CN114920686B - 5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents

5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114920686B
CN114920686B CN202210560481.6A CN202210560481A CN114920686B CN 114920686 B CN114920686 B CN 114920686B CN 202210560481 A CN202210560481 A CN 202210560481A CN 114920686 B CN114920686 B CN 114920686B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
room temperature
washing
concentrating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210560481.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114920686A (zh
Inventor
王振涛
高陶
谢可义
高贵雅
王泽栋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Agricultural University
Original Assignee
Shandong Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Agricultural University filed Critical Shandong Agricultural University
Priority to CN202210560481.6A priority Critical patent/CN114920686B/zh
Publication of CN114920686A publication Critical patent/CN114920686A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114920686B publication Critical patent/CN114920686B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及化合物制备领域，特别涉及5‑(苯磺酰基)‑N‑哌啶‑4‑基‑2‑(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，该方法以4‑溴‑2‑氯三氟甲苯和苯磺酸钠为起始原料，生成化合物(7)；该化合物(7)与苄硫醇生成化合物(5)；将化合物(5)与二氯二甲基海因生成化合物(3)；将化合物(3)与4‑氨基‑1‑叔丁氧羰基哌啶反应生成化合物(2)；所得化合物(2)与盐酸气体反应，得目标产物。本发明提供的合成方法，反应条件温和，环境友好，且具有较高收率有利于工业化生产。

Description

5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐 的合成方法
技术领域
本发明化合物合成领域，特别涉及一种5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
WAY-316606是治疗骨质疏松症的药物，其化学名为：5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，结构式如下：
骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是由多种原因所致的骨密度及骨质量的下降，骨细微结构破坏，造成骨的脆性增加，从而容易发生骨折的全身代谢性骨病。骨质疏松性骨折亦称脆性骨折，是OP的严重阶段，具有发病率高、致残致死率高、医疗费用高的特点；骨质疏松性骨折多见于老年人群，尤其是绝经后女性。
上述的WAY-316606被鉴定为sFRP-1的抑制剂，在离体颅盖组织测定中具有中等结合亲和力、良好的功能活性和强健的合成代谢活性，因此可用于治疗骨质疏松症。同时霍克肖和他的团队发现，发现治疗骨质疏松症药物“WAY-316606”还具有拮抗“分泌卷曲相关蛋白1”的活性，可以增强发干生成、发干角蛋白表达，抑制体外自发人头皮毛囊消退。研究发现，使用“WAY-316606”有希望有效的生发，且没有副作用。目前，WAY-316606处在体外研究阶段，他们仍然需要进行近一步的临床试验以确定药物或类似的化合物可以安全有效地应用在治疗脱发方面。
现有技术中有文献报到了WAY-316606盐酸盐的制备工艺，合成路线为：
上述该方法有三步使用重金属催化剂，增加了最终产物重金属残留超标的风险，且反应过程中过量的氯化铝和氯化亚锡，后处理会产生大量固体废弃物；反应使用二氟二溴甲烷和二氧化硫气体，不利于操作，且增加了生产成本，且总收率(7％-8％)偏低，不利于放大生产。
鉴于WAY-316606具有良好的生物活性，在治疗脱发和骨质疏松方面具有很好的应用前景，因此研发出一种成本较低，产率较高且环境友好的化合物(1)的合成方法，不但具有重大的现实意义，而且在工业上尤其是药物领域具有良好的科研价值和工业应用前景。
发明内容
本发明针对现有技术存在的诸多问题，提供了一种5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，该方法以4-溴-2-氯三氟甲苯和苯磺酸钠为起始原料，生成化合物(7)；该化合物(7)与苄硫醇生成化合物(5)；将化合物(5)与二氯二甲基海因生成化合物(3)；将化合物(3)与4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶反应生成化合物(2)；所得化合物(2)与盐酸气体反应，得目标产物。本发明提供的合成方法，反应条件温和，环境友好，且具有较高收率有利于工业化生产。
本发明的具体技术方案如下：
5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其中所述的5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的结构式如下：
结合现有的合成工艺，发明人分析后发现：
化合物(3)是合成WAY-316606的关键中间体。得到化合物(3)可以很容易得到WAY-316606。但是化合物(3)不容易合成，现有工艺产率很低。因此发明人设计：化合物(3)可以由硫醚(5)通过氧化氯化得到，硫醚(5)可以通过化合物(7)与苄硫醇发生取代反应得到，化合物(7)可以通过化合物(9)与化合物(10)通过铜催化的偶联反应得到。
发明人设计的WAY-316606的逆合成路线为：
基于上述的逆向合成路线，发明人提供了本发明所要求保护的5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其合成路线如下：
上述反应以4-溴-2-氯三氟甲苯和苯磺酸钠为起始原料，生成化合物(7)；化合物(7)与苄硫醇生成化合物(5)；将化合物(5)与二氯二甲基海因生成化合物(3)；将化合物(3)与4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶反应生成化合物(2)；所得化合物(2)与盐酸气体反应，得目标产物(1)；
上述反应路线为本申请首次提出，填补了本领域的空白；
更具体的步骤如下：
步骤a)：室温下，CuI，化合物(10)，K2CO3置于反应瓶中，置换氩气；用注射器加入DMSO，DMEDA，于室温下搅拌0.5-50分钟；接着一次性加入化合物(9)；搅拌均匀后，置于70-150℃油浴中反应，待反应结束后，停止加热冷却至室温，后处理即可得化合物(7)；
其中CuI的用量为化合物(9)用来摩尔百分比的2.5-30％，DMEDA与CuI的比例摩尔比吗为2:1；K2CO3为CuI摩尔用量的8-10倍，所用溶剂DMSO与化合物(9)的体积质量比为1mL/g—100mL/g；所述的化合物(10)与化合物(9)的摩尔比值为1-5；所述的反应时间为1h-50h，期间用TLC监测到化合物(9)原料点消失，确定反应终点；
步骤b)：氩气下，NaH分散到无水DMF中；冷却到0℃，缓慢滴加化合物(8)于10分钟加完；加完后0℃下反应至不在有气泡为止；1min–1h后，滴加化合物(7)的DMF溶液，5分钟加完，加完后0℃下反应30分钟，回到-50℃-50℃反应，反应时间为20min–5h，期间用TLC监测到化合物(7)原料点消失，确定反应终点；反应结束冷却到0℃，小心加水淬灭，后处理得化合物(5)；
其中所用溶剂DMF与化合物(7)的体积质量比为1mL/g—100mL/g；所述的NaH与化合物(7)的摩尔比值为1-5；
步骤c)：0℃下，化合物(5)溶解到CH3CN中；分批加入化合物(6)，控制反应温度不超过5度，加完后在-50℃-50℃下反应，反应时间为1-30min，期间用TLC监测到化合物(5)原料点消失，确定反应终点；至反应结束，后处理得化合物(3)；
其中所用溶剂CH3CN与化合物(5)的体积质量比为1mL/g—120mL/g；所述的化合物(6)与化合物(5)的摩尔比值为1-5；
步骤d)：0℃，氩气下，化合物(4)溶于二氯甲烷，依次加入DMAP，三乙胺，0℃下搅拌5分钟；化合物(3)溶于二氯甲烷，缓慢滴加到上述混合液中，-50℃-50℃下反应30min-5h；期间用TLC监测到化合物(3)原料点消失，确定反应终点，至反应结束，后处理，得化合物(2)；
其中所用溶剂二氯甲烷与化合物(3)和(4)的体积质量比均为1mL/g—100mL/g；所述的化合物(3)与化合物(4)的摩尔比值为1-5；所述的化合物(4)与DMAP的摩尔比值为1-50；所述的三乙胺与化合物(4)的摩尔比值为1-5；
步骤e)：-50℃-50℃下，化合物(2)溶于二氯甲烷和甲醇等体积比的混合溶剂中，持续通入HCl气体，逐渐有白色固体析出，将混合物至于冰箱冷藏过夜；抽滤，用冷的DCM洗涤滤饼，得到目标产物；
其中所用溶剂二氯甲烷-甲醇与化合物(2)的体积质量比为1mL/g—100mL/g；所述的反应时间为30min–10h，期间用TLC监测到化合物(2)原料点消失，确定反应终点。
与现有技术相比，本发明在第一步时使用碘化亚铜催化剂，其用量较之现有技术中的催化剂用量有明显的降低，在之后的四步中均避免了使用重金属催化剂，大大降低了目标物金属残留量；未使用气体反应物，反应温度为-50℃-50℃，反应温区更广；与现有六步法相比，本发明采用五步法获得即可获得，更加简便且具有较高收率(总收率为45％-55％)。
附图说明
图1和2为化合物(7)的核磁谱图；
图3和4为化合物(5)的核磁谱图；
图5和6为化合物(2)的核磁谱图；
图7和8为化合物(1)的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，有必要在此指出的是以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，如果该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明保护范围。
实施例1
一种生产化合物(7)的方法，反应方程式如下：
本实施例中，发明人对催化剂种类和数量，配体种类和比例，碱种类和比例，溶剂种类，反应温度，反应时间，反应规模进行了考察，具体如下表所示
发明人在第一步中尝试了不同的金属催化，不同的铜盐，并筛选了不同的配体，碱和温度，最终发现催化剂使用CuI，配体使用DMEDA，碱使用K2CO3，且配料比为化合物(9)摩尔数的10mol％：20mol％：200mol％；溶剂使用DMSO，反应温度为105℃，反应时间为36h，即对应的项目10中的条件，化合物(7)产率最高，为72％，若将反应放大到100mmol，即对应的项目11中的条件，产率为74％。
在上述反应条件的基础上，发明人提供了化合物(9)生成化合物(7)的步骤：
室温下，CuI(19mg,0.1mmol),化合物(10)(197mg,1.2mmol)，K2CO3(276mg,2mol)置于反应瓶中，置换氩气；用注射器加入DMSO(2mL)，DMEDA(18mg,0.2mmol)，室温下搅拌5min；接着一次性加入化合物(9)(259mg,1mmol)；搅拌均匀后，置于105℃油浴中反应过夜。反应结束后，停止加热，冷却至室温，加入饱和食盐水10mL进行盐析，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠(10mL×3)，饱和食盐水(10mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得到化合物(7)236.8mg，产率74％，为白色固体。
LC-MS:cale for C13H8ClF3O2S(M+H+)320.99，found 320.99。纯度95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ138.20,137.20,134.15,132.82,129.40,128.73,127.59,123.53,120.92,119.14,116.89,112.53,48.64。化合物(7)核磁谱图如图1和2所示。
实施例2
化合物(5)的合成方法，方程式如下：
本实施例中，发明人对苄硫醇与氢化钠的投料比，苄硫醇与化合物(7)的投料顺序进行了考察，具体如下表所示：
由此可见，苄硫醇与氢化钠的投料比分别为105mol％和150mol％；将原位生成的苄硫醇钠滴加到化合物(7)的DMF溶液中，化合物(5)产率最高。
在上述反应条件的基础上，发明人提供了化合物(7)生成化合物(5)的步骤：
氩气下，NaH(720mg,30mmol)，分散到无水DMF(30mL)中；冷却到0℃，缓慢滴加苄硫醇(2.6g,21mmol)，3min加完；加完后0℃下反应，至不再有气泡冒出，继续反应10min，得到苄硫醇钠溶液。将上述溶液滴加到化合物(7)(6.4g,20mmol)的DMF溶液(40mL)中，5min加完，加完后0℃下反应30min，回到室温反应2h。反应完，冷却到0℃，小心加水淬灭，接着一次性加入饱和食盐水100mL盐析，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到中间产物(5)7.7g，产率94％，为淡黄色固体。
LC-MS:cale for C20H15F3O2S2(M+H+)408.05，found 409.05。纯度97％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.72(s,2H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝6.9Hz,3H),4.26(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ144.92,140.42,139.19,135.15,133.78,132.77,132.47,129.53,128.90,128.85,128.00,127.97,127.91,127.83,127.79,124.18,38.04。化合物(5)的核磁谱图如图3和4所示。
实施例3
化合物(3)的合成方法，方程式如下：
上述化合物(5)合成化合物(3)的具体步骤：
0℃下，化合物(5)(20.4g，50mmol)，溶解到CH3CN(400mL)中，平均分两次加入二氯海因(38g，100mmol)，控制反应温度不超过5℃，加完后在0–5℃下反应2h，反应结束，减压除去乙腈，加入二氯甲烷100mL，重新冷却至0℃，小心加入100mL预先冷却的饱和碳酸氢钠。0℃下搅拌10min，分出有机相，有机相用水洗涤一次，干燥，浓缩得粗产物17.5g，粗产率为91％，为白色固体，不需要进一步纯化，直接用于下一步。
实施例4
化合物(2)的合成方法，方程式如下：
本实施例中，化合物(3)合成化合物(2)步骤：
0℃氩气下，上述粗产物(3)(4.617g,12mmol),溶于50mL二氯甲烷，依次加入DMAP(122mg,1mmol)，三乙胺(2.085g,15mmol)，0℃下搅拌5min。化合物(4)(2.004g,10mmol)溶于20mL DCM，缓慢滴加到上述混合液中。0℃下反应1h。自然升至室温继续反应1h，低温下浓缩，除去二氯甲烷，加入20mL乙酸乙酯，冷却至0℃，有机相分别用预先冷却的浓度为1M稀盐酸(20mL×2)洗涤，用20mL饱和碳酸氢钠洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得到中间产物(2)4.72g，两步总产率为80％，为白色固体。
LC-MS:cale for C23H27F3N2O6S2(M+H+)548.13，found 549.13。纯度98％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)8.73(s,1H),δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,2H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(s,2H),3.40(d,J＝3.7Hz,1H),2.74(s,2H),1.68(s,3H),1.44(s,9H),1.41-1.24(m,2H)；13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.43,146.15,142.21,139.54,134.45,131.49,131.38,131.16,130.09,130.03,129.88,128.11,120.76,79.96,51.82,32.81,28.37。化合物(2)的核磁谱图如图5和6所示。
实施例5
采用实施例4中方法获得的化合物(2)制备化合物(1)，方程式如下：
本实施例中，化合物(2)合成化合物(1)步骤如下：
室温下，化合物(2)(4.3g，7.84mmol),溶于30mL二氯甲烷和8mL甲醇的混合溶剂中，持续通入HCl气体20min，逐渐有白色固体析出，TLC检测原料消失，共计约2h。停止通入HCl气体。将混合物至于冰箱冷藏过夜。抽滤，用冷的DCM洗涤固体。得到白色固体即为目标产物(1)，产率为100％。
LC-MS:cale for C18H20ClF3N2O4S2(M+H+)487.05，found 486.05。纯度为100％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,3H),8.62(s,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,2H),7.80(t,J＝7.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,2H),3.40(s,1H),3.16(d,J＝12.9Hz,2H),2.91–2.76(m,2H),1.78–1.61(m,4H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ145.80,143.00,139.63,135.24,132.02,131.28,130.66,128.54,128.45,48.58,41.93,29.39。化合物(1)核磁谱图如图7和8所示。
从实施例1中的原料化合物(9)起算，经过五步反应获得了上述目标化合物(1)，经核酸，总产率达到55％。
由此可见，本申请合成了目标产物化合物(1)，其技术效果与现有技术相比如下表，可见本申请较之现有技术取得了显著的进步。
应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明的保护范围。还应当理解，本领域技术人员可以对本发明进行各种修改、修改和/或变型。在阅读了本发明的技术内容后，对本发明的所有等同形式均在本申请所附权利要求书所限定的保护范围内。

Claims (1)

1.5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，5-(苯磺酰基)-N-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐结构式如下所示：
合成步骤反应方程式为：
具体步骤如下：
步骤a)：室温下，CuI 0.1mmol,化合物10 1.2mmol，K2CO3 2mol置于反应瓶中，置换氩气；用注射器加入DMSO2 mL，DMEDA0.2 mmol，室温下搅拌5min；接着一次性加入化合物91mmol；搅拌均匀后，置于105℃油浴中反应过夜；反应结束后，停止加热，冷却至室温，加入饱和食盐水10mL进行盐析，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥；浓缩，柱层析得到化合物7；
步骤b)：氩气下，NaH 30mmol，分散到无水DMF 30mL中；冷却到0℃，缓慢滴加苄硫醇21mmol，3min加完；加完后0℃下反应，至不再有气泡冒出，继续反应10min，得到苄硫醇钠溶液；将上述溶液滴加到含化合物7 20mmol的40mL DMF溶液中，5min加完，加完后0℃下反应30min，回到室温反应2h；反应完冷却到0℃，小心加水淬灭，接着一次性加入饱和食盐水100mL盐析，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到中间产物5；
步骤c)：0℃下，化合物5 50mmol，溶解到400mL CH3CN中，平均分两次加入二氯海因100mmol，控制反应温度不超过5℃，加完后在0-5℃下反应2h，反应结束，减压除去乙腈，加入二氯甲烷100mL，重新冷却至0℃，小心加入100mL预先冷却的饱和碳酸氢钠；0℃下搅拌10min，分出有机相，有机相用水洗涤一次，干燥，浓缩得粗产物化合物3；
步骤d)：0℃氩气下，上述粗产物化合物3 12mmol,溶于50mL二氯甲烷，依次加入DMAP1mmol，三乙胺15mmol，0℃下搅拌5min；化合物4 10mmol溶于20mL DCM，缓慢滴加到上述混合液中；0℃下反应1h；自然升至室温继续反应1h，低温下浓缩，除去二氯甲烷，加入20mL乙酸乙酯，冷却至0℃，有机相分别用预先冷却的浓度为1M稀盐酸洗涤，用20mL饱和碳酸氢钠洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析得到中间产物2；
步骤e)：室温下，化合物2 7.84mmol,溶于30mL二氯甲烷和8mL甲醇的混合溶剂中，持续通入HCl气体20min，逐渐有白色固体析出，TLC检测原料消失，共计2h；停止通入HCl气体，将混合物至于冰箱冷藏过夜，抽滤，用冷的DCM洗涤固体，得到白色固体即为目标产物化合物1。
CN202210560481.6A 2022-05-20 2022-05-20 5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法 Active CN114920686B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210560481.6A CN114920686B (zh) 2022-05-20 2022-05-20 5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210560481.6A CN114920686B (zh) 2022-05-20 2022-05-20 5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114920686A CN114920686A (zh) 2022-08-19
CN114920686B true CN114920686B (zh) 2023-11-24

Family

ID=82810105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210560481.6A Active CN114920686B (zh) 2022-05-20 2022-05-20 5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114920686B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004358A1 (de) * 1978-03-20 1979-10-03 Ciba-Geigy Ag N-Oxacyclyl-alkyl-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US20040067159A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Carnes Corrie L. Decontaminating systems containing reactive nanoparticles and biocides
CN101048381A (zh) * 2004-09-09 2007-10-03 中外制药株式会社 新型四氢咪唑衍生物及其用途
CN101208299A (zh) * 2005-05-13 2008-06-25 惠氏公司 二芳基砜磺酰胺和其用途
CN106397417A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 甘肃皓天化学科技有限公司 用于制备泊沙康唑的中间体的制备方法
US20170320893A1 (en) * 2016-05-09 2017-11-09 The Research Foundation For The State University Of New York Nannocystin process and products
CN108727249A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 台州学院 3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
CN109134354A (zh) * 2018-09-19 2019-01-04 天津科技大学 2-吡啶甲基硫醚的合成方法及相关药物的合成工艺
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102217147B1 (ko) * 2019-06-11 2021-02-18 (주)부흥산업사 피페리디닐디페닐술포닐술폰아미드의 제조방법

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004358A1 (de) * 1978-03-20 1979-10-03 Ciba-Geigy Ag N-Oxacyclyl-alkyl-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US20040067159A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Carnes Corrie L. Decontaminating systems containing reactive nanoparticles and biocides
CN101048381A (zh) * 2004-09-09 2007-10-03 中外制药株式会社 新型四氢咪唑衍生物及其用途
CN101208299A (zh) * 2005-05-13 2008-06-25 惠氏公司 二芳基砜磺酰胺和其用途
US20170320893A1 (en) * 2016-05-09 2017-11-09 The Research Foundation For The State University Of New York Nannocystin process and products
CN106397417A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 甘肃皓天化学科技有限公司 用于制备泊沙康唑的中间体的制备方法
CN108727249A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 台州学院 3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
CN109134354A (zh) * 2018-09-19 2019-01-04 天津科技大学 2-吡啶甲基硫醚的合成方法及相关药物的合成工艺
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
骨髓增殖性肿瘤治疗药物TG101348的合成工艺研究;张义军等;《江西师范大学学报(自然科学版)》;第38卷(第6期);第635-638页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114920686A (zh) 2022-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111606849B (zh) 一种2-(2-氨基苯基)喹啉类化合物的合成方法
CN111303051A (zh) 制5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2h)-嘧啶基)苯硫酚方法
CN110862354B (zh) 双官能团的1,2,3-三氮唑衍生物中间体及制备方法与应用
EP1852421B1 (en) Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof
EP3643308A1 (en) Coumarin-like cyclic compound as mek inhibitor and use thereof
CN114920686B (zh) 5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法
CN113354586A (zh) 一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法
KR20220158761A (ko) 사이클로스포린 유도체의 제조
CN110790689B (zh) 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法
CN111233666A (zh) 一种高效合成三氟甲基化合物的方法、三氟甲基化合物及应用
CN107954967A (zh) 一种含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法
CN110655480B (zh) 一种砜类化合物的合成方法
JP6695908B2 (ja) ベンズアミド化合物の製造方法
CN112028874B (zh) 艾立替尼的合成方法
AU2006312801A1 (en) Styrylsulfonamides, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN110028448B (zh) 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法
CN114621218A (zh) 一种唑吡坦中间体化合物
WO2022025117A1 (ja) フッ素化剤及びフッ素含有化合物の製造方法
JP7082980B2 (ja) ６－アミノイソキノリンを調製する方法
CN111875523A (zh) α-氟乙烯基硫醚衍生物的合成方法
CN111116493A (zh) 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
CN110981808B (zh) 银与碱协同催化合成非对映2-咪唑啉酮类化合物的方法
CN105111217B (zh) 一种异吲哚二氢喹唑啉衍生物的合成方法
CN103145768A (zh) 一种制备二茂铁甲醛的方法
CN113045415B (zh) 一种去甲肾上腺素杂质的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant