KR20100097701A - 비만 치료제로서의 모르폴린 유도체 - Google Patents

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마이클 히긴바틈
비에트-안 앤 호건 (니 뉴엔)
이아인 심슨
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 체중 증가, 2형 당뇨병 및 지질 대사 이상과 관련된 병태에 대항하는 약제의 제조에서 렙틴 수용체 조절제 유사체로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00021

Description

비만 치료제로서의 모르폴린 유도체{MORPHOLINE DERIVATIVES AS ANTIOBESITY AGENTS}
본 발명은 신규한 모르폴린 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 체중 증가, 2형 당뇨병 및 지질 대사 이상과 관련된 병태에 대항하는 약제의 제조에서 렙틴 수용체 조절제 유사체로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
산업화된 세계에서 비만의 유병율은 증가하고 있다. 통상적으로, 일차 치료는 환자에게 이들의 식이에서 지방 함량을 줄이는 것 및 이들의 신체 활동을 증가시키는 것과 같은, 식이 및 라이프 스타일에 대한 조언을 제공하는 것이다. 그러나, 일부 환자들은 상기 언급한 식이 및 라이프 스타일 변화의 채택에서 얻어지는 유리한 결과를 유지하기 위해 약물 치료를 할 필요가 있을 수도 있다.
렙틴은 식품 섭취 및 체중을 감소시키기 위해 시상 하부에서 작용하는 것으로 여겨지는, 지방 세포에서 합성되는 호르몬이다{예컨대 문헌[Bryson, J. M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2: 83-89] 참조}.
비만인 사람은 뇌척수액 내 렙틴의 비와 순환 렙틴의 비가 감소됨이 밝혀졌다{문헌[Koistinen et al., (1998) Eur. J. Clin. Invest. 28: 894-897]}. 이는 뇌로의 렙틴 운반을 위한 용량이 비만 상태에서는 부족함을 시사한다. 실제로, 비만인 동물 모델[NZO 마우스 및 콜레스키 래트(Koletsky rat)]에서, 렙틴 운반 결함이 뇌의 렙틴 함량 감소를 초래함이 밝혀졌다{문헌[Kastin, A. J. (1999) Peptides 20: 1449-1453; Banks, W. A. et al., (2002) Brain Res. 950: 130-136]}. 식이 유도 비만 설치류{인간 비만과 가장 유사한 것으로 여겨지는 설치류 모델, 문헌[Van Heek et al. (1997) J. Clin. Invest. 99: 385-390] 참조}와 관련된 연구에서, 말초 투여된 과잉 렙틴이 식품 섭취 및 체중 감소에 효과적이지 않은 것으로 밝혀진 반면, 뇌로 직접 주입된 렙틴은 식품 섭취 및 체중의 감소에 효과적이었다. 또한, 렙틴이 과잉 순환되는 비만인 사람에서 신호계는 렙틴 수용체의 계속적인 자극에 탈감작됨이 밝혀졌다{문헌[Mantzoros, C. S. (1999) Ann. Intern. Med. 130: 671-680]}.
암겐은 재조합 메티오닐 인간 렙틴으로 임상 시험을 수행하였다. 이들 시험에서 나온 결과를 혼합하였는데, 렙틴의 혈장 농도가 높은 경우라도 체중 손실이 심하였고, 시험한 환자 집단의 평균 체중 감소는 비교적 적었다[문헌(Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001)].
렙틴 유전자 코딩 서열의 발견 이후, 활성 분절을 찾으려는 여러 번의 시도가 문헌에 보고되어 있다. 예로는 N-말단(22-56)에서의 활성 분절을 기술하는 문헌[Samson et al. (1996) Endocrinol. 137: 5182-5185]에 의한 것이 있다. 이 서열은 ICV로 주입시 식품 섭취를 감소시키는 것으로 밝혀진 반면, C-말단에서 취한 서열은 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 렙틴 분절은 국제 특허 출원 WO 97/46585에도 개시되어 있다.
서열의 C-말단 부분을 찾는 다른 보고서는 116-130 분절에 의한 황체 형성 호르몬 생산의 자극 가능성{문헌[Gonzalez et al., (1999) Neuroendocrinology 70:213-220]} 및 GHRH 투여에 따른 GH 생산에 대한 효과(분절 126-140)를 보고하였다{문헌[Hanew (2003) Eur. J. Endocrin. 149: 407-412]}.
렙틴은 최근에는 염증과 관련된 것으로 알려져 있다. 박테리아 감염 동안 및 염증 중에 순환 렙틴 수준이 올라감이 보고되었다{문헌[Otero, M et al. (2005) FEBS Lett. 579: 295-301 및 거기에 나온 참고 문헌 참조]}. 렙틴은 또한 염증 세포로부터 유래하는 염증 매개 시토킨 TNF 및 IL-6의 방출을 강화시켜 염증을 증가시키는 역할을 할 수 있다{[문헌(Zarkesh-Esfahani, H. et al. (2001) J. Immunol. 167: 4593-4599]}. 또한 이들 제제는 인슐린 수용체 신호의 효능을 감소시켜 비만인 환자에서 흔히 나타나는 인슐린 저항의 원인이 될 수 있다{문헌[Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 44: 2195-2200]}. 계속적인 낮은 단계의 염증은 (인슐린 저항 및 II형 당뇨병의 존재 및 부재 하에서) 비만과 관련되어 있는 것으로 여겨진다{문헌들[Browning et al. (2004) Metabolism 53: 899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women; Mangge et al. (2004) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 112: 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein; Maachi et al. (2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28: 993-997, Systemic low grade inflammation in obese people]}. 렙틴은 또한 대식 세포 및 내피 기능 장애에 대한 지질 소비를 촉진하여 죽상 경화판의 형성을 촉진함으로써 아테롬 형성(atherogenesis)의 과정에 관여한다{문헌[Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 144: 2195-2200] 참조}.
렙틴은 또한 지방 조직의 성장에 관여하는 과정인 신생 혈관 형성(angiogenesis)을 촉진하는 것으로 밝혀졌다{문헌[Bouloumie A, et al. (1998) Circ. Res. 83: 1059-1066]}. 혈관 형성은 또한 당뇨 망막병증에 관여한다{문헌[Suganami, E. et al. (2004) Diabetes. 53: 2443-2448]}.
혈관 형성은 또한 비정상적인 종양 세포를 공급하는 신생 혈관의 성장에 관여하는 것으로 여겨진다. 렙틴 농도의 증가는 인간의 다수의 암, 특히 유방암, 전립선암 및 위장관암과 관련되어 있다{문헌[Somasundar P. et al. (2004) J. Surg. Res. 116: 337-349]}.
렙틴 수용체 작용제는 또한 상처 치유를 촉진하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다{문헌[Gorden, P. and Gavrilova, O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3: 655-659]}.
또한, 뇌 내 렙틴 신호 증가는 우울 장애를 치료하기 위한 접근법이 될 수 있음이 밝혀졌다{문헌[Lu, Xin-Yun et al. (2006) PNAS 103: 1593-1598]}.
발명의 개시
화학식 I의 화합물이 설치류에서 체중 및 식품 섭취의 감소에 효과적임이 놀랍게도 발견되었다. 이론에 구속시키려 하는 것은 아니지만, 화학식 I의 화합물이 렙틴 수용체 신호 경로를 조절한다고 제안한다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체의 작용 유사 특성(agonistic like property)을 갖는 화합물이 렙틴 신호와 관련된 질환 뿐 아니라, 비만과 같은 체중 증가와 관련된 병태의 치료에 유용할 수 있다. 소분자 CNS 침투제 렙틴 유사체가 뇌로의 소비계 제한을 회피시킬 수 있다고 본 발명자들을 가설을 세웠다. 또한, 이 상황이 인간의 비만 상태를 반영한다고 가정하고, 본 발명자들은 비교적 긴 작용 지속 기간을 갖는 CNS-활성 렙티노이드가 비만 상태 및 이의 부수적인 합병증, 특히 당뇨병(이에 한정되지 않음)을 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 생각하였다.
다른 구체예에서, 렙틴 수용체 길항 유사 특성(antagonistic like property)을 갖는 화합물은 염증, 죽상동맥경화증, 당뇨 망막병증 및 신장병증의 치료에 유용할 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성체, 호변 이성체, 광학 이성체 또는 N-옥시드에 관한 것으로서, 단 상기 화합물은
· 2-(4-피페리디닐)에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
· N-(4-피페리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
· 4-[1-옥소-3-(4-피페리디닐)프로필]-모르폴린;
· 4-[1-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-모르폴린;
· 4-[3-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-옥소프로필]-모르폴린;
· N-[3-(1-피페라지닐)프로필]-4-모르폴린카르복스아미드;
· 2-모르폴리닐메틸 2-(히드록시메틸)-4-모르폴린카르복실레이트; 및
· N-[[4-(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸-4-모르폴린카르복스아미드로 구성된 군에서 선택되지 않는다:
화학식 I
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00002
(식 중, X1은 N 또는 CH임) 및
Figure pct00003
[식 중, X2는 N(R1), CH(R2) 또는 O임]에서 선택되고,
R1은 수소, C1 -6-알킬(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시, 시아노 및 C1-6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨), C1 -6-아실(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨), 페닐 및 벤질(둘다 비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1 -6-알킬(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨) 및 C1 -6-알콕시(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되고;
Y는 CH2, O 또는 N(R4)이고;
R4는 수소 또는 C1 -4-알킬이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
c 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
e는 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, Y는 O이다.
다른 바람직한 구체예에서, A는
Figure pct00004
이다.
R1은 바람직하게는 수소, C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 페닐 및 벤질에서 선택된다.
R2 및 R3은 바람직하게는 독립적으로 수소 및 C1 -4-알킬에서 선택된다.
가장 바람직한 구체예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물이다:
화학식 I'
Figure pct00005
상기 화학식에서, X1, R1, R3 및 e는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 I'의 화합물에서, 양쪽 R3은 메틸이다. 2개의 메틸기의 상대적 배치가 시스인 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
· (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
· 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트; 및
· 2-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트.
본 발명의 다른 측면은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태 중 임의의 것의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 추가의 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태 중 임의의 것의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 렙틴 수용체에 선택적으로 작용하여 예방, 치료 또는 개선되는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 체중 증가와 관련된 병태(특히 대사적 병태)의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 체중 증가와 관련된 병태는 비만 또는 과체중 피험체에서 발생이 증가되는 질병, 질환 또는 다른 병태를 포함한다. 예로는 지방 이상증, HIV 지방 이상증, 당뇨병(2형), 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지질 대사 이상, 간 지방증(hepatic steatosis), 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임증, 체중 증가와 관련된 피부 질환, 황반 변성이 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 또한 피험체의 체중 감소를 유지하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작용제 유사체인 화학식 I의 화합물은 또한 상처 치유를 촉진하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작용제 유사체인 화학식 I의 화합물은 또한 순환 렙틴 농도의 감소 및 결과적인 면역계 및 재생계의 기능 장애를 초래하는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 병태 및 기능 장애의 예로는 심한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임증, 면역 결핍, 및 저농도의 테스토스테론과 관련된 병태가 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작용제 유사체인 화학식 I의 화합물은 렙틴 결핍, 또는 렙틴 또는 렙틴 수용체 변이의 결과로서 초래되는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 다른 구체예에서, 렙틴 수용체 작용제 유사체인 화학식 I의 화합물은 염증성 병태 또는 질병, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 관련된 약한 염증(low level inflammation)의 치료 또는 예방, 죽상동맥경화증을 비롯한 비만과 관련된 다른 합병증의 감소, 및 대사 증후군 및 당뇨병에서 나타나는 인슐린 저항의 교정에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 길항제 유사체인 화학식 I의 화합물은 하기에 의해 초래되거나 또는 이와 관련된 염증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다: 암(예컨대 백혈병, 림프종, 암종, 결장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 간세포성 암, 신장암, 흑색종, 간, 폐, 유방 및 전립샘 전이 등); 자가면역병(예컨대 기관 이식 거부, 홍반 루프스, 이식 편대 숙주 거부, 동종 이식 거부, 다발 경화증, 류마티스 관절염, 당뇨병을 일으키는 이자섬의 파괴를 비롯한 I형 당뇨병 및 당뇨병의 염증 결과); 자가면역 손상(다발 경화증, 길랑 바레 증후군, 중증 근력 무력증 포함); 약한 조직 관류 및 염증과 관련된 심장혈관 병태(예컨대 죽종, 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 허혈-재관류 손상, 절뚝거림, 척수 손상, 울혈 심부전증, 혈관염, 출혈성 쇼크, 거미막하 출혈 후의 혈관 경련, 뇌혈관 사고 후의 혈관 경련, 흉막염, 심장막염, 당뇨병의 심막 합병증); 허혈-재관류 손상, 허혈 및 관련 염증, 염증성 동맥류 및 혈관 성형술 후의 재협착; 간질, 신경 변성(알츠하이머병 포함), 관절염(예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스양 척추염, 통풍 관절염), 섬유증(예컨대 폐, 피부 및 간의 섬유증), 다발 경화증, 패혈증, 패혈 쇼크, 뇌염, 감염성 관절염, 야리시-헤륵스하이머 반응, 대상 포진, 독성 쇼크, 뇌 말라리아, 라임병, 내독소 쇼크, 그램 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 간염(조직 손상 또는 바이러스 감염으로부터 생기는 것 모두), 깊은 정맥 혈전증, 통풍; 호흡 곤란과 관련된 병태[예컨대 만성 폐쇄 폐병, 기도 방해 및 폐쇄, 기관지 수축, 폐혈관 수축, 호흡 방해, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증(pulmonary sarcosis), 낭성 섬유증, 폐 고혈압, 폐혈관 수축, 폐기종, 기관지 알레르기 및/또는 염증, 천식, 건초열, 비염, 봄철 결막염 및 성인성 호흡 곤란 증후군]; 피부의 염증과 관련된 병태(건선, 습진, 궤양, 접촉 피부염 포함); 장의 염증과 관련된 병태[크론병, 궤양 대장염 및 열병(pyresis), 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환 포함]; HIV(특히 HIV 감염), 뇌 말라리아, 세균성 수막염, 골다공증 및 기타 골흡수 질환, 골관절염, 감염으로 인한 자궁내막증, 열 및 근육통에서 오는 불임증, 및 과잉 항염증 세포에 의해 매개되는 기타 병태(중성구, 호산구, 대식 세포 및 T- 세포 포함) 활성.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 길항제 유사체인 화학식 I의 화합물은 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율 신경병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의해 초래되는 혈관 손상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 길항제 유사체인 화학식 I의 화합물은 혈관 형성의 억제에 사용될 수 있다. 혈관 형성을 억제하는 화합물은 비만 또는 비만과 관련된 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 혈관 형성을 억제하는 화합물은 염증 당뇨 망막병증, 또는 특히 유방암, 전립샘암 또는 위장관암에서의 종양 성장과 관련된 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 피험체(예컨대 본 명세서에서 기재된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 피험체, 예컨대 포유 동물)에게 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기술된 방법은, 피험체가 특정하게 기술된 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 방법을 포함한다. 이러한 치료가 필요한 피험체의 확인은 피험체 또는 건강 관리 전문가의 판단에 따를 수 있으며, 주관적(예컨대 의견) 또는 객관적(시험 또는 진단 방법에 의해 측정 가능)일 수 있다.
다른 측면에서, 본 명세서의 방법은 치료 투여에 대한 피험체 반응을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 모니터링은 치료 요법의 마커 또는 지표로서 피험체의 조직, 유체, 견본, 세포, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등을 정기적으로 샘플링하는 것을 포함할 수 있다. 다른 방법에서, 피험체는 이러한 치료에 적절한 관련 마커 또는 지표를 평가하여 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 예비 스크리닝 또는 확인된다.
일구체예에서, 본 발명은 치료 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 기술된 질환 또는 증상을 앓고 있거나 이것이 의심되는 피험체에서 진단 마커(마커)(예컨대 본 명세서의 화합물에 의해 조절되는 본 명세서에 기술된 임의의 표적 또는 세포 타입) 또는 진단 측정(예컨대 스크린, 분석)의 수준을 결정하는 단계를 포함하는데, 상기 피험체에게 이의 질병 또는 증상을 치료하기에 충분한 본 명세서의 화합물의 치료량을 투여하였다. 방법에서 결정된 마커의 수준을 건강한 정상 대조군 또는 다른 앓고 있는 환자의 공지된 마커 수준과 비교하여 피험체의 질병 상태를 확인할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 피험체의 제2 마커 수준은 제1 수준의 결정보다 더 늦은 시점에서 결정하며, 2개의 수준을 비교하여 질병의 전개 또는 치료의 효능을 모니터링한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 피험체에서의 마커의 예비 치료 수준을 본 발명에 따른 치료의 시작 전에 결정한 다음, 이 마커의 예비 치료 수준을 치료 개시 후의 피험체에서의 마커 수준과 비교하여 치료의 효능을 결정할 수 있다.
특정한 방법 구체예에서, 피험체에서의 마커의 수준 또는 마커 활성을 적어도 1 회 결정한다. 예컨대 동일한 환자, 다른 환자 또는 정상 피험체로부터 이전에 또는 이후에 얻은 다른 마커 수준의 측정과의 마커 수준의 비교는, 본 발명에 따른 치료가 소정의 효과를 가지며 따라서 적절한 경우 용량 수준의 조정을 가능하게 하는지를 결정하는 데에 유용할 수 있다. 마커 수준의 결정은 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기재된 임의의 적절한 샘플링/발현 분석 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 유체 샘플을 우선 피험체로부터 제거한다. 적절한 샘플의 예는 혈액, 소변, 조직, 입 또는 뺨 세포, 및 뿌리를 포함하는 머리카락 샘플을 포함한다. 다른 적절한 샘플은 당업자에게 공지되어 있다. 샘플 내 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예컨대 마커 수준)의 결정은 효소 면역 분석, ELISA, 방사선 표지/분석 기술, 블로팅/화학 발광 방법, 실시간 PCR 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 중추 신경계에 침투할 수 있으면 유리할 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 CNS에 침투할 수 없으면 유리할 수 있다. 일반적으로, 렙틴 수용체 작용제 유사체인 화합물이 CNS에 침투할 수 있다면, 이 화합물은 비만, 인슐린 저항 또는 당뇨병(특히 포도당 불내성)의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있을 것으로 기대된다. 당업자는 화합물이 CNS에 침투할 수 있을지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 사용 가능한 적절한 방법은 생물학적 방법 부분에 기재되어 있다.
렙틴 수용체 반응은 임의의 적절한 방식으로 측정할 수 있다. 시험관내에서, 이는 렙틴 수용체 신호를 측정하여 수행할 수 있다. 예컨대, 렙틴 수용체에의 본 발명의 화합물 또는 렙틴의 결합에 대한 반응에서 Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 또는 렙틴 수용체의 인산화를 측정할 수 있다. Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 또는 렙틴 수용체의 인산화 정도는 예컨대 웨스턴 블로팅 또는 ELISA에 의해 측정할 수 있다. 대안적으로, STAT 리포터 어세이(reporter assay), 예컨대 STAT 유도 루시페라이제 발현을 이용할 수 있다. 렙틴 수용체를 발현하는 세포주를 이러한 분석에 이용할 수 있다. 생체내에서, 렙틴 수용체 반응은 본 발명의 화합물 또는 렙틴의 투여 후 식품 섭취 및 체중의 감소를 측정하여 측정할 수 있다.
하기 생물학적 방법은 본 발명의 화합물이 렙틴 수용체 작용제 유사체인지 또는 렙틴 수용체 길항제 유사체인지를 결정하는 데에 이용될 수 있는 분석 및 방법을 기술한다.
화학식 I의 화합물은 다른 치료제와 함께 또는 다른 치료제 없이 투여할 수 있다. 예컨대, 염증의 감소가 요망되는 경우, 화합물은 항염증제(예컨대, 메토트렉세이트, 설파살라진 및 시토킨 불활성제와 같은 질병 완화 항류마티스 약물, 스테로이드, NSAID, 카나비노이드, 타키키닌 조절제 또는 브라디키닌 조절제) 없이 투여할 수 있다. 항종양 효과의 제공이 요망되는 경우, 화학식 I의 화합물은 세포 독성제(예컨대 메토트렉세이트, 시클로포스파미드) 또는 다른 항종양 약물과 함께 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 수용체 전위 연구 또는 수용체 영상화와 같은 시험관내 또는 생체내 용도를 위해 (예컨대 삼중수소 또는 방사성 요오드로) 방사선 표지할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 일구체예에서, 상기 방법은
(a) -10 내지 40℃에서 (DCM과 같은) 적절한 용매 중에서 (NMM과 같은) 적절한 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II의 화합물을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계;
(b) -10 내지 40℃에서 (DMF와 같은) 적절한 용매 중에서 (DIPEA 또는 DMAP와 같은) 적절한 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 단계; 및
(c) 임의로, 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 1 단계 또는 다단계
를 포함한다:
화학식 II
Figure pct00006
화학식 III
Figure pct00007
화학식 IV
Figure pct00008
상기 화학식들에서, X1, R1, R2, R3, a, b, c, d 및 e는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
정의
하기 정의는 명세서 및 청구 범위 전체에 적용될 것이다.
달리 기재 또는 지시하지 않는 한, 용어 "C1 -6-알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 지칭한다. 상기 C1 -6-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 및 직쇄형 및 분지쇄형 펜틸 및 헥실을 포함한다. 범위 "C1 -6-알킬"의 부분에 대해, C1 -5-알킬, C1 -4-알킬, C1 -3-알킬, C1 -2-알킬, C2 -6-알킬, C2 -5-알킬, C2 -4-알킬, C2 -3-알킬, C3 -6-알킬, C4 -5-알킬 등과 같은 이의 모든 하위 집단이 고려된다.
달리 기재 또는 지시하지 않는 한, 용어 "C1 -6-아실"은 이의 탄소 원자를 통해 수소 원자에 부착된 카르보닐기(즉 포르밀기) 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -5-알킬기에 부착된 카르보닐기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 상기 C1 -6-아실의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 2-메틸프로피오닐 및 n-펜토일을 포함한다. 범위 "C1 -6-아실"의 부분에 대해 이의 모든 하위 집단, 예컨대 C1 -5-아실, C1 -4-아실, C1 -3-아실, C1 -2-아실, C2 -6-아실, C2 -5-아실, C2 -4-아실, C2 -3-아실, C3 -6-아실, C4 -5-아실 등이 고려된다. C1 -6-아실기가 임의로 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되는 경우, 상기 치환기는 카르보닐 탄소 원자에 부착될 수 없다.
달리 기재 또는 지시하지 않는 한, 용어 "C1 -6-알콕시"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기를 지칭한다. 상기 C1 -6-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 및 직쇄형 및 분지쇄형 펜톡시 및 헥속시를 포함한다. 범위 "C1 -6-알콕시"의 부분에 대해, 이의 모든 하위 집단, 예컨대 C1 -5-알콕시, C1 -4-알콕시, C1 -3-알콕시, C1 -2-알콕시, C2-6-알콕시, C2 -5-알콕시, C2 -4-알콕시, C2 -3-알콕시, C3 -6-알콕시, C4 -5-알콕시 등이 고려된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속 기재하는 사건 또는 환경이 반드시 일어날 수는 있지만 일어날 필요는 없으며, 설명이 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 이것이 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "포유 동물"은 마우스, 래트, 암소, 양, 돼지, 토끼, 염소 및 말, 원숭이, 개, 고양이, 바람직하게는 인간을 포함하는 유기체를 포함한다. 피험체는 인간 피험체 또는 비인간 동물, 특히 개와 같은 가축일 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로도 또는 달리도 바람직한 약학적 조성물의 제조에 유용함을 의미하며, 수의학적 용도 뿐 아니라 인간의 약학적 용도에 유용한 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "치료"는 지정된 질환 또는 병태의 예방, 또는 일단 발생된 경우 질환의 개선 또는 제거를 포함한다.
"유효량"은 치료된 피험체에 대한 치료 효과(예컨대 질병, 질환 또는 병태 또는 이의 증상의 치료, 제어, 개선, 예방, 이의 발병의 지연 또는 이의 전개 위험의 감소)를 부여하는 화합물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 객관적(즉 일부 시험 또는 마커로 측정 가능) 또는 주관적(피험체가 지시를 제공하거나 또는 효과에 느낌을 제공함)일 수 있다.
"프로드럭"은 생리적 조건 하에서 또는 생물학적으로 활성인 화학식 I의 화합물로의 용매화에 의해 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 프로드럭을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하지만 생체내에서 활성인 화학식 I의 화합물로 전환되는 경우 프로드럭은 불활성일 수 있다. 프로드럭은 통상적으로 예컨대 혈액 내에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빨리 전환되어 모화합물이 얻어진다. 프로드럭 화합물은 일반적으로 포유 동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다{문헌[Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549] 참조}. 프로드럭은 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모화합물로 변형이 일어나도록, 화학식 I의 화합물에 존재하는 히드록시, 아미도 또는 머캅토 기와 같은 작용기를 변형시켜 제조할 수 있다. 프로드럭의 예는 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 숙시네이트 유도체, 또는 아미노 작용기의 페닐 카르바메이트 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
명세서 및 청구 범위 전체에서, 제공된 화학식 또는 화학적 명칭은 또한 이의 모든 염, 수화물, 용매화물, N-옥시드 및 프로드럭 형태를 포함한다. 또한, 제공된 화학식 또는 화학적 명칭은 이의 모든 호변 이성체 및 입체 이성체 형태를 포함한다. 입체 이성체는 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체를 포함한다. 거울상 이성체는 이의 순수한 형태로, 또는 2개의 거울상 이성체의 라세미(동일) 또는 비동일한 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분 입체 이성체는 이의 순수한 형태로, 또는 부분 입체 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분 입체 이성체는 또한 이의 순수한 시스 또는 트랜스 형태로, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있는 기하 이성체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 그대로, 또는 적절할 경우 이의 약리적으로 허용 가능한 염(산 또는 염기 부가 염)으로서 사용할 수 있다. 하기 언급하는 약리적으로 허용 가능한 부가 염에, 화합물이 형성될 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함시키고자 한다. 염기 특성을 갖는 화합물은 적절한 산으로 염기 형태를 처리하여 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 예시적인 산은 무기산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산; 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산, 벤조산, 아스코르브산 등을 포함한다. 예시적인 염기 부가 염 형태는 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 약학적으로 허용 가능한 아민과의 염, 예컨대 암모니아, 알킬아민, 벤자틴 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신이다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "부가 염"은 또한 화합물 및 이의 염이 예컨대 수화물, 알콜레이트 등을 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다.
조성물
임상적 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 다양한 투여 양식을 위해 약학적 제제로 제제화할 수 있다. 화합물은 약리적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여할 수 있음을 이해할 것이다. 약학적 조성물은 임의의 적절한 경로에 의해, 바람직하게는 경구, 직장, 코, 국소(볼 및 설하 포함), 설하, 경피, 경막내, 경점막 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 포함) 투여에 의해 투여할 수 있다.
다른 제제는 편리하게는 단위 제형, 예컨대 정제 및 서방형 캡슐로, 그리고 리포솜 내에 제공할 수 있으며, 약학 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 약학적 제제는 일반적으로 활성 물질 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조한다. 부형제의 예로는 물, 젤라틴, 아라비아검, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 글리콜산전분나트륨, 인산수소칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 콜로이드 이산화규소 등이 있다. 이러한 제제는 또한 다른 약리적 활성 제제 및 통상적인 첨가제, 예컨대 안정화제, 습윤제, 유화제, 향미제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 비경구 용도에 대해 제제 내에 0.2 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 경구 투여에 대해 제제 내에 1 내지 50 중량%이다.
제제는 또한 과립화, 압축, 마이크로캡슐화, 분무 코팅 등과 같은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 제제는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌제 또는 주사의 제형으로 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 액체 제제는 물 또는 다른 적절한 부형제에 활성 물질을 용해 또는 현탁시켜 제조할 수 있다. 정제 및 과립은 통상적인 방식으로 코팅할 수 있다. 장기간 동안 치료적으로 효과적인 혈장 농도를 유지하기 위해, 본 발명의 화합물을 서방형 제제에 혼입할 수 있다.
특정 화합물의 용량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 특정 화합물의 효능, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 길이, 환자의 연령, 체중, 전신 건강, 성별, 식이, 투여 양식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료될 병태의 심각도 및 환자가 받고 있는 요법을 비롯한 다양한 요인에 따라 변경할 수 있다. 1 일 용량은 예컨대 체중 1 ㎏당 약 0.001 내지 약 100 ㎎ 범위일 수 있으며, 예컨대 각각 약 0.01 내지 약 25 ㎎의 용량으로 1 회 또는 수 회 투여한다. 일반적으로, 이러한 용량은 경구로 제공하지만, 비경구 투여도 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
상기 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다. 중심 우레탄 또는 요소 링커의 형성이 화학식 I의 화합물의 제조에 중요한 합성 단계이다. 대부분의 활성 시약을 우레탄 또는 요소 링커의 형성에 사용할 수 있으며, 포스겐을 사용하여 알콜의 클로로포르메이트를 형성시키거나 또는 카르보닐디이마다졸(CDI)를 사용하여 이미다졸 카르복실레이트를 형성시킬 수 있다. 통상적으로, 화학식 I의 화합물에 혼입된 우레탄 링커는 활성화제로서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트를 사용하여 합성하였다. 본 발명의 실시예에 따른 중간체 및 화합물의 제조는 특히 하기 반응식 1에 의해 예시할 수 있다. 본 명세서에서 반응식 내 구조에서 변수의 정의는 본 명세서에 기술된 화학식 내 해당하는 위치의 변수와 동일하다.
반응식 1 화학식 I의 화합물의 합성의 일반적인 개략도
Figure pct00009
상기에서, X1, R1-R3 및 a-e는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 합성은 알콜 부분을 활성화시켜 수행한다. 염기(예컨대 NMM)의 존재 하에 알콜(II)을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트로 처리하면 상당하는 4-니트로페닐 카르보네이트 유도체(III)가 얻어진다. 후속 단계에서, 염기(예컨대 DIPEA 또는 DMAP)의 존재 하에 활성화된 카르보네이트(III)를 적당한 모르폴린 유도체(IV)로 처리하여 소정의 화학식 I의 화합물을 얻는다.
대안적으로, 염기의 존재 하에 모르폴린 유도체(IV)를 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트로 처리하여 활성화시켜 상당하는 카르바메이트 유도체를 형성시킬 수 있다. 그 다음, 염기의 존재 하에 카르바메이트 중간체를 적당한 알콜 부분(II)으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.
우레탄의 형성은 통상적으로 2 단계 과정이지만, 이는 또한 동일계에서 활성화된 중간체를 형성시켜 원팟 반응으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 필요한 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
실험 부분에 하기 기재된 과정을 실시하여 자유 염기 형태의 또는 산 부가 염으로서 화합물을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 적절한 유기 용매에 자유 염기를 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 얻을 수 있다. 부가 염을 형성하는 산의 예는 상기에 언급하였다.
화학식 I의 화합물은 1 이상의 키랄 탄소 원자를 보유할 수 있으며, 따라서 이는 광학 이성체의 형태로, 예컨대 순수한 거울상 이성체로서, 또는 거울상 이성체(라세미체)의 혼합물로서, 또는 부분 입체 이성체를 함유하는 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수한 거울상 이성체를 얻기 위한 광학 이성체의 혼합물의 분리는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 염을 광활성(키랄) 산으로 분별 결정화하거나 또는 키랄 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 달성할 수 있다.
본 명세서에 기술한 합성 경로에 사용된 화학 물질은 예컨대 용매, 시약, 촉매, 및 보호기 및 탈보호기 시약을 포함할 수 있다. 보호기의 예로는 t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질 및 트리틸(트리페닐메틸)이 있다. 상기 기재한 방법은 또한 최종적으로 화합물을 합성하기 위해, 적절한 보호기를 추가 또는 제거하기 위해 추가적으로 본 명세서에 특정 기재한 단계 전에 또는 후에 단계를 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계를 교대 시퀀스 또는 순서로 수행하여 소정 화합물을 얻을 수 있다. 적용 가능한 화합물의 제조에 유용한 합성 화학 전환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌들[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이의 후속 개정판에 기재된 것들을 포함한다.
하기 약어가 사용되었다:
Boc tert-부톡시 카르보닐
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
ES+ 전기 분무
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 아세트산에틸
HIV 인간 면역 결핍 바이러스
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
ICV 뇌혈관내(Intracerebroventricular)
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
M 몰
[MH]+ 양성자 첨가 분자 이온(Protonated molecular ion)
NEt3 트리에틸아민
NMM N-메틸 모르폴린
RP 역상
tert 삼차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 발명의 구체예를 첨부 도면을 참조로 하여 하기 실시예에 기재하는데, 여기서
도 1은 각각 암상(dark phase) 및 명상(light phase) 동안 마우스의 체중 증가 및 체중 손실을 도시하는 개략도이다. 그래프는 24 시간에 걸친 밤에 일어나는 큰 체중 증가 대 비교적 적은 체중 변화를 도시한다.
도 2는 암상의 시작 및 명상의 시작 사이(pm-am)에서의 마우스의 체중에 대한 실시예 1의 효과를 보여준다.
도 3은 암상의 시작 및 명상의 시작 사이(pm-am)에서의 마우스의 체중에 대한 실시예 2의 효과를 보여준다.
도 4는 렙틴에 대한 JEG-3 세포에 의한 [3H]-티미딘 혼입에서의 농도 의존적 증가를 보여준다.
본 명세서에서 변수의 임의의 정의에서의 화학적 기의 리스트의 설명은 임의의 단일 기 또는 리스트된 기의 조합으로서의 그 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서 구체예의 설명은 임의의 단일 구체예로서 또는 임의의 다른 구체예 또는 이의 일부와의 조합에서의 그 구체예를 포함한다.
이제 본 발명을 하기 비한정적인 실시예에 의해 추가로 설명할 것이다. 하기 특정 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 나머지 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 추가의 상술 없이, 당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여 최대한 본 발명을 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 본 명세서에 인용된 모든 참조 문헌 및 공개물은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
실시예 및 중간체 화합물
실험 방법
모든 시약은 공업용이며, 달리 명시하지 않는 한, 추가의 정제 없이 받은 그대로 사용하였다. 상업적으로 구입 가능한 무수 용매를 불활성 분위기 하에서 수행한 반응에 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 다른 경우에 시약 등급 용매를 사용하였다. Agilent 1100 HPLC 시스템에 연결된 Waters ZQ 질량 분광계 상에서 분석 LCMS를 수행하였다. Agilent 1100 시스템 상에서 분석 HPLC를 수행하였다. Strata SI-1 실리카 기가튜브를 구비한 Flash Master Personal 시스템 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. Merck LiChoprep® RP-18(40-63 ㎛) 460×26 ㎜ 컬럼, 30 ㎖/분, 수중 메탄올의 구배를 갖춘 Gilson 시스템 상에서 역상 크로마토그래피를 수행하였다. Phenomenex Hydro RP 15 0×20 ㎜ 컬럼, 20 ㎖/분, 수중 아세토니트릴의 구배를 갖춘 Gilson 시스템 상에서 분취용 HPLC를 수행하였다. ACD 6.0 또는 8.0을 이용하여 화합물을 자동 명명하였다.
하기를 이용하여 분석 HPLC 데이터를 얻었다:
시스템 A: Phenomenex Synergi Hydro RP, (150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 H2O(+0.1% TFA) 중 5-100% CH3CN(+0.085% TFA), 1.5 ㎖/분, 7 분의 구배 시간, 200-300 ㎚, 30℃.
하기를 이용하여 분석 LCMS 데이터를 얻었다:
시스템 B: Phenomenex Synergi Hydro RP, (30×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 H2O(+0.1% TFA) 중 5-100% CH3CN(+0.085% TFA), 1.5 ㎖/분, 구배 시간 1.75 분, 30℃;
시스템 C: Phenomenex Synergi Hydro RP, (150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 H2O(+0.1% TFA) 중 5-100% CH3CN(+0.085% TFA), 1 ㎖/분, 구배 시간 7 분, 30℃; 또는
시스템 D: Phenomenex Synergi Hydro RP, (150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 H2O(+0.1% TFA) 중 5-100% CH3CN(+0.085% TFA), 1 ㎖/분, 구배 시간 8 분, 25℃;
실시예 1
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염
Figure pct00010
4-피페리딘 메탄올(5.49 g, 47.7 mmol) 및 NEt3(6.6 ㎖, 47.7 mmol)을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 염화벤조일(5.6 ㎖, 48 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 2M HCl 수용액(2×200 ㎖) 및 1M Na2CO3 수용액(100 ㎖)으로 순차 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논을 오렌지색 오일로서 얻었는데, 이는 방치하자 결정화되었다. 이 고체를 아르곤 분위기 하에서 THF(100 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, THF(50 ㎖, 50 mmol) 중 LiAlH4의 1M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시킨 후, 물, 1M NaOH 수용액 및 추가의 물을 순차 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 약 40 ㎖ 부피로 농축시키고, 2개의 20 g의 Isolute HM-N 카트리지를 이용하여 건조시킨 후, EtOAc로 용리하였다. 용리액을 농축시켜 중간체 (1-벤질피페리딘-4-일)메탄올(8.02 g, 82%)을 황색 오일로서 얻었다.
(1-벤질피페리딘-4-일)메탄올을 DCM(200 ㎖)에 용해시키고, NMM(4.5 ㎖) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(8.09 g, 40.1 mmol)로 처리한 후, 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1M Na2CO3 수용액(200 ㎖) 및 포화 NaHCO3 수용액(2×200 ㎖)으로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(11.9 g, 82%)를 황색 고체로서 얻었다.
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트의 일부(777 ㎎, 2.10 mmol)를 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. NEt3(0.4 ㎖, 2.90 mmol), 모르폴린(0.30 ㎖, 3.41 mmol) 및 DMAP(10 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 일 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(수중 MeOH를 이용한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산 포함, 0-100%) 후 분취용 HPLC(Phenomenex Hydro 컬럼, 수중 CH3CN을 이용한 구배 용리, 0-100%)에 의해 정제하여 무색 검을 얻었는데, 이를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, Et2O(1 ㎖) 중 2M HCl로 처리한 후 진공에서 농축시켜 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염(109 ㎎, 15%)을 백색 고체로서 얻었다.
분석 HPLC: 순도 100% (시스템 A, RT = 4.03 분); 분석 LCMS: 순도 100% (시스템 D, RT = 4.27 분), ES+: 319 [MH]+. HRMS C18H26N2O3에 대한 계산치: 318.1943, 측정치 318.1956.
실시예 2
2-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 포르메이트
Figure pct00011
DCM(500 ㎖) 중 1-(2-히드록시에틸)피페라진(51.7 g, 398 mmol)의 용액에 NEt3(70.0 ㎖, 526 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(80.0 g, 367 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 1M Na2CO3 수용액(2×300 ㎖)으로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(66.0 g, 72%)를 무색 오일로서 얻었다.
분석 LCMS: (시스템 B, RT = 1.54 분), ES+: 231.4 [MH]+.
비스(p-니트로페닐)카르보네이트(1.52 g, 5.0 mmol)를 DCM(20 ㎖)에 용해시켰다. 이전 단계로부터 나온 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.15 g, 5.0 mmol) 및 NMM(0.55 ㎖, 5.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 ㎖)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(5×50 ㎖)으로 세정하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 오일을 EtOAc 및 헵탄으로부터 재결정화하여 정제하여 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(1.208 g, 61%)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
분석 LCMS: (시스템 B, RT = 1.90 분), ES+: 396.5 [MH]+.
2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(0.868 g, 2.19 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 시스-2,6-디메틸모르폴린(0.284 ㎖, 2.3 mmol) 및 DIPEA(0.4 ㎖, 2.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 EtOAc(30 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(6×20 ㎖)으로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실오일옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.75 g, 92.5%)를 연황색 오일로서 얻었다.
분석 LCMS: (시스템 B, RT = 1.72 분), ES+: 372.5 [MH]+.
이전 단계로부터 나온 tert-부틸 4-(2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실오일옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.75 ㎎, ∼2 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 몇 방울의 DIPEA와 함께 EtOAc(30 ㎖)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖)으로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켜 시스-2-(피페라진-1-일)에틸 2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트를 황색 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
시스-2-(피페라진-1-일)에틸 2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트를 THF(10 ㎖)에 용해시켰다. DIPEA(0.521 ㎖, 3 mmol) 및 요오도아세토니트릴(0.145 ㎖, 2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH를 이용한 구배 용리, 0-5%) 후 역상 컬럼 크로마토그래피(수중 MeOH를 이용한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산 사용, 1-100%)에 의해 정제하여 2-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 포르메이트(193 ㎎, 27%)를 무색 오일로서 얻었다.
분석 HPLC: 순도 98.6% (시스템 A, RT = 3.40 분); 분석 LCMS: 순도 100% (시스템 C, RT = 5.04 분), ES+: 311.5 [MH]+. HRMS C15H26N4O3에 대한 계산치: 310.2005, 측정치 310.2017.
실시예 3
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 포르메이트
Figure pct00012
DMF(200 ㎖) 중 1-(2-히드록시에틸)피페라진(26 g, 0.2 mol)의 교반 용액에 포름산(752 ㎖, 0.2 mol) 및 포름알데히드(16.2 g, 0.2 mol, 수중 37% 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 조심스레 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 이 절차를 추가 3 회 반복하여 ∼100 g의 생성물을 얻었다. 조생성물을 합하고, 진공에서 희석시켜 ∼74℃에서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(51 g, 44%)을 무색 액체로서 얻었다.
분석 LCMS: (시스템 B, RT = 0.70 분), ES+: 145.1 [MH]+.
4-니트로페닐 클로로포르메이트(9.85 g, 49 mmol)를 DCM(200 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이전 단계에서 나온 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(7.2 g, 50 mmol) 및 NMM(6 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 점차 승온시켰다. 반응 혼합물을 1M Na2CO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 진공에서 농축시켜 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(10.7 g, 71%)를 황색 오일로서 얻었는데, 이는 방치하자 고화되었다.
분석 LCMS: 순도 ∼80% (시스템 B, RT = 1.70 분), ES+: 310.4 [MH]+.
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(3.00 g, 9.71 mmol)를 DMF(40 ㎖)에 용해시켰다. DIPEA(1.77 ㎖, 10.2 mmol) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린(1.25 ㎖, 10.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(7×50 ㎖)으로 세정하였다. 유기상을 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(수중 MeOH를 이용한 구배 용리, 각각의 용매 중 1% 포름산 포함, 0-100%)에 의해 정제하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 포르메이트(1.09 g, 20%)를 무색 오일로서 얻었다.
분석 HPLC: 순도 89.6% (시스템 A, RT = 2.99 분); 분석 LCMS: 순도 99% (시스템 C, RT = 4.68 분), ES+: 286.5 [MH]+. HRMS C14H27N3O3에 대한 계산치: 285.2052, 측정치 285.2063.
생물학적 시험
수컷 C57bl /6 마우스의 야간 체중 변화의 측정
이 모델은 효과 윈도(window)를 최대화하기 위해 pm-am 기간 동안 체중 증가에 대한 화합물을 효과를 연구한다. 통상적으로 마우스는 도 1에 도시된 바와 같이 암상 동안 약 1 g 체중이 증가한 후, 명상 동안 이 체중 증가의 대부분을 잃었다. 임의의 24 시간 기간에 걸친 중량 차이는 매우 적은 반면, 암상의 시작과 명상의 시작 사이(am-pm)의 중량 차이는 최대였다.
암상에 걸친 체중 변화를 측정하는 것이 중요하다. 2 연속일에 마우스에게 활성 화합물을 투여하고, 제1 투여 48 시간 후 체중 변화를 기록한 경우, 유의적인 효과가 관찰되지 않았다. 그러나, 암상에 걸친 체중 변화만이 유의적인 것으로 고려되는 경우, 상당하고 강건한 효과가 나타났다. 이는 마우스가 명상 동안 반등하여 암상에 걸친 체중 증가의 부족을 보상했기 때문이다. 매우 활성이 크고 오래 지속되는 화합물은 또한 이 반등을 줄이고 48 시간에 걸친 체중을 감소시킬 수 있다.
C57bl /6 수컷 마우스의 연속일에 걸친 체중 변화
암상의 시작과 명상의 시작 사이(am-pm)의 중량 차이는 2 연속일에서의 pm과 pm 사이에서 측정된 중량 차이보다 크다. 이에 따라 효과 윈도를 최대화하기 위해 pm-am 차이에 대한 화합물의 효과를 연구하였다.
C57bl/6 마우스를 그룹으로 나누고(우리당 5 마리), 적응하도록 5 일 동안 놓아 두었다. 단일 복막내(ip) 투여 용량(60 ㎎/㎏)을 암상 직전에 제공하였다. 화합물은 수용성이거나 또는 3% 이하의 크레모포르(이 경우 부형제도 크레모포르를 함유함)에 용해되었다. 화합물의 성질에 따라 pH를 최소 5.5 최대 8로 조정하였다.
도 2 및 3에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 마우스의 체중 감소에 유용하다.
비재조합계(non-recombinant system)에서의 렙틴 분석
렙틴이 STAT3 인산화에서 매우 뚜렷한 증가를 이끌어낸 재조합계에서는 특성화가 잘 되어 있지만(예, ObRb로 형질 감염된 HEK293 세포), 이 계는 종종 렙틴 수용체에 대한 시험 화합물의 활성을 정확히 측정하지 못하였다. 수용체의 과발현(뿐 아니라 상이한 약물이 이의 수용체와 렙틴의 회합에 의해 도출되는 신호 경로의 다른 일부에 작용할 가능성)이 시험한 약물의 활성이 없으면 대부분의 경우에 나타난다.
비재조합계에서의 렙틴 수용체 발현은 종종 변동되므로, 실험 동안 신호 안정성이 유지되는 계를 확인하는 데에 주의를 기울여야 한다. 이러한 계를 이용하여, 이의 작용 대 렙틴을 평가하여 렙틴 수용체 길항제 유사체를 확인할 수 있었다(하기 참조).
렙틴은 주로 지방 세포에서 생성되지만, 인간에서는 mRNA를 코딩하는 렙틴도 태반에 존재한다. 여기서, 렙틴은 미소 혈관에서 중요한 증식 역할을 할 수 있다. 자연(native) 세포주에서 이 가설을 이용할 가능성을 평가하였다.
JEG -3 프로토콜
JEG-3 세포(융모막암종 세포주)에서 렙틴은 3 배까지 증식을 자극할 수 있다{문헌[Biol. Reprod. (2007) 76: 203-10]}. 렙틴은 또한 JEG-3 세포에서 [3H]-티미딘 혼입에 있어서 농도 의존적 증가를 일으킨다[도 4, 100 nM에서 최대 효과(EC50 = 2.1 nM)]. 세포에 의해 혼입된 방사능은 이의 증식 활성의 지표이며, 액체 섬광 베타 계수기로 분당 계수(CPM)로 측정하였다.
화합물이 세포 증식에 대한 렙틴의 효과를 재생시킬 수 있는지를(렙틴 수용체 작용제 유사체)(즉, 제공된 화합물은 세포에 의해 혼입된 [3H]-티미딘에서 증가를 일으킬 것임), 또는 [3H]-티미딘 혼입에서 렙틴이 매개하는 증가를 방지하여 렙틴의 효과(길항 효과)를 억제할 수 있는지를 시험하는 데에 이 발견을 적용할 수 있다.
이 접근법은 비재조합계를 이용한다는 이점이 있으며, 상당한 재현성 및 강건함이 있다.
뇌 침투의 측정
시험 견본(설치류)에 보통 정맥내(IV) 또는 경구(PO) 경로를 통해 조사하면서 일시 용량(bolus dose)의 기질을 제공하였다. 적절한 시점에서, 혈액 샘플을 취하고, 결과로 나온 혈장을 추출하고, 기질 농도 및 적절한 경우 대사 산물 농도에 대해 분석하였다. 유사한 시점에서, 다른 그룹으로부터 나온 동물을 죽이고, 뇌를 분리하고, 뇌 표면을 세척하였다. 그 다음 뇌 샘플을 균질화하고, 추출한 후, 기질 농도 및 적절한 경우 대사 산물 농도에 대해 분석하였다. 대안적으로, 미세 투석 프로브를 시험 견본의 1 이상의 뇌 영역에 이식하고, 후속 분석에 적절한 시점에서 샘플을 수집하였다. 이 방법은 세포외 기질 농도만을 측정한다는 이점이 있다. 그 다음, 혈장 및 뇌 농도를 비교하고, 각각의 시점에서의 평균 농도를 비교하거나 또는 농도-시간 플롯의 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 비를 계산하였다.

Claims (27)

  1. · 2-(4-피페리디닐)에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
    · N-(4-피페리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
    · 4-[1-옥소-3-(4-피페리디닐)프로필]-모르폴린;
    · 4-[1-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-모르폴린;
    · 4-[3-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-옥소프로필]-모르폴린;
    · N-[3-(1-피페라지닐)프로필]-4-모르폴린카르복스아미드;
    · 2-모르폴리닐메틸 2-(히드록시메틸)-4-모르폴린카르복실레이트; 및
    · N-[[4-(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸-4-모르폴린카르복스아미드
    로 구성된 군에서 선택되지 않는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성체, 호변 이성체, 광학 이성체 또는 N-옥시드:
    화학식 I
    Figure pct00013

    상기 화학식에서,
    A는
    Figure pct00014
    (식 중, X1은 N 또는 CH임) 및
    Figure pct00015
    [식 중, X2는 N(R1), CH(R2) 또는 O임]에서 선택되고,
    R1은 수소, C1 -6-알킬(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시, 시아노 및 C1-6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨), C1 -6-아실(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨), 페닐 및 벤질(둘다 비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되며;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1 -6-알킬(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨) 및 C1 -6-알콕시(비치환되거나 또는 임의로 할로겐, 히드록시 및 C1 -6-알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되고;
    Y는 CH2, O 또는 N(R4)이고;
    R4는 수소 또는 C1 -4-알킬이고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
    c 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    e는 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 O인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는
    Figure pct00016
    인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 페닐 및 벤질에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I'의 화합물인 것인 화합물:
    화학식 I'
    Figure pct00017

    상기 화학식에서, X1, R1, R3 및 e는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, R3은 모두 메틸인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 2개의 메틸기는 시스 배치인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    · (1-벤질피페리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    · 2-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트; 및
    · 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트
    에서 선택되는 것인 화합물.
  10. 활성 성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 증가와 관련된 병태 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 병태 또는 질병은 비만, 2형 당뇨병, 지방 이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지질 대사 이상, 간 지방증(hepatic steatosis), 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임증, 체중 증가와 관련된 피부 질환 또는 황반 변성인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 심한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임증 또는 면역 결핍의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 병태 또는 질병, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 관련된 약한 염증(low level inflammation), 죽상동맥경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율 신경병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의해 초래되는 혈관 손상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 형성(angiogenesis)의 억제에 사용하기 위한 것인 화합물.
  17. 체중 증가와 관련된 병태 또는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 병태 또는 질병은 비만, 2형 당뇨병, 지방 이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지질 대사 이상, 간 지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임증, 체중 증가와 관련된 피부 질환 또는 황반 변성인 것인 용도.
  19. 심한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임증 또는 면역 결핍의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 염증성 병태 또는 질병, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 관련된 약한 염증, 죽상동맥경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율 신경병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의해 초래되는 혈관 손상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 혈관 형성 억제용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을, 체중 증가와 관련된 병태 또는 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 증가와 관련된 병태 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  23. 제22항에 있어서, 병태 또는 질병은 비만, 2형 당뇨병, 지방 이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지질 대사 이상, 간 지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임증, 체중 증가와 관련된 피부 질환 또는 황반 변성인 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을, 심한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임증 또는 면역 결핍의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심한 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임증 또는 면역 결핍의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 치료 방법.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을, 염증성 병태 또는 질병, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 관련된 약한 염증, 죽상동맥경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율 신경병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의해 초래되는 혈관 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 병태 또는 질병, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 관련된 약한 염증, 죽상동맥경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율 신경병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의해 초래되는 혈관 손상의 치료 또는 예방 방법.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을, 혈관 형성의 억제를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 형성의 억제 방법.
  27. (a) -10 내지 40℃에서 (DCM과 같은) 적절한 용매 중에서 (NMM과 같은) 적절한 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II의 화합물을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계;
    (b) -10 내지 40℃에서 (DMF와 같은) 적절한 용매 중에서 (DIPEA 또는 DMAP와 같은) 적절한 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 임의로, 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 1 단계 또는 다단계
    를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00018

    화학식 III
    Figure pct00019

    화학식 IV
    Figure pct00020

    상기 화학식들에서, X1, R1, R2, R3, a, b, c, d 및 e는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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