Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania iowych N-oksacykliloalkilopiperydylodwuazazwiaz- £Ów o cennych wlasciwosciach farmakologicznych, oraz ich soli addycyjnych, z kwasami, zwlaszcza dopuszczalnych farmakologicznie ich soli addycyj¬ nych z kwasami.Te nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa ewen¬ tualnie podstawiona przez 1—3 jednakowych lub róznych podstawników wybranych ze zbioru, obej¬ mujacego nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe al- koksylowa, nizsza grupe alkilenodwuoksylowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, kazdy z symboli 1^ i R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, kazdy z symboli R3 i R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy albo R3 razem z R4 tworza grupe Ph lub nizszy rodnik alkilenowy, laczacy oba atomy azotu przez 2—4 atomów wegla, R5 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy lub grupe HPh, X oznacza itom tlenu, atom siarki, grupe iminowa lub nizsza crupe alkiloaminowa, Y oznacza atom tlenu, atom iarki lub grupe sulfinylowa, m oznacza liczbe cal¬ kowita 1—7, kazdy z symboli p i q oznacza liczbe alkowita 1—3, przy czym suma p+q stanowi licz- e 4. 1,2-fenylenowa grupa Ph jest korzystnie niepod- stawiona lub podstawiona jednokrotnie, a jej co najwyzej trzy podstawniki sa np. nastepujacymi grupami: nizszy rodnik alkilowy, np. rodnik mety- 10 15 25 Iowy, etylowy, n- lub izo-propylowy lub -butylo¬ wy; nizsza grupa alkoksylowa, np. grupa motoksy- lowa, etoksylowa, n- lub izo-propoksylowa lub -butoksylowa; nizsza grupa alkilenodwuoksylowa, np. grupa metylenodwuoksylowa, 1,1- lub 1,2-ety- lenodwuoksylowa; atom chlorowca, np. atom flu¬ oru, chloru lub bromu; albo grupa trójfluoromety¬ lowa.Kazdy z symboli R^, R2, R3, R4 i R5 oznacza ko¬ rzystnie atom wodoru lub tez nizszy rodnik alki¬ lowy, zwlaszcza rodnik metylowy, lub inny z wy¬ zej omówionych nizszych rodników alkilowych.Symbol R5 moze tez oznaczac grupe fenylowa, która moze byc niepodstawiona lub podstawiona, przy czym te podstawniki sa podstawnikami rodni¬ ka HPh.Symbole R3 i R4 moga razem tworzyc tez grupe Ph lub nizszy rodnik alkilenowy, laczacy te dwa atomy azotu zwlaszcza przez 2 lub 3 atomy wegla, np. moga tworzyc rodnik 1-2-etylenowy, 1,2- lub 1,3-propylenowy, 1,2-, 1,3- lub 2,3-butylenowy.Symbol X oznacza korzystnie atom tlenu, lecz takze atom siarki, grupe iminowa lub nizsza gru¬ pe alkiloiminowa, a Y oznacza korzystnie atom tlenu a tez atom siarki lub grupe sulfinylowa.Z omówionych calkowitych liczb m stanowi ko¬ rzystnie 1—4, a CmH2m oznacza korzystnie rodnik metylenowy, 1,1- lub 1,2-etylenowy, 1,2- lub 1,3- propylenowy, 1,2-, 1,3- lub 1,4-butylenowy, a kazdy z symboli p i q oznacza korzystnie liczbe 2.116 514 3 4 Wszystkie zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga wystepowac w postaci swych soli addycyj¬ nych z kwasami, zwlaszcza w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi, wywodzacych sie np. z kwasów omówionych nizej.Przymiotnik nizszy oznacza w poprzedniej i dal- czej czesci opisu w odniesieniu do organicznych rodników i zwiazków, ze zawieraja one co najwy¬ zej 7, korzystnie 4, a zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki wykazuja cenne dzialania farmakologicz¬ ne, np. dzialania pobudzajace i antydepresyjne.Dzialanie te mozna stwierdzic w próbach na zwie¬ rzetach, korzystnie na ssakach, takich jak szczury lub malpy, jako obiektach testowanych.Wytworzona' sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna im podawac dojelitowo, np. doustnie, albo pozajelitowo, np. podskórnie, dootrzewnowo lub dozylnie, np. w postaci wodnych roztworów lub zawiesin zawierajacych skrobie. Stosowane dawki moga wahac sie w zakresie okolo 0,1—100 mg/kg/dzien, korzystnie okolo 1—50 mG/kQ/dzien, zwlaszcza okolo 5—25 mg/kg/dzien.Wspomniane dzialania pobudzajace i antydepre¬ syjne mozna np. obserwowac na meskich osobni¬ kach szczura. Za wyjatkiem trwania próby zwie¬ rzeta te maja wolny dostep do pozywienia i wody.Badanie zachowania zwierzat przeprowadza sie w normalnej, odizolowanej od dzwieku komorze kli¬ matyzacyjnej, majacej dzwignie wylacznika.Wedlug testu szczury poddaje sie wstrzasom elektrycznym dzieki siatce podlogowej komory.Dzwignia jest przylaczona do zaprogramowanego urzadzenia, regulujacego wydawanie elektrycznych wstrzasów. Ilosc uruchomien tej dzwigni i ilosc doznanych wstrzasów rejestruje sie. Szczury uprze¬ dnio trenuje sie po to, by przez naciskanie dzwigni unikaly tych bodzców elektrycznych. Nastepnie aparat ten nastawia sie tak, ze kazde uruchomie¬ nie dzwigni przesuwa o 30 sekund wystapienie wstrzasu. Jezeli w ciagu tego przedzialu czasowego zwierze zapomni nacisnac dzwignie, to co 15 se¬ kund zostana wydane krótkie wstrzasy elektryczne, az zwierze ponownie uruchomi dzwignie.Przed kazdym okresem testowania szczury, dla ogrzania sie, sa przetrzymywane w komorze testo¬ wej w ciagu 15 minut. W ciagu tego czasu nie rejestruje sie ilosci uruchomien dzwigni. Bezpo¬ srednio po tym okresie podaje sie doustnie lub sródotrzewnowo zwiazki testowe albo w roztwo¬ rze chlorku sodowego albo w 3% zawiesinie skrobi kukurydzianej w 5%, wodnym roztworze glikolu polietylenowego o ciezarze czasteczkowym 400, zawierajacym w 10 ml jedna krople monoleinianu polietyleno-20-sorbitanu.I tak np. l-[l-[2-(l,4-benzodioksanylo-2)-etylo]-4- piperydylo]-imidazolidynon-2, zwlaszcza jego od¬ miana lewoskretna, np. l-(S)-bromowodorek lub l-(S)-fumaran, czyli typowy przedstawiciel zwiaz¬ ków o wzorze 1, podwyzsza wyraznie u szczurów reakcje unikania wstrzasów. Substancje czynna pdaje sie sródotrzewnowo w dawkach do ponizej 2,5 mg/kg/dzien.Oznaczony wzrost reakcji unikania wstrzasu mozna korzystnie porównywac z rezultatami, które uzyskuje sie dawka 5 mg/kg/dzien srodka o na¬ zwie Methylphenidat (klasyczny srodek pobudzaja¬ cy) przy podawaniu sródotrzewnowym. Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuje swoistny mechanizm dzialania. Oczywiscie nie jest on srodkiem hamujacym przyswajanie biogen¬ nych amin, nie jest presynaptycznym, -anoradre- nergicznym srodkiem blokujacym, takim jak Mian- serin, i nie jest podobnym do amfetaminy, wywo-, lujacym powstawanie przyzwyczajenia srodkiem pobudzajacym. Nadto nie wykazuje on ani dziala¬ nia antycholinergicznego ani dzialania przeciw- histaminowego, to znaczy zwiazek ten nie ma zwy¬ klych dzialan ubocznych, wystepujacych u znanych srodków antydepresyjnych.W innym tescie malpki-trupioglówki (sauirrel monkeys) droga treningu przyucza sie do tego, by w odizolowanej klatce naciskaly dzwignie, w celu unikniecia elektrycznego wstrzasu, wywolanego na stopach przez siatke podlogowa. Kazde nacisniecie dzwigni przesuwa o 20 sekund wstrzas elektryczny.Jezeli malpa w ciagu 20 sekund zaniedba nacisnie¬ cie tej dzwigni, to dozna pna krótkiego (0,5 sekun¬ dy) wstrzasu elektrycznego co kazde 20 sekund az do najblizszego nacisniecia przez nia dzwigni.W warunkach sprawdzianowych malpy naciskaja dzwignie ze stosunkowa stala predkoscia, tak wiec w ciagu czterogodzinnego okresu prób rzadko otrzy¬ muja wiecej niz 6 wstrzasów.Okresla sie podczas próby ilosc reakcji unikania wstrzasów i ilosc otrzymanych wstrzasów. Przy doustnym podawaniu w 0,9%-wym wodnym roz¬ tworze chlorku sodowego omawiamy bromowodo- rek lub fumaran wywoluje pozytywne zmiany za¬ równo w rozmiarze reakcji unikania wstrzasów jak i w ilosci doznanych szoków. Substancje czyn¬ na podaje sie w niskich dawkach do ponizej 2,5 mg/kg/dzien. Badanie w celu uzyskania wartosci sprawdzianowych przeprowadza sie z zastosowa¬ niem samego roztworu chlorku sodowego na jeden dzien przed badaniem substancji czynnych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa zgodnie z tym cennymi srodkami psychopo- budzajacymi, np. w leczeniu lub stosowaniu w de¬ presjach lub nieznacznych zaklóceniach czynnosci mózgu. Te nowe zwiazki nadto moga byc stosowa¬ ne jako produkty posrednie do wytwarzania in¬ nych cennych, zwlaszcza farmakologicznie czyn¬ nych zwiazków.Korzystnymi sa te zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza niepodstawiona grupe 1,2- fenylenowa lub grupe 1,2-fenylenowa podstawiona jednokrotnie nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilenodwu- oksylowa, atomem chlorowca lub grupa trójfluoro- metylowa, kazdy z symboli R± i R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, kazdy z sym¬ boli R3 i R4 oznacza atom wodoru lub nizszy ro¬ dnik alkilowy albo R3 razem z R4 tworza grupe Ph lub nizszy rodnik alkilenowy, laczacy oba atomy azotu przez 2 lub 3 atomy wegla, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub grupe HPh, X oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe iminowa 10 15 20 ?5 30 35 40 45 50 55 60116 514 6 lub nizsza grupe alkiloiminowa, Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe sulfinylowa, m ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4, kazdy z symboli p i q oznacza liczbe calkowita 1—3, przy czym suma p+q stanowi liczbe .4, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Korzystnymi sa nadto te zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza niepodstawiona grupe 1,2-fenylenowa, lub grupe 1,2-fenylenowa podstawiona jednokrotnie grupa alkilowa lub alko- ksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla w kazdej, atomem chlorowca* lub grupa trójfluorometylowa, kazdy z symboli Ri, R2 i R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, kazdy z symboli R3 i R4 oznacza atom wo¬ doru albo R3 razem z R4 tworza rodnik alkilenowy o 2—4 atomach wegla, laczacy oba atomy azotu przez 2 lub 3 atomy wegla, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe iminowa, Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, m, oznacza liczbe calkowita 1—4, a kazdy z symboli p i q oznacza liczbe 2, 'oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami.Szczególnie korzystnymi sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla w kazdej, atom chlorowca lub grupe" trójfluorometylowa, m oznacza liczbe calkowita 1—4, n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3 a X ozna¬ cza atom tlenu, atom siarki lub grupe iminowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie sposobem polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze reaktywny ester oksacyklicznego alkanolu o ogólnym wzorze 3, w' którym Z oznacza re¬ aktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, kon- densuje sie z piperydylodwuazazwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R3, R4, R5, X, p i q maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Reaktywna zestryfikowana grupa hydroksylowa Z jest np. hydroksylowa grupa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, przede wszystkim kwasem chlorowcowodorowym, np. kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym lub jodowodorowym, nadto kwasem siarkowym lub aromatycznym kwasem sulfonowym, np. kwasem p-toluenosulfonowym lub m-bromobenzenosulfono- wym.Kondensacje te przeprowadza sie korzystnie w obecnosci zasadowych srodków kondensacyjnych, np. wodorotlenków, weglanów lub wodoroweglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takich jak wodorotlenek lub weglan sodowy, pota¬ sowy lub wapniowy, wodorków, nizszych alkoho¬ lanów lub nizszych alkanokarboksylanów metali alkalicznych, takich jak wodorek sodowy, metano- lan sodowy lub octan sodowy, albo organicznych trzeciorzedowych zasad azotowych, takich jak niz¬ sze trójalkiloaminy lub pirydyny, np. trójtyloamina lub lutydyna.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie zwia¬ zek o wzorze 6, w którym Z ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 3, R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe trój¬ fluorometylowa, a m oznacza liczbe calkowita 1—4, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, a X 5 oznacza atom tlenu, atom siarki, lub grupe imino¬ wa, albo tez korzystnie 2-(2-Z-etylo)-l,4-benzodio- ksan, w którym Z-ma znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 3, poddaje sie kondensacji z l-(4-pi- perydylo)-2-imidazolidynonem. 10 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna na znanej drodze przeprowadzac wzajemnie w siebie. I tak np. otrzymane zwiazki, w których R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru, mozna poddac reakcji z reaktywnymi estrami nizszych alkanoli. 15 Te reaktywne estry wywodza sie z mocnych kwa¬ sów nieorganicznych lub organicznych, przede- wszystkim z kwasu chlorowcowodorowego, np. kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego lub jodowodorowego, z kwasu siarkowego lub z aro- 20 matycznego kwasu sulfonowego, np. kwasu p-to- luenosulfonowego lub m-bromobenzenosulfonowego.' Przy tym otrzymuje sie odpowiednie zwiazki N- podstawione. W zaleznosci od zastosowanej ilosci molowej srodka alkilujacego przeprowadza sie 25 sukcesywnie wprowadzanie R3, R4 i R5. Zwiazki, w których Y oznacza atom siarki, mozna utleniac za pomoca lagodnych utleniaczy do ich 4-tlenków.Stosuje sie np, nadjodany, takie jak nadjodan so¬ dowy we wskazanych rozpuszczalnikach polarnych 30 a postepowanie prowadzi sie w niskiej tempera¬ turze, np. w temperaturze okolo 0°C i w tempera¬ turze pokojowej. Nalezy postepowac ostroznie, by zapobiec nadmiernemu utlenieniu wskutek zbyt dlugiego trwania reakcji. 35 Wreszcie nowe zwiazki mozna otrzymywac w postaci wolnych zasad lub w postaci soli. Otrzy¬ mana wolna zasade mozna przeprowadzac w od¬ powiednia sól addycyjna z kwasem, korzystnie za pomoca takich kwasów, które tworza farmakólo- 40- gicznie dopuszczalne sole addycyjne, albo za po¬ moca anionitów.Otrzymane sole mozna przeksztalcac w odpo¬ wiednie wolne zasady, np. na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek me- 45 talu lub wodorotlenek amonowy, zasadowymi sola¬ mi lub kationitarrii, np. wodorotlenkiem lub wegla¬ nem metalu alkalicznego.Kwasami tworzacymi farmakologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne t sa np. kwasy nieorganiczne, 50 takie jak kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlo¬ rowodorowy lub bromowodorowy, lub jak kwas siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy; albo kwasy organiczne, takie jak alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, 55 np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, burszty¬ nowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleino- wy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4- aminobenzoesowy , antranilowy, 4-hydroksybenzo- 60 esowy, -salicylowy, 4-aminosalicylowy, embonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hy- droksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorow- cobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalsnó- sulfonowy, sulfanilowy lub. cykloheksylosulfamino- 65 wy; albo kwas askorbinowy. Te lub inne sole, np.116 514 7 ' « 8 pikryniany, mozna tez stosowac do oczyszczania wolnych zasad. Zasady te przeprowadza sie w ich sole, sole te wyodrebnia sie a zasady uwalnia sie z tych soli.W nastepstwie scislych zaleznosci miedzy nowy¬ mi zwiazkami w wolnej postaci i w postaci ich soli nalezy w poprzedniej i nastepnej czesci opisu rozumiec pod pojeciem wolnych zwiazków i soli zgodnie z trescia i sensem równiez ewentualnie odpowiednie sole lub wolne zwiazki."Substraty sa znane lub w przypadku, gdy sa nowe, moga byc wytwarzane znanymi sposobami, np. omówionymi w przykladach.Zwiazki o wzorze 3 mozna latwo wytwarzac re¬ dukujac odpowiednie kwasy 1,4-benzodioksanylo- (2)-alkanokarboksylowe do odpowiednich alkoholi i przeprowadzajac grupe hydroksylowa w reaktyw¬ na zestryfikowana grupe hydroksylowa.Redukcje te prowadzi sie za pomoca wodorku litowoglinowego lub 2-metoksyetoksyglinowodorku sodowego a estryfikacje za pomoca wyzej wspom¬ nianych mocnych kwasów lub ich pochodnych, np. za pomoca halogenku tionylu, halogenku fosforu lub halogenku benzenosulfonylu, w rozpuszczalniku organicznym, np. w benzenie, korzystnie w pod¬ wyzszonej temperaturze.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 4 wychodzi sie z odpowiednich 1-benzynolopiperydo- nów i przeksztalca je w ich O-alkilooksymy lub w zasady Schiffa dwuaminoalkanów lub dwuamino- benzenów. Te zas redukuje sie do monoamin lub dwuamin wodorem zaktywowanym katalitycznie lub bedacym in statu nascendi. Do redukcji sto¬ suje sie np. wodór w obecnosci katalizatorów ko¬ baltowych, palladowych, platynowych lub rodo¬ wych, np. w obecnosci siarczku kobaltu lub chlor¬ ku tris-(trójfenylofosfino)-rodu (nie zatrutych siar¬ ka), albo wodór wytworzony elektrolitycznie, albo proste lub kompleksowe' wodorki metali lekkich, np. boroetan lub etan lub alan, borowodorki, glino- wodorki lub alkoksywodorki metali alkalicznych, np. wodorek litowoglinowy i/lub trójmetoksybo- rowodorek sodowy.Otrzymane aminy poddaje sie dalej reakcji np. z cyjanianem amonowym, cyjanianem lub tiocyja- nianem metalu, nizszym alkiloizomocznikiem lub -izotiomocznikiem, chlorowcocyjanem, cyjanami¬ dem, dwusiarszczkiem wegla, siarczkiem karbonylu, halogenkiem kwasu weglowego lub z 1,1-karbony- lodwuimidazolem, pod warunkiem, ze z monoamina poddaje sie reakcji odczynnik, zawierajacy azot.Wreszcie grupe benzylowa odszczepia sie hydroge- nolitycznie, korzystnie nad katalizatorem pallado¬ wym.Substraty i produkty koncowe o wzorach 1—4, które sa mieszaninami izomerów, mozna rozdzielac na poszczególne izomery, znanymi sposobami, np. na drodze frakcjonowanej destylacji, krystalizacji i/lub chromatografii.Produkty racemiczne mozna rozszczepic na enancjomery, np. podczas rozdzielania ich diaste- reoizomerycznych soli, np. na drodze frakcjono¬ wanej krystalizacji d- lub# 1-winianów.Wyzej podane reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, w obecnosci lub nieobecnosci rozcien¬ czalników, korzystnie w takich rozcienczalnikach, które sa obojetne wzgledem reagentów i rozpusz¬ czaja je, w obecnosci katalizatorów, srodków kon¬ densacyjnych lub zobojetniajacych i/lub w obo- 5 jetnej atmosferze, wobec chlodzenia, w temperatu¬ rze pokojowej lub w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, pod cisnieniem normalnym lub podwyzszonym.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie substrat w postaci czystego enancjomeru.W spasobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie substaraty, które prowadza do otrzy¬ mania zwiazków wskazanych we wstepie opisu jako szczególnie cenne, zwlaszcza do otrzymania zwiazków-o wzorze 2.Farmakologicznie dopuszczalne zwiazki, wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku, moga byc sto¬ sowane do sporzadzania prreparatów farmaceutycz¬ nych, zawierajacych skuteczna ilosc substancji czynnej razem lub w mieszaninie z nosnikami i na¬ dajacymi sie do podawania dojelitowego lub poza¬ jelitowego. Korzystnie stosuje sie tabletki lub ka¬ psulki zelatynowe, które subtancje czynna zawie¬ raja razem z rozirzedzalnikami, takimi jak laktoza, dekstroza, sacharoza, mannit, sorbit, celuloza i/lub glicyna, i srodkami poslizgowymi, takimi jak krze¬ mionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, np. stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol polie¬ tylenowy. Tabletki zawieraja równiez srodek wia¬ zacy, taki jak glinokrzemian magnezu, pasta skro¬ biowa, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopi- rolidon, i ewentualnie srodek rozkruszajacy, taki jak skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, np. alginian sodowy, nadto enzymy srodka wiazacego i/lub mieszaniny musujace, srodki adospcyjne, barwniki, srodki smakowe i srodki slodzace.Dajacymi sie wstrzykiwac preparatami sa ko¬ rzystnie izotoniczne wodne roztwory lub zawiesiny, a czopkami sa przede wszystkim emulsje lub za¬ wiesiny tluszczu. Te preparaty farmakologiczne moga byc sterylizowane i/lub moga zawierac sub¬ stancje pomocnicze, np. srodki konserwujace, sta¬ bilizatory, zwilzacze i/lub emulgatory, rozpuszczal¬ niki wspomagajace, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe. Nowe pre¬ paraty farmaceutyczne moga, na zyczenie, zawierac dalsze farmakologicznie cenne substancje, i sa spo¬ rzadzane w znany sposób, np. na drodze kon¬ wencjonalnych sposobów mieszania, granulowania lub drazetkowania, zawierajac okolo 0,1—75%, zwlaszcza okolo 1—50% substancji czynnej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, w przykladach temperature po¬ dano w stopniach Celsjusza a dane o czesciach dotycza czesci wagowych. Jezeli nie zaznaczono inaczej, to odparowanie rozpuszczalników prowadzi sie pod zmniejszonym cisnieniem, np. pod cisnie¬ niem okolo 20—133 hPa.Przyklad I. Mieszanine 4,9 g 2-(2-p-tolueno- sulfonyloksyetylo)-l,4-benzodioksanu, 2,54 g l-(4-pi- perydylo)-2-imidazolidynonu, 5 g bezowodnego we¬ glanu sodowego i 100 ml 4-metylopentanonu-2 mie¬ szajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 116 514 10 sie nastepnie lodem, otrzymana stala substancje odsacza sie i przekrystalizowuje, z ukladu octan etylowy-eter naftowy. Otrzymuje sie 2-(2-p-tolueno- sulfonyloksyetylo)-l,4-benzodioksan o temperaturze 5 topnienia 82—83°.Roztwór 1,6 g 4-aminopirydyny w 7 ml dwu- metyloformamidu mieszajac w temperaturze poniz- zej 40° zadaje sie 2 g izocyjanianu 2-chloroetylu.Mieszanine te po uplywie 2 godzin zadaje sie 10 28 ml wody i kontynuuje sie mieszanie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i prze- krystalizuje z wodnego roztworu etanolu. Otrzy¬ muje sie l-(4-pirydylo)-3-(2-chloroetylo)-mocznik 15 o temperaturze topnienia 120—122°.Zawiesine 2,66 g tego mocznika w 4 ml wrza¬ cego metanolu mieszajac zadaje sie 2,68 g 30,8%- -wegb roztworu metanolanu sodowego w metano¬ lu i mieszanine w ciagu 1 godziny miesza sie w 20 temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie saczy sie na goraco, przemywa goracym metanolem, przesacz odparowuje sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z 90%-wego wodnego roz¬ tworu etanolu. Otrzymuje sie l-(4-pirydylo)-imida- 25 zolidynon-2 o temperaturze topnienia 204—207°.Roztwór 5 g tego imidazolidynonu w 45 ml wo¬ dy uwodornia sie na 0,8 g katalizatora z 10%-wego rutenu na nosniku weglowym w temperaturze 120° pod cisnieniem 11768 kPa az do ustania wchlania- 30 nia wodoru.Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odpa¬ rowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w chloro¬ formie, roztwór suszy sie i odparowuje. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z ukladu chlorek me- 35 tylenu-eter naftowy, otrzymujac l-(4-piperydylo)- -imidazolidynon-2 o temperaturze topnienia 155— —157°. chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Mieszanine reakcyjna saczy sie, odparowuje a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie l-[l-[2-(l,4-benzodioksanylo-2-)etylo]-4-piperydylo] -imidazolidynon-2 o wzorze 5 i o temperaturze top¬ nienia 125°.Z produktu tego sporzadza sie zawiesine w 10 ml goracego izoprapanolu, zawiesine zobojetnia sie 5-normalnym kwasem bromowodorowym w izopro¬ panolu a osad przekrystalizowuje sie z izopropano¬ lu. Otrzymuje sie odpowiedni bromowodorek o tem¬ peraturze topnienia 220—221° z rozkladem.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Roztwór 5,7 g cyjanku allilu w 30 ml eteru naf¬ towego mieszajac w temperaturze —15° powoli za¬ daje sie roztworem 16 g bromu w 10 ml eteru naftowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie z iloscia wydajnoscia oleisty 3,4-dwubro- motyronitryl.W pieciu równych czesciach dodaje sie kropla¬ mi lacznie 227 g tego nitrylu do mieszanej miesza¬ niny 85 g pirokatechiny i 50 g bezwodnego wegla¬ nu potasowego w 100 ml acetonu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po dodaniu tej pierwszej czesci dodaje sie dalsze 50 g weglanu potasowego, po czym powoli do calosci dodaje sie te druga czesc nitrylu. Powtarza sie te czynnosci trzykrotnie, przy czym stosuje sie po 40 g wegla¬ nu potasowego i po jednej czesci nitrylu. Przy tym mieszanine reakcyjna rozciencza sie acetonem, by ulatwic mieszanie. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 20 godzin i saczy. Przesacz odparowuje sie, pozostalosc destyluje sie, odbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 105°C pod cisnieniem 20 Pa. Otrzymuje sie l,4-benzodioksanylo-(2)-ace- tonitryl.Mieszanine 111 g tego ostatniego zwiazku, 65,5 ml kwasu siarkowego, 160 ml kwasu octowe¬ go i 160 ml wody ogrzewa sie w ciagu 48 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, otrzy¬ mana- stala substancje oddziela sie i przekrysta¬ lizowuje z . ukladu benzen-eter naftowy. Otrzy¬ muje sie kwas l,4-benzodioksanylo-(2)-octowy o temperaturze topnienia 100°. 16,5 ml 70%-wego roztworu bis-(2-metoksyeto- ksy)-glinowodorku sodowego w benzenie ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i zadaje go kroplami roz¬ tworu 5,8 g kwasu l,4-benzodioksanylo-(2)-octo- wego w 100 ml benzenu. Po zakonczeniu dodawa¬ nia mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlo¬ dzi i powoli wlewa do 20 ml 25%-wego kwasu siar¬ kowego. Mieszanine saczy sie a rozpuszczalnik od¬ parowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór ten przemywa sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, su¬ szy i odparowuje. Otrzymuje sie oleisty 2-(-hy- droksyetylo)-l,4-benzodioksan.Mieszanine 3,6 g tego ostatnio nazwanego zwiaz¬ ku, 5-7 g chlorku p-toluenosulfonylu i 20 ml bez¬ wodnej pirydyny mieszajac chlodzi sie w ciagu 2 godzin na lazni lodowej. Mieszanine te zadaje Przyklad II. Mieszanine 3,34 g 2-(2-p-tolue- nosulfonyloksyetylo)-l,4-benzodioksanu, 1,83 g l-(4- -piperydylo)-szesciowodoropirymidynonu-2, 4 g we¬ glanu sodowego i 80 ml 4-metylopentanonu-2 ogrze¬ wa sie w ciagu 3 dni w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Goraca mieszanine reakcyjna odsacza sie, przesacz odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Zawiesine te alkalizuje sie wodorotlenkiem amonowym, ekstrahuje chlo¬ roformem, ekstrat suszy sie i odparowuje. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w goracym etanolu, roztwór zakwasza sie 4,5-normalnym roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu, chlodzi i saczy.Otrzymuje sie chlorowodorek l-{l-[2-(l,4-benzodio- ksanylo-2)-etylo]-4-piperydylo}-szesciowodoropiry- midynonu-2 o temperaturze topnienia 253—255°.Analogicznie otrzymuje sie chlorowodorek 1-{1- -[2-(l,4-benzodioksanylo-2)-etylo]-4-piperydylo}- -benzimidazolidynonu-2^0 temperaturze topnienia 185—189°.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony ni¬ zej.Roztwór 62,5 ml 1,3-dwuaminopropanu w 100 ml etanolu mieszajac i chlodzac w lodzie zadaje sie kroplami 30 g l-benzylo-4-piperydonu. Mieszanine te uwodornia sie na 2 g wstepnie zredukowanego tlenku platyny w ciagu 9 godzin w temperaturze 50° pod cisnieniem 265 kPa. Po wchlonieciu teo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60116 514 II 12 retycznie obliczonej ilosci wodoru odsacza sie ka¬ talizator, przesacz odparowuje, sie a pozostalosc destyluje sie, odbierajac frakcje wrzaca w tempe¬ raturze 145—160° pod cisnieniem 27 Pa. Otrzymuje sie 4-(3-aminopropyloamino)-l-benzylopiperydyne.Roztwór 24,1 g tej piperydyny w 100 ml cztero- wodorofuranu mieszajac i chlodzac w lodzie zada¬ je sie kroplami roztworu 18,3 g 1,1-karbonylodwui- midazolu w 250 ml czterowodorofuranu. Mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagli 18 godzin, odparowuje, z pozostalosci sporzadza sie zawiesine w wodzie, saczy i prze- krystalizowuje z etanolu, otrzymujac l-(l-benzylo- -4-piperydylo)-szesciowodoro pirymidynon-2 o tem¬ peraturze topnienia 178—180°.Roztwór 8 g tego ostatnio nazwanego zwiazku w 100 ml ukladu etanol-kwas octowy (1 : 1) uwodornia sie na 1,5 g katalizatora z 10%-wego palladu na nos¬ niku weglowym w -ciagu 4 godzin w temperaturze 50° pod cisnieniem 265 kPa. Mieszaninie reakcyj¬ na saczy sie przez element, saczacy, rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie. Mieszanine te silnie alkalizuje sie 50%-wym wodnym roztworem wodotlenku sodowego, ekstra¬ huje chloroformem, ekstrat suszy sie, saczy i odpa¬ rowuje.Pozostalosc przekrastlizowuje sie z etanolu. Otrzy¬ muje sie l-(4-piperydylo)-szesciowodoropirymidy- non-2 o temperaturze topnienia 206—210°. l-(4-piperydyto)-benzimidazolidynon-2 jest o- mówiony w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3929801.Przyklad III. Wedlug metod opisanych w po¬ przednich przykladach, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym symbole maja znaczenie po¬ dane nizej w tablicy, jezeli stosuje sie odpowie¬ dnie substraty. W zwiazkach podanych w tablicy symbole oznaczaja: Ri = R2 = H, (R3 + R4) = (CH2)2, X = O a p = q = 2 (polozenie-2 w rodniku Ph jest przy grupie Y).Tablica (skrót tt, oznacza temperature topnienia) Nr 1 2 3 ' 4 5 6 7 Ph 1,2-fenylen 1,2-fenylen 1,2-fenylen 4-CH3-C6H3 5-CH3.-C6H5 6-CH30-C6H3 1,2-fenylen Y 0 0 0 0 0 0 S m 1 3 2 2 2 2 2 R5 H H fenyl H H H H Sól HCl HCl HCl HCl HCl HCl — tt °C 250-1 280-5 263-5 245—6 218-0 261-1 95-9 Rózne substraty wytwarza sie w sposób omówio¬ ny nizej.Roztwór 12,6 g N-fenylo-etylenodwuaminy w 200 ml metanolu zadaje sie kroplami najpierw 50 ml 4,1-normalnego kwasu solnego a pózniej 18,9 g l-benzylo-4-piperydonu w 100 ml metanolu.Nastepnie mieszajac w temperaturze pokojowej do calosci dodaje sie porcjami 9,45 g cyjanoborowo- dorku sodowego. Po uplywie 72 godzin mieszanine saczy sie, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie a roztwór alkalizuje si£ 12,5%-wym wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego. Mieszanine te eks¬ trahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy sie 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 i odparowuje. Otrzymuje sie l-benzylo-4-(2-fenylo- amino)-piperydyne.Roztwór 14 g tej piperydyny w 100 ml bezwo¬ dnego benzenu mieszajac w temperaturze pokojo¬ wej zadaje sie kroplami 170 ml 12,5%-wego roz¬ tworu fosgenu w benzenie.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy, zelatynowaty osad saczy sie za pomoca saczka ze szkla spiejanego a substancje rozpuszcza sie w go¬ racej wodzie. Roztwór ten alkalizuje sie wodoro¬ tlenkiem amonowym a osad odsacza sie, otrzymu¬ jac l-(l-benzylo-4-piperydylo)-3-fenyloimidazolidy- non-2 o temperaturze topnienia 168—170°. 10 g tego imidazolidynonu w 200. ml mieszaniny etanol-kwas octowy (1:1) uwodornia sie na 1 g katalizatora z 10%-wego palladu na nosniku weglo¬ wym w ciagu 8 godzin w temperaturze 50° pod cisnieniem 265 KPa. Mieszanine reakcyjna saczy sie przez element saczacy a rozpuszczalnik odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc alkalizuje sie 25%^wym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego a mieszanine te ekstrahuje sie eterem dwuetylowym.Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje, otrzy¬ mujac l-(4-piperydylo)-3-fenyloimidazolidynon-2.Roztwór 48,6 g kwasu 2-(7-metylo-l,4-benzodio- ksanylo-2)-octowego-w minimalnej ilosci czterowo¬ dorofuranu dodaje sie kroplami do wrzacej pod chlodnica zwrotna, mieszanej zawiesiny 13,4 g wo¬ dorku litowo glinowego w 200 ml bezwodnego czte¬ rowodorofuranu. Mieszanine te ogrzewa sie w cia¬ gu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi i rozklada dodajac 13,4 g wody, 13,4 g 15%-wego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 40 ml wody. Mieszanine te saczy sie, odparowuje, pozostalosc destyluje sie w aparacie do destylacji molekularnej i w postaci bezbarwne¬ go oleju odbiera sie frakcje wrzaca w tempera¬ turze 155—165° pod cisnieniem 13 Pa. Otrzymuje sie 2-(2-hydroksyetylo)-7-metylo-l,4-benziodioksan.Przyklad IV. Roztwór 2 g l-{-[2-l,4-benzodio- ksynylo-2)-etylo]-4-piperydylo}-imidazolidynonu-2 w minimalnej ilosci etanolu zadaje sie roztworem 0,78 g kwasu fumarowego we wrzacym etanolu.Mieszanine te chlodzi sie do temperatury 0° a osad oddziela sie. Otrzymuje sie odpowiedni fumaran o temperaturze topnienia 190°.Przyklad V. Mieszanine 4 g 2-(2-p-toluenosul- fonyloksyetylo)-6,7-dwuchloro-l,4-benzodioksanu 1,69 g l-(4-piperydylo)-imidazolidynonu-2, 10 g bez¬ wodnego weglanu sodowego i 100 ml 4-metylopen- tanonu-2 mieszajac 'ogrzewa sie w ciagu 2 dni w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu.Otrzymuje sie l-{l-[2^6,7-dwuchloro-l,4-benzo- dioksanylo-2)-etylo]-4-piperydylo}-imidazolidynon-2 o temperaturze topnienia 165°.Z produktu tego sporzadza sie zawiesine w 10 ml goracego etanolu, zawiesine zabojetnia sie 5-nor- malnym kwasem chlorowodorowym w etanolu, a osad przekrystalizowuje sie z ukladu etanol-eter naftowy. Otrzymuje sie, odpowiedni chlorowodorek o temperaturze topnienia 250°.Substrat wytwarza sie w sposób" omówiony nizej.13 116 514 14 Roztwór 60 g pirokatechiny w 200 ml eteru dwuetylowego mieszajac powoli zadaje sie (w cia¬ gu 2 godzin) 93 g chlorku sulfurylu, przy czym utrzymuje sie temperature okolo 0°.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej, odparowuje a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z benzenu. Otrzy¬ muje sie 4,5-dwuchloropirokatechine o temperatu¬ rze topnienia 85—90°. Do mieszaniny 53,4 g tej ostatniej substancji, 33 g bezwodnego weglanu po¬ tasowego i 800 ml acetonu mieszajac i ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie kroplami w pieciu jednakowych ratach lacznie 89 g 3,4-dwubromobutyronitrylu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie. dalsze 20 g weglanu potasowego a pózniej powoli druga porcje nitrylu. Topostepowanie powtarza sie jeszcze trzy¬ krotnie, przy czym na jedna czesc nitrylu stosuje sie po 20 g weglanu potasowego * a dla ulatwienia mieszania mieszanine rozciencza sie acetonem.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, saczy, przesacz odparowuje sie,, pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór przemywa sie woda, suszy i odparowuje.Stosujac wegiel aktywny przekrystalizowuje sie pozostalosc z izopropanolu, otrzymujac 6,7-dwu- chloro-l,4-benzodioksanylo-(2)-acetoriitryl o tempe¬ raturze topnieniami 10°.Mieszanine 59 g tego acetonitrylu, 24 ml kwasu siarkowego, 60 ml kwasu octowego i 60 ml wody ogrzewa sie w ciagu 48 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie na lad. Otrzymana stala sub¬ stancje oddziela sie i przekrystalizowuje z wodne¬ go roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 6,7-dwu- chloro-l,4-denzodioksanylo-(2)-octowy o tempera¬ turze topnienia 145—147°.Roztwór 2,63 g tego kwasu w 40 ml ukladu ben- zen-czterowodorofuran (1 : 1) dodaje sie w atmosfe¬ rze azotu kroplami do 5,5 ml wrzacego pod chlo¬ dnica zwrotna 70%i-wego roztworu bis-(2-metoksy- etoksy)-glinowodorku sodowego. Po zakonczonym dodawaniu mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2,5 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi i powoli dodaje do 6,7 ml 20%^ wego kwasu siarkowego. Mieszanine te saczy sie a rozpuszczalnik odparowuje sie.Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór kilkakrotnie przemywa sie nasyconym wo¬ dnym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowe- ' go, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie oleisty 2-(2- hydroksyetylo)-6,7-dwuchloro-l,4-benzodioksan o temperaturze wrzenia 180—190° pod cisnieniem 13 Pa.Mieszanine 15,2 g tego benzodioksanu, 17,5 g chlorku p-toluenosulfonylu i 40 ml bezwodnej pi¬ rydyny chlodzi sie w ciagu 2 godzin na lazni lodo¬ wej i miesza. Mieszanine reakcyjna zadaje sie nastepnie lodem, otrzymany osad odsacza sie i przekrystalizowuje z octanu etylowego.Otrzymuje sie 2-(2-p-toluenosulfonyloksyetylo)- 6,7-dwuchloro-l,4-benzodioksan o temperaturze to¬ pnienia 135—138°.Przyklad VI. Analogicznie wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: fumaran l-l-{l-[2-(l,4-benzodioksanylo-2-etylo]-4- piperydylo}-imidazolidynonu-2 o temperaturze top- 5 nienia 210—213° (z izopropanolu i o skrecalnosci [«]D = —30° (w metanolu); fumaran odmiany-d odpowiedniego zwiazku o temperaturze topnienia 210—213° i o skrecalnosci [a]D = +30,8° (w metanolu); io chlorowodorek l-{l-[2-(l,4-benzodioksanylo-2]-4- - piperydylo}-imidazolidynotionu-2 o temperaturze topnienia 292°'; szczawian l-{l-[2-(l,4-benzodioksanylo-2)-etylo]- 4-piperydylo}-2-iminoimidazolidyny (z ukladu izo- 15 propanol-eter etylowy) o temperaturze topnienia 215—220° z rozkladem; l-{l-[2-(4-keto-l,4-benzoksatienylo-2)-etylo]-4-pi- perydylo}-imidazolidynón-2 (z izopropanolu) o tem¬ peraturze topnienia 145°; 20 l-l-{l-[2-(l,4-benzodioksanylo-2)-etylo]-4-pipery- dylo}-imidazolidynon-2 o temperaturze topnienia 119—122° i o skrecalnosci [a]25D = ^7,3° (c = 1, w metanolu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-oksacykliloal- 30 kilopiperydylodwuazazwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—3 jednakowych lub róznych podstawników wybranych ze*zbioru, obejmujacego nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe 35 alkoksylowa, nizsza grupe alkilenodwuoksylowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, kazdy z symboli Ri i R2 onzacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, kazdy z symboli R3 i R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy 40 albo R3 razem z R4 tworza grupe Ph lub nizszy rodnik alkilenowy, laczacy oba atomy azotu przez 2—4 atomów wegla, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub grupe HPh, X oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe iminowa lub nizsza 45 grupe alkiloiminowa, Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe sulfinylowa, m oznacza liczbe calkowita 1—7, kazdy z symboli p i q oznacza licz¬ be calkowita 1—3, przy czym suma p + q stanowi liczbe 4, oraz soli addycyjnych tych zwiazków 50 z kwasami, znamienny tym, ze reaktywny ester oksocyklicznego alkanolu o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, kondensuje sie z piperydylodwuaza- zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R3, R4, g5 R5, X, p i q maja wyzej podane znaczenie, i otrzy¬ many wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól v addycyjna z kwasem lub sól addycyjna z kwasem, ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól addycyjna z kwasem i/lub 60 otrzymana mieszanine izomerów lub racematów ewentualnie rozdziela sie na .poszczególne izomery lub racematy, iAub otrzymane racematy, ewentu¬ alnie rozszczepia sie na enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Z ozna-116 514 15 cza grupe hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, a sym¬ bole Ph, R4, R2, Y i m maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji zwiazków o wzorach 3 i 4 pro¬ wadzi sie w obecnosci zasadowych srodków kon¬ densacyjnych. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze substrat stosuje sie w postaci czy¬ stego enancjomeru. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 16 10 zwiazek o wzorze 6, w którym Z ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylo- wa, a m oznacza liczbe calkowita 1—4, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym n onzacza liczbe calkowita 2 lub 3, a X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe iminowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-(2-Z-etylo)-l,4-benzodioksan, w którym Z ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji z l-(4-piperydylo)-2-imidazolidynonem.Ph XH-R2 (CH2) C-CmH9m-N 0 R, (CH2)q CH-N-C-N-Rc 7 i i 3 R3 . . R4 Wzór 1 0XCH2)2-N^ N-(CK '2'2 Wzór 5 CO-NH °1 O-HCH^-N Wzór 2 N-(CH2)n I I n CX-NH R 0 o i\ ^(CH,L-Z 2/m Ph SCH-R2 ,C-C„H„-Z m' '2m Wzór 3 HN CH-N-C-N-Rc ,CH2Jq R3 . . R4 Wzór 4 N Wzór 6 1)1- (CH2)n C—NH ii X Wzór 7 Druk WZKart. 1-5149.Cena 100 zl. PL