HU182941B

HU182941B - Process for preparing new n-oxacyclyl-alkyl-piperidines further pharmaceutical compositions containing these compounds

Info

Publication number: HU182941B
Application number: HU79CI1923A
Authority: HU
Inventors: Charles F Huebner
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-03-20
Filing date: 1979-03-19
Publication date: 1984-03-28
Also published as: GB2019837B; AR231638A1; FI790894A; DK113079A; GB2019837A; DE2961738D1; NO790917L; ES478662A1; ES484572A1; AR227272A1; ZA79417B; NO150202C; GR71865B; EP0004358B1; AT372088B; ZA791276B; PT69369A; ATA204479A; AU529838B2; ES484570A1

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű Noxaciklil-alkil-piperidil-diaza-vegyületek — mely képleti.. ben

T Ph szubsztituálatlan 1,2-feniléncsoport vagy 1—2

J azonos vagy különböző szubsztituenst tartal. mazó 1,2-feniléncsoportot jelent, ahol a szubsztituensek a következő csoportok: rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, ha| logénatom vagy trifluor-metilcsoport,

R₃ és R₄ együtt egy fenti jelentésű Ph csoportot vagy rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, mely a két nitrogénatomot 2—4 szénatommal választja el.

R_s hidrogénatom vagy HPh csoport, ahol Ph jelentése a fenti,

X ΟΧΟ-, tioxo- vagy irnino csoport,

Y oxigén-kénatom, vagy szulfinilcsoport, m egy egész szám, melynek értéke 1-4, p és q egyaránt egész szám, értékük 1—3 úgy, hogy p + q = 4 —, valamint racemátjaik, optikai antipódjaik és savaddíciós sóik előállítására.

A találmány szerinti vegyületek stimuláló és antidepresszív hatással rendelkeznek.

Z^Y>H_tPh I \ \ c-c Λ Ό I H /CH_a)p^

CH-N-C-N-R,

R3....R4 (I)

-1182 941

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű Noxaciklil-alkil-piperidil-diaza-vegyületek mely képletben Ph szubsztituálatlan 1,2-fenilén-csoport, vagy 1-2 azonos vagy különböző szubsztituentst tartalmazó 1,2-fenilén-csoport, ahol szubsztituensekként a következő csoportok említhetők: rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,

R₃ és R₄ együtt egy fenti jelentésű Ph-csoportot vagy rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, mely a két nitrogénatomot 2—4 szénatommal választja el,

R₅ hidrogénatom vagy HPh-csoport,

X 0X0-, tioxo- vagy iminocsoport,

Y oxigén-kénatom, vagy szulfinilcsoport, m egy egész szám, melynek értéke 1—4, p és q egyaránt egy egész számot jelent, melynek értéke 1 -3, és p és q összege 4 -, valamint az ilyen vegyületek savaddíciós sóinak, főként gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóinak előállítására.

A 2 400 094. számú NSZK-beli szabadalmi leírás 11-(2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-hidroxietilJ-4-piperidil -2benzimidazolinon-származékokat ismertet, melyek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti, eltérően szubsztituált vegyületek stimuláló és antidepresszív hatásúak.

A Ph 1,2-fenilén-csoport előnyösen szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált. Ez a csoport legfeljebb 3 szubsztituenst tartalmaz, mely szubsztituensek a következők lehetnek:

rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, nvagy i-propib vagy -butil-csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, n- vagy i-propoxi vagy -butoxi-csoport, halogénatom, például fluor-, klór vagy brómatom vagy trifluormetilcsoport.

Az R₅ csoport előnyösen hidrogénatomot jelent, de jelenthet még fenilcsoportot is, mely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet, ahol a szubsztituens a Ph definíciójánál megadott. R₃ és R.·, együtt jelentheti a Ph csoportot, vagy egy rövidszénláncú alkiléncsoportot, mely a két nitrogénatomot főként 2 vagy 3 szénatommal választja el. Ennek megfelelően R₃ és R₄ együtt egy 1,2etilén-, 1,2-vagy 1,3-propilén-, 1,2-, 1,3-vagy 2,3-butilén-csoport. X előnyösen egy oxocsoportot jelent, de lehet tioxo- vagy iminocsoport is, Y jelentése előnyösen epoxicsoport, de lehet epitio- vagy szulfinilcsoport is. Az említett egész számok közül m értéke előnyösen 1—4 és a C_mH_2rn képletű csoport előnyösen metilcsoport, 1,1-etilén- vagy 1,2-etilén-, 1,2-vagy 1,3-propilén-, 1,2-, 1,3- vagy 1,4-butiIén-csoport és p és q értéke előnyösen egyaránt 2.

A bázisos (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik — főként gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóik, melyek az alább említett savakból vezethetők le — alakjában is előfordulhatnak.

Rövidszénláncú kifejezéssel az előzőekben és az ezután következőkben is olyan szerves csoportokat vagy vegyületeket jellemzünk, melyek 7, előnyösen legfeljebb 4, főként 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal, például stimuláló és antidepresszív hatással rendelkeznek. Ez állatkísérletekben, előnyösen emlős állatokon, például patkányokon vagy majmokon, mint kísérleti állatokon végzett kísérletekben bizonyítható. A találmány szerinti vegyületeket enterálisan, például orálisan, vagy parenterálisan, például szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán, például vizes oldatok, vagy keményítőket tartalmazó szuszpenziók alakjában adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1 — 100 mg/kg/nap, előnyösan körülbelül 1—50 mg/kg/ nap, főként körülbelül 5-25 mg/kg/nap.

Az említett stimuláló és antidepresszív hatásokat például hím albínó patkányokon figyelhetjük meg. Az állalok — a kísérlet időtartama kivételével — szabadon hozzáférhettek az eleséghez és vízhez. Az állatok magatarlását egységes, hangszigetelt, kondicionált rekeszekben ’izsgáltuk, melyek kapcsoló karral voltak ellátva. A kísérlet során a patkányoknak a kamra padlórácsán kérészül elektromos sokkot adagoltunk. A kart egy programozott, az elektromos sokk adását szabályozó berendezéssel kapcsoltuk össze. A kísérlet során regisztráltuk a kar működésének és az adott sokkoknak a számát. \ patkányokat előzőleg az elektromos impulzusnak a kapcsoló nyomásával történő elkerülésére idomítottuk. Ezután a készüléket úgy állítottuk be, hogy minden karlyomás a sokk impulzust 30 másodperccel halasztotta í1. Amennyiben az állat ezen időtartam alatt a kart elfelejtette lenyomni, úgy minden 15 másodpercben rövid elektromos sokkokat kapott mindaddig, míg a kart ismét lenyomta. Minden vizsgálati periódus előtt a patkányokat bemelegedés céljából 15 percig a vizsgálati kamrákban tartottuk. Ezen időtartam alatt a kar működtetését nem regisztráltuk. Közvetlenül ezen időtartam eltelte után a vizsgálandó vegyületeket orálisan vagy intraperitoneálisan, vagy nátriumklorid-oldatban, vagy 3%-os kukoricakeményítő szuszpenzióval — mely szuszpenziót 5%-os, 10 ml-enként 1 csepp polietilén-20-szorbitánmonooleátot tartalmazó vizes polietilénglikol 400 oldattal készítettünk — adagoltuk. A kísérlet során például az 1-jt-[2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidil j-2imidazolidinon, főleg annak balra forgató formája, például az l-(S)-hidrobromid vagy -fumarát — az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselője — szignifikánsan sokkelkerülési reakciókat eredményezett a patkányokon. A hatóanyagot intraperitoneálisan 2,5 mg/ kg/nap dózis felső határig adagoltuk. A sokkelkerülési reakció erősödése előnyösen azzal a növekedéssel volt egyenlő, amelyet Methylphenidat (hagyományos stimuláns) 5 mg'kgínap intraperitoneális adagolása idézett elő. Ez a találmány szerinti vegyület egyedülálló hatásmechanizmust mutat. A vegyület nem gátolja a biogén aminok felvételét nem preszinaptikus a-noradrenerg blokkoló, mint a Minaserin és nem az Amphetamihoz hasonló stimuláns. E vegyületek sem antikolinerg, sem antihisztamin hatással nem rendelkeznek, azaz mentesek a fenti ismert antidepresszívumoknál fellépő mellékhatásoktól.

Egy másik kísérlet során halálfej-majmokat (squirrel monkey) arra tanítottunk be, hogy ketrecben a kalitka fenékrácsán át a lábaikra bocsátott elektromos sokk elkerülésére egy kart nyomjanak le. Minden karnyomás az elektromos sokkot 20 másodperccel késleltette. Ha a majom a 20 másodpercen belül elmulasztotta a kar lenyomását, minden 20 másodpercben egy rövid, 0,5 másodperces elektromos sokkot kapott a következő karnyomásig. A kontrollkörülmények között a majmok a kart viszonylag állandó sebességgel nyomták le, úgyhogy 4 órás kísérleti idő alatt ritkán kaptak 6 sokknál többet. Megállapítottuk az elkerülés! reakciók számát és a kapott sokkok számát. 0,9%-os vizes nátriumklorid-oldatban

-2182 941 történő orális adagolás esetén a fenti hidrobromid vagy fumarát mind az elkerülési reakció számában, mind a kapott sokkok számában pozitív változásokat okozott. A hatóanyagot alacsonyabb dózisokban legfeljebb

2,5 mg/kg/nap dózisban adagoltuk. A kontrollértékeket a hatóanyagok vizsgálata előtt egy nappal nátriumkloridoldat önmagában történő adagolásával állapítottuk meg.

A találmány szerinti vegyületek ezért értékes pszichostimulánsként például depresszió vagy enyhébb agy funkciós zavarok kezelésére, illetve gátlására használhatók. Az új vegyületek ezenkívül értékes kiindulási anyagok más, ugyancsak értékes, főleg gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítása során.

Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Ph szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal monoszubsztituált 1,2-fenilén-csoportot jelent, R₃ és R₄ együtt egy Ph csoportot vagy rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, mely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el egymástól, R_s hidrogénatomot vagy' HPh képletű csoportot jelent, X oxo-, tioxo- vagy imino-csoport, Y epoxi-, epitio- vagy szulfínilcsoport, m egész szám, melynek értéke 1—4, p és q szintén egész számok, melyek értéke 1—3, és p és q összege 4. Különösen előnyösek az ilyen, fent említett (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói is.

Különösen előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Ph szubsztituálatlan vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal monoszubsztituált 1,2-fenilén-csoport, R₅hidrogénatom, R₃ és R₄ együtt jelent egy 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot, mely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el, X oxo-, tioxovagy iminocsoport, Y epoxi-vagy epitiocsoport, m egész szám, melynek értéke 1-4, és p és q szintén egész számok, melyek értéke 2—2. Különösen előnyösek továbbá az ilyen fent említett (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói is.

Különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek, mely képletben R hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoportot, halogénatomot vagy trifluormetilcsoportot jelent, m egy egész szám, melynek értéke 1—4, n szintén egész szám, értéke 2 vagy 3 és X oxo- vagy tioxo- vagy' iminocsoportot jelent. Különösen előnyösek az említett (II) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói is.

A találmány szerinti vegyületek az önmagukban ismert módszerek szerint például úgy állíthatók elő, hogy

a) egy (III) általános képletű reakcióképes észtert, mely egy oxaciklusos alkanol reakcióképes észtere, egy (IV) általános képletű 1-szubsztituálatlan piperidil-azavegyülettel kondenzálunk, mely (IV) általános képletben Z egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot jelent.

Z reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport például egy erős szervetlen vagy szerves savval, mindenekelőtt egy halogénhidrogénsavval, például sósavval vagy brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel, kénsavval, vagy egy aromás szulfonsavval, például p-toluolszulfonsawal, vagy m-brómbenzolszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport. A kondenzációt előnyösen bázisos kondenzáló szerek, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid vagy -karbonát, alkálifémhidridek, -rövidszénláncú alkoxidok vagy -rövidszénláncú alkanoátok, például nátriumhidrid, nátriummetilát vagy nátriumacetát, vagy szerves tercier nitrogénbázísok, például tri-(rövidszénláneú)-alkilaminok, vagy piridinek, például trietilamin vagy lutidin jelenlétében végezzük.

Az új vegyületek előállítására szolgáló egy további eljárás lényege

b) egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű szénsav-származékkal reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletekben Z₃, R₃ . . . R₄-NH-R_Scsoportot jelent és Z₂ CX' jelentése ammóniumcianát vagy -tiocianát, egy rövidszénláncú alkil-izokarbamid vagy -izotiokarbamid, egy halogéncián vagy -ciánamid, széndiszulfid vagy karbonilszulfid, egy szénsav-halogenid vagy 1,1-karbonildiimidazol.

Ebben a reakcióban egy CX képletű csoport épül be az (V) általános képletű vegyületbe. Az említett cianát előnyösen egy alkálifémcianát, halogénciánként főként a brómcián és szénsav-halogenidként pedig főként a foszgén említendő. Az eljárást Z₂ jelentésétől függően az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük. A képződő sav megkötésére egy bázisos szert alkalmazhatunk. Ilyen bázisos szer például egy' alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy' kalciumhidroxid, vagy -karbonát, egy alkálifém-hidrid, -rövidszénláncú alkoxi, -rövidszénláncú alkanoát, például nátriumhidrid, -metílát vagy -acetát. Alkalmazhatunk azonban tercier nitrogénbázisokat is, például tri-(rövidszénláncú)-alkilaminokat vagy' piperidineket, például a trietilamint vagy a lutidint.

Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy

c) egy' (VII) általános képletű vegyületet redukálunk.

A redukciót az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, előnyösen egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel, például diboránnal vagy alánnal, alkálifémbórhidridekkel, alkálifém-alumíniumhidridekkel vagy alkálifém-alkoxibórhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel és/vagy nátriumtrimetoxibórhidriddel.

Egy további előállítási mód

d) egy (VIII) általános képletű vegyületet hidrogénezünk. A (VIII) általános képletben x és y egyaránt egy egész számot jelent, melynek értéke 0 vagy 2, és a két szám összege 2 vagy 4.

A (Vili) általános képletű olefinek hidrogénezését az önmagukban ismert módszerek szerint előnyösen katalitikusán aktivált vagy naszcens hidrogénnel, például hidrogénnel kobalt-, palládium-, platina- vagy ródium-katalizátor, például kobaltszulfid vagy trisz-(trifenilfoszfín)ródiumklorid katalizátor (mely kénnel nem mérgezett) jelenlétében, vagy elektrolitikus úton előállított hidrogénnel végezzük.

A találmány szerinti vegyületek az önmagukban ismert módszerek szerint egymásba átalakíthatok. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek Y csoportként kénatomot tartalmaznak, enyhe körülmények között történő oxidációval az ilyen vegyület 4-oxid-származékává alakíthatjuk. E reakció során oxidálószerként például egy peijodátot, például nátriumperjodátot alkalmazhatunk a fent említett poláros oldószerek valamelyikében és alacsony hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten. Ügyelni kell arra, hogy nehogy túloxidálás történjen, a reakcióidő hosszúsága miatt.

182 941

A találmány szerinti vegyületeket szabad bázisok vagy sók alakjában nyerhetjük. Egy keletkezett szabad bázist, megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen olyan savakkal, melyek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sók képződéséhez vezetnek. Sók képezhetők még anioncserélő eljárással is. A keletkezett sókat például egy erős bázissal, például egy fémhidroxiddal vagy ammóniumhidroxiddal, egy bázisos sóval vagy kationcserélővei, például egy alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal kezelve a szabad bázisokká alakíthatjuk. Gyógyászatban elfogadható sók képződéséhez vezető savak, például szervetlen savak, például a halogénhidrogénsavak, például a sósav vagy a brómhidrogén, vagy a kén-, foszfor-, salétrom- vagy a perkiórsav, vagy szerves savak, például az alifás vagy az aromás karbon- vagy szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, fumár-, hidroximalein-, piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxibenzoe-, szalicil-, 4-aminoszalicil-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluölszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil- vagy a ciklohexilszulfaminsav, vagy az aszkorbinsav. Ezek és más sók, például a pikrátok a szabad bázisok tisztítására használhatók. A bázisokat sóikká alakítjuk, a sókat elválasztjuk, majd a bázist a sóból felszabadítjuk.

A találmány szerinti vegyületek szabad alakja és só alakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben ész- és célszerűen a szabad vegyületek, illetve sóik kifejezés alatt a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.

A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, az önmagukban ismert módszerek, például a példákban leírtak szerint állíthatók elő.

A (III)- általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő l,4-benzodioxán-2-ilalkánsavat a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd ebben a hidroxilcsoportot egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttá alakítjuk. A redukciót lítiumalumíniumhidriddel vagy nátrium-2-metoxietoxi-alumíniumhidriddel és az észterezést a fent említett erős savak egyikével, vagy annak valamely származékával, például egy tionil-, foszfor- vagy benzolszulfonilhalogeniddel végezzük, egy szerves oldószerben, például benzolban, előnyösen emelt hőmérsékleten.

A (IV) általános képletű vegyületek előállításánál a megfelelő 1-benzil-piperidonokból indulunk ki, és ezeket O-alkoximjaikká, vagy a diaminoalkánok vagy a -benzolok Schiff-bázisaivá alakítjuk. Ez utóbbi vegyületeket katalitikusán aktivált vagy naszcens hidrogénnel monovagy diaminokká redukáljuk. A redukciót például hidrogénnel végezzük kobalt-, palládium-, platina- vagy ródium-katalizátorok, például kobaltszulfid vagy trísz(trifenilfoszfin)-ródiumklorid (mely kénnel nem mérgezett) jelenlétében. A redukciót végezhetjük továbbá elektrolitikus úton előállított hidrogénnel, vagy egyszerű vagy komplex fémhidridekkel, például diboránnal vagy alánnal, alkálifémbórhidridekkel, -alumínium-hidridekkel vagy -alkoxihidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel és/vagy nátrium-trimetoxi-bórhidriddel. A keletkezett aminokat a továbbiakban egy Z₂CX’ képletű szénsavszármazékkal, például ammóniumcianáttal vagy egy rövidszénláncú alkil-izokarbamiddal vagy -izotiokarbamiddal, halogénciánnal vagy ciánamiddal, széndiszulfiddal vagy karbonilszulfiddal, szénsavhalogeniddel vagy

1,1-karbonildiimidazollal reagáltatjuk, azzal a megkötéssel, hogy a Zi és Z₂ csoportok közül legalább az egyik nitrogénatomot tartalmaz.

Végül a benzilcsoportot előnyösen palládium-katalizátor jelenlétében történő halogénezéssel hasítjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő. Először a 3- vagy 4-piperidont reagáltatjuk egy (III) általános képletű reakcióképes észterrel. A reakciöképes észterben a hidroxilcsoport például egy erős szervetlen vagy szerves savval, elsősorban egy halogénhidrogénsavval, például sósavval, brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel, kénsawal, vagy egy aromás szulfonsavval, például p-toluolszulfonsavval vágj' m-brómbenzolszulfonsavval észterezett. A keletkezett vegyületeket Z

O-alkoximjaikká, vagy' a diaminoalkánok vagy -benzolok Schiff-bázisaivá alakítjuk. Ezeket azután katalitikusán aktivált vagy naszcens hidrogénnel mono- vagy diami- » nokká redukáljuk. A redukciót hasonló módon végezzük, mint azt a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál leírtuk. Az (V) általános képletű vegyületek az előbb említett (III) általános képletű észterek és a megfelelő 3- vagy 4-benzilamino-piperidinek kondenzációjával, majd a benzilcsoport lehasításával is előállithatók.

A (VII) általános képletű vegyületeket az említett l,4-benzodioxán-2-il-alkánsavakból kiindulva állíthatjuk elő. Ezeket a savakat először valamely halogenidjükké, vegyes anhidridjükké, vagy az imidazol amidjaivá alakítjuk, majd egy megfelelő piperídinnel reagáltatjuk.

A (VIII) általános képletű telítetlen vegyületek előnyösen enaminok, melyeket a megfelelő aldehidekből kiindulva a már említett piperidinekkel reagáltatva állíthatunk elő. Az aldehidek a fent említett savkloridok Rosemund szerint végzett redukciójával vagy a megfelelő nitrilek diizobutilalumíniumhidriddel végzett redukciójával nyerhetők.

Az (I)—(VIII) általános képletű kiindulási anyagok és végtermékek, amennyiben izomerkeverékek alakjában keletkeznek az önmagukban ismert módszerek szerint, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatografálással az egyes izomerekre választhatók szét. A racém termékek például diasztereomer sóik például frakcionált kristályosítással történő szét- ζ választásával, például a d- vagy 1-tartarát frakcionált kris' folyósítással történő szétválasztásával bonthatók az egyes optikai antipódokra.

A fent említett reakciókat az önmagukban ismert módszerek szerint hígítószerek — előnyösen olyanok, melyek a reagensekkel szemben inertek és azokat oldják — katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítőszerek jelenlétében, vagy azok nélkül, és/vagy inért atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy emelt hőfokon, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál nyomáson, vagy emelt nyomáson végezzük.

A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez, főként (II) általános képletű vegyületek képződéséhez vezetnek.

A találmány szerinti, gyógyászatban felhasználható vegyületeket gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, mely készítmények az aktív anyag egy hatásos mennyiségét valamely hordozó anyaggal együtt, vagy keverékben tartalmazzák. Olyan hordozóanyagokat használunk, melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tabletta vagy zselatinkapszula

182 941 dózisalakra dolgozzuk fel a gyógyászati készítményeket, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, manítollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel és tapadást elősegítő anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek valamely sójával, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítő-pasztákat, zselatint tragantot, metilcellulózt nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy ennek valamely sóját, például nátriumalginátot, a kötőanyagok enzimjeit és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorpciós anyagokat, színezőanyagokat, ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmaznak. Az injekciózható készítmények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények kívánt esetben további, gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, és az önmagukban ismert módszerek szerint, például a szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó-eljárással állíthatók elő. Az így nyert gyógyászati készítmények körülbelül 0,1—75%, főként körülbelül 1-50% aktív anyagot tartalmaznak.

A következő példákban közelebbről mutatjuk be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban és a részekre vonatkozó adatokat súlyrészekben adtuk meg. Ha másképp nincs definiálva, az oldószerek lepárlását csökkentett nyomáson, például körülbelül 15 Hgmm és 100 Hgmm közötti nyomáson végezzük. A példák kitermelése 14 és 79% között van.

1. példa

4,9 g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 2,54 g l-(4piperidil)-2-imidazoIidinon, 5 g vízmentes nátriumkarbonát és 100 ml 4-metil-2-pentanon keverékét 3 napon át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így az X_a képletű l-(l-[2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-píperidilj-2-imidazolidinont kapjuk, mely 125°-on olvad.

A terméket 10 ml forró izopropanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 5 n izopropanolos brómhidrogénnel semlegesítjük, és a keletkezett csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. így a megfelelő hidrobromidot kapjuk, mely bomlás közben olvad 220-22 l°-on.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

6,7 g allicianid 30 ml petroléterrel készített oldatához keverés közben -15°-on lassan lóg bróm 10 ml petroléterrel készített oldatát adjuk. Az oldószer lepárlása után a 3,4-dibróm-butironitrilt kapjuk olajos anyag alakjában. A termelés megegyezik az elméletileg számítottal.

g pirokatechin és 50 g vízmentes káliumkarbonát keverékét 100 ml acetonban, keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ehhez a reakcióelegyhez 5 azonos részletben, összesen 227 g 3,4-dibróm-butironitrilt adunk. Az első részlet hozzáadása után további 50 g káliumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez, ezt követi a nitril második részletének lassú ütemben történő adagolása. Ezt háromszor megismételjük, mikor is a káliumkarbonát mennyisége 40—40 g és a nítrilé a fent említett azonos mennyiségű részlet. Ezután a keverés megkönnyítése céljából acetonnal hígítjuk a reakcióelegyet, majd 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben, végül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot desztilláljuk, és a 0,15 Hgmm nyomáson 105°-on fonó frakciót felfogjuk, így az l,4-benzodioxán-2-il-acetonitrilt kapjuk.

111 g l,4-benzodioxán-2-il-acetonitril, 63,5 ml kénsav, 160 ml ecetsav és 160 ml víz keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet jégre öntjük, a keletkezett szilárd anyagot elválasztjuk, és benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így az 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat kapjuk, mely 100°-on olvad.

16,5 ml 70%-os benzolos nátrium-bisz-(2-metoxietoxi)-alumíniumhidrid oldatot nitrogén atmoszférában forralunk visszafolyatás közben, és 5,8 g 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsav 100 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, és lassan 20 ml 25%-os kénsavba öntjük. A keveréket szűqük, az oldószert lepároljuk, A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így olajos anyag alakjában nyerjük a 2-(2-hidr oxietil)-1,4-benzodioxánt.

Ez utóbbi vegyület 3,6 g-jának, 5,7 g p-toluolszulfonilkloridnak és 20 ml vízmentes piridinnek a keverékét 2 órán át keverjük jéggel történő hűtés közben. A keverékhez ezután jeget adunk, a keletkezett szilárd anyagot szűrjük, és etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így a 2-(2-toziIoxietii)-l,4-benzodioxánt nyeljük, mely 82-83°-on olvad.

1,6 g 4-aminopiridin 7 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben, 40°-on 2 g 2-klóretilizocianátot adunk. A reakcióelegyhez 2 óra múlva 28 ml vizet adunk, és a keverést még két órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk. így az 1 -(4-piridil)-3-(2-klóretiI)-karbamidot kapjuk, mely 120—122°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 2,66 g-jának 4 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 2,68 g 30,8%-os metanolos nátriummetilát-oldatot adunk, és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet forrón szüljük, forró metanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 90%-os vizes etanolból átkristályosítjuk, így az l-(4-piridil)-2-imidazolidinont kapjuk, mely 204— 207°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 5 g-jának 45 ml vízzel készített oldatát 0,8 g 10%-os ruténium-szén katalizátor jelenlétében, 120°-on, 120 atmoszféra nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-petroléter elegyből kristályosítjuk át. így az l-(4-piperidil)-2-imidazolidinont kapjuk, mely 155 —157°-on olvad.

2. példa g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben 4 g l-íl-[2-(l-l,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-piperidilj-2-imidazolidinon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát

182 941 adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 ml etilacetátot, 1 ml vizet, 2 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldatot és 3 ml vizet adva hozzá megbontjuk. A keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 25 ml fonó propanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 1,35 g fumársav 25 ml forró izopropanollal készített oldatát adjuk, a képződő csapadékot szüljük. így az 1-1-(1-(2-(1,4-benzodioxán-2-il)etil]-4-piperidilJ-2-imidazolidinon-fumarátot kapjuk,mely 210—213°-on olvad. (a][) = —30° (metanol).

Hasonló módon állítjuk elő a jobbra forgató tulajdonságú sót is, amely 210—213°-on olvad. [«(□ = +30,8° (metanolban).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

19.4 g l,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat és 12,1 g d-ametil-benzilamint oldunk 100 ml fonó izopropanolban. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, a keletkezett sót kiszűrjük, és izopropanolból ötször kristályosítjuk át. A kísérletek azt mutatják, hogy ez az említett sav optikai szétválasztásához szükséges. A savat híg sósavval szabadítjuk fel, a keveréket dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. így a d-l,4-benzodioxán-2-ilecetsavat kapjuk (a]j) = +49° (etanol).

Hasonló módon állítjuk elő Ι-α-metil-benzilamin alkalmazásával a másik savantipódot |aJjj = -49“ (etanol).

Az említett 1-savat 60 ml tetrahidrofuránban egy órán át keverjük 3,4 g karbonildiimidazollal. Ezután 3,05 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidínon 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 1 n sósavval és 5%-os vizes nátriumhidroxidoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az 1(1-(2-(1-1,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-piperidílJ-2-imidazolidinont kapjuk.

3. példa

3,34 g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 1,83 g l-(4piperidil)-2-hexahidropirimidinon, 4 g nátriumkarbonát és 80 ml 4-metil-2-pentanon keverékét 3 napon át forraljuk visszafolyatás közben. A forró reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját ammóniumhidroxid hozzáadásával bázisosra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etanolban oldjuk, az oldatot 4,5 n sósavas etanollal megsavanyítjuk, hűtjük és szűrjük. így az 1 - (1 -(2-(1,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidil]-2-hexahidropirimidinon-hidrokloridot kapjuk, mely 253-255°on olvad.

Ugyanilyen módszenei állítjuk elő az 1-(1-(2-( 1,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidil5-2-benzimidazolidinon-hidrokloridot is. Ez a termék 185—189°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

62.5 ml 1,3-diaminopropán 100 ml etanollal készített oldatához keverés és jéggel történő hűtés közben 30 g l-benzil-4-piperidont csepegtetünk. A keveréket 2 g előredukált platinaoxid felett, 50°-on és 2,7 g atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 9 órán át. Az elméletileg számított hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot desztilláljuk. A 0,2 Hgmm nyomáson a 145 —160°-on forró frakciót fogjuk fel. így a 4-(3-amino-propilamino)-l-benzilpiperidint kapjuk.

Ez utóbbi vegyület 24,1 g-ját oldjuk 100 ml tetrahidrofuránban, majd keverés és jéggel történő hűtés közben : 8,3 g 1,1-karbonildiimidazol 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 8 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, es etanolból átkristályosítjuk. így az l-(l-benzil-4piperidil)-2-hexahidropirimidinont kapjuk, mely 178—

80°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 8 g-jának 100 ml 1:1 arányú etánol-ecetsav eleggyel készített oldatát 1,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor felett 4 órán át hidrogénezzük 50°-on és 2,7 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet egy szűrőelemen át szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk. A keverékhez 50%-os tízes nátriumhidroxidoldatot adva a pH-t erősen élkálikusra állítjuk, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot e tanolból kristályosítjuk át. így az l-(4-pij>eridil)-2-hexahidropirimidinont kapjuk, mely 206—210 -on olvad.

Az l-(4-piperidil)-2-benzinűdazolidinon előállítását a 3 929 801 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik.

4. példa g 1 -(2-(1,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-(2-amino-etiltmíno)-piperidin 10 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatához 25°-on 1,4 ml széndiszulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd egy csepp tömény sósavat adunk hozzá, és további 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk hűlni, majd ízűtjük, és a szűredéket etanollal mossuk. így az 1-jl-[2í 1,4 - benzodioxán - 2 il) - e tíl]- 4 -piperidil(-2-imidazolidinúon-hidrokloridot kapjuk, mely 292°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 2-(2-toziloxietil)-! ,4-benzodioxán, 10 g 4-piperidion-hidrokiorid, 20 g vízmentes nátriumkarbonát és ’ 60 nrl dimetilformamid keverékét 48 órán át keverjük erősen, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet ízűrjük, a szűredéket kis mennyiségű dimetilformamiddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot sósavval extraháljuk, az extraktum pH-ját 50%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásává· alkálikusra állítjuk, majd metilénkloriddal rxtraháljuk. Ez utóbbi extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így a 2-[2-(4-oxopiperidino)-etil]-l,4-benzodioxánt kapjuk, mely állás közben megszilárdul.

Ez utóbbi vegyület 18 g-ját oldjuk 150 ml etanolban, majd 23 ml etiléndiamin 30 ml etanollal készített oldatát < djuk hozzá, ezután az egészet 2 g elöhidrogénezett platinaoxid felett, 50°-on és 3 atmoszféra nyomáson a szükséges mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepótoljuk. így az 1-(2-(1,4-benzodioxán-2-il)-etil/-4-( 2amino-etilamino)-piperidint kapjuk olajos anyag alakjáb an.

5. példa

Az előző példákban leírt eljárások szerint, előnyösen a következő táblázat „Példa” oszlopában említett példákban leírt eljárások szerint, egyenértéknyi mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva a következő (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő (a táblázatban említett vegyületek Rí = R₂ = H, (R₃ + R₄) = (CH₂)₂, X = O és p = q = 2 [a 2-helyzet a Ph csoportban Y-nál van]):

-6182 94 ί

Vegyület száma	Ph	Y	m	R_s Só Példa Op.,°C
1	1,2-fenilén	0	1	H	HCl	1	250- 251
2	1,2-fenilén	0	3	H	HCl	2	280-285
3	1,2-fenilén	0	2	fenil	HCl	1	263-265
4	4-CH₃ -C₆H₃	0	2	H	HCl	1	245-246
5	5-CH₃-C₃H₃	0	2	H	HCl	1	218-220
6	6-CH₃O-C₃ H,	0	2	H	HCl	1	261-271
7	1,2-fenüén	s	2	H	-	2	95-99

A különböző kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 2,4 g nátríumcianíd, 4 ml víz és 20 ml etanol keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a nyers nitril 5 g-ját 2,8 ml kénsavval, 7,2 ml vízzel és 7,2 ml ecetsavval 48 órán át forraljuk visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, és vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal visszaextraháljuk. Az alkálikus oldatot sósavval megsavanyítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A nyers sav 2,5 g-ját oldjuk 25 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot 30 percen át keverjük 3 g karbonildiimidazollal. A keverékhez 2,4 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidiniont adunk és egy éjszakán át keveqük. Ezután bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumhidroxidoldattal és 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az 1-}l-[3-(l,4-benzodioxán-2-il)-propionil]-4-piperidil j-2-imidazolidinont kapjuk.

12,6 g N-fenil-etiléndiamin 200 ml metanollal készített oldatához először 50 ml 4,1 n sósavat, majd 18,9 g l-benzil-4-piperidon 100 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük. Ezután részletenként, keverés közben és szobahőmérsékleten 9,45 g nátriumciánbórhidridet adunk hozzá. 72 óra múlva a keveréket szűqük, a maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 12,5%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával bázisosra állítjuk. Ezután metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így az l-benzil-4-(2-fenilaminoetilamino)-piperidint kapjuk.

Ez utóbbi vegyület 14 g-ját 100 ml vízmentes benzolban oldjuk, és keverés közben szobahőmérsékleten 170 ml 12,5%-os benzolos foszgénoldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveqük, a zselatinszerű csapadékot egy zsugorított üvegszűrővel ellátott tölcséren átszűrjük, és a szűredéket forró vízben oldjuk. Az oldat pH-ját ammóniumhidroxid hozzáadásával bázisosra állítjuk, és a képződő csapadékot szűrjük, így az l-(l-benzil-4-piperidií)-3-fenil-2-imidazolidinont kapjuk, mely 168—170°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 10 g-ját oldjuk 200 ml 1:1 arányú etanol-ecetsav elegyben, és 1 g 10%-os, palládium-szén katalizátor felett 8 órán át hidrogénezzük, 50°-on és 2,7 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet egy szűrő elemen átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradék pH-ját 25%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával bázisosra állítjuk, és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. így az l-(4-piperidil)-3-fenil-imidazolidinont kapjuk.

13,4 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját visszafolyatás közben forraljuk. Ehhez a szuszpenzióhoz 48,6 g 2-(7-metill,4-benzodioxán-2-il)-ecetsav kis mennyiségű tetrahidro‘uránnal készített oídatát csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben, ezután lehűtjük, majd 13,4 ml víz, 13,4 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldat és 40 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A keveréket ezután szűrjük, a maradékot egy molekulár desztilláló készüléken desztilláljuk, és a 155—165°-on 0,1 Hgmm nyomáson forró frakciót foguk fel, ami színtelen olajos anyag. így a 2-(2-hidroxi-etil)-7-metil-l,4-benzodioxánt kapjuk.

g 2-hidroxi-tiofenol 660 ml acetonnal készített oldatához keverés és visszafolyatás mellett történő forralás közben először 42 g káliumkarbonátot adunk, majd

33,5 g 3,4-dibrómvajsavnitril 50 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd további három alkalommal egy második, harmadik és negyedik részlet 42—42 g káliumkarbonátot és 33,5—33,5 g 3,4-dibrómvajsavnitrílt adunk hozzá. Ezután 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben, hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot egy visszafolyó hűtővel ellátott készülékben desztilláljuk 185°-on és 0,5 Hgmm nyomáson. így a 2-(l,4-benzoxatian-2-il)-acetonitrilt kapjuk.

g 2-(l,4-benzoxatian-2-il)-acetonitril, 85 ml víz, 85 ml ecetsav és 32,6 ml kénsav keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, jégre öntjük, és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így a megfelelő karbonsavat kapjuk olajos anyag alakjában. Ezt a vegyületet a 2. példában leírt eljárás szerint először karbonildiimidazollal, majd l-(4-piperidil)-2-imidazolidinonnal reagáltatva a kívánt amidot kapjuk.

6. példa g l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-(2-amino-etilamino)-piperidin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5°-on keverés közben 1,58 gbrómcián 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 2 óra múlva a reakcióelegyet szüljük, és a maradékot kis mennyiségű vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját nátriumhidroxid hozzáadásával erősen bázisosra állítjuk, majd metilénkloriddal extrahálunk. Az extraktumot szárítjuk, és bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízmentes etanolban oldjuk. Az oldathoz 0,1 g nátriummetoxidot adunk, a keveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a keveréket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kis mennyiségű izopropanolban oldjuk. Az oldatot dietiléteres oxálsavoldattal semlegesítjük, és a keletkezett csapadékot szüljük, így az 1 jl-[2-(í ,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilJ-2imino-imidazolidin-oxalátot kapjuk, mely bomlás közben olvad 215—220°-on.

7. példa

Egyenként 5 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása:

Alkotórészek l-}l-[2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilj-2imidazolidinon 50 g

Tejcukor 1157 g

Kukoricakeményítő 75 g

-7182 941

Polietilénglikol 6000 75 g

Talkumpor 75 g

Magnéziumsztearát 18 g

Desztillált víz q.s.

Eljárás:

Az összes por alakú alkotórészt egy 0,6 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével egy megfelelő keverős készülékben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a polietilénglikol 150 ml vízzel készült forrásban lévő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porkeverékhez adjuk, majd további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán szitáljuk át, végül 6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.

Egyenként 2,5 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 kapszula előállítása:

A lkot órészek

1- (1-(2-(1,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidil { imidazolidinon 25 g

Tejcukor 1875 g

Talkumpor 100 g

Eljárás:

Az összes por alakú alkotórészt egy 0,6 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyagot először a talkummal, majd a tejcukorral egy megfelelő keverős készülékben homogenizáljuk. 3. számú kapszulákban megfelelő töltőkészülékkel 200—200 mg keveréket töltünk.

A többi példában leírt eljárás szerint előállított termékek felhasználásával hasonlóképpen állíthatunk elő tabletta, illetve kemény zselatinkapszula alakú gyógyászati készítményeket.

8. példa g jl- 1-(2-(1,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidílJ-2imidazolidinon kis mennyiségű etanollal készített oldatához 0,78 g fumársav forró etanollal készített oldatát adjuk. A keveréket 0°-ra hűtjük, és a képződött csapadékot elválasztjuk. így a megfelelő fumarátot kapjuk, mely 90°-on olvad.

9. példa

3,47 g 1-(1-(2-(1,4-benzodioxatián-2-il)-etil]-4-piperidilj-2-imidazolidinon (5. példa 7 szám) 10 ml dioxán és 10 ml metanol elegyével készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,8 g nátrium-metapeqodát 20 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. 2 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, és a keveréket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk át. így az l-(l-[2-(4-oxo-l,4-benzoxatian2- il)-etil]-4-piperidilj-2-ímídazolídmont kapjuk, mely 145°-on olvad.

10. példa

0,5 g l(l-[3-(l,4-benzodioxán-2-il)-l-propenilj-4-piperidilj-2-imidazolidinon, 25 ml 1:1 arányú etanol ecetsav elegy és 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátor keverékét szobahőmérsékleten, 2,7 atmoszféra nyomáson egy mólegyenértéknyi hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját vizes ammónia hozzáadásával bázisosra állítjuk. A keveréket netilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kis mennyiségű izopropanolban oldjuk. Az oldatot sósavas etanol hozzáadásával megsavanyítjuk, és a keletkezett csapadékot szüljük. így az 1-(1-(3-( l,4-benzodioxán-2-il)-propil]-4-piperidil)-2imidazolidinon-hidrokloridot kapjuk, mely bomlás közben olvad 282—285°-on.

A termék azonos az 5. példa 2 számú vegyületével.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 2-(l,4-benzodioxán-2-il)-oxiránt, 2g káliumcianidot, 2 g ammóniumkloridot és 25 ml dimetilformamidot 3 napon át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot 11 ml ecetsav, 11 ml víz és 4 ml kénsav keverékével 24 órán át visszafolyatás közben forralva dehidráljuk. Ezután jéggel hígítjuk, dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. így a 3-(l ,4-benzodioxán-2-il)-akrilsavat kapjuk. E vegyület 5 g-jának 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5,5 g karbonildiimidazóllal kezeljük, és 30 percen át keverjük. Ezután 4,6 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidinon 25 ml izopropanollal készített oldatát adjuk hozzá, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot ecetsavetilészterben oldjuk, az oldatot egymást követően vízzel, híg vizes nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, jéggel lehűtjük, és 20 ml 1,2 mólos alán-trietilamin-komplexet csepegtetünk hozzá keverés közben. 5 óra múlva a hideg keveréket 10 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldattal kezeljük. A szerves só pasztaszerű iszapjáról a szerves oldószeres réteget dekantáljuk, és bepároljuk. így az l-(l-[3(1,4-benzodioxán-2-il)-1 -propenil]-4-piperidil j-2-imidazolidinont kapjuk.

11. példa g 2-(2-toziloxietil)-6,7-diklór-l,4-benzodioxánt, 1,69 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidinont, 10 g vízmentes nátriumkarbonátot és 100 ml 4-metil-2-pentanont 2 napon át forralunk visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így az 1-(1-(2(6,7-diklór-l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilj-imidazolidinont kapjuk, mely 165°-on olvad.

A terméket 10 ml forró etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 5 n sósavas etanollal semlegesítjük, és a csapadékot etanol-dietiléter elegyből kristályosítjuk át. így a megfelelő hidrokloridot kapjuk, mely 250 -on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g pirokatechin 200 ml dietiléterrel készített oldatához lassan (két óra alatt) összesen 93 g szulfurilkloridot adunk keverés közben, a hőmérsékletet körülbelül 0 -on tartjuk. A reakcióelegyet 2 napon át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd bepároljuk, és a maradékot kétszer kristályosítjuk át benzolból. így a 4,5-diklórpirokatechint kapjuk, mely 85-90°-on olvad. 53,4 g

4,5-diklór-pirokatechint, 33 g vízmentes káliumkarbonátot és 800 ml acetont forralunk és keverünk visszafolyatás közben, és ilyen körülmények között öt azonos rész-8182 94 i leiben összesen 89 g 3,4-dibróm-butironitrilt csepegtetünk hozzá. így további 20 g káliumkarbonátot és lassan a nitril második részét adjuk a reakcióelegyhez. Ezt még háromszor ismételjük meg. Egy rész nitrilre 2020 g káliumkarbonátot használunk. A keverés megkönnyítésére a reakcióelegyet acetonnal hígítjuk. Ezután 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Aktív szénnel történő derítés közben izopropanolból kristályosítjuk át a maradékot. így a 6,7-diklór-1,4-benzodioxán-2-il-acetonitrilt kapjuk, mely 110°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 59g-jának, 24 ml kénsavnak, 24 ml ecetsavnak és 60 ml víznek a keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vízre öntjük. A keletkezett szilárd anyagot elválasztjuk, és vizes etanolból kristályosítjuk át. így a 6,7-diklór-l,4benzodioxán-2-il-eeetsavat kapjuk, mely 145—147 -on olvad.

Ez utóbbi vegyület 2,63 g-ját oldjuk 40 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-benzol elegyben, és nitrogén atmoszférában 5,5 ml 70%-os nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidridhez adjuk, melyet visszafolyatás közben forralunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 2 és fél órán át forraljuk visszafolyatás közben, lehűtjük, és lassan 6,7 ml 20%-os kénsavba adagoljuk. A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot többször mossuk telített vizes nátriurnhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátriumkloridoldattal, majd szárítjuk és bepároljuk. így a 2-(2-hidroxietil)-6,7-diklór1,4-benzodioxánt kapjuk olajos anyag alakjában. A termék 0,1 Hgmm nyomáson 180—190°-on forr.

Ez utóbbi vegyület 15,2 g-ját, 17,5 g p-toluolszulfonilkloridot és 40 ml vízmentes piridint 2 órán át keverünk jéggel történő hűtés közben. A reakcióelegyhez jeget adunk, a keletkezett csapadékot szűrjük, és-etilacetátból átkristályosítjuk. így a 2-(?-toziloxietil)-6,7-diklór-1,4-benzodioxánt kapjuk, mely 135—1 38°-on olvad.

12. példa

100 g lítiumalumíniumhidrid 6500 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 2—6°on részletenként 100 perc alatt összesen 450 g d-l-}l-[2(1 -1,4 -be nzodioxán-2-il) -ace til ]-4-pipe r í d il j-2-imidazolidinont adunk. A reakcióelegyet 19 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután ismét lehűtjük, és először 100 perc alatt, 8—12°-on 100 ml vizet, majd 100 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldatot és 300 ml vizet adunk hozzá. Ezután 30 percen át keveijiik hűtés közben, majd további 90 percen át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, a szűredéket 2000 ml tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. így az 1-1 -[2-(1,4benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidil]-2-imidazolidinont kapjuk, mely 119 122°-on olvad [a]^,⁵ = 47,3° (c = 1, metanolban).

A keletkezett vegyület 1191 g-ját oldjuk 3000 ml 957+os vizes etanolban, 60°-on, majd az oldatot 120 g aktív szénnel keveqük 5 percen át. Ezután szűrjük, a szűredéket 200 ml.95%-os etanollal mossuk, majd a szűrlethez 60°-on 441 g fumársav 7200 ml 95%-os etanollal készített oldatát adjuk. A keletkezett szuszpenziót 1000 ml 95%-os etanollal hígítjuk, majd 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, a szűredéket 500 ml 95%-os etanollal és 800 ml vízmentes dietiléterrel mossuk. így az 1-1-Jl-(1-2-(1,4-benzodioxán2-il)-etil]-4-piperidilí-2-imidazolidinon-fumarátot kapjuk, nely bomlás közben olvad 216—217°-on. [a]p⁵ = 31,6° íc = 13,73 mg/ml vízben). A termék azonos a 2. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1134 g bróm 1400 ml etilacetáttal készített oldatához Keverés közben 90 perc alatt —10° és 0° közötti hőmérsékleten 472 g allilcianidot csepegtetünk. A keletkezett oldatot egy adagban, keverés közben, nitrogén atmoszférában adjuk egy olyan oldathoz, melyet 705 g brenzkatechinből és 1987 g vízmentes káliumkarbonátból, 5000 ml visszafolyatás közben forralt etilacetáttal készítettünk. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szűrjük, a szűredéket 2000 ml etilacetáttal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és a 138°/1,4—131 °/1,1 Hgmm forráspontú frakciót fogjuk fel. így az 1,4-benzodioxán-2-il-acetoniti'ilt kapjuk.

Ez utóbbi vegyület 1647 g-ját 2760 ml jégecetben oldjuk, és 858 ml tömény kénsav és 2670 ml víz forró elegyéhez adjuk, majd az egészet 17 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 8200 ml hideg vízbe öntjük, 3 órán át keverjük, szűrjük, és 9000 ml vízzel mossuk. így az 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat nyerjük, mely 87—90°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 3374 g-ja és 3500 ml vízmentes etanol keverékét 2105 g 1-a-metil-benzilamin 500 ml vízmentes etanollal készített oldatához adjuk, és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 napon át hagyjuk állni 4-5°-on, a keletkezett sót kiszűrjük, és 400 ml etanollal, 400 ml dietiléterrel és 1200 ml izopropanollal mossuk. A csapadék 2070 g-ját 2000 ml etanolból átkristályosítjuk, és a kristályos anyagot 500500 ml etanollal és dietiléterrel mossuk. így az l-l,4-ben^jzodioxán-2-il-ecetsav-l-a-metil-benzilammóniumsót kapjuk, mely 132—133°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 1827 g-ját 10 000 ml 1 n sósavban oldjuk, és keverés közben 20 perc alatt 6000 ml dietilétert adunk hozzá, és még 20 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 3000 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat 1000 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az l-l,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat nyerjük, mely 83-85°-on olvad [ajp⁵ = —55,42° (c = 12,325 mg/ml metanolban).

Ez utóbbi vegyület 400 g-ját, 2000 ml toluolt és 320 ml tionilkloridot 3 órán át keverünk 80°-on, majd bepároljuk. A maradékot 500 ml kloroformban oldjuk, az oldatot ismét bepároljuk. így az l-l,4-benzodioxán-2il-acetilkloiidot kapjuk, mely 60—62°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 434 g-ját 1000 ml kloroformban oldjuk, majd ezt az oldatot 2 óra alatt 400 g 1 -(4-piperidil)-2-imidazolidinon, 4000 ml kloroform és 2600 ml 1 n vizes nátriumkarbonátoldat keverékéhez adjuk keverés közben 20-23°-on. Két óra múlva a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 1000 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 1000 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1000 ml vízmentes dietiléterrel trituráljuk, szűrjük, és a maradékot további 1000 ml dietiléterrel mossuk.

így a d-1 - jl-[2-(l-1,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-piperidilj-2-imidazolidinont kapjuk, mely 161 —163°-on olvad [α]θ⁵ = +5,9° (c = 1, kloroformban).

-9182 941

13. példa g l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il-etil]4-(2-amiino-etilamino)-piperidin 25 ml izopropanollal készített oldatához keverés közben először 1,65 ml 4 n sósavas etanolt, majd 0,45 g ammóniumcianátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben, azután bepároljuk, és olajfürdőben 4 órán át melegítjük 130°-on. A maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml forró izopropanolban oldjuk, és keverés közben 0,77 g fumársavat adunk hozzá. Lehűtve az 1 - ί 1 -[2 -(1,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidilj -2 -imidazolidinon-fumarát válik ki, mely 190°-on olvad.

14, példa g l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-(2-amino-etilamino)-piperidint és 8 g karbonildiimidazolt 100 ml tetrahidrofuránban egy éjszakán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml metilénkloridban oldjuk, és háromszor extraháljuk 50—50 ml vízzel. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró izopropanolban oldjuk, és keverés közben 3,8 g fumársavat adunk hozzá. Lehűtés közben az l-jl-[2-(l,4benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilí-2-imidazolidinonfumarát válik ki, mely 190°-on olvad.

75. példa g li[l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-(l,2,5,6-tetrahidropiridil)j-2-imidazolidinont oldunk 100 ml ecetsav és 50 ml víz elegyében, 1 gplatinaoxidot adunk hozzá, és a keveréket 60°-on és 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük egy egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet, 3n nátriumhidroxidoldat-felesleget(10 pH-értékig) és 100 ml metilénkloridot adunk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró izopropanolban oldjuk, és keverés közben 3,8 g fumársavat adunk hozzá. Hűtés közben a l-Jl-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidili2-imidazolidinon-fumarát válik ki, mely 190°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 4,9 g l-(4piridil)-2-imidazolidinon és 0,3 g káliumjodid oldatát egy éjszakán át 90°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk, és keverés és hűtés közben 2 óra alatt 30 g nátriumbórhidridet adunk hozzá részletenként. A reakcióelegyet kis térfogatúra pároljuk be, 100 ml vízzel hígítjuk, és 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így az l-|l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4(l,2,5,6-tetrahidropiridil)j-2-imidazoIidinont kapjuk, melyet mint kiindulási anyagot reagáltatunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű N-oxaciklil-alkil-piperidil-diaza-vegyületek — mely képletben Ph szubsztituálatlan 1,2-feniléncsoportot vagy

1—2 azonos vagy különböző szubsztituenst tartalmazó 1,2-feniléncsoportot jelent, ahol a szubsztituensek a következő csoportok: rövid10 szénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxiesoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,

R₃ és R₄ együtt egy fenti jelentésű Ph-csoportot vagy rövidszénláncú alkiléncsoportot jeíent, mely a két nitrogénatomot 2-4 szénatommal választja el,

Rs hidrogénatom vagy HPh-csoport, ahol Ph jelentése a fenti,

X oxocsoport, tioxo- vagy iminocsoport,

Y oxigén-kénatom, vagy szulfmilcsoport, m egy egész szám, melynek értéke 1-4, p és q egyaránt egész szám, értékük 1—3 úgy, hogy p + q = 4 —, valamint racemátjaik, optikai antipódjaik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy oxaciklusos alkanol (III) általános képletű reakcióképes észterét — mely képletben Z egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és Ph, Y és m a fenti — vagy (IV) általános képletű 1-szubsztituálatlan piperidildiaza-vegyülettel — ahol R₃, R₄, R₅, X, p és q a fenti — kondezáljuk, vagy

b) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol

R₃ ... R₄-NH—R5 általános képletű csoportot jelent és Ph, Y, E.₃, R₄ és R₅ a fent megadott - egy szénsav-származékkal, azaz ammónium-cianáttal vagy -tiocianáttal, egy rövidszénláncú izokarbamiddal vagy -izotiokarbamiddal, halogén-cianiddal vagy cián-amiddal, szén-diszulf ddal vagy karbonil-szulfiddal, egy szénsav-halogeniddel vigy 1,1-karbonil-diimidazollal — reagáltatunk, vagy

c) egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol Ph, Y, R₃,R4,R_S, X, m, p és q a fenti jelentésű — redukálunk, vagy

d) egy (VIII) általános képletű vegyületet — ahol Ph, Y, R₃, R_4i R₅, X, m, p és q a fenti jelentésű és x és y egyaránt egész szám, értékük 0 vagy 2 és összegük 2 vagy 4 — hidrogénezünk, és kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vrgyületet, ahol Y jelentése kénatom, valamely gyenge oxidálószerrel oxidálunk, és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává, vagy valamely keletkezett savaddíciós sót a szabad veg/ületté, vagy valamely más savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomer vagy racemát elegyet az egyes izomerekre vagy racém vegyületekre választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett racém vegyületet az egyes optikai antipódokra hasítunk.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, melyekben Z egy eios szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot jelent és Ph, Y és m az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1978. március 20.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázisos kondenzálószer jelenlétében végezzük.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázisos szer jelenlétében végezzük.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.)
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel végezzük.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.)

-10182 941
6. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót katalitikusán aktivált hidrogénnel végezzük.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.)
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5 foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezen vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, mely képletben Ph szubsztituálatlan, vágj' rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, halogénatommal vagy trifluor-metilcso- 10 porttal monoszubsztituált 1,2-feniléncsoportot jelent,

R₃ és R₄ együtt egy Ph- vagy egy rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, mely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el, R₅ hidrogénatomot vagy HPh csoportot jelent, X oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, Y 15 oxigén-kénatom, vagy szulfinilcsoport, m egész szám, amelynek értéke 1—4, p és q szintén egész számok, értékük 1—3, úgy, hogy p + q = 4, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.) 20
8. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezen vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, mely képletben Ph szubsztituálatlan vagy legfeljebb 4 szénatomot tártál- 25 mazó alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-Tnetilcsoporttal monoszubsztituált 1,2-feniléncsoportot jelent, R₃ és R₄ együtt jelent egy 2—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot, mely a két nitrogénatomot 2-3 szénatommal választja el, X oxo-, tioxo- 30 vagy iminocsoport, Y oxigén- vagy kénatom, m egész szám, értéke 1—4, p és q szintén egész számok, értékük 2-2, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.) 35
9. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyület szűkebb körét képező olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint ezen vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói előállítására, mely képletben R hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport, m egész szám, értéke 1—4, n szintén egész szám, értéke 2 vagy 3, és X oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.)
10. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 1-)1-(2-(1,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidi'j-2-imidazolidinon, valamint d- és 1-antipódja és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2-roziloxi-etil)-l,4-benzodioxánt és l-(4-piperidil)-2-imidazolidinont, illetve d-1 -)l-(2-(1l,4-benzodioxán-2-il-acetíl]-4-piperidiíj-2-imidazolidinont alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1978. március 20.)
11. Eljárás stimuláló és antidepresszív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1 — 10. igénypontok bármelyike szerint (I) általános képletű vegyületet, ahol Ph, R₃, R₄, Rs, X, Y, m p és q az 1. igénypontban megadott jelentésű, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott, hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítőanyagokkal együtt, tabletta, pirula, kapszula, kúp, injekcióoldat alakra feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 19 79. március 19.) (2 db ábra)

-11Ύχ

182 941

NSZO₃: C 07 D 405/11; C 07 D 411/14

CHj. X p_h , z<^CH«>P