白上与GTP交换。通过测量结合到膜-缔合受体的GTP类似物即GTPγ35S的量，可以使这种激活定量化。GTPγ35S没有被G-蛋白的内在GTP酶活性所水解，但却形成稳定的复合物。因此，测量与由表达这样受体的细胞所制备的膜结合的GTPγ35S的量，可以对MCH1受体的激活定量化。可通过过滤分离膜，或者可以结合在SPA珠(Amersham)上。然后，可以通过测定存在的35S的量，使结合的GTPγ35S定量化。由此，可以这种竞争配体的存在下，通过与膜结合的GTPγ35S的量的降低，来评价竞争配体对MCH结合的抑制。
在GTPγ35S结合测定中对至少一种式(I)化合物包括至少一种下面实施例中描述的化合物进行了测定，其具有IC50值小于大约100μM的活性。在一实施方案中，至少一种式(I)化合物在GTPγ35S结合测定中显示出IC50值小于大约50μM的活性。
缩写和定义
本文中使用的通用术语和缩写具有其常见含义，为了清楚起见，简述如下：
单独或作为后缀或前缀使用的“烷基”是指单价直连或支链烃基；
单独或作为后缀或前缀使用的“烷氧基”是指氧连接的单价直连或支链烃基；
单独或作为后缀或前缀使用的“卤代烷基”是指其中具有至少一个卤素的单价直连或支链烃基；
单独或作为后缀或前缀使用的“环烷基”是指其中具有饱和环部分的单价烃基；
单独或作为后缀或前缀使用的“氧杂环烷基”是指其中具有环部分的单价烃基，其中环部分具有氧作为成员之一；
单独或作为后缀或前缀使用的“环烷氧基”是指氧连接的其中具有环部分的单价烃基；
单独或作为后缀或前缀使用的“烯基”是指其中具有至少一个C＝C键的单价直连或支链烃基；
单独或作为后缀或前缀使用的“炔基”是指其中具有至少一个C≡C键的单价直连或支链烃基；
单独或作为后缀或前缀使用的“5-或6-元芳香杂环”是指具有碳以及至少一个氮、氧或硫环原子且具有芳香特性(即4n+2个离域电子)的单价环状基团；
单独或作为后缀或前缀使用的“8-、9-或10-元稠合芳香杂环”是指具有碳以及至少一个氮、氧或硫环原子且具有芳香特性(即4n+2个离域电子)的单价二环基团；
“卤素”或“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；以及
“Ar”是指仅仅具有碳且具有芳香特性(即4n+2个离域电子)的单价环状基团。
因此，术语“氧杂环烷基”是指例如四氢呋喃、四氢吡喃和氧杂环丙烷。
术语“芳族杂环基团”是指例如噁二唑、哒嗪、嘧啶、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑和呋喃。
除非另外指出，术语＂MCHR＂是指黑色素浓缩激素受体蛋白1(MCHR1)。
术语＂治疗＂是指调节疾病和/或其伴随症状。
术语＂预防＂是指减轻或缓解疾病和/或其伴随症状。
本文使用的术语“调节”是指例如激活(如激动剂活性)或抑制(如拮抗剂活性)至少一种MCHR。
本文使用的术语“可药用”是指向患者/对象给药被鉴定为“可药用”的主题是适合且在生理学上可接受的。例如，术语“可药用盐”表示生理学上可接受的盐。
本文使用的短语“体内可水解前体”表示化合物在向对象给药后，通过体内代谢和/或化学步骤经化学转化得到式(I)的化合物和/或衍生物或其可药用盐。
本文使用的术语“预防是指(i)预防疾病和/或病症的出现；和/或(ii)在已经出现疾病和/或病症的情况下，防止疾病和/或病症的恶化。
本文使用的术语＂由MCHR调节的病症或疾病＂是指顺从于由MCHR活性剂调节的病症或疾病。
术语＂治疗有效量的＂是指足以调节待治疗病症或疾病的一种或多种症状的化合物用量。
术语＂焦虑障碍＂是指其特征在于持久和蔓延的苦恼或不安以及紧张或者不明原因的易怒的情绪和/或行为障碍。焦虑障碍可能伴随心动过速或呼吸困难。示例性的焦虑障碍包括但不限于例如焦虑、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍和强制性障碍(OCD)。
术语＂心境障碍＂是指其特征在于持久和蔓延的欣快发作和/或抑郁的情绪和/或行为障碍。示例性的心境障碍包括但不限于例如抑郁和双相性精神障碍。焦虑通常伴随心境障碍，例如抑郁。
实施例
在下面的实施例中对本发明进一步定义。应该理解这些实施例仅仅是以举例说明的方式给出的。根据前面的讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确认本发明的实质性特征而不偏离其主旨和范围，并且可以进行各种变型和修饰以适合各种应用和条件。因此，本发明不受下文中给出的示例性实施例的限制，而是由附录权利要求书定义。
一般来说，式I化合物可以采用本领域技术人员的一般知识和/或使用后面实施例和/或中间体部分给出的方法制备。溶剂、温度、压力和其他反应条件可以由本领域普通技术人员方便地加以选择。起始原料可商购得到和/或方便地由本领域技术人员制备得到。在化合物(例如具有适合这些技术的基团的中间体)的制备中可以使用组合技术。
特别要指出的是，本文所公开化合物的名称是采用ISIS/Draw中的AutoNom 2000生成的。AutoNom(Automatic Nomenclature)是一种在按键控制下对所画结构指定系统IUPAC(国际理论与应用化合联合会)化学名称的化学名称生成程序。
本文使用下面的缩写：
AcOH＝乙酸
Aq＝水溶液
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝二异丙基乙胺
DMSO＝二甲亚砜
EDC＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
MeOH＝甲醇
NMP＝N-甲基吡咯烷
PS-CO3 2-＝聚苯乙烯结合的碳酸酯
PS-DIEA＝聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺
PS-CNBH4＝聚苯乙烯结合的氰基硼氢化物
rt＝室温
SiO2＝硅胶
THF＝四氢呋喃
SFC＝超临界流体色谱法
中间体
常用中间体的合成：
中间体A
3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲腈盐酸盐
Figure A200780008201D00511
向搅拌后的托品水合物(tropine hydrate)(0.582g，4.1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(0.2g，6.15mmol，60％矿物油分散体)，混合物搅拌10min。向其中加入3-氟苯甲腈(0.50g，4.1mmol)，所得到的浆状物加热至100℃，持续1h。该物质随后在乙酸乙酯(70mL)和H2O(100mL)之间分配，收集有机层。乙酸乙酯层用盐水(1 x 50mL)洗涤，Na2SO4干燥。该物质过滤后，浓缩得到中间体A，为无色油状物。该油状物溶解于Et2O中，用1NHCl/Et2O处理，过滤后得到盐酸盐(0.40g，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.91-1.96(m，2H)，2.23(br s，4H)，2.42-2.47(m，2H)，2.70(s，3H)，3.87(br s，2H)，4.74-4.80(br s，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.8Hz，7.5Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51-7.60(m，2H)。
中间体B
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈盐酸盐
Figure A200780008201D00521
中间体B按照中间体A所述的方法制备，得到0.900g(27％收率)中间体B，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.58-1.68(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，3.28(s，3H)，4.44-4.51(m，1H)，7.29(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43-7.49(m，2H)。该物质可以使用PS-CO3 2-(3当量)在CH2Cl2中处理3h，过滤后浓缩得到游离碱。
中间体C
3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄胺二盐酸盐
Figure A200780008201D00522
将中间体A(400mg)的溶液溶解于EtOH中，先后用10％ Pd/C(～200mg)、浓aq.HCl(0.1mL)处理。该物质在40psi H2压力下振摇6h，过滤并浓缩至干。所得到的中间体C残余物用乙醚洗涤，其直接使用不再进一步纯化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.07-2.12(m，2H)，2.38(br s，4H)，2.55-2.59(m，2H)，2.68(s，3H)，3.86(br s，2H)，3.99(br s，2H)，4.70(br s，1H，6.95(dd，1H，J＝1.8Hz，7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.2Hz)，7.16(br s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，8.44(br s，2H)。
中间体D
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄胺盐酸盐
Figure A200780008201D00531
按照中间体C所述方法制备，得到0.032g中间体D(15％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.56-1.67(m，2H)；1.86-1.95(m，2H)；2.15-2.19(m，5H)；2.51-2.63(m，2H)；3.66(s，2H)；4.28-4.37(m，1H)；6.75(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)；6.84(d，1H，J＝7.5Hz)；6.91(s，1H)；7.17(t，1H，J＝7.8Hz)。
中间体E
甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺
Figure A200780008201D00532
将3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈(5g，23.1mmol)溶解于80％甲酸/H2O溶液中。加入Pt(IV)O(0.524g，2.31mmol)，反应混合物搅拌并在70℃加热16h。接下来，反应过滤后，加入现制Pt(IV)O(0.262g，1.15mmol)。反应继续搅拌并再加热4小时。反应经LC/MS监测显示此时反应完全。反应混合物过滤后，真空除去甲酸溶液。残余的浅黄色半固体溶解于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩得到3.95gm相应醛3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲醛(77％)。LC/MS[M+H]+计算值：220.29，实测值：220.2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.98(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(d，1H)，7.20(m，2H)，4.76(m，1H)，3.30(m，4H)，2.81(s，3H)，2.62(m，2H)，2.23(m，2H)。检测产物足够的透明，直接使用不再进一步纯化。将该醛溶解于50mL 2.0M甲胺的MeOH溶液中。加入催化用量的10％Pd/C，混合物在3atm下氢化4h。反应经LC/MS监测显示反应完全。反应混合物过滤后浓缩。通过SiO2色谱法纯化，使用(CH2Cl2/CH3OH/NH3OH)的(9/0.9/0.1)混合物得到4.0g中间体E(90％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ 7.25(t，1H)，7.06(s，1H)，6.98(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(s，1H)，4.40(m，1H)，3.87(d，2H)，2.82(m，2H)，2.49(m，5H)，2.40(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H)。
中间体F
甲基-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺
按照中间体E所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.21(t，1H)，6.83(d，1H)，6.81(s，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，4.53(m，1H)，3.71(s，2H)，3.11(bs，1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07(m，11H)。
实施例1
6-(4-甲氧基-苯基)-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧 基)-苄基]-烟酰胺
Figure A200780008201D00542
1A.6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸
Figure A200780008201D00543
向搅拌后的6-氯-烟酸甲酯(1mmol，0.216g，1当量)的DME/EtOH/H2O(7/2/1mL)溶液中先后加入Cs2CO3(2mmol，0.650g，2当量)和4-甲氧基苯基硼酸(1mmol，0.151g，1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(大约10mg)，反应搅拌并加热至90℃，持续1小时。反应浓缩后，通过色谱法纯化(SiO2，梯度100％ CH2Cl2至98/2 CH2Cl2/MeOH)。残余物质在50℃使用1.5当量1N NaOH水解，然后使用1.5当量1N HCl中和。所得到的白色固体过滤后，收集，在65℃真空干燥过夜得到0.120g 1A(50％收率)。
1B.6-(4-甲氧基-苯基)-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-烟酰胺
Figure A200780008201D00551
向搅拌后的1A(0.87mmol，0.200g，1.0当量)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入EDCI(1.0mmol，0.199g，1.20当量)，反应继续搅拌5分钟。向其中加入中间体C(0.87mmol，0.214g，1.0当量)和DMAP(大约0.010g)。反应搅拌1小时，用CH2Cl2(50mL)稀释，在水(10mL)之间分配。收集有机层，干燥(Na2SO4)后色谱法纯化(SiO2，95/5 CH2Cl2/(2N NH3的MeOH溶液)得到0.230g1B，为白色固体(58％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.79(m，2H)，1.91(s，4H)，1.97(m，2H)，2.16(s，3H)，3.00(br s，2H)，3.83(s，3H)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz)，4.55(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.0Hz)，8.83(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(d，2H，J＝8.7Hz)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，9.07(d，1H，J＝1.8Hz)，9.12(m 1H)。
实施例2
N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-6-苯基-烟酰胺
按照实施例1所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.05(d，1H)，8.19(d，1H)，8.03(d，2H)，7.79(d，1H)，7.46(m，3H)，7.25(m，1H)，6.92(m，2H)，6.85(d，1H)，6.81(m，1H)，2.28(s，3H)，2.03(m，10H)。
实施例3
4-(5-{[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄氨基]-甲 基}-吡啶-2-基)-苯甲腈
Figure A200780008201D00561
3A.(6-溴-吡啶-3-基甲基)-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺
Figure A200780008201D00562
向搅拌后的中间体C(5.0mmol，1.02g，1.25当量)的CH2Cl2溶液中加入6-溴-吡啶-3-甲醛(3.3mol，0.62g，1.0当量)和AcOH(6.6mmol，0.40mL，2.0当量)。反应搅拌20min后加入NaB(OAc)3H(9.9mmol，1.05g)。反应在RT搅拌4h，用CH2Cl2(100mL)稀释，然后在NaHCO3之间分配。收集有机残余物，除去挥发物得到～1.0g 3A，为黄色泡沫。该物质直接用于接下来的反应中不再进一步纯化。
3B.4-(5-{[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-苯甲腈
Figure A200780008201D00563
向3A(0.24mmol，0.100g，1当量)的DME/EtOH/H2O(7/2/1mL)溶液中加入Cs2CO3(0.48mmol，0.156g，2当量)，接着加入4-氰基苯基硼酸(0.48mmol，0.070g，2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(大约10mg)，反应在微波条件下加热(140℃持续15min)。反应浓缩后，通过制备性HPLC色谱法纯化(CH3CN/H2O梯度)得到0.70g 3B，为无色油状物(70％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.72(m，2H)，1.92(s，4H)，1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，2.99(m，2H)，3.67(s，2H)，3.75(s，2H)，4.51(m，1H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(m，2H)，7.19(t，1H，J＝7.5Hz)，7.87-7.96(m，2H)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，8.27(d，1H，J＝8.4Hz)，8.64(s，1H)。
实施例4
[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺
Figure A200780008201D00571
按照实施例3所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.08-2.13(m，2H)，2.22(s，4H)，2.43(m，2H)，2.70(s，3H)，3.85(m，5H)，4.21(s，2H)，4.33(m，2H)，4.71(m，1H)，7.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.10-7.14(m，3H)，7.20(s，1H)，7.37(t，1H，J＝8.1Hz)，8.09(d，2H，J＝8.7Hz)，8.25(m，1H)，8.30(m，1H)，8.82(s，1H)。
实施例5
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-[6-(4-三氟 甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺
Figure A200780008201D00572
按照实施例3所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure A200780008201D0057135209QIETU
1.88(m，2H)，2.02(s，4H)，2.10(m，2H)，2.35(s，3H)，3.05-3.08(m，2H)，3.68(s，2H)，3.74(s，2H)，4.65(m，1H)，6.70(d，1H，J＝8.1Hz)，6.89-6.91(m，2H)，7.22(t，1H，J＝8.1Hz)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.8Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.20(d，2H，J＝8.7Hz)，8.60(s，1H)。
实施例6
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(6-苯基-吡 啶-3-基甲基)-胺
按照实施例3所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.84-1.86(m，2H)，2.0(s，4H)，2.07-2.12(m，2H)，2.30(s，3H)，3.17-3.25(m，2H)，3.68(s，2H)，3.74(s，2H)，4.58(m，1H)，6.73(d，1H，J＝6.9Hz)，6.84-6.91(m，2H)，7.22(t，1H，J＝7.8Hz)，7.41-7.50(m，3H)，7.81(dd，1H，J＝8.1Hz)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，8.58(s，1H)。
实施例7
[6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-3-基氧基)-苄基]-胺
按照实施例3所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.88-1.92(m，2H)，2.00(s，4H)，2.10-2.16(m，2H)，2.41(s，3H)，3.28-3.30(m，2H)，3.68(s，2H)，3.73(s，2H)，4.60(m，1H)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，6.90-6.92(m，2H)，7.22(t，1H，J＝8.1Hz)，7.27-7.33(m，2H)，7.83(dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，8.10-8.14(m，1H)，8.58(d，1H，J＝1.5Hz)。
实施例8
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-(4-氯苯基)-N-甲基异噁唑-3-羧酰胺
Figure A200780008201D00583
将5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，.5mmol)在15mL CH2Cl2中搅拌。加入草酰氯(192ml，1.5mmol)，反应放置搅拌。通过移液管加入2滴DMF，将起泡的反应混合物继续搅拌2小时。反应混合物浓缩至干，残余的草酰氯使用CH2Cl2(3 x 20ml)共沸。所得到的浅黄色固体真空干燥4小时。固体溶解于10ml CH2Cl2中，加入中间体E(0.100g，0.5mmol)，反应搅拌16小时。LC/MS监测显示反应完全。反应用20mL CH2Cl2稀释，盐水(3 x 20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。浓缩至干得到白色固体。通过SiO2色谱法纯化，使用(CH2Cl2/CH3OH/NH3OH)的(9/0.9/0.1)混合物得到34.2mgs(20％收率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(m，2H)，7.45(m，2H)，7.25(m，1H)，6.85(m，4H)，4.80(d，2H)，4.30(m，1H)，3.10(d，3H)，2.68(m，2H)，2.30(m，5H)，1.98(m，2H)，1.83(m，2H)。
实施例9
5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00591
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.75-1.90(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.30(m，3H)，2.6-2.75(m，2H)，3.87(s，3H)，4.25-4.37(m，1H)，4.60(d，2H，J＝5.7Hz)，6.86-6.91(m，5H)，6.98-7.01(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)。
实施例10
5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00592
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)1.81-1.89(m，2H)，1.96-2.03(m，2H)，2.24-2.30(m，5H)，2.65-2.68(m，2H)，3.84(s，3H)，4.30-4.34(m，1H)，4.62(d，2H，J＝6.0)，6.60-6.61(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，6.92-6.96(m，4H)，7.20-7.21(m，1H)，7.60-7.63(m，2H)。
实施例11
5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00601
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.96-2.09(m，9H)，2.30(s，1H，)3.05-3.15(m，2H)，3.87(s，3H)，4.45-4.55(m，1H)，4.60(d，2H，J＝6.0)，6.81-7.15(m，7H)，7.72-7.75(m，2H)。
实施例12
5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-3-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00602
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.91-2.14(m，9H)，2.29(s，3H)，3.11(m，2H)，3.84(s，3H)，4.52(t，1H，)，4.61(d，2H，J＝6.0)6.60-6.61(m，2H)，6.74-6.84(m，2H)，6.91-6.94(m，3H)，7.20(m，1H)，7.59-7.62(m，2H)。
实施例13
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00611
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(d，2H)，7.48(d，2H)，7.26(m，2H)，6.98(m，1H)，6.85(m，3H)，4.62(d，2H)，4.32(m，1H)，2.68(m，2H)，2.30(m，5H)，1.97(m，2H)，1.88(m，2H)。
实施例14
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸甲基-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-酰胺
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，2H)，7.48(m，2H)，7.27(m，2H)，6.80(m，1H)，4.88(d，2H)，4.51(m，1H)，3.25(d，5H)，2.29(d，3H)，2.03(m，10H)。
实施例15
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛 -3-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00613
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.98(d，2H)，7.65(d，2H)，7.44(s，1H)，7.27(t，1H)，6.90(m，3H)，4.67(bs，1H)，4.45(d，2H)，3.83(bs，1H)，2.66(s，3H)，2.22(m，10H)。
实施例16
N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-6-苯氧 基-烟酰胺
Figure A200780008201D00621
按照实施例8所述方法制备。1H MMR(300MHz，CDCl3)δ 8.61(d，1H)，8.15(m，1H)，7.39(t，2H)，7.21(t，1H)，7.13(d，1H)，6.80(m，5H)，4.57(d，2H)，4.50(m，1H)，3.16(bs，1H)，2.32(s，2H)，2.07(m，10H)。
实施例17
5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基 氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00622
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，2H)，7.38(m，4H)，7.18(t，1H)，7.08(s，1H)，6.91(d，1H)，6.78(bs，1H)，6.69(d，1H)，4.59(d，2H)，4.44(m，1H)，3.47(s，1H)，3.16(bs，1H)，2.30(s，3H)，2.10(m，10H)。
实施例18
5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00623
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(d，2H)，7.36(m，4H)，7.19(t，1H)，7.08(s，1H)，6.89(m，1H)，6.80(d，1H)，4.60(d，2H)，4.27(m，1H)，2.67(m，2H)，2.27(m，5H)，1.94(m，2H)，1.91(m，2H)。
实施例19
6-氯-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-烟 酰胺
按照实施例8所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.73(d，1H)，8.10(d，1H)，7.40(d，1H)，7.24(t，1H)，6.89(d，1H)，6.79(m，2H)，4.59(d，2H)，4.49(m，1H)，3.09(bs，1H)，2.28(s，3H)，2.03(m，10H)。
实施例20
[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺
Figure A200780008201D00632
将6-苯氧基烟醛(0.054g，0.272mmol)和中间体D(0.100g，0.406mmol)在15mL MeOH中搅拌。通过移液管加入冰醋酸，直到达到pH为～4.5-5.0。反应搅拌后，在50℃加热20min。加入氰基硼氢化钠(0.014g，0.2mmol)，反应继续搅拌并加热16h。LC/MS监测显示反应完全。反应使用1mL H2O猝灭，浓缩至干。残余物再次溶解于二氯甲烷中，用盐水(3 x 15mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩至干。通过SiO2色谱法纯化，使用(CH2Cl2/CH3OH/NH3OH)的(9/0.9/0.1)混合物得到42mg(23％)所需目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(d，1H)，7.70(m，1H)，7.39(m，2H)，7.18(m，4H)，6.87(m，4H)，4.32(m，1H)，3.75(d，4H)，2.69(m，2H)，2.30(m，5H)，19.7(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(bs，2H)。
实施例21
[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺
Figure A200780008201D00641
按照实施例20所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(m，2H)，7.20(m，3H)，6.91(d，1H)，6.83(bs，1H)，6.74(d，1H)，6.48(s，1H)，4.53(m，1H)，3.91(d，4H)，3.11(bs，1H)，2.30(s，3H)，2.03(m，10H)。
实施例22
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(6-苯氧基- 吡啶-3-基甲基)-胺
Figure A200780008201D00642
按照实施例20所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(s，1H)，7.72(m，1H)，7.41(t，2H)，7.18(m，4H)，6.88(d，2H)，6.81(bs，1H)，6.72(d，1H)，4.53(m，1H)，3.76(d，4H)，3.14(bs，1H)，2.32(s，3H)，2.05(m，10H)。
实施例23
[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-甲基-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二 环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺
Figure A200780008201D00643
按照实施例20所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(d，2H)，7.44(d，2H)，7.22(m，1H)，6.92(d，1H)，6.85(bs，1H)，6.74(d，1H)，6.54(s，1H)，4.53(m，1H)，3.64(d，4H)，3.10(bs，1H)，2.30(d，6H)，2.01(m，10H)。
实施例24
5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-3-基氧基)苄基酰胺
Figure A200780008201D00651
24A.5-溴吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-2，3-二甲基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基氧基)苄基酰胺
Figure A200780008201D00652
向搅拌后的5-溴-2-吡啶羧酸(0.2g，1mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液/悬浮液中加入草酰氯(0.26mL，3mmol)和1滴DMF。逸出气体后，所有固体溶解。1h后，反应蒸发后抽干。将该物质溶解/悬浮于CH3CN(10mL)中，然后加入中间体C(0.25g，1mmol)和二异丙基乙基胺(2mL)。形成白色固体(DIEA.HCl)。1.5h后，反应过滤，滤液蒸发，投入CH2Cl2中，过滤后硅胶色谱处理，用梯度为0-10％甲醇+1％氢氧化铵的CH2Cl2溶液洗脱。产物部分蒸发后，溶解于CH2Cl2中，用1M NaOH处理(除去残余的盐酸盐)，蒸发得到0.25g24A(58％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.3Hz，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.80(m，2H)，6.74-6.68(m，1H)，4.50(t，J＝4.9Hz，1H)，4.43(d，J＝6.4Hz，2H)，3.03-2.96(m，2H)，2.52-2.47(m，3H)，2.03-1.87(m，6H)，1.77-1.68(m，2H)。
24B.5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基酰胺
Figure A200780008201D00661
将24A(0.11g，0.25mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(0.063g，0.5mmol)合并在4mL DME/H2O/EtOH(7/3/2)和K2CO3(0.14g，1mmol)中，加入CombiPhosPXPd2催化剂(7mg)。上述混合物通过微波在150℃加热5min。反应分离成两相，有机相(在上)过滤后蒸发。将其溶解/悬浮于CH2Cl2(4mL)中，过滤。滤液SiO2色谱处理，用梯度为0-10％MeOH+1％ NH4OH的CH2Cl2溶液洗脱得到0.108g 24B(92％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.29(t，J＝6.4Hz，1H)，8.95(d，J＝1.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.1Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.75-6.69(m，1H)，4.55-4.44(m，3H)，3.85(s，3H)，3.08-2.98(m，2H)，2.18(s，3H)，2.06-1.87(m，6H)，1.80-1.70(m，2H)。
实施例25
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰胺
按照实施例24所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.27(t，J＝6.4Hz，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.2Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，4.35-4.26(m，1H)，3.83(s，3H)，2.63-2.55(m，2H)，2.19-2.10(m，5H)，1.95-1.85(m，2H)，1.67-1.53(m，2H)。
实施例26
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-苯基吡啶-2-羧酰胺
Figure A200780008201D00671
按照实施例24所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.30(t，J＝6.3Hz，1H)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.58-7.43(m，3H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93-6.78(m，3H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.36-4.25(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.21-2.09(m，5H)，1.97-1.84(m，2H)，1.67-1.52(m，2H)。
实施例27
5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-3-基氧基)苄基酰胺
按照实施例24所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6).9.25(t，J＝6.3Hz，1H)，8.91(d，J＝1.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.90-6.82(m，2H)，6.75-6.70(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.47(d，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.23-2.15(m，3H)，2.07-1.88(m，6H)，1.81-1.70(m，2H)。
实施例28
5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基酰胺
Figure A200780008201D00673
按照实施例24所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6).9.29(t，J＝7.2Hz，1H)，8.95(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.13-8.09(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.24-7.17(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.84-6.79(m，1H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.35-4.25(m，1H)，3.85(s，3H)，2.65-2.55(m，2H)，2.20-2.08(m，5H)，1.96-1.85(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)。
实施例29
5-苯基吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基) 苄基酰胺
Figure A200780008201D00681
按照实施例24所述方法制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6).9.29(t，J＝6.5Hz，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.2Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.59-7.44(m，3H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，6.91-6.83(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，4.55-4.44(m，3H)，3.05-2.96(m，2H)，2.17(s，3H)，2.04-1.88(m，6H)，1.79-1.70(m，2H)。
实施例30
5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二 环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00682
30A.5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-羰基氯化物
Figure A200780008201D00691
向搅拌后的4-甲氧基苯甲酰氯(9.0g，53mmol)的CH2Cl2溶液中在0℃缓慢加入2-肟基-草氨酸乙酯(7.0g，53mmol)和Et3N(7.4mL，53mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。反应搅拌1h后，温热至rt。反应先后在NaHCO3(sat)和NaCl(sat.)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发得到白色固体(～15g)。随后将白色固体溶解于DMF(100mL)中，加热至150℃持续4h或者直到LC-MS监测反应完全。DMF用EtOAc(1L)稀释，H2O(4 x 500mL)和NaCl(sat.)萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并旋转蒸发得到粗酯。该酯由MeOH(～100mL)重结晶得到纯物质(～10.2g，仍然含有MeOH湿分)。该物质随后溶解于THF(50mL)中，加入MeOH(30mL)和1 N NaOH(53mL)。5分钟后，反应经LC-MS监测显示反应完全。挥发物随后通过旋转蒸发除去，残余的水悬浮液用1 N HCl(53mL)猝灭。所得到的固体过滤后，在60℃真空干燥过夜得到白色固体(6.7g，76％)。所得到的固体在CH2Cl2中搅拌，先后加入催化量的数滴DMF和草酰氯(1.3当量)。反应通过在20-30min内完成，在高真空下除去溶剂后，30A可以直接用于接下来的反应中不再进一步纯化。
30B.5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8 aza-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺
Figure A200780008201D00692
通过将30A按照类似于实施例8所述的步骤反应得到30B。1H NMR(CDCl3)δ 1.92-2.15(m，8H)，2.30(s，3H)，3.12(br s，2H)，3.90(s，3H)，4.54-4.52(m，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝11.5Hz，2H)，7.28-7.25(m，1H)，8.11(d，J＝11.5Hz，2H)。

Claims (41)

1.式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐：
Figure A200780008201C00021
其中：
G是：
Figure A200780008201C00022
或
Figure A200780008201C00023
R1是H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基；
R2是氢或-C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团，或者具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中：
G选自：
Figure A200780008201C00031
或
Figure A200780008201C00032
R1选自H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基和-C3-8氧杂环烷基；
R2选自氢或-C1-4烷基；
A选自-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者
D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E选自氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
其中J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键，以及Ar选自具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7或-CO2R7；
其中n是1、2或3；以及
其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
3.根据权利要求2的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中A是-C(＝O)-。
4.根据权利要求2的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中：
R1选自H或C1-4烷基；
D选自式II、III、IV、V或VI基团：
以及
E是-J-Ar或卤素，其中J是-O-或键以及Ar定义同上。
5.根据权利要求2的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中：
G选自：
Figure A200780008201C00042
或
Figure A200780008201C00043
R1是H或甲基；
R2是氢或甲基；
A是-C(＝O)-；
D是式III、IV、V或VI基团：
Figure A200780008201C00044
以及
E是苯基、苯氧基或者被-C1或-O-CH3取代的苯基。
6.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物选自：
6-(4-甲氧基-苯基)-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-烟酰胺；
N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-6-苯基-烟酰胺；
4-(5-{[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-苯甲腈；
[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺；
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(6-苯基-吡啶-3-基甲基)-胺；
[6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-(4-氯苯基)-N-甲基异噁唑-3-羧酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸甲基-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-6-苯氧基-烟酰胺；
5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
6-氯-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-烟酰胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺；
[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺；
[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-甲基-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基酰胺；
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰胺；
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-苯基吡啶-2-羧酰胺；
5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基酰胺；
5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基酰胺；以及
5-苯基吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基酰胺；
或者任意前述化合物的体内可水解前体或可药用盐。
7.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中A是-C(＝O)-。
8.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中A是-CH2-。
9.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中：
R1选自H或C1-4烷基；
D选自式II、III、IV、V、VI或VII基团：
Figure A200780008201C00061
E是-J-Ar或卤素；
J是-O-或键；以及
Ar定义同上。
10.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中：
G选自：
Figure A200780008201C00062
或
Figure A200780008201C00063
R1是H或甲基；
R2是氢或甲基；
A是-C(＝O)-；
D是式III、IV、V、VI或VII基团：
Figure A200780008201C0007111613QIETU
E是J-Ar；
J是键；以及
Ar是苯基、苯氧基或者被-Cl或-O-CH3取代的苯基。
11.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中G是：
Figure A200780008201C00071
12.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中G是：
Figure A200780008201C00072
13.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中D是式V或VI
Figure A200780008201C00073
或
Figure A200780008201C00074
14.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团，其中所述Ar具有1、2或3个每次出现时独立地选自卤素、-CN和OR7中的取代基。
15.根据权利要求14的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团，其中所述Ar具有1、2或3个每次出现时独立地选自卤素、-CN和OR7中的取代基。
16.根据权利要求15的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中Ar具有1、2或3个每次出现时独立地选自Cl、F、-CN、OCF3和OCH3中的取代基。
17.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团，以及Ar未被取代。
18.根据权利要求1的化合物或其体内可水解前体或可药用盐，其中J是键以及Ar是苯基、苯氧基或者被-Cl或-O-CH3取代的苯基。
19.根据权利要求1的化合物，其中J是O。
20.根据权利要求1的化合物，其中J是键。
21.根据权利要求1的化合物，选自：
6-(4-甲氧基-苯基)-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-烟酰胺；
N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-6-苯基-烟酰胺；
4-(5-{[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-苯甲腈；
[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺；
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(6-苯基-吡啶-3-基甲基)-胺；
[6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-(4-氯苯基)-N-甲基异噁唑-3-羧酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸甲基-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-6-苯氧基-烟酰胺；
5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基酰胺；
6-氯-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-烟酰胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺；
[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-胺；
[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-甲基-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；
5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基酰胺；
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰胺；
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基)-5-苯基吡啶-2-羧酰胺；
5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基酰胺；
5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苄基酰胺；
5-苯基吡啶-2-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基酰胺；以及
5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基酰胺；
或者任意前述化合物的体内可水解前体或可药用盐。
22.治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的对象给予治疗有效量的式I化合物：
Figure A200780008201C00101
其中：
G是：
或
Figure A200780008201C00103
R1是H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基；
R2是氢或-C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍或疼痛。
24.治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的对象给予治疗有效量的式I化合物：
其中：
G选自：
Figure A200780008201C00112
或
Figure A200780008201C00113
R1选自H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基和-C3-8氧杂环烷基；
R2选自氢或-C1-4烷基；
A选自-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者
D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E选自氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
其中J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键，以及Ar选自具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7或-CO2R7；
其中n是1、2或3；以及
其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
25.权利要求24的方法，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍或疼痛。
26.治疗或预防情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍和疼痛的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的患者给予治疗有效量的式I化合物：
Figure A200780008201C00121
其中：
G是：
Figure A200780008201C00122
或
Figure A200780008201C00123
R1是H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基；
R2是氢或-C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
27.治疗或预防情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍和疼痛的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的患者给予治疗有效量的式I化合物：
Figure A200780008201C00131
其中：
G选自：
Figure A200780008201C00132
或
Figure A200780008201C00133
R1选自H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基和-C3-8氧杂环烷基；
R2选自氢或-C1-4烷基；
A选自-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者
D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E选自氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
其中J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键，以及Ar选自具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7或-CO2R7；
其中n是1、2或3；以及
其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
28.药物组合物，其中含有至少一种可药用稀释剂、润滑剂和/或载体以及式I化合物：
Figure A200780008201C00141
其中：
G是：
Figure A200780008201C00142
或
R1是H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基；
R2是氢或-C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
29.治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的患者给予治疗有效量的根据权利要求28的药物组合物。
30.权利要求29的方法，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍或疼痛。
31.药物组合物，其中含有可药用稀释剂、润滑剂或载体以及式I化合物：
其中：
G选自：
或
Figure A200780008201C00153
R1选自H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基和-C3-8氧杂环烷基；
R2选自氢或-C1-4烷基；
A选自-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者
D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E选自氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
其中J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键，以及Ar选自具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7或-CO2R7；
其中n是1、2或3；以及
其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐。
32.治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的对象给予治疗有效量的根据权利要求31的药物组合物。
33.权利要求32的方法，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍或疼痛。
34.式I化合物：
Figure A200780008201C00161
     
Figure A200780008201C0017112415QIETU
其中：
G是：
Figure A200780008201C00171
或
Figure A200780008201C00172
R1是H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基；
R2是氢或-C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐；
用于治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的用途。
35.根据权利要求34的用途，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍或疼痛。
36.式I化合物：
Figure A200780008201C00181
其中：
G选自：
Figure A200780008201C00182
或
Figure A200780008201C00183
R1选自H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基和-C3-8氧杂环烷基；
R2选自氢或-C1-4烷基；
A选自-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者
D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E选自氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
其中J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键，以及Ar选自具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7或-CO2R7；
其中n是1、2或3；以及
其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
或其体内可水解前体或可药用盐；
用于治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的用途。
37.根据权利要求36的用途，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍或疼痛。
38.式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐在制备用于治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的药物中的用途：
其中：
G是：
Figure A200780008201C00192
或
Figure A200780008201C00193
R1是H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C3-8氧杂环烷基；
R2是氢或-C1-4烷基；
A是-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E是氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键；
Ar是具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7和-CO2R7；
n是1、2或3；以及
R7和R8各自独立地是氢、CF3、C1-6烷基和/或C3-8环烷基。
39.根据权利要求38的用途，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍和/或疼痛。
40.式I化合物或其体内可水解前体或可药用盐在制备用于治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的药物中的用途：
Figure A200780008201C00201
其中：
G选自：
Figure A200780008201C00202
或
R1选自H、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基和-C3-8氧杂环烷基；
R2选自氢或-C1-4烷基；
A选自-CH2-或-C(＝O)-；
D是5-或6-元芳族杂环基团，所述5-或6-元芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫，或者
D是8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团，所述8-、9-或10-元稠合芳族杂环基团具有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述杂原子中至多1个是氧或硫；
E选自氢、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7、-CO2R7、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-O-CH2-OR8或-J-Ar；
其中J是-O-、-CH2-、-O-CH2-或键，以及Ar选自具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳族基团或杂芳族基团或者选自具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基每次出现时独立地选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CONR7R8、-S(O)nR7、-NR7R8、-CH2NR7R8、-OR7、-CH2OR7、-NR8C(＝O)R7或-CO2R7；
其中n是1、2或3；以及
其中R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
41.根据权利要求40的用途，其中所述疾病或病症是情绪变化、焦虑、抑郁、一般焦虑症、恐慌发作、恐慌性障碍、强制性障碍、双相性精神障碍、肥胖及相关障碍、进食障碍、精神障碍、神经障碍或疼痛。
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