FI66373C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma n-xacyklyl-alkyl-piperidiner - Google Patents

Description

I- .—'iTl rB, .... KUULUTUSJULKAISU ss-?n-L

W (11) utlAggni ngsskrift 6 6373 ^ ¢1) K*Au/h*.CL3 C 07 D 405/14, 411/14 SUOMI—FINLAND pi) 79089^ (23) —Aiwfltoih.frfit 1 6.03.79 (21) AMmplM—GMtighctadaf 16.03.79 (41) TuMut Julkbekri— Blhrit oRMtRg 21.09.79 ^tontti-ja rekisterihallitus (44) NlMMkripanon μ IciuLjuttal*·. pvm.— 2q 06 84

Patent· och register Sty relsen Amilun nthfd och «UkrlftM pabMcarad 3 ’ (32)(33)(31) Pnfdstty etuoiksu·-Begird prior** 20.03.78 USA(US) 888089 (71) Ciba-Geigy AG, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Charles Ferdinand Huebner, Chatham, New Jersey, USA(US) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien N-oksasyklyylί-alkyyli--piperidiin ien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma N-oxacyklyl-a 1 ky 1-piperidiner

Julkaisussa DE 2 400 094 on kuvattu 1- f 1-(2-(1,4-bentsodioksan- 2-yyli)-2-hydroksietyyli)-4-piperidyyli)-2-bentsimidatsolinoneja, joilla on selvä verenpainetta alentava vaikutus. Nyt on yllättävästi todettu, että N—oksasyklyyli-alkyyli-piperidiineillä, nimittäin 1,4-bentsodioksan-2-yyli-alempialkyyli-3-piperidyyli-yhiisteillä ja vastaavilla bentsoksatiajohdannaisilla, jotka hydroksietyyliryhmän asemesta sisältävät substituoimattoman alempialkyylitähteen ja bents-imidatsolinonitähteen asemesta ryhmän, jonka kaava on

X

II

-N-C-N-R5

t I

R3..........R4 jossa yksittäiset symbolit tarkoittavat samaa kuin alla kaavassa I, on stimuloivia ja antidepressiivisiä vaikutuksia.

Keksintö koskee menetelmää uusien N-oksasyklyyli-aLkyyli-pipe-ridyyli-diatso-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 2 66373 / \h2 <ch2) v

Ph / ^ ' il \ C-C H„ -N CH-N-C-N-R, (1), X/, n> 2n. / I 1 5 ° h V<CH2>q jossa Ph tarkoittaa substituoimatonta 1,2-fenyleeniä tai 1,2-fenylee-niä, jossa on yhdestä kolmeen samanlaista tai erilaista substituenttia ryhmästä, joka käsittää alempialkyylin, alempialkoksin, halogeenin tai trifluorimetyylin, (R3+R4) tarkoittaa 1,2-fenyleeniä tai 2 tai 3 hiiliatomia sisältävää alempialkyleeniä, joka erottaa molemmat typpiato-mit kahdella tai kolmella hiiliatomilla, R,. tarkoittaa vetyä, tai on HPh, X tarkoittaa oksoa, tioksoa tai iminoa, Y tarkoittaa epoksia, epitioa tai sulfinyyliä, m tarkoittaa kokonaislukua yhdestä kolmeen, p ja q tarkoittavat kokonaislukua yhdestä kolmeen, jolloin (p+q) on 4, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.

1,2-fenyleenitähde Ph on mieluimmin substituoimaton tai monosubs-tituoitu, ja sen korkeintaan kolme substituenttia havainnollistetaan seuraavien ryhmien avulla: alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, n-tai i-propyyli tai -butyyli; alempialkoksi, esim. metoksi, etoksi, n-tai i-propoksi tai -butoksi, alempialkyleenidioksi, esim. metyleeni-dioksi, 1,1- tai 1,2-etyleenidioksi, halogeeni, esim. fluori, kloori tai bromi tai trifluorimetyyli. Symbolit R^ ja R^ voivat myös yhdessä tarkoittaa pH-tähdettä tai alempialkyyliä, joka erottaa molemmat typ-piatomit erityisesti kahdella tai kolmella hiiliatomilla, esim. 1,2-etyleeniä, 1,2- tai 1,3-propyleeniä, 1,2-, 1,3- tai 2,3-butyleeniä. Symboli X on etypäässä okso mutta myös tiokso tai imino ja Y tarkoittaa etupäässä epoksia mutta myös epitiota tai sulfinyyliä. Mainituista kokonaisluvuista m on etupäässä 2 ja CmH2m tarkoittaa etupäässä metyleeniä, 1,1- tai 1,2-etyleeniä, 1,2- tai 1,3-propyleeniä, ja jokainen symboleista p ja q tarkoittaa etupäässä lukua 2.

Kaikki yleisen kaavan I mukaiset emäksiset yhdisteet voivat esiin-työ niiden happoadditiosuolojen, erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen muodossa, jotka on johdettu seuraa-vassa mainituista hapoista.

Sana "alempi" mainituissa orgaanisissa tähteissä tai yhdisteissä määrittelee sellaiset yhdisteet, joissa on korkeintaan 7, etupäässä 4, erityisesti 1-2 hiiliatomia.

Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on arvokkaita farmakologisia, esim. stimuloivia ja antidepressoivia vaikutuksia. Tämä voidaan osoittaa eläinkokeissa, joissa käytetään nisäkkäsitä, kuten rottia tai apinoita koe—eläiminä. Keksinnön mukaiset vhdisteet voidaan antaa Voe— 3 66373 eläimille enteraalisesti, esim. oraalisesti, tai parenteraalisesti, esim. ihonalaisesti, intraperitone- aalisesti tai laskimonsisäisesti, esim. vesipitoisten liuosten tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden muodossa. Käytetyt annokset voivat olla välillä 0,1 ja 100 mg/kg/päivä, etupäässä välillä 1 ja 50 mg/kg/päivä, erityisesti välillä 5 ja 25 mg/kg/ päivä. Mainittuja stimuloivia ja antidepressoivia vaikutuksia voidaan havaita esim. urosalbinorotissa. Eläimillä oli ruokaa ja vettä vapaasti saatavissa paitsi kokeen aikana. Eläinten reaktioiden tutkiminen suoritettiin säännötetyissä äänieristetyissä konditioimiskammioissa, joissa on kytkinvipu. Kokeessa rotat saatetaan kammion pohjaritilän kautta alttiiksi sähköshokeille. Vipu on kytketty ohjelmoituun laitteeseen, joka säätää sähköshokkien luovutuksen. Vivun käytön lukumäärä ja annettujen shokkien lukumäärä rekisteröidään. Rotat valmennetaan lisäksi tätä ennen välttämään näitä sähköisiä impulsseja vivunpainalluksella. Silloin laite asetetaan siten, että jokainen vivunkäyttö siirtää shokin ilmestymisen noin 30 sekunnilla. Jos eläin unohtaa painaa vipua tässä ajanjaksossa, annetaan lyhyt sähköshokki joka 15 sekunti, kunnes eläin taas painaa vipua. Ennen jokaista koejaksoa pidetään rotat 15 minuuttia koekammiossa niiden lämmittämiseksi. Tänä aikana ei rekisteröidä vivunkäyttöjen lukumäärää. Välittömästi tämän jakson jälkeen annetaan koeyhdisteet joko keittosuolaliuoksena tai 3 %:sena maissintärkkelyssuspensiona 5 %:sessa vesipitoisessa polyetyleeniglykoli-400 :ssa, joka sisältää yhden tipan po-lyetyleeni-20-sorbitaanimono-oleaattia 10 ml:ssa, joko oraalisesti tai intraperitoneaalisesti. Täten esim. 1-(1-(2-(1,4-bentso-dioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni, erityisesti sen vasemmalle kiertävä muoto, esim. 1-(S)-hydrobromidi tai fumaraatti, jotka ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden tyypillisiä edustajia, parantavat huomattavasti rottien shokinvälttämis-reaktiota. Vaikuttava aine annetaan annoksina, jotka ovat korkeintaan 2,5 mg/kg/päivä. Havaittu shokinvälttämisreaktion paraneminen on verrannollinen sen vaikutuksen kanssa, joka aikaansaadaan 5 mg/kg/päivä suuruisella metyylifenidaatin (klassinen virkistys-aine) annoksella, joka annetaan intraperitoneaalisesti. Tällä keksinnönmukaisella yhdisteellä on yksinkertainen vaikutusmekanismi. Se ei ilmeisesti ole mikään biogeenisten amiinien vaikutusta estävä aine, ei presynaptinen α-noradrenerginen salpaaja kuten mianseriini eikä amfetamiinin kaltainen riippuvuutta aiheuttava virkistysaine. Lisäksi siinä ei ole peristaltiikkaa hillit- 4 66373 sevää eikä antihistamiinista vaikutusta, t.s. yhdiste on vapaa näistä tavanmukaisista, tunnettujen masennuslääkkeiden yhteydessä esiintyvistä sivuvaikutuksista.

Keksinnön mukaisten tuotteiden antidepressiivinen ja stimuloiva vaikutus osoitetaan rotassa shokinvälttämis-reaktio-kokeessa.

Tämän kokeen metodiikka on kuvattu selityksessä. Tehoaineet annetaan intraperitoneaalisesti (i.p.) tai peroraalisesti (p.o.). Koe-eläin-ten toiminta-aktiviteetin lisäys annetun tehoaineen vaikutuksen alaisena ilmaistaan prosentuaalisesti verrattuna niiden toimintaan ilman tehoainetta.

Kokeessa käytettiin seuraavia menetelmätuotteita: 1) 1-(1-(2-(1,4-bentsodiosan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-4-imi-datsolidinoni, 2) 1-(1-(2-(1, 4-bentsoksatian-2-yyli) -etyyli)-4-piperidyyli) -2-imi-datsolidinoni, 3) d-1-(1-(2-(1,4-bentsodioksan-2-yyli) -etyyli) - 4-piperidyyli) -2-imidatsolidinoni-fumaraatti, 4) A-1-(1-(2-(1,4-bentsodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni-fumaraatti.

Tulokset: mg/kg

Yhdiste Annostus annos Toiminnan %:n lisäys 1) i.p. 2,5 + 38 1) i.p. 5,0 +70 2) p.o. 3,0 +61 2) p.o. 10 +111 3) p.o. 20 + 15 4) p.o. 10 +59

Taulukko osoittaa että keksinnön yhdisteillä on selvä potensoiva vaikutus. Niinpä sillä on hyviä stimuloivia ja antidepressiivisiä vaikutuksia.

Toisessa kokeessa on silkkiapinoita harjoitettu siihen, että ne voivat välttää sähköshokkia, joka annetaan jalkoihin pohjaritilän kautta, painamalla koehäkissä olevaa vipua. Jokainen painallus siirtää sähköshokin 20 sekunnilla. Ellei apina paina nappia 20 sekunnin sisällä se saa kärsiä lyhyitä (0,5 sekuntia kestäviä) sähköshokkeja joka 20.sekunti kunnes se painaa nappia seuraavan kerran. Tarkastusoloissa apinat painavat vipua verraten jatkuvalla nopeudella niin että ne harvoin saavat enemmän kuin 5 66373 kuusi shokkia 4-tuntisen koejakson aikana. Määritetään välttämis-reaktioiden lukumäärää sekä saatujen shokkien lukumäärää. Annettuna oraalisesti 0,9%:sessa vesipitoisessa keittosuolaliuoksessa mainittu hydrobromidi tai fumaraatti aikaansaa positiivisia muutoksia sekä välttämisreaktioiden laajuudessa että saatujen shokkien lukumäärässä. Vaikuttava aine annetaan pienissä annoksissa korkeintaan 2,5 mg/kg/päivä. Päivää ennen vaikuttavien aineiden tutkimista tutkimus suoritettiin käyttämällä ainoastaan keitto-suolaliuosta tarkastusarvojen saamiseksi.

Keksinnönmukaiset yhdisteet ovat vastaavasti arvokkaita psykostimulantteja esim. depressioiden tai pienten aivotoimintahäi-riöiden hoidossa tai käsittelyssä. Uusia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää välituotteina muiden arvokkaiden, erityisesti farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi.

Erityisen korostettavia ovat yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet • 0 · Χ·/ Χ· \ X;—N—(CH0) R —v A A-<ch?> —ΐ / ‘ ' \/ 2m CX—NH (II), joissa R tarkoittaa vetyä, alkyyliä tai alkoksia, korkeintaan 4 hiiliatomilla, halogeenia tai trifluorimetyyliä, m on kokonaisluku 1-3, n tarkoittaa kokonaislukua 2 tai 3, ja X on okso, tiokso tai imino, ja näiden yhdisteiden terapeuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. siten, että a) yleisen kaavan III mukainen reagoiva oksosyklisen alka-nolin esteri kondensoidaan yleisen kaavan IV mukaisella 1-subs-tituoitumaton piperidyyli-diatsayhdisteellä:

Ah2 /(CVpN ii

Ph I + HN^ \CH-N-C-N-R

V .C-C H, -Z \r„ n / I 1

Vi m2m <CV/ K,..*.

(III) (IV), jossa Z tarkoittaa reagoivaa esteröityä hydroksiryhmää.

Reaktioaltis esteröity hydroksiryhmä Z on esim. vahvalla 6 66373 epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, etenkin halogeenive-tyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jodive-tyhapolla, rikkihapolla tai aromaattisella sulfonihapolla, esim. p-tolueenisulfonihapolla tai m-bromibentseenisulfonihapolla este-röity hydroksiryhraä. Kondensaatio suoritetaan mieluimmin emäksisten kondensaatioyhdisteiden esim. alkalimetalli- tai maa-alka-limetallihydroksidien, -karbonaattien tai -vetykarbonaattien, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidin tai -karbonaatin, alkalimetallihydridien, -alempialkoksidien tai -alempial-kanoaattien, kuten natriumhydroksidin, natriummetylaatin tai natriumasetaatin, tai orgaanisten tertiäärien typpiperustaisten, kuten tri-alempialkyyliamiinien tai pyridiinien, esim. trietyyli-amiinin tai lutidiinin läsnäollessa.

Toinen tapa valmistaa uusia yhdisteitä on, että b) yleisen kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen hiilihappojohdannaisen kanssa: /\

Ph CH, (CH,) \ I / 2 p\

\ C~C H_ -N CH—NH

V1 ” \ch,) / 1 * Z2CX' (VI)· H 2'q ll (V) joissa Z1 on R^ tai ryhmittymä R3. . . . R^-NH-R^ ja Z2CX' on am-moniug;syanaatti tai -tiosyanaatti, metallisyanaatti tai -tiosya-naatiii, alempialkyyli-iso-karbamidi tai -iso-tiokarbamidi, ha-logeenisyaani tai syaaniamidi, rikkihiili tai karbonyylisulfidi, hiilihappohalogenidi tai 1 ,1 -karbonyyli.-di-imidatsoli, jolloin ainakin yksi ryhmistä Z-j ja sisältää typpeä.

Tässä reaktiossa liitetään joko karbamoyyliryhrnä kaavan V mukaiseen yhdisteeseen (kun on R^) tai ryhmä CX kaavan V mukaiseen yhdisteeseen (kun Z^ tarkoittaa kaavan R^...·R^-NH-R^ mukaista ryhmittymää). Mainittu syanaatti on mieluimmin alkali-metallisyanaatti, halogeenisyaani erityisesti bromisyaani ja hiilihappohalogenidi mieluimmin fosgeeni. Menetelmä suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, aina Z2 tarkoituksen mukaan. Jos Z2 on metallinen, reaktio suoritetaan neutraalisessa tai happa-messa liuotus- tai laimennusaineessa, esim. veteen sekoittuvas- 7 66373 sa polaarisessa liuotusaineessa, kuten vesipitoisessa alemmassa alkanolissa, -alkanonissa tai tyydytetyssä syklisessä eetterissä, esim. etanolissa, asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai alkyloidussa formamidissa tai sulfoksi-dissa, esim. dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Ellei ryhmä Z2 sisällä metallia, voidaan käyttää emäksistä ainetta syntyneen hapon sitomiseksi. Sellaisia aineita ovat alka-limetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, -karbonaatti tai vetykarbonaatti esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi tai -karbonaatti, aikaiimetailihydridi, -alempialkoksidi tai -alkanoaatti, kuten natriumhydridi, -metylaatti tai -asetaatti, mutta myös orgaaniset tertiääriset typpiemäkset, kuten tri-alem-pialkyyliamiini tai pyridiini, esim. trietyyliamiini tai luti-diini.

Toinen menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi on, että c) yleisen kaavan VII mukainen yhdiste pelkistetään /\

Ph CH« .(CH0) v y \ , 2 / 2 p\ ί

\ yC - C —CO—N CH-N-C-N-R

Xo^i 2m~2 \ / I I 5 H (VII) (CH2)q R3"R4

Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, mieluimmin yksinkertaisten tai kompleksisten kevytmetallihydridien, kuten diboraanin tai alaanin, alkalimetalliboorihydridien, alkalimetal-lialumiinihydridien tai alkalimetallialkoksiboorihydridien esim. litiumalumiinihydridin ja/tai natriumtrimetoksiboorihydridin kanssa.

Toinen menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi käsittää d) yleisen kaavan VIII mukaisen yhdisteen /\ ?2 / 2 *\ i \ /2Η3-/“*5 66373 jossa jokainen symboli x ja y tarkoittaa lukua 0 tai 2 ja niiden summa x + y on 2 tai 4, hydraamisen.

Yleisen kaavan VIII mukaisten olefiinien hydraaminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, mieluimmin katalyyttisesti aktivoidun tai syntymistilassa olevan vedyn, kuten vedyn yhdessä koboltti-, palladium-, platina- tai rodiumkatalysaattorin esim. kobolttisulfidin tai tris-(trifenyylifosfiini)-rodiumkloridin (jotka eivät ole rikillä myrkytettyjä), tai elektrolyyttisesti valmistetun vedyn kanssa.

Toinen menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi käsittää e) yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteen

Y

n/ CH, (CH ) . „ \ , 2 / 2p\ Ϊ \ C—C H, - M CH-N-C-N-R.

oh/i m2“ \ / I , 5 H (CH2)q/ R3"R4 (IX)· jossa Z tarkoittaa reaktioaltista esteröityä hydroksiryhmää, renkaaksi kytkemisen.

Reaktioaltis esteröity hydroksiryhmä on esim. vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, ennen kaikkea halogeenivetyha-pon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, rikkihapon tai aromaattisen sulfonihapon, esim. p-tolueenisul-fonihapon tai m-bromibentseenisulfonihapon kanssa esteröity hydroksiryhmä. Kondensaatio suoritetaan mieluimmin emäksisten kon-densaatioyhdisteiden, esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidien, -karbonaattien tai vetykarbonaattien, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidin tai -karbonaatin, alkali-metallihydridien, -alempien alkoksidien tai -alempien alkanoaat-tien, kuten natriumhydridin, natriummetylaatin tai natriumasetaa-tin, tai orgaanisten tertiääristen typpiemästen, kuten tri-alem-pialkvyliamiinien tai pyridiinien, esim. trietyyliamiinin tai lutidiinin läsnäollessa.

Keksinnönmukaisesti saadut yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa keskenään. Täten voidaan esim. saattaa saadut yhdisteet, joissa R3-R5 tarkoittavat vetyä, reagoimaan alenpien 9 66373 alkanolien reagoivien estereiden kanssa. Nämä reagoivat esterit johdetaan vahvoista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, etenkin halogeenivetyhaposta, esim. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhaposta, rikkihaposta tai aromaattisesta sulfonihaposta, esim. p-tolueenisulfonihaposta tai m-bromibentseenisulfonihaposta. Tällöin saadaan vastaavat N-substituoidut yhdisteet. Käytettyjen alkyloimisaineiden mooli-määrien mukaan suoritetaan Rjrn, R^:n ja R^:n jatkuva kytkeminen yhdisteisiin, yhdisteitä, joissa Y tarkoittaa rikkiatomia, voidaan hapettaa niiden 4-oksideiksi lievien hapetusaineiden avulla. Käytetään esim. periodaattia, kuten natriumperiodaattia mainituissa polaarisissa liuotusaineissa ja työskennellään alhaisissa lämpötiloissa, esim. noin 0°C:een ja huoneenlämpötilan välillä. On työskenneltävä varovasti liian pitkän reaktipajan aiheuttaman ylihapettumisen estämiseksi.

Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaiden emäksien muotoon tai suoloina. Saatu vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin happojen, jotka antavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja tai anio-ninvaihtimien avulla. Saadut suolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esim. vahvemman emäksen, kuten metallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin, emäksisen suolan tai kationinvaih-timen, esim. alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin avulla. Terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja antavia happoja ovat esim. epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhappo, esim. kloorivety- tai bromivetyhappo, tai rikki-, fosfori-, typpi-tai perkloorihappo; tai orgaaniset hapot, kuten alifaattiset tai aromaattiset karboksyyli- tai sulfonihapot, esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, fu-maarihappo, hydroksimaleiinihappo, palo-rypälehappo, fenyylietik-kahappo, bentsoehappo, 4-aminobentsoehappo, antraniilihappo, 4-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, 4-aminosalisyylihappo, embo-nihappo, nikotiinihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, hydroksisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogeenibentseenisul-fonihappo, tolueenisulfonihappo, naftaliinisulfonihappo, sulfanii-lihappo tai sykloheksyylisulfamiinihappo; tai askorbiinihappo. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja, voidaan myös käyttää vapaiden emäksien puhdistuksessa. Emäkset muutetaan niiden suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.

10 66373

Uusien yhdisteiden vapaan muodon ja suolamuodon välisen läheisen suhteen johdosta on edellisessä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla siis mahdollisesti myös ymmärrettävä vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai, jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. kuten esimerkeissä selitetään.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan helposti valmistaa pelkistämällä vastaava 1,4-bentsodioksan-2-yyli-alkaanihappo vastaavaksi alkoholiksi ja muuttamalla hydroksiryhmä reagoivaksi esteröidyksi hydroksiryhmäksi. Pelkistys suoritetaan litiumalu-miinihydridin tai natrium-2-metoksietoksi-alumiinihydridin avulla ja esteröityminen suoritetaan yllämainitun vahvan hapon tai sen johdannaisten, esim. tionyyli-, fosfori- tai bentsosulfonyylihalo-genidin avulla, orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähdetään vastaavista 1-bentsyyli-piperidoneista ja muutetaan ne niiden diamino-alkaanien tai bentseenien O-alkyylioksiimeiksi tai Schiffin emäksiksi. Nämä pelkistetään katalyyttisesti aktivoidulla tai synty-mistilassa olevalla vedyllä mono- tai diamiineiksi. Pelkistykseen käytetään esimerkiksi vetyä koboltti-, palladium-, platina- tai rodiumkatalyytin, esim. kobolttisulfidin tai tris-(trifenyyli-fosfiini)-rodiumkloridin (joka ei ole rikillä myrkytetty) läsnäollessa, tai elektrolyyttisesti valmistettua vetyä, tai yksinkertaista tai kompleksisia kevytmetallihydridejä, esim. diboraania tai alaania, alkalimetalliboorihydridejä, -alumiinihydridejä tai -alkoksihydridejä, esim. litiumalumiinihydridiä ja/tai natrium-trimetoksiboorihydridiä. Saadut amiinit muutetaan lisäksi hiili-happo johdannaisen Z2CX', esim. ammoniumsyanaatin tai metallisya-naatin tai -tiosyanaatin, alempialkyyli-isokarbamidin tai -iso-tiokarbamidin, halogeenisyaanin tai syaaniamidin, rikkihiilen tai karbonyylisulfidin, hiilihappohalogenidin tai 1,1-karbonyyli-di-imidatsolin avulla sillä edellytyksellä, että ainakin toinen tähteistä Z^ ja Z2 sisältää typpeä. Lopuksi lohkaistaan bentsyy-liryhmä hydrolyyttisesti mieluimmin palladium-katalyytin avulla.

11 66373

Kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisella tavalla. Ensin 3- tai 4-piperidoni reagoi kaavan III mukaisen reaktioalttiin esterin kanssa. Reaktioalttiissa esterissä hyd-roksiryhmä on esteröity esim. vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, etenkin halogeenivetyhapon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, rikkihapon tai aromaattisen sulfonihapon, kuten p-tolueenisulfonihapon tai m-bromibentseeni-sulfonihapon kanssa. Saadut yhdisteet muutetaan niiden diamino-alkaanien tai bentseenien O-alkyylioksiimeiksi tai Schiffin emäksiksi. Nämä pelkistetään katalyyttisesti aktivoidun tai syntymis-tilassa olevan vedyn avulla mono- tai diamiineiksi. Pelkistys suoritetaan samalla tavalla kuin kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistuksen yhteydessä on selitetty. Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan myös saada kondensoimalla edellä mainittu kaavan III mukainen esteri vastaavien 3- tai 4-bentsyyliamino-piperidiinien avulla ja lohkaisemalla bentsyyliryhmä.

Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mainituista 1,4-bentsidioksan-2-yyli-alkaanihapoista. Nämä hapot muutetaan aluksi niiden imidatsolin halogenideiksi, seka-anhydrideiksi tai amideiksi ja annetaan sitten reagoida vastaavien piperidiinien kanssa.

Kaavan VIII mukaiset tyydyttämättömät yhdisteet ovat mieluimmin enamiini, jotka valmistetaan vastaavista aldehydeistä ja jo mainituista piperidiineistä. Aldehydit voidaan saada yllämainittujen happokloridien pelkistymisen avulla Rosenmund'in mukaan tai pelkistämällä vastaavat nitriilit di-isobutyylialumiinihydridin avulla.

Lopuksi kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mainittujen piperidiinien Mannich-reaktion avulla vastaavien aldehydien ja/tai ketonien kanssa, saatujen piperidino-alkanonien bromauksel-la, α-bromiketonin kondensaatiolla monoasetyyli-pyrokatekiinin kanssa, pelkistämällä kondensaatiolla saatu ketoni natriumboori-hydridin avulla vastaavaksi alkoholiksi ja muuttamalla sen hyd-roksiryhmä reagoivaksi kuten edellä on mainittu.

Kaavojen I - IX mukaiset lähtöaineet ja lopputuotteet, jotka ovat isomeeriseoksia, voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. jakotislauksen, kiteyttämisen ja/tai kromatografiän avulla. Raseemisia tuotteita voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esim. erottamalla niiden diastereo-meeriset suolat, esim. d- tai £-tartraatin jakokiteyttämisen avulla.

>'*·* "· ‘ 12 66373

Edellä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuilla tavoilla laimennusaineiden, mieluimmin sellaisten, jotka ovat inerttisiä reagoivia aineita kohtaan ja ovat niitä liuottavia, katalyyttien, kondensaatio- tai neutraloimisaineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerttisessä ilmakehässä, jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuotusaineen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa.

Keksintö koskee myös tämän menetelmän modifikaatioita, joiden mukaan menetelmän jossakin vaiheessa saatu välituote käytetään lähtöaineena ja jäljellä olevat menetelmävaiheet suoritetaan loppuun, tai menetelmä keskeytetään jossakin vaiheessa, tai joiden mukaan reaktio-oloissa muodostuu alkuaine, tai joissa käytetään lähtöainetta suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään etupäässä sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat aluksi erityisen arvokkaiksi kuvailtuihin yhdisteisiin, erityisesti kaavan II mukaisiin.

Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten aineiden valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavan määrän aktiivisubstanssia yhdessä tai seoksessa kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai parenteraaliseen luovutukseen. Mieluimmin käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimennusaineen kanssa, esim. laktoosin, dekstroosin, ruokosokerin, mannitolin, sorbitolin , selluloosan ja/tai glysiinin ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, stea-riinihapon tai sen suolan, kuten magnesium- tai kalsiumstearaa-tin, ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumalumiinisilikaattia, tärkkelyspas-taa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi-metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, sideaineiden entsyymejä ja/tai poreilusekoituksia, tai absorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita. Injisoitavat aineet ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, ja peräpuikot etupäässä rasvaemulsioita tai suspensioita. Farmako- 13 66373 logiset yhdisteet voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilytys-, stabiloimis-, kostutus- ja/tai emul-goimisaineita, liukoisuusvälittäjää, suolaa osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskuria. Nämä farmaseuttiset aineet, jotka haluttaessa voivat sisältää muitakin farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaista sekoitus-, granuloimis- tai raemenetelmää käyttäen ja sisältävät noin 0,1-75 %, mieluimmin noin 1% - 50% aktiiviainetta.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on keksinnön kuvaileminen. Lämpötilat ilmoitetaan Celsius-asteissa, ja osien määrät koskevat paino-osia. Ellei muuta määritetä suoritetaan liuotusaineiden haihdutus alennetussa paineessa esim. noin 15 ja 100 mrnHg: n välillä.

Esimerkki 1: 4,9 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-dioksaania, 2,54 g 1 — (4 — piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 5 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 100 ml 4-metyyli-2-pentanonia sisältävä sekoitus keitetään hämmentäen palautusjäähdyttäen 3 päivää. Reaktioliuos suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)- 2-imidatsolidinonia, jonka kaava on • ö * {Yxi i/NrN-(cV2

% /\/“^CH2^2~ ^\/* I I

* ° ’ CO-NH, ja joka sulaa 125°:ssa.

Tuote suspendoidaan 10 ml:aan kuumaa isopropanolia, suspensio neutraloidaan 5-normaalisen bromivetyhapon avulla isopropa-nolissa ja saostuma kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan vastaava hydrobromidi, joka 220-221°:ssa hajoten sulaa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 6,7 g:sta allyyli-syanidia 30 ml:ssa petrolieetteriä koostuvaan liuokseen lisätään hämmentäen -15°:ssa liuos, jossa on 16 g bromia 10 ml:ssa petroli-eetteriä. Liuotusaineen haihdutuksen jälkeen saadaan öljymäinen 14 66373 3.4- dibromi-butyronitriili kvantitatiivisin saannoin.

Viidessä samanlaisessa osassa syötetään tiputtamalla yhteensä 227 g viimeksimainittua yhdistettä hämmennettyyn seokseen, jossa on 85 g pyrokatekiinia ja 50 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa asetonia, palautusjäähdyttäen. Ensimmäisen annostuksen jälkeen lisätään vielä 50 g kaliumkarbonaattia ja sitten syötetään hitaasti nitriilin toinen osa siihen. Tämä toistetaan kolme kertaa, jolloin kuitenkin jokaisessa käytetään 40 g kalium-karbonaattia ja yhtä osaa nitriiliä. Reaktioseos laimennetaan tällöin asetonilla hämmennyksen helpottamiseksi. Sen jälkeen seoksen annetaan kiehua 20 tuntia palautusjäähdyttäen ja suodatetaan se. Suodos haihdutetaan, jäännös tislataan ja otetaan talteen 105°:ssa ja 0,15 mmHg:ssa kiehuva fraktio. Saadaan 1,4-bensodiok-san-2-yyli-asetonitriiliä.

Seos, jossa on 111 g viimeksimainittua yhdistettä, 63,5 ml rikkihappoa, 160 ml etikkahappoa ja 160 ml vettä kiehutetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan jäälle, saatu kiinteä aine erotetaan ja kiteytetään uudelleen benseeni-petroli-eetteristä. Saadaan 1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa, joka sulaa 100°:ssa.

Annetaan 16,5 ml 70%:sta natrium-bis(2-metoksi-etoksi)-alu-miinihydridin benseeniliuosta kiehua typpi-ilmakehässä palautus-jäähdyttäen ja siihen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 5,8 g 1.4- bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa 100 mltssa benseenia. Päättyneen annostuksen jälkeen kiehutetaan seosta 4 tuntia palautus-jäähdyttäen, jäähdytetään ja kaadetaan hitaasti 20 ml:aan 25%:sta rikkihappoa. Seos suodatetaan ja liuotusaine haihdutetaan. Jäännös absorboidaan metyleenikloridiin, liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäinen 2-(2-hydroksietyyli)-1,4-bensodiok-saani.

Liuos, jossa on 3,6 g viimeksimainittua yhdistettä, 5,7 g p-tolueenisulfonyylikloridia ja 20 ml kuivaa pyridiiniä jäähdytetään 2 tuntia jäähauteessa hämmentäen. Seokseen lisätään sitten jäätä, saatu kiinteä aine suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteri-petrolieetteristä. Saadaan 2 —(2 — tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, joka sulaa 82-83°:ssa.

Liuokseen, jossa on 1,6 g 4-aminopyridiiniä 7 ml:ssa dimetyyli- 15 66373 formamidia lisätään hämmentäen 40°:ssa 2 g 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Seokseen lisätään 2:den tunnin jälkeen 28 ml vettä ja hämmentämistä jatketaan 2 tuntia. Saatu saostuma suodatetaan, pestään vedellä, kuivatetaan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan 1-(4-pyridyyli)-3-(2-kloori-etyyli)-karbamidia, joka sulaa 120-122°:ssa.

Suspensioon, jossa on 2,66 g viimeksimainittua yhdistettä 4 ml:ssa kiehuvaa metanolia, lisätään hämmentäen 2,68 g 30,8%: sta liuosta, jossa on natriummetylaattia metanolissa ja seosta hämmennetään 1 tunti palautusjäähdyttäen. Se suodatetaan kuumana, pestään kuumalla metanolilla, suodosta haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen 90%:sesta vesipitoisesta etanolista. Saadaan 1-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 204-207°: ssa.

Liuos, jossa on 5 g viimeksimainittua yhdistettä 45 ml:ssa vettä hydrataan 0,8 g:n avulla 10%:sta rutenium-hiili-katalyyt-tiä 120°:ssa ja 120 ilmakehän paineessa kunnes vedyn vastaanotto päättyy. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi-petrolieetteristä. Saadaan 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 155-157°:ssa. Esimerkki 2:

Liuos, jossa on 4 g 1-(l-(2-(£-1,4-bensodioksan-2-yyli)-ase-tyyli) -4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia 50 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 25°:ssa suspensioon, jossa on 1 g litiumalu-miniumhydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, hämmentäen ja jäähdyttäen. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa yli yön ja siihen lisätään 10 ml etikkahappoetyyliesteriä, 1 ml vettä, 2 ml 15%:sta natriumhydroksidin vesiliuosta ja 3 ml vettä. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 25 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuokseen lisätään 1,35 g fumaarihappoa 25 ml:ssa kuumaa isopropanolia ja jäähdytyksen jälkeen erotetaan saostuma. Saadaan £-1-(l-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni-fumaraatti, joka sulaa 210-213°:ssa (ot)D = -30° (metanoli) .

Samalla tavalla saadaan myös oikealle kiertävä suola, joka sulaa 210-213°:ssa.(a)D= +30,8° (metanoli).

Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuotetaan ie 66373 19,4 g 1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa ja 12,1 g d-a-metyy-li-bensvyliamiini 100 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuos annetaan seistä yli yön, suodatetaan saatu suola ja kiteytetään iso-propanolista viisi kertaa uudelleen. Kokeet osoittavat, että tämä riittää mainitun hapon optiseen separointiin. Happo vapautetaan laimennetulla kloorivetyhapolla, seos uutetaan dietyylieet-terillä ja uute haihdutetaan. Saadaan d-1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappo.(a)D = +49° (etanoli).

Analogisella tavalla saadaan toinen happoantipodi käyttämällä Jt-a-metyylibentsyyliamiinia. (a)D = -49° (etanoli) .

Liuos, jossa on 3,4 g mainittua £-happoa 60 mlrssa tetrahyd-rofuraania hämmennetään yksi tunti 3,4 g:n kanssa karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen siihen lisätään suspensio, jossa on 3,05 g 1- (4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia 20 mlrssa tetrahydrofuraa-nia ja seosta hämmennetään yli yön. Se haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, liuos pestään normaalilla kloorivetyhapolla ja 5 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1 - (1- (2- (£-1,4-bensodioksan) - 2- yyli)-asetyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni.

Esimerkki 3:

Seos, jossa on 3,34 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodiok-saania, 1,83 g 1-(4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidinonia, 4 g natriumkarbonaattia ja 80 ml 4-metyyli-2-pentanonia kiehutetaan 3 päivää palautusjäähdyttäen. Kuuma reaktioliuos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Suspensio tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla, uutetaan kloroformilla, uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kuumaan etanoliin, liuos hapotetaan 4,5-normaalisella kloorivetyhapolla etanolissa, jäähdytetään ja suodatetaan. Saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidi-noni-hydrokloridia, joka sulaa 253-255°:ssa.

Analogisella tavalla saadaan myös 1-(l-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-bensimidatsolidinoni-hydrokloridi. Se sulaa 185-189°:ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 62,5 ml 1,3-diaminopropaania 100 mlrssa etanolia lisätään hämmentäen ja jäähdyttäen jäällä 30 g 1-bensyyli-4-piperidonia tiputtaen. Seos hydrataan 2 g:n avulla esipelkistettyä platina-oksidia 50°:ssa ja 2,7 ilmakehän paineessa 9 tuntia. Kun teoreet- 17 66373 tinen vetymäärä on sitoutunut suodatetaan katalyytti pois, suo-dos haihdutetaan ja jäännös tislataan. 145-160°:ssa ja 0,2 mmHg:n paineessa kiehuva fraktio otetaan talteen. Saadaan 4-(3-amino-propyyliamino)-1-bentsyyli-piperidiiniä.

Liuokseen, jossa on 24,1 g viimeksimainittua yhdistettä 100 ml:ssa tetrahydrofuraanissa lisätään tiputtamalla samalla hämmentäen ja jäähdyttäen jään avulla 18,3 g 1,1-karbonvylidi-imidatsolia 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos hämmennetään huoneenlämpötilassa 18 tuntia, haihdutetaan, jäännös suspen-doidaan veteen, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista.

1-(1-bensyyli-4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidinonia, joka sulaa 178-180°:ssa.

Liuos, jossa on 8 g viimeksimainittua yhdistettä 100 ml:ssa etanoli-etikkahappoa (1:1) hydrataan 1,5 g:n avulla 10%:sta palladium-hiili-katalyyttiä 4 tuntia 50°:ssa ja 2,7 ilmakehän paineessa. Reaktioseos suodatetaan suodatineleroentin avulla, liuotusaine haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan veteen. Seos tehdään voimakkaasti alkaliseksi 50%:sen vesipitoisen natrium-hydroksidin avulla, uutetaan kloroformilla, kuivataan uute, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1-(4-piperidyyli)-2-heksahydropyrimidinonia, joka sulaa 206-210°:ssa.

1-(4-piperidyyli)-2-bensimidatsolidinoni on esitetty US-pa-tentissa 31929,801.

Esimerkki 4:

Liuokseen, jossa on 6 g 1- (2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli) -4-(2-aminoetyyliamino)-piperidiinia 10 ml:ssa 50%:sta vesipitoista etanolia, lisätään 25°:ssa tiputtaen 1,4 ml rikkihiiltä. Seos kiehutetaan yksi tunti palautusjäähdyttäen, siihen lisätään yksi tippa konsentroitua kloorivetyhappoa ja keitetään edelleen 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä yli yön, suodatetaan se ja pestään jäännös etanolilla. Saadaan 1— (1 — (2- (1,4-bensodioksan-2-yyli) -etyyli) -4-piperidyyli)"-2-imid-atsolidiinitioni-hydrokloridia, joka sulaa 292°:ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Seos, jossa on 10 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, 10 g 4-piperi-doni-hydrokloridia, 20 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 160 ml dimetyyliformamidia hämmennetään voimakkaasti huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, jäännös pestään pienellä 18 66373 dimetyyliformamidimäärällä ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etikkahappoetvyliesterissä, liuos uutetaan kloorivetyha-polla, uute tehdään alkaliseksi 50 %:sella vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Viimeksimainittu uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(2-(4-oksopi-peridino)-etyyli)-1,4-bensodioksaania, joka kovettuu kun se jätetään seisomaan.

Liuokseen, jossa on 18 g viimeksimainittua yhdistettä 150 ml: ssa etanolia lisätään liuos, jossa on 23 ml etyleenidiamiinia 30 ml:ssa etanolia ja se hydrataan 2 g:n avulla esihydratoitua platinaoksidia 50°:ssa ja 3 atmosfäärin paineessa vaaditun vety-määrän sitomiseksi. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(2-amino-etyyliamino)-piperidiiniä öljynä.

Esimerkki 5:

Edellisissä esimerkeissä etenkin taulukon "Esim."-sarakkeessa merkityissä esimerkeissä selitettyjen menetelmien mukaisesti valmistetaan myös seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet vastaavien lähtöaineiden ekvivalenttisista määristä. Taulukon yhdisteissä on R^=R2=H, (R-j+R^) = (CH2) 2' 3a P=(3=2* (Asema 2 tähteessä

Ph on Y).

Koi Ph Y m Suola Esim. F°c 1 1,2-fenyleeni 0 1 H HC1 1 250-1 2 " 0 3 H " 2 280-5 3 " 0 2 fenyyli " 1 263-5 4 4-CH -C,H. 0 2 H " 1 245-6

J 0 J

5 5-CH--C H 0 2 H "1 218-0 J o ό 6 6-CH30-C6H3 0 2 H " 1 261-1 7 if2- fenyleeni S 2 H - 2 95-9

Eri lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seos, jossa on 10 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, 2,4 g natriumsyanidia, 4 ml vettä ja 20 ml etanolia kiehu- 1 9 66373 tetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Uute kuivataan, haihdutetaan ja 5 g raakaa nitriiliä kiehutetaan hämmentäen ja palautusjäähdyttäen 48 tuntia seoksessa, jossa on 2,8 ml rikkihappoa, 7,2 ml vettä ja 7,2 ml etikkahappoa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan dietyylieetterillä, uute pestään vedellä ja uutetaan uudelleen vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuok-sella. Liuotetaan 2,5 g raakaa happoa 25 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta käsitellään 3 g:11a karbonyylidi-imidatsolia 30 minuuttia hämmentäen. Liuokseen lisätään 2,4 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia ja hämmennetään yli yön. Se haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, liuos pestään 5 %: sella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja 5%:sella kloo-rivetyhapolla, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(1-(3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-propionyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia .

Liuokseen, jossa on 12,6 g N-fenyyli-etyleenidiamiinia 200 ml:ssa metanolia, lisätään ensiksi 50 ml 4,1-normaalista kloori-vetyhappoa ja sitten 18,9 g 1-bensyyli-4-piperidonia 100 ml:ssa metanolia. Siihen lisätään sitten 9,45 g natriumsyaaniboorihydri-dia annoksittain hämmentäen huoneenlämpötilassa. 72 tunnin jälkeen seos suodatetaan, jäännös liuotetaan veteen ja liuos tehdään emäksiseksi 12,5 %:sella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-bensyyli-4-(2-fenyyliamino-etyyliamino)-piperidiinia.

Liuokseen, jossa on 14 g viimeksimainittua yhdistettä 100 ml: ssa kuivattua benseenia, lisätään tiputtaen ja hämmentäen huoneenlämpötilassa 170 ml 12,5%:sta fosgeenia benseenissä. Reaktioseos-ta hämmennetään yli yön, gelatiininen saostuma suodatetaan sint-terilasisuppilossa ja aine liuotetaan kuumaan veteen. Liuos tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja saostuma suodatetaan pois. Saadaan 1-(1-bensyyli-4-piperidyyli)-3-fenyyli-2-imidatso-lidinoni, joka sulaa 168-170°:ssa.

Liuos, jossa on 10 g viimeksimainittua yhdistettä 200 ml:ssa etanoli-etikkahappoa (1:1) hydrataan 1 g:n avulla 10%:sta palla-dium-hiili-katalyyttia 8 tuntia 50°:ssa 2,7 atmosfäärin paineessa. Reaktioseos suodatetaan suodatinelementin avulla ja liuotusaine haihdutetaan. Jäännös tehdään emäksiseksi 25%:sella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja seos uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(4-piperi- .»n.

66373 20 dyyli) -3-fenyyli-2-imidatsolidinoni.

Liuos, jossa on 48,6 g 2-(7-metyyli-1,4-bensodioksan-2-yyli)-etikkahappoa minimaalisessa määrässä tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen hämmennettyyn suspensioon, joka kiehutetaan palautus jäähdyttäen, ja jossa on 13,4 g litiumalumiinihydridiä 200 ml:ssa kuivattua tetrahydrofuraania. Seos kiehutetaan yli yön palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja hajotetaan lisäämällä 13,4 ml vettä, 13,4 ml 15%:sta vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta ja 40 ml vettä. Seos suodatetaan, haihdutetaan, jäännös tislataan molekylääritislauslaitteessa ja 155-165°:ssa ja 0,1 mmllg:n paineessa kiehuva fraktio otetaan talteen värittömänä öljynä. Saadaan 2-(2-hydroksietyyli)-7-metyyli-1,4-bensodioksaania.

Hämmennettyyn liuokseen, joka kiehutetaan palautusjäähdyttäen ja jossa on 75 g 2-hydrokpitiofenolia 660 ml:ssa asetonia, lisätään aluksi 42 g kaliumkarbonaattia ja sitten tiputtaen liuos, jossa on 33,5 g 3,4-dibromivoihapponitriiliä 50 mlrssa asetonia. Seos kiehutetaan 30 minuuttia palautusjäähdyttäen ja sitten lisätään toinen, kolmas ja neljäs annos, jossa on 42 g kaliumkarbonaattia ja 33,5 g 3,4-dibromivoihapponitriiliä. Reaktioseos keitetään 20 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan kuulaputkilaitteessa I85°:ssa ja 0,5 mmHgm paineessa. Saadaan 2-(1,4-bensoksatian-2-yyli)-asetönitriilia.

Seos, jossa on 57 g viimeksimainittua yhdistettä, 85 ml vettä, 85 ml etikkahappoa ja 32,6 ml rikkihappoa kiehutetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, kaadetaan jäälle ja uutetaan bensolilla. Orgaaninen faasi uutetaan vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, vesifaasi hapotetaan kloorive-tyhapolla ja uutetaan dietyylieetterillä. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan vastaava karbonihappo öljynä. Tämä yhdiste reagoidaan aluksi karbonyylidi-imidatsolin kanssa ja sitten 1 — {4 — piperidyyli)-2-imidatsolidinonin kanssa esimerkin 2 mukaisesti, jolloin saadaan haluttu amidi.

Esimerkki 6: 5°:ssa hämmennettyyn liuokseen, jossa on 6 g 1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(2-amino-etyyliamino)-piperidiiniä 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 1,58 g bromisyaania 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kahden tunnin jälkeen suodatetaan seos ja jäännös liuotetaan minimaaliseen määrään vettä. Liuos tehdään 21 66373 voimakkaasti emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uutetaan mety-leenikloridilla. Uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuokseen lisätään 0,1 g nat-riummetoksidia. Seos keitetään palautusjäähdyttäen yli yön ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan veteen ja seos uutetaan mety-leenikloridilla. Uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan minimaaliseen määrään isopropanolia. Liuos neutralisoidaan oksaalihapolla dietyylieetterissä ja saatu saostuma erotetaan. Saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imino-imidatsolidiini-oksalaattia, joka sulaa hajoten 215-220°: ssa.

Esimerkki 7:

Liuokseen, jossa on 2 g 1-(l-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia minimaalisessa määrässä etanolia lisätään liuos, jossa on 0,78 g fumaarihappoa kiehuvassa etanolissa. Seos jäähdytetään 0°:seen ja saostuma erotetaan. Saadaan vastaava fumaraatti, joka sulaa 190°:ssa. Esimerkki 8:

Liuokseen, jossa on 3,47 g 1-(1-(2-(1,4-bensoksatian-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia (esimerkki 5, no. 7) 10 ml:ssa dioksaania ja 10 ml:ssa metanolia, lisätään tiputtaen ja hämmentäen huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 2,8 g natrium-metaperiodaattia 20 ml:ssa vettä. Kahden tunnin jälkeen seos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan veteen ja seos uutetaan mety-leenikloridilla. Uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 1- (l-(2-(4-okso-1,4-bensoksatian-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 145°:ssa.

Esimerkki 9 :

Seos, jossa on 0,5 g 1-(l-(3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-1-propenyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 25 ml etanoli-etikkahappoa (1:1) ja 0,1 g 10%:sta palladium-hiili-katalyyttiä, hydrataan huoneenlämpötilassa ja 2,7 atmosfäärin paineessa sitomiseksi mooliekvivalentin vetyä. Katalyytti suodatetaan pois, :'-V 4 22 6 6 3 7 3 suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi vesipitoisella ammoniakilla. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan minimaaliseen määrään isopropanolia. Liuos hapotetaan kloorivetyhapolla etanolissa ja saostuma erotetaan. Saadaan 1-(1-(3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-propyyli)-4-piperidyyli)-2-imid-atsolidinoni-hydrokloridia, joka hajoten sulaa 282-285°:ssa.

Tuote on identtinen esimerkin 5 no:n 2 kanssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Seos, jossa on 10 g 2-(1,4-bensodioksan-2-yyji)-oksiraania, 2 g kaliumsyanidia, 2 g ammoniumkloridia ja 25 ml dimetyyliformamidia hämmennetään 3 päivää huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute haihdutetaan ja jäännös dehydra-taan seoksessa, jossa on 11 ml etikkahappoa, 11 ml vettä ja 4 ml rikkihappoa, keittäen 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos laimennetaan jäällä, uutetaan dietyylieetterillä ja uute haihdutetaan. Saadaan 3-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-akrvylihappoa. Liuos, jossa on 5 g tätä yhdistettä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 5,5 g: 11a karbonyyli-di-imidat.solia ja seosta hämmennetään 30 minuuttia. Sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 4,6 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia 25 ml:ssa isopropa-nolissa, ja seoksen annetaan seistä yli yön. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappo-etyyliesteriin, liuos pestään peräkkäin vedellä, laimennetulla vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella ja vedellä sekä haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania, jäähdytetään jäähauteessa ja käsitellään tiputtaen ja hämmentäen 20 ml :11a 1,2-molaarista alaanitrietyyliamiini-kompleksia. 5 tunnin jälkeen tiputetaan kylmään seokseen 10 ml 25%:sta vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta. Orgaaninen liuotnsa.inefaasi erotetaan dekantoimalla epäorgaanisten suolojen pastamaisesta liejusta ja haihdutetaan. Saadaan 1 — (l—X3— (1 ,4-bensodioksan-2-yyli) -1 -propenyyli) --4-pipe-ridyyli)-2-imidatsolidinonia.

Esimerkki 10:

Seos, jossa on 4 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-6,7-dikloori- 1,4-bensodioksaania, 1,69 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 10 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 100 ml 4-metyyli-2-pentanonia kiehutetaan hämmentäen 2 päivää palautusjäähdyttäen. Peaktioliuos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kitey- 23 6 6 3 7 3 tetään uudelleen asetonista. Saadaan 1-(1-(2-(6,7-dikloori-1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 165°:ssa.

Tuote suspendoidaan 10 ml:aan kuumaa etanolia, suspensio neutraloidaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla etanolissa ja saostuma kiteytetään uudelleen etanoli-dietyylieetteristä. Saadaan vastaavaa hydrokloridia, joka sulaa 250°:ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 60 g pyrokatekiinia 200 ml:ssa dietyylieetterissä, lisätään hämmentäen hitaasti (kahden tunnin kuluessa) 93 g sulfuryyliklo-ridia, jolloin lämpötilaa pidetään noin 0°:ssa. Reaktioseoksen annetaan seistä 2 päivää huoneenlämpötilassa, haihdutetaan se ja kiteytetään jäännös kaksi kertaa uudelleen benseenistä. Saadaan 4,5-dikloori-pyrokatekiini, joka sulaa 85-90°:ssa. Seokseen, jossa on 53,4 g viimeksimainittua yhdistettä, 33 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 800 ml asetonia, lisätään tiputtaen ja hämmentäen sekä keittäen palautusjäähdytystä käyttäen viitenä samansuuruisena osana yhteensä 89 g 3,4-dibromi-butyronitriiliä. Ensimmäisen annoksen jälkeen lisätään reaktioseokseen vielä 20 g kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen hitaasti nitriilin toinen osa. Tämä toistetaan vielä kolme kertaa, jolloin jokaista osaa nit-riiliä kohti käytetään 20 g kaliumkarbonaattia ja hämmentämisen helpottamiseksi laimennetaan seos asetonilla. Reaktioseos keitetään 20 tuntia palautusjäähdyttäen, suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Aktiivihiiltä käyttäen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 6,7-dikloori- 1,4-bensodioksan-2-yyli-asetonitriiliä, joka sulaa 110°:ssa.

Seos, jossa on 59 g viimeksimainittua yhdistettä, 24 ml rikkihappoa, 60 ml etikkahappoa ja 60 ml vettä kiehutetaan 48 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan jäälle. Saatu kiinteä materiaali erotetaan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan 6,7-dikloori-1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa, joka sulaa 145-147°:ssa.

Liuos, jossa on 2,63 g viimeksimainittua yhdistettä 40 ml: ssa benseeni-tetrahydrofuraania (1:1), lisätään tiputtaen typpi-ilmakehässä 5,5 ml:aan 70%:sta natrium-bis(2-metoksi-etoksi)-alumiinihydridi-liuosta, joka kiehutetaan palautusjäähdyttäen. Lisäyksen päätyttyä seos kiehutetaan 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja lisätään hitaasti 6,7 ml:aan 20 % 24 66373 rikkihappoa. Seos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään useita kertoja kyllästetyllä vesipitoisella natriuravetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriunikloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäistä 2-(2-hydroksietyy-li)-6,7-dikloori-1,4-bensodioksaania, joka kiehuu 180-190°:ssa ja 0,1 mmHg:n paineessa.

Seos, jossa on 15,2 g viimeksimainittua yhdistettä, 17,5 g p-tolueenisulfonyylikloridia ja 40 ml kuivattua pyridiiniä jäähdytetään ja hämmennetään 2 tuntia jäähauteessä. Reaktioseokseen lisätään sitten jäätä, saatu saostuma suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 2-(2-to-syylioksietyyli)-6,7-dikloori-1,4-bensodioksaania, joka sulaa 135-138°:ssa.

Esimerkki 11:

Suspensioon, jossa on 100 g litiumalumiinihydridia 6500 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään hämmentäen 2-6°:ssa annoksittain 100 minuutin sisällä 450 g d-1 - (1 - (2-(2,-1,4-bensodioksan-2-yyli) -asetyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia. Reaktioseosta hämmennetään 19 tuntia huoneenlämpötilassa, jäähdytetään ja siihen lisätään sen jälkeen ensiksi 100 ml vettä 100 minuutin kuluessa 8-12°:ssa, sitten 100 ml 15%:sta vesipitoista natrium-hydroksidiliuosta ja 300 ml vettä. Seosta hämmennetään 30 minuuttia jäähdyttäen ja 90 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos suodatetaan, jäännös pestään 2000 ml:11a tetrahydrofu-raania ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-1-f 1 -(2-(1,4-benso-dioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 119-122°: ssa. (a)^"* = -47,3° (c = 1 , metanolissa) .

1191 g saatua yhdistettä liuotetaan 3000 ml:aan 9S%:sta vesipitoista etanolia 60°:ssa, liuokseen lisätään 120 g aktiivi-hiiltä ja seosta hämmennetään 5 minuuttia. Se suodatetaan, jäännös pestään 200 ml:lla 95%:sta etanolia ja suodos yhdistetään liuokseen, jossa on 441 g fumaarihappoa 7200 ml:ssa 95%:sta etanolia 60°:ssa. Saatu suspensio laimennetaan 1000 ml :11a 95%:sta etanolia ja hämmennetään 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos suodatetaan, jäännös pestään 500 ml:11a 95%:sta etanolia ja 800 ml:11a vedetöntä dietyylieetteriä. Saadaan 2,-1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidi-noni-fumaraattia, joka hajoten sulaa 216-217°: ssa. (a)^ = -31,6°.

25 66373 (c = 13,73 rag/ml, vedessä). Tuote on identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 1134 g bromia 1400 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä, lisätään 90 minuutissa hämmentäen ja tiputtaen -10-0°:ssa 472 g allyylisyanidia. Saatu 3,4-dibromi-butyronitriili-liuos lisätään yhdellä kertaa hämmentäen typpi-ilmakehässä 35°:ssa liuokseen, joka on valmistettu 705 g:sta pyrokatekiinia ja 1987 g:sta vedetöntä kaliumkarbonaattia 5000 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä, joka kiehutetaan palautusjäähdyttäen. Seosta kiehutetaan 4 tuntia palautusjäähdyttäen ja hämmennetään huoneenlämpötilassa yli yön. Se suodatetaan, jäännös pestään 2000 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja suodos haihdutetaan. Jäännös tislataan ja 138°:ssa/ 1,4 mmHg:ssa - 131°:ssa/1,1 mmHg:ssa kiehuva fraktio otetaan talteen. Saadaan 1,4-bensodioksan-2-yyli-asetonitriiliä.

Liuos, jossa on 1647 g viimeksimainittua yhdistettä 2760 ml: ssa jääetikkaa, lisätään kuumaan seokseen, jossa on 858 ml konsentroitua rikkihappoa ja 2670 ml vettä, ja kaikki kiehutetaan 17 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos kaadetaan 8200 ml:aan kylmää vettä, hämmennetään 3 tuntia, suodatetaan ja pestään 9000 ml:lla vettä. Saadaan 1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappoa, joka sulaa 87-90°:ssa.

Liuokseen, jossa on 3374 g viimeksimainittua yhdistettä ja 3500 ml vedetöntä etanolia, lisätään liuos, jossa on 2105 g £-a-metyyli-bensyyliamiinia 500 ml:ssa vedetöntä etanolia, ja seosta hämmennetään huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seoksen annetaan seistä kaksi päivää 4-5°:ssa, suodatetaan saatu suola pois ja se pestään 400 ml:11a etanolia, 400 ml:11a dietyylieetteriä ja 1200 ml:11a isopropanolia. 2070 g saostumaa kiteytetään uudelleen 2000 ml:sta etanolia ja kiteet pestään 500 mlrlla sekä etanolia että dietyylieetteriä. Saadaan 8.-1,4-bensodioksan-2-yyli-etikkahappo-2.-a-metyyli-bensyyliammoniumsuolaa, joka sulaa 132-133°:ssa.

Liuotetaan 1827 g viimeksimainittua yhdistettä 10000 ml:aan normaalia kloorivetyhappoa hämmentäen 20 minuuttia, siihen lisätään 6000 ml dietyylieetteriä ja hämmennetään vielä 20 minuuttia. Vesikerros erotetaan, uutetaan 3000 ml:11a dietyylieette-rillä, yhdistetyt eetteri-liuokset pestään 1000 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan £-1,4-bensodioksan-2-yyli- 26 66373 etikkahappoa, joka sulaa 83-85°:ssa (α)^5= -55,42°. (c = 12,325 mg/ml, metanolissa).

Seosta, jossa on 400 g viimeksimainittua yhdistettä, 2000 ml tolueenia ja 320 ml tionyylikloridia hämmennetään 3 tuntia 80°: ssa ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia ja liuos haihdutetaan uudestaan. Saadaan £-1,4-bensodioksan-2-yyli-asetyylikloridia, joka sulaa 60-62°:ssa.

Liuos, jossa on 434 g viimeksimainittua yhdistettä 1000 ml: ssa kloroformia, syötetään kahden tunnin kuluessa seokseen, jossa on 400 g 1-(4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, 4000 ml kloroformia ja 2600 ml normaalista vesipitoista natriumkarbo-naattiliuosta, hämmentäen 20-23°:ssa. Kahden tunnin jälkeen erotetaan orgaaninen liuos ja vesifaasi uutetaan 1000 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään 1000 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös trituroidaan 1000 ml: 11a vedetöntä dietyylieetteriä, suodatetaan ja jäännös pestään vielä 1000 ml:11a dietyylieetterillä.

Saadaan d-1-(1-(2-(£-1,4-bensodioksan-2-yyli)-asetyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinonia, joka sulaa 161-163°:ssa.(a)^ = + 5,9° (c = 1, kloroformissa).

Esimerkki 12:

Liuokseen, jossa on 2 g 1-(2-(1 ,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(2-aminoetyyliamino)-piperidiiniä 25 ml:ssa isopropanolia, lisätään hämmentäen ensin 1,65 ml 4-normaalista kloorivetyhappoa etanolissa ja sitten 0,45 g ammoniumsyanaattia. Reaktioseos kiehutetaan yli yön palautusjäähdyttäen, sitten haihdutetaan ja kuumennetaan öljyhauteessa 4 tuntia 130°:ssa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan kuumaa isopropanolia ja siihen lisätään hämmentäen 0,77 g fumaarihappoa. Jäähdyttämällä saadaan 1—(l—(2— (1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsoli-dinonin fumaraatti, joka sulaa 190°:ssa.

Esimerkki 13:

Seos, jossa on 10 g 1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)- 4-(2-aminoetyyliamino)-piperidiiniä ja 8 g karbonyyli-di-imid-atsolia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, kiehutetaan yli yön palautus jäähdyttäen . Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja uutetaan 50 ml:11a vettä.

27 66373

Metyleenikloridi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kuumaa isopropanolia ja siihen lisätään hämmentäen 3,8 g fumaarihappoa. Jäähdyttämällä saadaan 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-piperidyyli)-2-imidatsolidinoni-fumaraattia, joka sulaa 190°:ssa. Esimerkki 14:

Liuotetaan 10 g 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)- 4-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli))-2-imidatsolidinonia 100 ml:aan etikkahappoa ja 50 ml:aan vettä, siihen lisätään 1 g platinaok-sidia ja hydrataan seos 60°:ssa ja 3,4 atmosfäärin paineessa niin että siihen sitoutuu yksi mooliekvivalentti vetyä. Reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 100 ml vettä, ylimäärä 3-normaalista natriumhydroksidiliuosta (pH-arvoon 10) ja 100 ml metyleenikloridia. Metyleenikloridi-uute pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kuumaa isopropanolia ja käsitellään hämmentäen 3,8 g:11a fumaarihappoa. Jäähdyttäen saadaan toivotun 1-(1-(2-(1,4-bensodioksan-2-yyli)-etyyli)-4-pipe-ridyyli)-2-imidatsolidinonin fumaarihapposuola, joka sulaa 190°: ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuos, jossa on 10 g 2-(2-tosyylioksietyyli)-1,4-bensodioksaania, 4,9 g 1-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia ja 0,3 g kaliumjodidia kuumennetaan yli yön 90°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan etanolia ja käsitellään annoksittain hämmentäen ja jäähdyttäen kahden tunnin kuluessa 30 g:11a nat-riumboorihydridiä. Reaktioseos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia. Uute pestään vedellä, kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan. Saadaan 1-(l-(2-(1,4-benso-dioksan-2-yyli)-etyyli)-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli))-2-imid-atsolidinonia, jota käytetään lähtöaineena.

Claims (2)

1. 28 66373