JPH1072449A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体

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JPH1072449A
JPH1072449A JP9147738A JP14773897A JPH1072449A JP H1072449 A JPH1072449 A JP H1072449A JP 9147738 A JP9147738 A JP 9147738A JP 14773897 A JP14773897 A JP 14773897A JP H1072449 A JPH1072449 A JP H1072449A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 一定の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患およびその
他病気を治療するために有効な新規ベンズイミダゾール
誘導体を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｂは水素又はアルキル、Ｙは水素又はメチル、
Ｒ1は水素又は置換されていてもよいアルキル、Ｒ2、Ｒ
3及びＲ4は水素、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ
などを示す〕を有するベンズイミダゾール誘導体。これ
ら化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類は、Ｃ
ＮＳ疾患およびストレス関連病の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンズイミ
ダゾール誘導体、それらを含む薬学的組成物、および、
一定の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患およびその他疾患を治
療するためにそれらを使用する方法に関する。本発明の
化合物は、コルチコトロピン放出ファクタ（ＣＲＦ）レ
セプターアンタゴニストである。
【０００２】
【従来の技術】ＣＲＦアンタゴニストは、米国特許 4,6
05,642および同 5,063,245に言及されており、これら特
許は、それぞれ、ペプチド類およびピラゾリノン類に関
し、それぞれ、１９８６年１２月１２日および１９９１
年１１月５日に発行されている。これらは、また、以下
に言及されている：米国を指定国とし、１９９５年６月
６日に出願されたＰＣＴ特許出願PCT/IB95/00439；米国
を指定国とし、１９９５年５月１８日に出願されたＰＣ
Ｔ出願PCT/IB/00373；１９９３年１１月１２日にＰＣＴ
に出願され、１９９５年６月１４日に米国国内段階に入
った米国特許出願08/448,539；１９９３年１１月２６日
にＰＣＴに出願され、１９９５年７月２４日に米国国内
段階に入った米国特許出願 08/481,413；および、１９
９５年４月１９日に出願された米国特許出願 08/254,82
0。これら特許および特許出願は、全て、本明細書にお
いて、参考のためにその全体を引用する。
【０００３】ＣＲＦアンタゴニストの重要性は、例え
ば、米国特許 5,063,245におけるように、文献において
考察されており、この米国特許は、本明細書において、
参考のためにその全体を引用する。ＣＲＦアンタゴニス
トの有する種々の活性についての最近の概略は、M. J.
Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, pages 425 to 4
73 (1991)に見られ、この文献も、また、本明細書にお
いて、参考のために引用する。これら２つおよび他の引
例に記載されている研究に基づき、ＣＲＦアンタゴニス
トは、ヒトおよび動物における、広範な範囲のストレス
関連病、例えば、うつ病、不安、頭痛、刺激性腸炎症候
群、炎症性疾患、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸
病、食欲不振、過食、出血性のストレス、薬剤およびア
ルコール離脱症状、薬剤嗜癖、不妊症、頭の外傷、発
作、および、ストレス誘発感染の治療に有効である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化２】 ［式中、Ｂは、水素または（Ｃ1〜Ｃ10）直鎖または分
岐鎖アルキルであり；Ｙは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、水素、ハロ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ10）直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、そ
のアルキルは、ハロ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミ
ノ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび−Ｎ｛（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル｝2より選択される１個以上の置換基によ
って任意に置換されていてもよく；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシより独立に選択されるか、また
は、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの２つが、水素であり、
他が、ヒドロキシ、ヨウ素、臭素、ホルミル、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣＨ3、−
Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ｛（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル｝2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−ＳＯ2−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルより選択され、上記Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4基の（Ｃ1〜Ｃ4）および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル部
分が、１個または２個のフッ素基によるか、または、ヒ
ドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよ
びアセチルより選択される１個の置換基によって任意に
置換されていてもよい。］で表される化合物およびその
ような化合物の薬学的に許容可能な塩類に係る。
【０００５】本発明の好ましい実施態様は、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4がメチルであり、Ｒ1がメチル、エチルまたは塩
素であり、Ｂがジエチルメチルである、式（Ｉ）で表さ
れる化合物を含む。
【０００６】本発明のその他の特異な実施態様は、以下
を含む： （ａ）Ｙが水素である、式（Ｉ）で表される化合物； （ｂ）Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、フッ素、塩素およ
び（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルより選択される、式（Ｉ）で表
される化合物； （ｃ）Ｂが水素である、式（Ｉ）で表される化合物； （ｄ）Ｙが水素であり、Ｒ1が水素、ハロ、−Ｓ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖もしくは分岐鎖
アルキルである、式（Ｉ）で表される化合物；および、 （ｅ）Ｂが（Ｃ1〜Ｃ4）直鎖または分岐鎖アルキルであ
る、式（Ｉ）で表される化合物。
【０００７】式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心
を有し、したがって、種々のエナンチオマー形として存
在する。本発明は、あらゆる光学異性体（例えば、エナ
ンチオマー類およびジアステレオマー類）および式
（Ｉ）で表される化合物のあらゆるその他立体異性体、
ならびに、ラセミ体およびそれらの他の混合物に関す
る。
【０００８】上記式（Ｉ）は、その式（Ｉ）で表される
ものと同等の化合物を含むが、実際には、１個以上の水
素または炭素原子は、それらの同位体によって置換され
ている。このような化合物は、代謝薬理動力学研究およ
び結合の分析において、リサーチ手段および診断手段と
して有効である。
【０００９】本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合
物の薬学的に許容可能な酸付加塩類および塩基塩類に係
る。本発明の上記塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付
加塩類を製造するために使用することのできる酸類は、
非毒性酸付加塩類を形成するもの、すなわち、薬理学的
に許容可能なアニオン類を含有する塩類、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、サッカレート、ベンゾエート、メタンスルホネー
ト、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−
トルエンスルホネートおよびパーモエート［すなわち、
１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフ
トエート］塩類を形成するものである。
【００１０】本明細書において使用する“ハロ”という
用語は、特に断らない限り、塩素、フッ素、臭素および
ヨウ素を含む。
【００１１】本明細書において使用する“アルキル”と
いう用語は、特に断らない限り、直鎖、分岐鎖または環
式部分あるいはそれらの組み合わせを有する飽和１価の
炭化水素基を含む。
【００１２】本明細書において使用する“１個以上の置
換基”という用語は、利用可能な結合部位の数に基づい
て可能な置換基の１個〜最大数を含む。
【００１３】本発明は、また、（ａ）その治療がＣＲＦ
によって誘発されるかまたは促進される疾患を含むがこ
れらに限定されるものではない、ＣＲＦをそのレセプタ
ー部位で拮抗させることによって影響を受けるかまたは
促進される疾患、または、（ｂ）ヒトを含む哺乳類の、
慢性関節リューマチおよび変形性間接症、痛み、喘息、
乾癬およびアレルギーのような炎症性疾患；骨そしょう
症；一般的な不安症；パニック；恐怖症；強迫性疾患；
外傷後のストレス疾患；ストレスによって誘発される睡
眠障害；線維筋肉痛のような苦痛知覚；大うつ病、単純
症状うつ病、再発性うつ病、子供の虐待誘発うつ病を含
むうつ病、月経前の精神不安障害、月経前の症候群に付
随する気分障害、産後のうつ病のような精神不安ならび
に気分変調；双極性の疾患；循環気質；疲労症候群；ス
トレス誘発頭痛；心理社会的小人症；癌；過敏な腸症候
群、クローン病；潰瘍；下痢；痙攣性の結腸；ヒト免疫
欠損性ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、
パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性
障害疾患；胃腸病；食欲不振および過食症のような摂食
障害；出血性のストレス；薬品依存症および嗜癖（例：
アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンま
たはその他薬剤への依存症）；薬剤およびアルコール離
脱症状；ストレス誘発精神病性症状；甲状腺機能障害症
候群；不適当な下痢止めホルモン（ＡＤＨ）の症候群；
肥満症；不妊症；頭の外傷；脊髄索の外傷；虚血性の神
経損傷（例：大脳の海馬虚血のような大脳虚血）、興奮
毒性神経損傷；てんかん；発作；ストレス誘発免疫機能
不全のような免疫機能不全（例：豚のストレス症候群、
牛の船積み熱、馬の発作性細動；鶏の拘束によって誘発
される機能不全；羊の進路の向きを変えることによるス
トレスまたは犬におけるヒト−動物交遊関連ストレ
ス）；ストレス誘発熱；筋肉の痙攣；尿失禁；高血圧、
頻拍およびうっ血性の心不全のような心臓血管および心
臓関連の疾患；アルツハイマータイプの老人性痴呆症；
多発性梗塞性痴呆症；筋萎縮性側方軸索硬化症；およ
び、低血糖症より選択される疾患を治療するための薬学
的組成物であって、このような疾患を治療するのに有効
な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許
容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物
に係る。
【００１４】本発明は、また、（ａ）その治療がＣＲＦ
によって誘発されるかまたは促進される疾患を含むがこ
れらに限定されるものではない、ＣＲＦをそのレセプタ
ー部位で拮抗させることによって影響を受けるかまたは
促進される疾患、または、（ｂ）ヒトを含む哺乳類の、
慢性関節リューマチおよび変形性間接症、痛み、喘息、
乾癬およびアレルギーのような炎症性疾患；骨そしょう
症；一般的な不安症；パニック；恐怖症；強迫性疾患；
外傷後のストレス疾患；ストレスによって誘発される睡
眠障害；線維筋肉痛のような苦痛知覚；大うつ病、単純
症状うつ病、再発性うつ病、子供の虐待誘発うつ病を含
むうつ病、月経前の精神不安障害、月経前の症候群に付
随する気分障害、産後のうつ病のような精神不安ならび
に気分変調；双極性の疾患；循環気質；疲労症候群；ス
トレス誘発頭痛；心理社会的小人症；癌；過敏な腸症候
群、クローン病；潰瘍；下痢；痙攣性の結腸；ヒト免疫
欠損性ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、
パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性
障害疾患；胃腸病；食欲不振および過食症のような摂食
障害；出血性のストレス；ストレス誘発精神病性症状；
甲状腺機能障害症候群；不適当なゲリ止めホルモン（Ａ
ＤＨ）の症候群；肥満症；不妊症；頭の外傷；脊髄索の
外傷；虚血性の神経損傷（例：大脳の海馬虚血のような
大脳虚血）、興奮毒性神経損傷；てんかん；発作；スト
レス誘発免疫機能不全のような免疫機能不全（例：豚の
ストレス症候群、牛の船積み熱、馬の発作性細動；鶏の
拘束によって誘発される機能不全；羊の進路の向きを変
えることによるストレスまたは犬におけるヒト−動物交
遊関連ストレス）；ストレス誘発熱；筋肉の痙攣；尿失
禁；高血圧、頻拍およびうっ血性の心不全のような心臓
血管および心臓関連の疾患；アルツハイマータイプの老
人性痴呆症；多発性梗塞性痴呆症；筋萎縮性側方軸索硬
化症；薬品依存症および嗜癖（例：アルコール、コカイ
ン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたはその他薬剤への
依存症）；薬剤およびアルコール離脱症；および、低血
糖症より選択される疾患を治療するための方法であっ
て、前記治療を必要とする対象に、そのような疾患を治
療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物または
その薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に
係る。
【００１５】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類におけ
る早産を防止するための薬学的組成物であって、早産を
防止するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物また
はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担
体とを含む組成物に係る。
【００１６】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類におけ
る早産を防止する方法であって、前記哺乳類に、早産を
防止するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物かま
たはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方
法に係る。
【００１７】本明細書において使用する“早産を防止す
る”という用語は、早期に生ずる出産を防止し、早産の
発生を遅らせることをいう。
【００１８】式（Ｉ）で表される化合物は、以下の反応
スキームおよび考察に示したようにして製造することが
できる。特に断らない限り、続く反応スキームおよび考
察におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＢは、上記定義し
た通りである。
【００１９】
【化３】 スキーム１は、Ｙが水素である式（Ｉ）で表される化合
物を製造する方法を示す。
【００２０】スキーム１を参照すると、２−ブロモ−５
−ニトロ安息香酸メチルエステル（ＩＩ）は、式：
【化４】 で表される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）触媒およびフッ化セシウムの存
在で反応させ、式（ＩＩＩ）で表される化合物を形成す
る。この反応のための好ましい溶剤は、ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ）であるが、その他の反応不活性溶剤、例え
ば、エチルエーテル（“エーテル”）およびテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）も、また、使用することができる。
好ましくは、反応は、約室温で開始し、ついで、反応混
合物を加熱還流する。
【００２１】ついで、式（ＩＩＩ）で表される化合物
は、当分野周知の標準法を使用して加水分解し、式（Ｉ
Ｖ）で表される対応する酸を形成する。例えば、式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物は、メタノール／水溶剤中、水
酸化ナトリウムと反応させることができ、加熱還流され
る。
【００２２】式（ＩＶ）で表される酸は、それを不活性
溶剤、例えば、無水ベンゼンまたは無水トルエン中、第
３級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在でジ
フェニルホスホリルアジドと反応させ、反応混合物を約
１時間還流させた後、混合物を冷却し、ｔ−ブタノール
を加えることによって、式（Ｖ）で表される保護された
アミンに転化することができる。この反応は、一般に、
温度約５０℃〜反応混合物の約還流温度で行われる。
【００２３】それらを付加し、除去するための別個の窒
素保護基および方法は、T. Greene,Protecting Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York,
1991に見ることができる。
【００２４】当分野周知の標準法を使用し、上記工程で
形成される式（Ｖ）で表される生成化合物の還元は、式
（ＶＩ）で表される対応する化合物を生成する。この反
応は、例えば、ラネーニッケルまたはパラジウム担持炭
素のような触媒の存在で、反応不活性溶剤、例えば、メ
タノール、エタノールまたは酢酸エチル中、初期圧約１
気圧〜約４気圧および温度約０℃〜約６０℃で水素を使
用し、達成することができる。典型的には、反応は、溶
剤としてのメタノールで、室温における水素ガス圧約３
気圧で、約０．５〜１．０時間行われる。
【００２５】還元剤および脱水剤の存在で、式（ＶＩ）
で表される化合物の適当なアルデヒドまたはケトンとの
遊離アミノ基の窒素に対する置換基Ｂを付加する反応
は、式（ＶＩＩ）で表される対応する化合物を生成す
る。アルデヒドおよびケトンは、カルボニル炭素原子が
基Ｂの遊離アミノ窒素に対する結合点となるように選択
される。この反応は、脱水剤、例えば、硫酸ナトリウム
または硫酸マグネシウムを使用する無水の条件下で行わ
れる。適当な還元剤としては、ナトリウムトリアセトキ
シボロハイドライドおよびナトリウムシアノボロハイド
ライドが挙げられる。ナトリウムトリアセトキシボロハ
イドライドが好ましい。適当な溶剤としては、酢酸、ア
セトニトリルおよびメタノールが挙げられる。酢酸が、
好ましい溶剤である。反応温度は、約０℃〜約６０℃の
範囲であるのがよく、好ましくは、約２３℃である。
【００２６】式（ＶＩＩＩ）で表される対応する化合物
は、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することによ
って形成することができる。これは、例えば、塩化メチ
レン中トリフルオロ酢酸、または、水中塩酸を使用す
る、当分野周知の標準法を使用して達成することができ
る。
【００２７】式（Ｉ）で表される所望される化合物は、
式（ＶＩＩＩ）で表される対応する化合物を式（ＣＨ3
ＣＨ2Ｏ）3ＣＲ1で表されるオルト酸誘導体と反応させ
ることによって形成することができる。この反応は、一
般に、酸触媒、例えば、濃塩酸、臭化水素酸または硝
酸、好ましくは、濃塩酸の存在で、温度約５℃〜約６０
℃、好ましくは、約２３℃で行われる。
【００２８】スキーム２は、Ｙがメチルである式（Ｉ）
で表される化合物を製造する方法を示す。
【００２９】スキーム２を参照すると、式（Ｖ）で表さ
れる化合物は、ジメチルジスルフィドおよびＮ−クロロ
コハク酸アミドと反応させて、式（ＩＸ）を有する対応
する化合物を形成する。この反応は、一般に、非プロト
ン性溶剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは
ジクロロエタン中、好ましくは、塩化メチレン中、温度
約０℃〜約５０℃、好ましくは、約４０℃で行われる。
【００３０】脱保護工程は、式（Ｘ）で表される対応す
る化合物を生成し、アミノ置換工程は、式（ＸＩ）で表
される対応する化合物を生成し、これらは、スキーム１
に示し上記記載した処理法と類似の処理法を使用して達
成することができる。
【００３１】ＹがＣＨ3である式（Ｉ）で表される化合
物は、式（ＸＩＩ）で表される対応する化合物を還元す
ることによって形成することができる。この還元は、ラ
ネーニッケルまたはパラジウム担持炭素のような触媒の
存在で、反応不活性溶剤、例えば、メタノール、エタノ
ールまたは酢酸エチル中、初期圧約１〜約４気圧、温度
約０℃〜約６０℃で、水素を使用して行うことができ
る。典型的には、反応は、溶剤としてメタノール、室温
における水素ガス圧約３気圧で、約０．５〜１．０時間
行われる。
【００３２】上述の実験部分に特に記載していない式
（Ｉ）で表されるその他化合物の製造は、当業者に明ら
かな上記記載した反応の組み合わせを使用して達成する
ことができる。
【００３３】上記スキーム１およびスキーム２で考察ま
たは示した各反応において、特に断らない限り、圧力
は、重要ではない。圧力約０．５気圧〜約５気圧が、概
して、許容可能であり、周囲圧力、すなわち、１気圧が
便宜上好ましい。
【００３４】式（Ｉ）で表される新規化合物およびそれ
らの薬学的に許容可能な塩類は、哺乳類のそのレセプタ
ー部位でのＣＲＦとして有効であり、したがって、それ
らは、病気に苦しむ哺乳類の前述の疾患および病気の治
療における治療剤として機能することができる。
【００３５】性質が塩基性である（Ｉ）で表される化合
物は、種々の無機酸および有機酸と広範な種々の塩類を
形成することのできる。このような塩類は、動物に投与
するために薬学的に許容可能である必要があるが、実際
には、薬学的に許容不能な塩としての反応混合物である
ことが好ましいことが多く、ついで、アルカリ試薬で処
理することによってそれらを遊離塩基化合物に簡単に転
化し、続いて、それら遊離塩基を薬学的に許容可能な酸
付加塩に転化することができる。本発明の塩基化合物の
酸付加塩類は、その塩基化合物を実質的に当量の選択さ
れた鉱酸または有機酸と水性溶剤媒体中または適当な有
機溶剤、例えば、メタノールまたはエタノール中で処理
することによって容易に製造される。溶剤を注意深く蒸
発させると、所望される固体塩が容易に得られる。反応
を確実に完了させ、所望される最終生成物の最高収率を
得るために、好ましくは、試薬の化学量論量が使用され
る。
【００３６】式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な塩類（“本発明の活性化合物）は、
単独、または、薬学的に許容可能な担体との組み合わせ
で、一回または多数回服用で投与することができる。適
当な薬学的担体としては、不活性固体希釈剤もしくは充
填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が挙げられる。
式（Ｉ）で表される新規な化合物およびそれらの薬学的
に許容可能な担体を合わせることによって形成される薬
学的組成物は、ついで、種々の剤形、例えば、錠剤、粉
末、ロゼンジ、シロップ、注射可能な溶液等で容易に投
与することができる。これら薬学的組成物は、所望とあ
らば、さらなる成分、例えば、芳香剤、結合剤、賦形剤
等を含有することができる。かくして、経口投与に対し
ては、種々の賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、種々の崩壊
剤、例えば、澱粉、メチルセルロース、アルギン酸およ
びある種の錯体シリケートとともに、結合剤、例えば、
ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンおよび
アカシアと合わせて含有する錠剤が使用される。また、
滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクが錠剤化目的に有効であるこ
とが多い。同タイプの固体組成物は、また、ソフトおよ
びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用す
ることができる。このための好ましい物質としては、ラ
クトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコ
ール類が挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経
口投与に対して所望される時、その中の本質的な活性成
分は、種々の甘味剤もしくは芳香剤、着色剤もしくは染
料、および、所望される場合には、乳化剤または懸濁剤
と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリンおよびそれらの混合物とともに合わ
せることができる。
【００３７】非経口投与に対しては、本発明の活性化合
物またはその薬学的に許容可能な塩をゴマ油またはピー
ナツ油、水性ポリプロピレングリコールまたは滅菌水溶
液に含有する溶液を使用することができる。このような
水性溶液は、必要とあらば、適当な緩衝液とすることが
必要であり、その液体希釈剤は、最初、十分な量の食塩
またはグルコースで等張とされる。これら特定の水溶液
は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に対して特
に適当である。使用される滅菌水性媒体は、当業者公知
の標準技術によって、全て、容易に入手可能である。
【００３８】式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な塩類についての有効な投薬量は、医
師に一般的に公知であるような投与の意図するルートな
らびに患者の年齢および重量のようなファクタに依存す
る。投薬量は、また、治療する個々の病気にも依存す
る。例えば、ストレス誘発病、炎症性疾患、アルツハイ
マー病、胃腸病、食欲不振、出血性ストレスならびに薬
剤およびアルコール離脱症状に対する日投薬量は、概し
て、治療を受ける患者について約０．１〜約５０mg/kg
体重の範囲である。
【００３９】本発明の活性化合物およびそれらの薬学的
に許容可能な塩類のＣＲＦアンタゴニスト活性を測定す
るために使用することのできる方法は、Endocrinology,
116 , 1653-1659 (1985) and Peptides, 10, 179-188
(1985)に記載されている。式（Ｉ）、式（ＩＩ）および
式（ＩＩＩ）で表される化合物についての結合活性は、
ＩＣ50値として表され、概して、約０．５ナノモル〜約
１０マイクロモルの範囲である。
【００４０】
【実施例】以下の実施例によって本発明を示す。しか
し、本発明は、これら実施例の特異な詳細に限定される
ものではないことが理解できるであろう。融点は、補正
していない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1ＨＮＭ
Ｒ）およびＣ13核磁気共鳴スペクトル（13ＣＮＭＲ）
は、ジューテロクロロホルム（ＣＤＣｌ3）の溶液につ
いて測定し、ピーク位置は、テトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）より低磁場にppmで表す。ピーク形状は、以下のよ
うに表す。ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｔ：ト
リプレット；ｑ：カルテット；ｍ：マルチプレット；
ｂ：ブロード。
【００４１】実施例において、以下の略号を使用する：
Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＨＲＭＳ＝高
分解能質量スペクトル。
【００４２】実施例 １ ２’，４’，６’−トリメチル−３−ニトロ−ビフェニ
ル−２−カルボン酸メチルエステル ２０mlの無水ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、窒素雰囲
気下、１．４４g（５．５４mmol）のメチル２−ブロモ
−５−ニトロベンゾエート、１．６８g（１１．１mmo
l）のフッ化セシウムおよび１９２mgのテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）を合わせた。
反応物を５分間撹拌し、その時点で、１．００g（６．
０９mmol）のメシチルボロン酸(mesitylboronic acid)
を加えた。溶液を２０時間加熱還流し、ついで、冷却
し、６：１ヘキサン：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を使用
してシリカゲル上で分別すると、減圧濃縮およびトルエ
ンを使用する再結晶後、５．６５g（５４％）の標題化
合物を与えた。
【００４３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.93(s, 6H);
2.30(s, 3H); 3.57(s, 3H); 6.88(s, 2H); 7.47(d, 1
H); 7.62(dd, 1H); 8.17(d, 1H)。
【００４４】実施例 ２ ２’，４’，６’−トリメチル−３−ニトロ−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 窒素雰囲気下、６００mg（２mmol）の実施例１の標題化
合物を、５mlのＴＨＦ、３mlのメタノールおよび５mlの
水と合わせた。この溶液に、３２０mg（８mmol）の水酸
化ナトリウムを加え、得られる溶液を９６時間加熱還流
した。反応物を冷却および減圧濃縮し、水で体積４０ml
に希釈し、酢酸エチル（１×２５ml）で抽出した。水層
を６Ｎの塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ＝１．５の酸性とし、水
層を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。有機抽出物
を、水（２×５ml）、ついで、ブライン（１×５ml）で
洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮すると、５２６mg（９２％）の所望され
る酸（標題化合物）を与えた。
【００４５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.92(s, 6H); 2.3
1(s, 3H); 6.89(s, 2H); 7.47(d, 1H); 7.63(dd, 1H);
8.18(d, 1H)。
【００４６】実施例 ３ （２’，４’，６’−トリメチル−３−ニトロ−ビフェ
ニル−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ２０mlの無水ベンゼン中窒素雰囲気下、５２６mg（１．
８５mmol）の実施例２の標題化合物と０．２５mlのトリ
エチルアミン（ＴＥＡ）とを合わせた。この懸濁液に、
３９８μl（１．８５mmol）のジフェニルホスホリルア
ジドを加え、得られる溶液を１時間加熱還流した。反応
混合物を冷却し、３５３μl（３．７０mmol）のｔ−ブ
タノールを加え、その溶液を１６時間加熱還流した。粗
製の反応混合物を減圧で濃縮し、５：１のヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃを使用してシリカゲル上で分別し、減圧濃縮
後、若干の純粋な生成物を与えた。生成物含有画分をヘ
キサンですり潰すと、追加の生成物が得られ、４３０mg
（６５％）の標題化合物を与えた。
【００４７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.37(s, 9H); 1.9
3(s, 6H); 2.32(s, 3H); 6.08(bs, 1H); 6.96(s, 2H);
7.31(m, 2H); 7.89(m, 1H)。
【００４８】実施例 ４ （３−アミノ−２’，４’，６’−トリメチル−ビフェ
ニル−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ４３０mg（１．２０mmol）の実施例３の標題化合物を含
有するメタノール溶液（３５ml）に、１０％のパラジウ
ム担持炭素（５０mg）を加え、その溶液を５０psi（７
２５kg/cm2）で水素化した。３０分後、反応を停止し、
得られた溶液を濾過して、触媒を除去し、減圧で濃縮す
ると、白色の固体として、３８５mg（９８％）の標題化
合物を与えた。
【００４９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.38(s, 9H); 1.9
3(s, 6H); 2.31(s, 3H); 4.10(bs, 2H); 5.57(bs, 1H);
6.50(d, 1H); 6.77(d, 1H); 6.92(s, 2H); 7.10(dd, 1
H)。
【００５０】実施例 ５ ［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−２’，４’，
６’−トリメチル−ビフェニル−２−イル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気下、５mlの酢酸、２０５mg（０．６２mmol）
の実施例４の標題化合物および１２６μl（１．２５mmo
l）の３−ペンタノンを合わせ、続いて、８９０mg
（６．２９mmol）の粉末硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）
を加えた。その溶液を２０分間撹拌し、その時点で、１
５８mg（０．７５mmol）のナトリウムトリアセトキシボ
ロハイドライド［ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3］を加えた。溶
液を４５分間撹拌し、ついで、炭酸水素塩水溶液（７５
ml）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出し
た。有機抽出物を水（１×２５ml）で、ついで、ブライ
ン（１×２５ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、減圧で濃縮すると、２３２mgの粗製の生成物を与
え、これを９：１のヘキサン：酢酸エチルを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけると、１８６mg（７
４．７％）の標題化合物を与えた。
【００５１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.98(t, 6H); 1.3
3(s, 9H); 1.57(m, 4H); 1.98(s, 6H); 2.32(s, 3H);
3.30(m, 1H); 4.18(bs, 1H); 5.30(bs, 1H); 6.39(d, 1
H); 6.68(d, 1H); 6.92(s, 2H); 7.20(dd, 1H)。
【００５２】13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）10.13, 20.25, 2
1.05, 26.61, 28.03, 55.29, 80.03,110.77, 117.19, 1
27.69, 128.11, 120.80, 135.79, 136.09, 136.57, 14
4.30,153.60。
【００５３】実施例 ６ Ｎ−３−（１−エチル−プロピル）−２’，４’，６’
−トリメチル−ビフェニル−２，３−ジアミン 窒素雰囲気下、１２４mg（３mmol）の実施例５の標題化
合物を１mlのジクロロメタンに溶解し、得られる溶液を
０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ml）を加え、
溶液を周囲温度まで暖めた。１時間後、反応物を減圧で
濃縮し、残渣をジクロロメタン（４０ml）に溶解し、有
機溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２５m
l）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮すると、粗製の標題化合物９４．３mg（１００％）を
与えた。
【００５４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.93(t, 6H); 1.6
0(m, 4H); 1.98(s, 6H); 2.30(s, 3H); 3.08(m, 3H);
3.22(m, 1H); 6.39(d, 1H); 6.61(d, 1H); 6.82(dd, 1
H); 6.95(s, 2H)。
【００５５】実施例 ７ ２−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−４−
（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール 窒素雰囲気下、２mlのトリエチルオルトプロピオネート
中、４７mg（０．１５mmol）の実施例６の標題化合物を
合わせた。この溶液に、１滴の濃ＨＣｌを加えた。溶液
を１８時間撹拌し、ついで、減圧で濃縮した。粗製の生
成物を５mlのＥｔＯＡｃに溶解し、続いて、ＨＣｌで飽
和した３mlのエチルエーテルに溶解した。溶液を減圧で
濃縮し、エーテルですり潰した。得られる固体を濾過
し、エーテルで洗浄すると、標題化合物をそのＨＣｌ塩
として与えた。
【００５６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）0.83(t, 6H); 1.3
3(t, 3H); 1.98(s, 6H); 2.00(m, 4H); 2.20(m, 2H);
2.32(s, 3H); 2.88(q, 2H); 4.08(m, 1H); 6.93(m, 3
H); 7.18(dd, 1H); 7.42(d, 1H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＡＹ ＡＡＹ ＡＢＡ ＡＢＡ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＪ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＣＲ ＡＣＲ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＤＦ ＡＤＦ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＥＥ ＡＥＥ ＡＥＸ ＡＥＸ Ｃ０７Ｄ 235/06 Ｃ０７Ｄ 235/06 235/10 235/10 235/14 235/14

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｂは、水素または（Ｃ1〜Ｃ10）直鎖または分
    岐鎖アルキルであり；Ｙは、水素またはメチルであり；
    Ｒ1は、水素または（Ｃ1〜Ｃ10）直鎖または分岐鎖アル
    キルであり、そのアルキルは、ハロ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび
    −Ｎ｛（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル｝2より選択される１個以
    上の置換基によって任意に置換されていてもよく；
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシより独立に
    選択されるか、または、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの２
    つが、水素であり、他が、ヒドロキシ、ヨウ素、臭素、
    ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＣＨ、−Ｃ
    ＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ル、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ
    ｛（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル｝2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳ
    Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルおよび−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルより選択さ
    れ、上記Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基の（Ｃ1〜Ｃ4）および
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル部分が、１個または２個のフッ素
    基によるか、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミ
    ノ、ジメチルアミノおよびアセチルより選択される１個
    の置換基によって任意に置換されていてもよい。］で表
    される化合物またはそのような化合物の薬学的に許容可
    能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｂが、（Ｃ1〜Ｃ6）直鎖または分岐鎖ア
    ルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが、水素である、請求項１に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、メチルであり、
    Ｒ1が、メチル、エチルまたは塩素であり、Ｂが、ジエ
    チルメチルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、メチル、エチルまたは塩素であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが、水素であり、Ｒ1が、水素、ハ
    ロ、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）直
    鎖もしくは分岐鎖アルキルである、請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 （ａ）その治療がＣＲＦによって誘発さ
    れるかまたは促進される疾患を含むがこれらに限定され
    るものではない、ＣＲＦを拮抗させることによって影響
    を受けるかまたは促進される疾患、または、（ｂ）哺乳
    類における、慢性関節リューマチおよび変形性間接症、
    痛み、喘息、乾癬およびアレルギーのような炎症性疾
    患；骨そしょう症；一般的な不安症；パニック；恐怖
    症；強迫性疾患；外傷後のストレス疾患；ストレスによ
    って誘発される睡眠障害；線維筋肉痛のような苦痛知
    覚；大うつ病、単純症状うつ病、再発性うつ病、子供の
    虐待誘発うつ病を含むうつ病、月経前の精神不安障害、
    月経前の症候群に付随する気分障害および産後のうつ病
    のような精神不安ならびに気分変調；双極性の疾患；循
    環気質；疲労症候群；ストレス誘発頭痛；心理社会的小
    人症；癌；過敏な腸症候群、クローン病；潰瘍；下痢；
    痙攣性の結腸；ヒト免疫欠損性ウイルス感染症；アルツ
    ハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のよ
    うな神経変性障害疾患；胃腸病；食欲不振および過食症
    のような摂食障害；出血性のストレス；薬品依存症およ
    び嗜癖；薬剤およびアルコール離脱症状；ストレス誘発
    精神病性症状；甲状腺機能障害症候群；不適当な下痢止
    めホルモンの症候群；肥満症；不妊症；頭の外傷；脊髄
    索の外傷；虚血性の神経損傷、興奮毒性神経損傷；てん
    かん；発作；ストレス誘発免疫機能不全のような免疫機
    能不全；ストレス誘発熱；筋肉の痙攣；尿失禁；高血
    圧、頻拍およびうっ血性の心不全のような心臓血管およ
    び心臓関連の疾患；アルツハイマータイプの老人性痴呆
    症；多発性梗塞性痴呆症；筋萎縮性側方軸索硬化症；お
    よび、低血糖症より選択される疾患を治療するための薬
    学的組成物であって、このような疾患を治療するのに有
    効な量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能
    な担体とを含む組成物。
  8. 【請求項８】 （ａ）その治療がＣＲＦによって誘発さ
    れるかまたは促進される疾患を含むがこれらに限定され
    るものではない、ＣＲＦを拮抗させることによって影響
    を受けるかまたは促進される疾患、または、（ｂ）哺乳
    類における、慢性関節リューマチおよび変形性間接症、
    痛み、喘息、乾癬およびアレルギーのような炎症性疾
    患；骨そしょう症；一般的な不安症；パニック、；恐怖
    症；強迫性疾患；外傷後のストレス疾患；ストレスによ
    って誘発される睡眠障害；線維筋肉痛のような苦痛知
    覚；大うつ病、単純症状うつ病、再発性うつ病、子供の
    虐待誘発うつ病を含むうつ病、月経前の精神不安障害、
    月経前の症候群に付随する気分障害および産後のうつ病
    のような精神不安ならびに気分変調；双極性の疾患；循
    環気質；疲労症候群；ストレス誘発頭痛；心理社会的小
    人症；癌；過敏な腸症候群、クローン病；潰瘍；下痢；
    痙攣性の結腸；ヒト免疫欠損性ウイルス感染症；アルツ
    ハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のよ
    うな神経変性障害疾患；胃腸病；食欲不振および過食症
    のような摂食障害；出血性のストレス；ストレス誘発精
    神病性症状；甲状腺機能障害症候群；不適当な下痢止め
    ホルモンの症候群；肥満症；不妊症；頭の外傷；脊髄索
    の外傷；虚血性の神経損傷、興奮毒性神経損傷；てんか
    ん；発作；ストレス誘発免疫機能不全のような免疫機能
    不全；ストレス誘発熱；筋肉の痙攣；尿失禁；高血圧、
    頻拍およびうっ血性の心不全のような心臓血管および心
    臓関連の疾患；アルツハイマータイプの老人性痴呆症；
    多発性梗塞性痴呆症；筋萎縮性側方軸索硬化症；薬品依
    存症および嗜癖；薬剤およびアルコール離脱症；およ
    び、低血糖症より選択される疾患を治療するための方法
    であって、前記治療を必要とする対象に、このような疾
    患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を
    投与することを含む方法。
  9. 【請求項９】 哺乳類における早産を防止するための薬
    学的組成物であって、早産を防止するのに有効な量の式
    （Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
    塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 哺乳類における早産を防止する方法で
    あって、前記哺乳類に、早産を防止するのに有効な量の
    式（Ｉ）で表される化合物かまたはその薬学的に許容可
    能な塩を投与することを含む方法。
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