DE3886784T2 - Polyaminderivate. - Google Patents

Polyaminderivate.

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DE3886784T2 DE88101472T DE3886784T DE3886784T2 DE 3886784 T2 DE3886784 T2 DE 3886784T2 DE 88101472 T DE88101472 T DE 88101472T DE 3886784 T DE3886784 T DE 3886784T DE 3886784 T2 DE3886784 T2 DE 3886784T2
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Description

  • In FR-A-2 335 208 werden Polyaminderivate offenbart, die antibiotisch wirksam sind.
  • Die Erfindung betrifft neue Polyaminderivate, Verfahren und Zwischenprodukte, die für ihre Herstellung nützlich sind, und Arzneimittel, die zur Behandlung von Krankheiten nützlich sind, die durch Befall durch eine Vielzahl von parisitischen Protozoen verursacht werden.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Arzneimittel, die nützlich sind in der Behandlung verschiedener Krankheitszustände, die durch parasitischen Protozoenbefall in Warmblütern verursacht werden; die Behandlung ist die Verabreichung des Arzneimittels an den Wirt, der an diesen Krankheiten leidet, mit einer protozoenvernichtenden Menge eines Polyaminderivates der Formel
  • RHN(CH&sub2;)nNH(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nNHR
  • I
  • oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, in der n eine ganze Zahl von 3 bis 4 ist, m eine ganze Zahl von 6 bis 12 ist und R einen gesättigten oder ungesättigten C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffrest oder einen Rest -(CH&sub2;)x-(Ar)-x bedeutet, wobei x die Zahl 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl- oder Naphtylgruppe ist und X ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, oder ein Rest -S(O)xR&sub1; ist, wobei R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
  • besagte Verabreichung an den infizierten Wirt kann mit oder ohne begleitende Therapie mit einem Ornithin- oder Arginin- Decarboxylase-Inhibitor erfolgen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Polyaminderivates der Formel I, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 6 und m eine ganze Zahl von 3 bis 12 ist und die verbleibenden Substituenten die vorstehende Bedeutung haben, zur Herstellung eines Arzneimittels, das in der Behandlung von Infektionen, die durch Protozoen verursacht werden, wirksam ist.
  • In den Fällen, in denen R ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, umfassen diese Verbindungen die geraden, verzweigten oder cyclisierten Formen der Alkylreste mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, wobei ein t-Butyl- und Cyclohexylrest bevorzugt werden; wenn R eine ungesättigte Kohlenwasserstoffeinheit ist, umfassen solche Einheiten die Reste mit ein oder zwei Doppelbindungen und solche mit einer Dreifachbindung, die durch solche bevorzugten Gruppen wie -CH&sub2;CH=CH&sub2;, -CH&sub2;CH&sub2;CH=CH&sub2;, -CH&sub2;C CH und -CH&sub2;CH=C=CH&sub2; veranschaulicht werden. R kann auch einen Rest -(CH&sub2;)x-(Ar)-X darstellen, wobei Ar eine Phenyl- oder Naphtyleinheit ist. In den durch die Einheiten (CH&sub2;)n bestimmten Fällen, wobei n 3 bis 4 ist, umfassen die Einheiten Propylen- und Butylengruppen. In den durch die Einheit (CH&sub2;)m bestimmten Fällen, wobei solche Einheiten gerade Alkeneinheiten mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen einschließen, enthalten die bevorzugten Einheiten 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatome. In solchen Fällen, die durch den Rest -(CH&sub2;)x-(Ar)-x bestimmt sind, wird bevorzugt, daß x die Zahl 1 oder 2 ist, Ar eine nichtsubstituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe ist, aber wenn substituiert, wird bevorzugt, daß der Alkoxyrest eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, das Halogenatom Chlor, der Alkylrest eine Methyl-, Ethyl oder t-Butylgruppe ist, und wenn der Rest S(O)nR&sub1; ist, wird bevorzugt, daß R&sub1; eine Methyl-, Ethyl- oder t-Butylgruppe ist und daß n entweder die Zahl 0, 1 oder 2 ist. In jeder speziellen, durch Formel I bestimmten Verbindung wird bevorzugt, daß diese Verbindungen symmetrisch in ihrer Struktur sind. Beispielsweise wird bevorzugt, daß alle endständigen Gruppen R jeder einzelnen Verbindung gleich sind und daß jede (CH&sub2;)n-Einheit die gleiche ist.
  • Zur Vereinfachung der Diskussion und Beschreibung des Konzepts dieser Anmeldung ist es günstig, gewisse abgekürzte Formen zur Bezugnahme entweder für Gattungen oder Typen von Verbindungen zu verwenden. Beispielsweise würde die Verbindung 1,18-Bis-[ (phenyl)methyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan der Struktur φCH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub8;NH(CH&sub2;)&sub3;NHCH&sub2;φ in ihrer abgekürzten Form als BnNH(3)NH(8)NH(3)NHBn dargestellt (Bn ist ein Benzylrest) und könnte auch als eine Bis-benzyl-3-8-3- Verbindung bezeichnet werden, wobei die Stickstoffatome offensichtlich mitverstanden werden. Falls unsymmetrische Verbindungen angewendet werden, würden sie beispielsweise als N-benzyl-N'-phenethyl-3-8-4 bezeichnet.
  • Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel I mittels chemischer Reaktionen hergestellt werden, die vergleichbar sind mit dem Stand der Technik; die Auswahl irgendeines speziellen Herstellungsweges hängt dabei von einer Vielzahl von Faktoren ab. Beispielsweise die allgemeine Verfügbarkeit und die Kosten der Reaktionspartner, die Anwendbarkeit gewisser verallgemeinerter Reaktionen auf spezielle Verbindungen., die Gegenwart ungesättigter Kohlenwasserstoff-Einheiten u.s.w., sind alles Faktoren, die vom Fachmann gut verstanden werden und das alles trägt bei zur Wahl der Synthese für die Herstellung jeder spezifischen Verbindung, die in die Formel I eingeschlossen ist.
  • Mit dem vorhergehenden im Gedächtnis, veranschaulichen die folgenden Reaktionsschemen die Wege, auf denen die Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden können. Reaktionsschema A
  • wobei R' die in Formel I für R angegebene Bedeutung hat, außer daß, wenn R den Rest X-(Ar)-(CH&sub2;)x darstellt, x nicht Null sein kann, Boc die t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe ist und Q t- Butyl ist.
  • In dem vorstehenden Fünf-Stufen-Verfahren ist die erste Stufe eine spezielle N-Alkylierung, zur Herstellung von Verbindungen, in denen n 3 ist, und die die Reakton eines Diamins (wobei m wie allgemein in Formel I bestimmt ist) mit 2 Äquivalenten Acrylnitril unter Erhitzen der Reaktionspartner entweder in einem geeigneten Lösungsmittel oder unvermischt, gemäß der auf dem Fachgebiet bekannten Standardbedingungen umfaßt. Die entstandenen Cyanoderivate (2) werden durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (PtO&sub2;) in einem geeigneten Lösungsmittel mit 8 Äquivalenten Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure chemisch reduziert, wobei die entsprechenden Halogenwasserstoffsalze gemäß den auf dem Fachgebiet bekannten Standardverfahren erhalten werden. Selbstverständlich können auch andere Reduktionssysteme, beispielsweise Reduktion mit Lithium- Aluminiumhydrid verwendet werden, um Verbindungen der Formel 3 herzustellen. Anschließend an die Herstellung dieser Verbindungen werden die Halogenwasserstoffsalze mit einer Base neutralisiert und die Stickstoffatome geschützt, vorzugsweise mit di-t-Butyldicarbonat, gemäß Standard-Reaktionsbedingungen. Die tetra-N-geschützten Amine (5) werden mit einem geeigneten Alkylhalogenid (Chlor oder Brom) durch Umsetzung in Gegenwart von Kaliumbutoxid gemäß den auf dem Fachgebiet bekannten Alkylierungsverfahren alkyliert. Nach der Alkylierung werden die N-Schutzgruppen mit Standardverfahren entfernt, beispielsweise Umsetzung mit Säure, vorzugsweise HCl, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems, beispielsweise Diethyloxid in Ethanol, wobei die gewünschten Produkte (6) erhalten werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 3 einer reduktiven Alkylierung unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds unterzogen werden (außer daß der Aldehyd keinen Alkylthiosubstituenten tragen kann); die Reduktion wird durch Hydrierung in Gegenwart von PtO&sub2; gemäß bekannter Verfahren durchgeführt. Dieses Verfahren erfordert keinen Schutz des Stickstoffatoms der Zwischenprodukte. In den Fällen, in denen die gewünschten Endprodukte eine Alkylthioeinheit oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest an ihren endständigen Stickstoffatomen tragen, können die Verbindungen 3 (und ihre auf andere Art hergestellten Homologen, d.h. n ist 3 oder 4) unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds einer reduktiven Alkylierung ausgesetzt werden, wobei aber die Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid gemäß den Standardtechniken durchgeführt wird, und diese reduktive Alkylierung ebenfalls keinen Schutz des Stickstoffatoms der Zwischenprodukte erfordert.
  • Ein bevorzugter Weg zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen n vier ist (der aber auch auf solche Verbindungen angewendet werden kann, in denen n 3 ist) und die sonst analog zu diesen Verbindungen sind, die als (6) im Reaktionsschema A gekennzeichnet sind, ist das folgende Reaktionsschema B. Reaktionsschema B N-Schutz Pyridin
  • wobei n hauptsächlich 4 ist, aber auch 3 sein könnte, Boc die t-Butoxycarbonyl-Stickstoffschutzgruppe ist, (welche die bevorzugte ist, aber die zu jeder geeigneten N-Schutzgruppe verändert werden kann), R' den Rest X-(Ar)-(CH&sub2;)x darstellt, wobei x verschieden von Null ist und Ar' ein X-substituierter Alkyl- oder Arylrest ist (wie in Formel I bestimmt), n' Null oder eine positive ganze Zahl ist und Ms die Mesylgruppe bedeutet.
  • Diese Reaktion wird mittels reduktiver Alkylierungs verfahren unter Verwendung eines Aminoalkohols (7) und eines geeigneten Aldehyds begonnen, wobei R'-substituierte Aminoalkohole (8) erzeugt werden, deren Stickstoffatome geschützt werden. Die N-geschützten Aminoalkohole (9) werden unter Standard-Reaktionsbedingungen in ihre Mesylate (10) umgeformt, z.B. Reaktion mit Mesylchlorid in Gegenwart von Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie CH&sub2;Cl&sub2;.
  • Das Mesylat wird mit einem N-geschützten Diamin (d.h. BocNH(CH&sub2;)mNHBoc) unter Verwendung von Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel (DMF) und unter Verwendung von Standardverfahren einer Alkylierung unterzogen. Von den so hergestellten tetra N-geschützten Tetraminen (5) werden wie in Schema A die Schutzgruppen entfernt. Im wesentlichen verwenden die vorstehenden Verfahren, reduktive Alkylierung, N-Schutz, Mesylierung, Alkylierung und Schutzentfernungs-Techniken und Reaktionsbedingungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ar eine Phenethyl- (oder Naphtylethylgruppe) darstellt (insbesondere wenn n 3 und m 8 ist), ist die Reaktion eines Aroylchlorids gemäß dem Verfahren, das im folgenden Reaktionsschema C beschrieben wird. Reaktionsschema C Reduktion
  • in dem Bn eine Benzyl-, φ eine Phenylgruppe und LAH Lithium- Aluminiumhydrid darstellt. Wie angegeben, ist die vorstehende Reaktion ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer besonderen Verbindung, das eine N-Alkylierung eines teilweise geschützten Zwischenprodukts (14) mit einem Arylacetylchlorid (15) in Gegenwart von Triethylamin und unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels umfaßt, wobei ein Amin (16) erhalten wird, das chemisch reduziert wird, vorzugsweise mit Lithium- Aluminiumhydrid, und vom erhaltenen Produkt (17) der Benzylrest katalytisch (H&sub2;,Pd/C) entfernt wird, wobei das gewünschte Endprodukt erzeugt wird. Diese Schritte umfassen Reaktionstechniken und Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt und verstanden sind. Selbstverständlich kann das gleiche Reaktionsschema zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I angewendet werden; die Anpassung der Technik gehört dabei mit den üblichen Vorsichtsmaßnahmen zur Kenntnis des Fachmanns.
  • In den Fällen, in denen Ar eine aromatische Einheit (X-Phenyl- oder X-Naphtylgruppe) darstellt, die direkt an das endständige Stickstaffatom gebunden ist (d.h. x ist Null), können dann solche Verbindungen gemäß den allgemeinen Reaktionen des Reaktionsschemas D, wie folgt hergestellt werden: Reaktionsschema D N-Schutz
  • Das vorstehende Reaktionsschema beschreibt die Herstellung von Verbindungen, in denen Ar eine Phenylgruppe ist, wobei der erste Schritt eine Lithium-Aluminiumhydrid-Reduktion ist, die gemäß den auf dem Fachgebiet (Bull. Soc. Chim. Fr., Teil 2, 165-7 (1979)) veröffentlichten Verfahren durchgeführt wird. Selbstverständlich kann diese Reaktion ausgedehnt werden, daß sie Naphthyl- und X-substituierte Zwischenprodukte einschließt, die nicht ungünstig durch die Reaktionsbedingungen beeinflußt werden. Vorzugsweise werden zum N-Schutz die t- Butoxycarbonyl-Schutzgruppen verwendet, die nach den bereits vorstehend erwähnten Standardreaktionen angekoppelt und entfernt werden. Die N-geschützten Verbindungen werden unter Verwendung von bekannten Standardverfahren durch eine Reaktion mit einem geeigneten Dihalogenalkan alkyliert.
  • In den Fällen, bei denen gewünscht wird, Verbindungen der Formel I herzustellen, die eine ungesättigte Kohlenwasserstoffeinheit enthalten, d.h. acetylenische, allenische oder allylische Einheiten enthaltende Verbindungen, wird bevorzugt, die Techniken des Reaktionsschemas E, wie folgt zu verwenden: Reaktionsschema E: debenzylieren N-Schutz
  • wobei R³ eine geeignete ungesättigte Kohlenwasserstoffeinheit ist, Bn eine Benzylgruppe ist, MsCl Methansulfonylchlorid und Boc die t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe ist.
  • In der vorstehenden Reaktion wird ein dibenzyliertes Diamin (23) durch eine einfache Verdrängungsreaktion N- alkyliert, wobei Verbindungen (24) erzeugt werden, die erst benzyliert und dann N-geschützt werden. Diese Schritte werden gemäß bekannter Standardverfahren durchgeführt. Die entstandenen Bis(hydroxy)aminoalkane (26) werden mesyliert und die Mesylate (27) mit Zwei Äquivalenten eines N-geschützten Amins alkyliert, das eine geeignete ungesättigte Kohlenwasserstoffeinheit trägt, beispielsweise N-(t-Butoxycarbonyl)-2,3- butadienylamin. An einem so erhaltenen tetra-geschützten Tetramin (29) wird leicht die Schutzgruppe entfernt, wobei die gewünschten Verbindungen (30) erzeugt werden.
  • In den Fällen, bei denen gewünscht wird, einen Alkylthiosubstituenten in eine seiner höheren Oxidationsstufen zu überführen, wird der Alkylthioether mit einer Persäure gemäß bekannter Bedingungen umgesetzt. Geeignete Oxidationsmittel sind H&sub2;O&sub2; und NaIO&sub4;, aber m-Chlorperoxybenzoesäure wird bevorzugt. Um die Oxidation zu einem Sulfinylderivat durchzuführen, wird 1 Moläquivalent (pro Alkylthioethereinheit) verwendet und 2 Moläquivalente der Persäure ergibt die Sulfonylderivate. Die Oxidationen werden bei Temperaturen von ca. 0ºC bis Raumtemperatur in Lösungsmitteln durchgeführt, die selbst nicht oxidiert werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind CH&sub2;Cl&sub2;, CHCl&sub3;, Essigsäure und Ethylacetat.
    • Erläuternde Beispiele für das Reaktionsschema A BEISPIEL 1 1,18-Bis[(phenyl methyl]1,5,14,18-tetraazaoctadecan 4HCl Schritt A. N.N'-Bis-[2.2'-bis(cyano)ethyl]-1,8- diaminooctan.
  • Man löse 28,8 g (0,2 Mol) 1,8-Diaminooctan in 250 ml EtOH. Man gebe 27 ml (0,41 Mol) Acrylnitril zu und dann wird das Gemisch über Nacht sanft unter Rückfluß destilliert. Man entferne das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Analysen zeigten, daß der gewünschte Stoff mehr als 95% rein ist.
    • Schritt B. 1,5,14,18-Tetraazaoctadecan-tetrahydrochlorid.
  • Man mische 50,0 g des Produkts aus Beispiel 1, 2,0 g PtO&sub2;, 133 ml konz. HCl und 600 ml AcOH, setze das entstandene Gemisch mit H&sub2; bei 3,0365 bar (45 lbs./sq.in.) in einem Schüttelkolben um, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriere das entstande Gemisch, verdampfe das Lösungsmitel und zerreibe das Produkt mit 1 l EtOH. Filtriere und trockne das Produkt, wobei 51,6 g der Titelverbindung erhalten werden, der Rf-Wert ist 0,17 (Kieselgelplatten, eluiert mit 40% konz. NH&sub3;/CH&sub3;OH).
    • Schritt C. 1,5,14,18-Tetra(t-butoxycarbonyl)-1,5,14,18- tetraazaoctadecan.
  • Man setze 28,0 g (0,069 Mol) des Produkts aus Schritt B mit 10,99 g (0,274 Mol) NaOH in 120 ml H&sub2;O um. Wenn eine einheitliche Lösung erhalten worden ist, gebe man 65,7 g (0,307 Mol) di-t-Butyldicarbonat in 750 ml THF zu und rühre das erhaltene Gemisch 16 h. Man trenne die Schichten, entferne und wasche (2x) die wäßrige Schicht mit 500 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Man mische und trockne (MgSO&sub4;) die organischen Schichten, filtriere und verdampfe (im Vakuum) die Lösungsmittel und blitzchromatographiere den Rückstand (Kieselgel), eluiere mit 25% EtOAc/Hexan, wobei 30,2 g des gewünschten Produkts erhalten werden. Der Rf-Wert ist 0,33 (Kieselgelplatten, eluiert mit 25% EtOAc/Hexan).
    • Schritt D. 1,18 Bis[(phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetra(t- butoxycarbonyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan.
  • Man löse 20,0 g (0,03 Mol) des Produkts aus Schritt C in 30 ml DMF und setze mit 7,5 g (0,067 Mol) t-BuOK und 7,96 ml (0,067 Mol) BnBr unter 18 stündigem Rühren um. Man verdampfe die flüchtigen Substanzen (0,5 mm Hg, 66,66 Pa und 45ºC) und nehme den erhaltenen Rückstand in 1400 ml EtOAc auf und wasche mit Wasser (2x, 500 ml). Die organische Schicht wird dann getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel verdampft (im Vakuum). Blitzchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 20% EtOAc/Hexan ergibt 12,4 g (50%) des gewünschten Produkts als klares, viskoses Öl. Der Rf-Wert ist 0,42 (Kieselgelplatten, eluiert mit 25% EtOAc/Hexan).
    • Schritt E. 1,18-Bis[(phenyl-methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan 4HCl.
  • Man löse 12,4 g (0,0147 Mol) des Produkts aus Schritt D in 14,7 ml wasserfreiem EtOH und setze 160 ml 2 N HCl in Et&sub2;O unter Rühren über Nacht um. Man filtriere, wasche den Filterkuchen mit Et&sub2;O und trockne, wobei 7,2 g der gewünschten Verbindung, Schmelzpunkt > 300ºC erhalten werden. Der Rf-Wert ist 0,24 (von Kieselgel mit 10% konz. NH&sub3;/CH&sub3;OH eluiert).
    • BEISPIEL 2 1,18-Bis(butyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan 4HCl
  • Schritt A. 1,18-Bis(butyl)-1,5,14,18-tetra(t-butoxycarbonyl)1,5,14,18-tetraazaoctadecan. Man mische 3,5 g (0,0053 Mol) des Produkts von Schritt C aus Beispiel 1, 2,7 g (0,024 Mol) t-BuOH, 2,57 ml (0,024 Mol) 1-Iodobutan in 10 ml DMF und lasse das Gemisch 18 h rühren. Man verdampfe die flüchtigen Substanzen (0,5 mm Hg, 66,66 Pa bei 45ºC), löse den Rückstand in 500 ml EtOAc, wasche die organische Schicht mit Wasser (2x mit 100 ml) und trockne die organische Schicht über MgSO&sub4;. Man dampfe die Lösungsmittel ab und unterziehe den Rückstand einer Blitzchromatographie (Kieselgel, eluiert mit 20% EtOAc/Hexan), wobei 1,32 g der Titelverbindung erhalten werden. Der Rf-Wert ist 0,36 (Kieselgelplatten, eluiert mit 20% EtOAc/Hexan). Schritt B. Man löse 1,32 g (0,0017 Mol) des Produkts von Schritt A aus diesem Beispiel in 1,7 ml EtOH, setze mit 17 ml 2N HCl in Et&sub2;O um und rühre das Gemisch über Nacht. Man filtriere und wasche das Ausgefällte mit Et&sub2;O und kristallisiere den gewaschenen Stoff aus Isopropanol/Wasser um. Man filtriere und trockne die Kristalle (P&sub2;O&sub5; bei 79ºC und 0,1 mm Hg, 13,332 bar), wobei 0,62 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt > 300ºC erhalten werden. Der Rf-Wert ist 0,47 (Kieselgelplatten, eluiert mit 20% konz. NH&sub3;/CH&sub3;OH).
    • BEISPIEL 2A 1,18-Bis[1-Naphthyl)methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecantetrahydrochlorid-hemihydrat Schritt A.
  • Eine Lösung aus 1-Chlormethylnaphthalin (1,7 g - 9,6 mMol) in 5 ml Hexamethylphosphortriamid (HMPA) wird zu einem Gemisch aus 1,5,14,18-Tetra(t-butoxycarbonyl)-1,5,14,18- tetraazaoctadecan (2,6 g) und Kalium-t-butoxid (1,07 g) in HMPA (50 ml) gegeben. Das Gemisch wird in einem 80ºC Ölbad 4 h erhitzt, in 300 ml Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die gemischten Extrakte werden mit Wasser (3 x 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, verdampft und der Rückstand chromatographiert (Blitz-Kieselgelsäule, eluiert mit 4 zu 1 Toluol/Ethylacetat), wobei 800 mg 1,18- Bis[(1-naphthyl)methyl]-1,5,14,18-tetra(t-butoxycarbonyl)1,5,14,18-tetraazaoctadecan erhalten werden.
    • Schritt B.
  • Das Produkt von Schritt A (800 mg) wird in Methanol (50 ml) gelöst, ein Überschuß an HCl-Gas wird zugefügt und das entstandene Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff vakuumgetrocknet, wobei das gewünschte Produkt dieses Beispiels, Schmelzpunkt 262-264ºC, erhalten wird.
    • Erläuternde Beispiele zum Reaktionsschema B BEISPIEL 3 1,20-Bi[(phenyl)methyl]-l1,6,15,20-tetraazaeicosan 4HCl Schritt A. N.N'-Bis(t-butoxycarbonyl)-1,8-octandiamin
  • Man löse 10,8 g (0,075 Mol) Diaminooctan in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 100 ml CH&sub3;OH, gebe 32,7 g (0,156 Mol) di-t-Butyldicarbonat zu und rühre das Gemisch über Nacht. Man verdampfe im Vakuum und kristallisiere den Rückstand aus Hexan um, wobei 20,2 g der gewünschten Verbindung, Schmelzpunkt 96-97ºC, erhalten werden.
    • Schritt B. 4-[[(Phenyl)methyl]amino]-butan-1-ol.
  • Man mische 4-Amino-butan-1-ol (8,9 g - 0,1 Mol), Benzaldehyd (10,6 g - 0,1 Mol), EtOH (100 ml) und PtO&sub2; (0,3 g) und hydriere das Gemisch bei 3,10365 bar (45 lbs./sq.in.) bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriere, verdampfe das Lösungsmittel (im Vakuum), wobei 17,7 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Der Rf-Wert ist 0,70 (eluiert aus Kieselgel mit 10% konz. NH&sub3;/CH&sub3;OH).
    • Schritt C. 4-[N-(t-Butoxycarbonyl)N-[phenyl)methyl]- amino]butan-1-ol.
  • Man mische das Butanol aus Schritt B (17,7 g -0,1 Mol) und di-t-Butyldicarbonat in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; und rühre das Gemisch über Nacht. Man dampfe die Lösungsmittel im Vakuum ab und blitzchromatographiere den Rückstand, Eluieren aus Kieselgel mit 25% EtOAc/Hexan ergibt die gewünschte Verbindung. Der Rf-Wert ist 0,27 (Kieselgelplatten, eluiert mit 20% EtOAc/Hexan).
    • Schritt D. 4-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-[(phenyl)methyl]- amino]-1-methansulfonylbutan.
  • Man kühle (Eisbad) ein Gemisch, das das Produkt aus Schritt C (21,8 g - 0,078 Mol), 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 9,7 ml Pyridin (0,12 Mol) enthält, tropfe (20 min) Mesylchlorid (6,65 ml - 0,086 Mol) in 6,6 ml CH&sub2;Cl&sub2; zu und lasse das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rühre das Gemisch 2 h. Man schütte das entstandene Gemisch in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wasche mit 500 ml 0,5 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, trockne über MgSO&sub4;, verdampfe (im Vakuum) und blitzchromatographiere, Eluieren aus Kieselgel mit 25% EtOAc/Hexan ergibt 10,7 g des gewünschten Produkts, der Rf- Wert ist 0,36 (Kieselgelplatten, eluiert mit 25% EtOAc/Hexan).
    • Schritt E. 1,20-Bis[(phenyl)methyl]-1,6,15,20-tetra-(t- butoxycarbonyl)-1,6,15,20-tetraazaeicosan.
  • Man mische die Produkte aus Schritt A (5,16 g - 0,015 Mol) und aus Schritt D dieses Beispiels (10,7 g - 0,032 Mol), t-BuOK (3,92 g), NaJ (0,2 g) und 60 ml DMF und rühre das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur. Man dampfe das Lösungsmittel (im Vakuum) ab, nehme den Rückstand in 600 ml EtOAc auf und wasche (2x) mit Wasser. Man trockne die organische Schicht (MgSO&sub4;), verdampfe die Lösungsmittel und blitzchromatographiere den viskosen Rückstand an Kieselgel, Eluieren mit 20% EtOAc/Hexan ergibt das gewünschte Produkt, der Rf-Wert ist 0,22 (Kieselgelplatten, eluiert mit 20% EtOAc/Hexan).
    • Schritt F. 1,20-Bis[(phenyl)methyl]-1,6,15,20-tetraeicosan 4HCl.
  • Man löse das Produkt aus Schritt E (4,7 g) (0,0054 Mol) in 5 ml EtOH und setze mit 54 ml 2 N HCl in Et&sub2;O um, rühre das Gemisch über Nacht, filtriere und kristallisiere zu den so erhaltenen Feststoffen aus Isopropanol/Wasser um. Man kühle, filtriere und trockne das Produkt (über P&sub2;O&sub5; unter vermindertem Druck), wobei das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt > 300ºC erhalten wird, der Rf-Wert ist 0,47 (eluiert aus Kieselgel mit 20% konz. NH&sub3;/CH&sub3;OH).
    • Erläuterndes Beispiel für Reaktionsschema C BEISPIEL 4 1,18-Bis[(2-phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan 4HCl- hemihydrat Schritt A. 1,18-Bis[(phenyl)methyl]carbonyl]-5,14-bis- [(phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan.
  • Eine Lösung aus 5,14-Bis[(phenyl)methyl]-1,5,l4,18-tetraazaoctadecan (2,2 g, 5 mMol) und Triethylamin (2 g, 20 mMol) in Chloroform (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus Phenylacetylchlorid (2,3 g, 15 mMol) in Chloroform (10 ml) wurde zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Blitzkieselgelsäule (Ethylacetat) chromatographiert, wobei 3 g des gewünschten Produkts als dickes Öl erzeugt wurden.
    • Schritt B.
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt A in THF (150 ml) wurde zu einer Lösung aus LAH (0,5 g) in THF (500 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Reduktionsmittel wurde durch tropfenweise Zugabe von 1 ml Wasser, 1 ml 15%ige NaOH und dann 3 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) aufgenommen und wasserfreies HCl-Gas zugegeben, um das Produkt 1,18-Bis[(2-phenyl)ethyl)-5,14-bis-[(phenyl)methyl]-1,5,14,18- tetraazaoctadecan in sein Tetrahydrochloridsalz zu überführen. Dieses Produkt in Ethanol (150 ml) wurde in Gegenwart von Pearlman's Katalysator (0,3 g) bei 42,1665 bar (43 psig) in einem Parr-Hydrierungsapparat 24 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei das Produkt 1,18- Bis[(2-phenyl)ethyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecantetrahydrochloridsalz-hemihydrat, Schmelzpunkt 228-231ºC erhalten wurde.
    • Andere reduktive Alkylierungsverfahren BEISPIEL 5 1,14-Bis[(phenyl)methyl]-1,5,10,14-tetraazatetradecan 4HCl.
  • Man mische Spermin (2,02 g), 2,13 ml Benzaldehyd, 40 ml EtOH und 0,1 g PtO&sub2;, setze das Gemisch mit H&sub2; bei 3,10365 bar (45 lbs./sq.in.) um, bis kein H&sub2; mehr aufgenommen wird. Man entferne den Katalysator mittels Filtration, gebe 100 ml HCl in EtOH zu, gebe solange Wasser zu, bis der Feststoff gelöst ist und gebe Isopropanol zu, bis die Lösung trüb wird. Man kühle und filtriere und trockne den erhaltenen Feststoff, wobei 2,0 g des gewünschten Produkts, Schmelzpunkt > 290ºC erhalten werden. Der Rf-Wert ist 0,50 (eluiert aus Kieselgel mit 20% konz. NH&sub3;/CH3&sub3;OH).
    • BEISPIEL 6 1,18-Bis[(4-methylthiophenyl)methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan 4HCl
  • Man mische 0,81 g des Produkts B aus Beispiel 1, 0,05 g Na&sub2;CO&sub3;, 0,25 g NaBH&sub3;CN und 0,53 ml 4-Methylthiobenzaldehyd in 100 ml CH&sub3;OH und rühre das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man gieße das Reaktionsgemisch in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wasche mit 100 ml 1 N NaOH und 100 ml gesättigtem NaCl, trockne über MgSO&sub4; und verdampfe im Vakuum. Man kristallisiere das so erhaltene Rohprodukt aus EtOAc um, kühle, filtriere und setze mit 10 ml EtOH und 30 ml 2N HCl in Et&sub2;O um. Man filtriere und trockne den so erhaltenen Feststoff, wobei 0,32 g des gewünschten Produkts erhalten werden. Der Rf-Wert ist 0,58 (eluiert aus Kieselgel mit 40% konz. NH&sub3;/CH&sub3;OH).
    • Erläuterndes Beispiel für Reaktionsschema D BEISPIEL 7 1,18-Bis(phenyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan Schritt A. N-Phenyl-N,N'-bis(t-butoxycarbonyl)propandiamin.
  • Man kühle 200 ml wasserfreies Et&sub2;O in einem Eisbad und gebe Lithium-Aluminiumhydrid (8,74 g - 0,23 Mol) zu. Man tropfe innerhalb von 30 min 3-Anilinpropionitril (14,6 g) in 50 ml Et&sub2;O zu, entferne das Eisbad und destilliere das erhaltene Gemisch über Nacht unter Rückfluß. Man gebe nacheinander 8,7 ml Wasser, 1,5 g NaOH (in 10 ml Wasser) und 25 ml Wasser zu. Man filtriere den erhaltenen Feststoff, spüle mit 200 ml Et&sub2;O und entferne das Lösungsmittel im Vakuum und setze das erhaltene N-(phenyl)propandiamin mit 43,6.g di-t- Butyldicarbonat in 600 ml CH&sub2;Cl&sub2; um. Nach dem Rühren über Nacht, dampfe man das Lösungsmittel ab und unterziehe den Rückstand einer Blitzchromatographie an Kieselgel, Eluieren mit 17% EtOAc/Hexan ergibt die gewünschte Verbindung. Der Rf- Wert ist 0,50 (eluiert aus Kieselgel mit 25% EtOAc/Hexan).
    • Schritt B. 1,18-Bis(phenyl)-1,5,14,18-tetra(t-butoxycarbonyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan.
  • Man rühre ein Gemisch, das das Produkt aus Schritt A (13,0 g), Diiodoctan (3,70 g) und 4,14 g Kalium-t-butoxid enthält in 200 ml DMF ungefähr 16 Stunden. Man verdampfe das Lösungsmittel bei 66,66 Pa (0,5 mm Hg) und 45ºC und nehme den Rückstand in 800 ml EtOAc auf. Man wasche (2x) mit 300 ml Wasser, trockne (MgSO&sub4;) und entferne das Lösungsmittel im Vakuum. Man unterziehe das so erhaltene viskose Öl einer Blitzchromatographie, Eluieren mit 15% EtOAc aus Kieselgel ergibt 5,7 g des gewünschten Produkts. Der Rf- Wert ist 0,36 (eluiert aus Kieselgel mit EtOAc/Hexan). Man entferne, gemäß dem Verfahren aus Schritt E von Beispiel 1 die N-boc Schutzgruppen, wobei die Titelverbindung dieses Beispiels erhalten wird. Der Schmelzpunkt ist 264-267ºC.
    • Erläuternde Beispiele für Reaktionsschema E BEISPIEL 8 1,18-Bis(2,3-butadienyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecantetrahydrochlorid Schritt A. N-(t-Butoxycarbonyl)propargylamin.
  • Man gebe tropfenweise Propargylamin (25 g) in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; zu einem gerührten Gemisch aus di-t-Butyldicarbonat (99,18 g) in 900 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Man entferne nach 2 h das Lösungsmittel im Vakuum, wobei 70 g des gewünschten N-geschützten Propargylamins erhalten werden.
    • Schritt B. N-(t-Butoxycarbonyl)-2,3-butadienylamin.
  • Man destilliere ein Gemisch, das N-(t-Butoxycarbonyl)- propargylamin (70 g), 93,5 ml 32%iges Formaldehyd, 76,4 ml Diisopropylamin, 19,66 g Kupferbromid und 860 ml p-Dioxan enthält 12 h unter Rückfluß. Man kühle und verdünne das erhaltene Gemisch mit 3000 ml Et&sub2;O, wasche mit 500 ml Wasser, 1000 ml Essigsäure, 500 ml Wasser (2x), 200 ml gesättigtem Natriumchlorid, trockne (MgSO&sub4;) und verdampfe im Vakuum. Man blitzchromatographiere den Rückstand, Eluieren aus Kieselgel mit 10%igem Et&sub2;O/Hexan ergibt 40,8 g der gewünschten Verbindung. Der Rf-Wert ist 0,31 (eluiert aus Kieselgel mit 10%EtOAc/Hexan).
    • Schritt C. N,N-Bis[(phenyl)methyl]-1,8-diaminooctan.
  • Man mische 14,4 g diaminooctan, 20,3 ml Benzaldehyd und 0,66 g Pt&sub2;O in 100 ml Ethanol. Man setze das erhaltene Gemisch mit Wasserstoff bei 3,10365 bar (45 lbs./sq.in.) um, bis kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriere, verdampfe das Lösungsmittel im Vakuum und destilliere den zurückgebliebenen Stoff, wobei 25,5 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 185-190ºC bei 0,1 mm erhalten werden.
    • Schritt D. 1,18-Bis(hydroxy)-5.14-bis[(phenyl)methyl]- 5,14-diazaoctadecan.
  • Man destilliere 18 h ein Gemisch unter Rückfluß, das 25,5 g des Produkts aus Schritt C, 13,2 g 3- Chlor-1-hydroxypropan, 50,4 g Na&sub2;CO&sub3; und 1,19 g Natriumiodid in 40 ml n-Butanol enthält. Man kühle das Gemisch und schütte es in 700 ml Ethylacetat, wasche mit Wasser, trockne über MgSO&sub4; und entferne das Lösungsmittel im Vakuum, wobei ein Rückstand erhalten wird, der nach Destillation 30,0 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 250-252ºC bei 13,332 bar (0,1 mm Hg) ergibt.
    • Schritt E. 1.18-Bis(hydroxy)-5,14-diazaoctadecan.
  • Man hydriere ein Gemisch, das 3,0 g des Produkts aus Schritt D, 30 ml AcOH und 0,6 g Palladiumoxid enthält, bei 3,10365 bar (45 lbs./sq.in.) bis kein weiterer Wasseerstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriere und entferne das Lösungsmittel im Vakuum, wobei 1,77 g des gewünschten Produkts erhalten werden, der Rf-Wert ist 0,37 (eluiert aus Kieselgel mit 10% konz. NH&sub3;/CH&sub3;OH).
    • Schritt F. 1,18-Bis(hydroxy)-5.14-bs-(t-butoxycarbonyl)- 5,14,diazaoctadecan.
  • Man rühre über Nacht ein Gemisch, das 1,77 g des Produkts aus Schritt E , 2,97 g (0,0136 Mol) di-t- Butyldicarbonat, 3 ml Triethylamin und 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; enthält. Man verdünne das Gemisch mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wasche mit 200 ml 0,5 N HCl und dann mit 100 ml gesättigtem Nacl, trockne (über MgSO&sub4;) und entferne das Lösungsmittel im Vakuum. Man blitzchromatographiere den Rückstand, Eluieren aus Kieselgel mit 75% EtOAc ergibt das gewünschte Produkt; der Rf-Wert ist 0,29 (eluiert aus Kieselgel mit 75% EtOAc/Hexan).
    • Schritt G. 1,18-Bis(methansulfonyl)-5,14-bis(t-butoxy- carbonyl)-5.14-diazaoctadecan.
  • Man kühle ein Gemisch, das 3,0 g des Produkts aus Schritt F, 3,3 ml Triethylamin und 70 ml Ch&sub2;Cl&sub2; enthält auf 0ºC. Man tropfe 1,22 ml Mesylchlorid in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; zu und rühre das entstandene Gemisch bei 0ºC 1 1/2 h. Man schütte das Gemisch in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wasche mit 100 ml 1 N AcOH, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat, trockne über MgSO&sub4; und entferne das Lösungsmittel im Vakuum. Man blitzchromatographiere den Rückstand, Eluieren aus Kieselgel mit 60% EtOAc/Hexan ergibt 3,5 g des gewünschten Produkts. Der Rf-Wert ist 0,39.
    • Schritt H. 1,18-Bis(2,3-butadienyl)-1,5,14,18-tetra-(t- butoxycarbonyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan.
  • Man mische ein Gemisch, das 3,5 g des Produkts aus Schritt G, 1,74 g Natriumiodid, 0,51 g mit Hexan gewaschenes Natriumhydrid (60% in Öl) in 12 ml DMF enthält mit 2,16 g N-(t-Butoxycarbonyl)- 2,3-butandienylamin (d.h. das Produkt aus Schritt B) und lasse das entstande Gemisch 2 h stehen. Man entferne das Lösungsmittel im Vakuum, gebe 350 ml Ethylacetat zum Rückstand, wasche mit 50 ml Wasser (4x), 100 ml gesättigtem Natriumchlorid und trockne über MgSO&sub4;. Man entferne die Lösungsmittel im Vakuum und blitzchromatographiere den Rückstand aus Kieselgel, Eluieren mit 30% EtOAc/Hexan ergibt 0,5 g des gewünschten Produkts als ein viskoses Öl. Der Rf- Wert ist 0,39 (Eluieren aus Kieselgel mit 25% EtOAc/Hexan).
    • Schritt I. 1,18-Bis(2,3-butadienyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan 4HCl.
  • Man löse 0,5 g des Produkts aus Schritt H in 2 ml EtOH und setze das Gemisch unter Rühren mit 10 ml 2 N HCl in Et&sub2;O um. Man rühre das erhaltene Gemisch über Nacht, filtriere und trockne den Feststoff im Vakuum, wobei 0,22 g des gewünschten Produkts, Schmelzpunkt 283-284ºC dec. erhalten werden.
  • Unter Verwendung der gekürzten Form zur Benennung der Verbindungen, die von Formel I umfaßt werden, soll bemerkt werden, daß die folgenden spezifischen Verbindungen einfach durch Anwendung der vorstehend beschriebenen Techniken und Verfahren und durch die Anwendung von im Stand der Technik bekannten Regeln betreffend die nötigen Veränderungen hergestellt werden können:
  • RNH(CH&sub2;)nNH(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nNHR
  • I
  • wobei die Reste R die endständigen Reste R sind und die Einheit zwischen diesen Resten R die "Polyamineinheit" ist. Polyamineinheit endständige Reste R Bis-methyl Bis-propyl Bis-butyl Bis-t-butyl Bis-phenyl Bis-naphthyl Bis-[(phenyl)methyl] Bis-[(phenyl)ethyl] Bis-[(naphthyl)methyl] Bis-[(1-naphthyl)ethyl) Bis-(4-chlorphenyl)methyl) Bis-[(4-hydroxyphenyl)methyl) Bis-[(4-methoxyphenyl)methyl) Bis-[(4-methylphenyl)methyl] Bis-[(4-methylthio)methyl) Bis-[(4-methylsulfinyl)methyl] Bis-[(4-methylsulfonyl)methyl] Bis-(acetylenyl) Bis-(2,3-butadienyl) Bis-allyl Bis-allenyl
  • wie auch ihre 4-8-4-Analoga und die Analoga davon, in denen die Polyamineinheit die Bedeutung hat, die speziell in der folgenden Tabelle angegeben ist:
    • Polyamineinheit
  • Was ihre Anwendung beim Endverbraucher betrifft, wurde gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung von durch Protozoeninfektion verursachten Krankheiten wirksam sind. In dieser Endverbraucheranwendung wurde auch gefunden, daß die Anwendung einer begleitenden Therapie mit einem Ornithin-Decarboxylase-Inhibitor oder einem Arginin-Decarboxylase-Inhibitor die Wirksamkeit der Behandlung eines bestimmten, behandelten Krankheitszustands unterstützt.
  • Nach allgemeiner Auffassung sind die Verbindungen dieser Erfindung (I) wirksam bei der Behandlung von durch protozoischen Parasiten verursachten Erkrankungen, die entweder intrazellulär oder extrazellulär in dem zu behandelnden Säuger-Wirt leben. Zu diesen Protozoen gehören Parasiten, die in folgende Gattungen eingeteilt sind: Plasmodium (z.B. einschließlich der Spezies vivax, malariae, ovale, falciparum, knowlesi, berghei, vinckei, chabaudi, gallinaceum und lophurae), Leishmania (z.B. die Spezies donovani, tropica, braziliensis und mexicana), Babesia (z.B. die Spezies bovis, rodhaini und micraoti) Trypanosoma (der Klasse stercoraria) (z.B. cruzi, wobei bekannt ist, daß diese Spezies ein Beispiel eines Trypanosomas ist, das Arginin-Decarboxylase in seinem Polyamin-stoffwechselweg benötigt und deshalb sollte eine begleitende Therapie mit einem ADC- Inhibitor erfolgen), Toxoplasma (z.B. die Spezies gondii) und Theileria (z.B. parva). Protozoische Parasiten, die außerhalb der Blutzellen leben, umfassen Trypanosama (der Klasse salivaria) (z.B. die Spezies rhodesiense, gambiense, brucei, evansi, eqinum, equiperdum, congolense und vivax), Trichomonas (z.B. Spezies wie vaginalis, foetus und gallinae), Entamoeba (z.B. histolytica und invadens), Pneumocystis carinii, Eimeria (z.B. tenella, necatrix und brunetti) Cryptosporidia und Giardia (z.B. lamblia).
  • Alle vorhergehenden Protozoen sind dafür bekannt, daß sie Tiere infizieren und die besonderen Krankheiten, für die diese Protozoen verantwortlich sind, sind gut bekannnt. Somit gehört zum Bereich dieser Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I, mit oder ohne zusätzliche Anwendung der geeigneten Ornithin- oder Arginin-Decarboxylase-Inhibitoren in der Behandlung der Erkrankungen, die durch die vorhergehenden Protozoen verursacht werden. Wichtige menschliche Krankheitszustände, für die ein Bedarf für eine neue Therapie besteht, sind Amebiasis, Malaria, Leishmaniasis, Trypanosomasis und Toxoplasmosis, sowie die sogenannten opportunistischen Infektionskrankheiten, wie Pneumocystis carinii.
  • Bekanntermaßen ist Malaria weltweit die bedeutendste Infektion hinsichtlich des menschlichen Leidens und Sterbens. Sogar heute besteht noch ein großer Bedarf für praktische, wirksame und sichere Arzneimittel, um diese protozoischen Infektionen zu bekämpfen, da trotz der ausgeprägten Fortschritte in der Behandlung von Malaria die Übertragung von Malaria zunimmt, vielfach-resistente Stämme von Plasmodium falciparum sich ausbreiten und der Grad der Resistenz gegenüber Arzneimitteln dieser gefährlichsten und am meisten verbreiteten Plasmodien-Spezies zunimmt. Es wurde in der Tat festgestellt, daß über 200 Millionen Menschen Malaria haben und über eine Million Tote pro Jahr allein in Afrika mit Malaria in Verbindung gebracht werden und es ist bekannt, daß Reisen in und aus diesen endemischen Gebieten ein sich ausdehnendes Gesundheitsproblem darstellen. So ist ein besonders wichtiger Aspekt dieser Erfindung die Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung (I), wirksam verstärkt mit einer begleitenden Therapie mit einem Ornithin-Decarboxylase- Inhibitor, bei der Behandlung von Malaria, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, solcher Spezies wie vivax und ovale Malariae, falciparum Malaria, (einschließlich cerebral Malaria), malariae Malaria und Schwarzwasserfieber und algid Malaria.
  • Auf der Basis von Standardlaborverfahren (sowohl in vitro alsa auch in vivo), die gut bekannt sind für die Entwicklung von Verbindungen zur Behandlung protozoischer Infektionen, wie auch durch Vergleiche mit bekannten antiprotozoisch wirkenden Stoffen (z.B. Chloroquin) sind die Verbindungen der Formel I wirksam bei der Behandlung protozoischer Erkrankungen bei Dosen von ungefähr 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Die bevorzugte Dosis ist ungefähr 10 bis 30 mg/kg bei parenteraler Gabe und ungefähr das 3- bis 5-fache dessen bei enteraler Gabe. Vorzugsweise werden die Verbindungen in der Anfangsphase der Behandlung ungefähr drei Tage lang 3 mal täglich verabreicht, gefolgt von einer regelmäßigen Behandlung einmal am Tag bis die Laboranalysen eine Gesundung zeigen. Die bevorzugte Darreichungsform ist die intramuskuläre.
  • Geeignete Ornithin-Decarboxylase-Inhibitoren sind solche Verbindungen wie α-Difluormethyl-Ornithin und α- Monoflourmethyl-Ornithin, obgleich andere gut bekannten ODC- Inhibitoren auch verwendet werden können. Geeignete Argingin- Decarboxylase-Inhibitoren sind die Mono- und Difluormethylarginin-Verbindungen; die ODC- und ADC-Hemmstoffe sind dem Fachmann bekannt und verfügbar. Selbstverständlich folgt logischerweise, daß, wenn ein spezielles Protozoon ein Arginin-Decarboxylaseenzym in seinem Polyamin-Stoffwechselweg benötigt, eine begleitende Therapie dann einen ADC-Inhibitor verwenden müßte; in gleicher Weise würde, wenn das infizierende Protozoon in seinem Polyaminstoffwechsel ein Ornithin-Decarboxylaseenzym benötigt, die begleitende Therapie einen ODC-Inhibitor verwenden. Wenn der ODC- und ADC-Inhibitor verwendet wird, würde er bei ungefähr 50 bis 500 mg/kg Körpergewicht und Tag wirksam sein, im allgemeinen wird auf 10-20 g pro 70 kg Patient extrapoliert. In der begleitenden Therapie würden die Hemmstoffe bei Behandlungsbeginn mit den neuen Polyaminen der Formel I verabreicht und würden so verabreicht, daß ein geeigneter Blutspiegel während des gesamten Verlaufs der Behandlung aufrecht erhalten bleibt. Abhängig vom Zustand des zu behandelnden Patienten, wie vom behandelnden Diagnostiker abgeschätzt, wird der ODC- oder ADC- Hemmstoff vorzugsweise intravenös oder als trinkbare Lösungen verabreicht. In der Praxis werden die anti-protozoischen Polyamine und die Arginin- oder Ornithin-Decarboxylase- Inhibitoren nicht in einem pharmazeutischen Präparat verabreicht. Es wird vielmehr bevorzugt, diese Komponenten als getrennte Einheiten gleichzeitig zu verabreichen.
  • Beispielsweise kann bevorzugt werden, das Polyamin (I) in drei gleichen Dosen zu verabreichen, während es bevorzugt wird, den (die) Decarboxylase-Hemmstoff(e) zweimal täglich zu verabreichen. Ein wichtiger Aspekt der Behandlung ist, daß beide Medikamente in Verbindung miteinander verwendet werden. Die wirksamste Art der Behandlung der Krankheiten mit dem Polyamin (I) ist die begleitende Therapie mit dem geeigneten Decarboxylase-Inhibitor.
  • Die geeigneten, pharmazeutischen Formulierungen für die enteralen und parenteralen Verabreichungen können mittels auf dem Gebiet gut bekannter Verfahren hergestellt werden, wie die Herstellung steriler, physiologisch verträglicher Lösungen, die für intramuskuläre Injektionen geeignet sind.
  • Wie auf dem Gebiet der pharmazeutischen Erfindungen gut bekannt sind, wenn allgemeine Klassen von Verbindungen beteiligt sind, gewisse Unterklassen und gewisse spezifische Verbindungen in ihrer Endverbraucheranwendung wirksamer als andere Vertreter der allgemeinen Klasse. In dieser Erfindung sind solche Verbindungen mit einer zentralen Alkylenkette von 6 bis 9 Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere solche, die sechs, sieben oder acht Kohlenstoffatome haben. Es werden auch solche Verbindungen bevorzugt, in welchen die Alkylenketten, die sich an beiden Seiten der zentralen Alkylenkette befinden, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die mit drei die bevorzugtesten sind. So sind die bevorzugtesten Verbindungen solche, in denen die Polyamineinheit eine 3-6-3, 3-7-3, 3-8-3, 3-9-3, eine 4-6-4, 4-7-4, 4-8-4 oder eine 4-9-4- Struktur hat. Die bevorzugten sind 3-6-3, 3-7-3, 3-8-3 und 3- 9-3 und die mit 3-7-3 und 3-6-3 sind die bevorzugtesten. Der bevorzugte endständige Rest R ist die Benzylgruppe, die Verbindung ist vorzugsweise ein Bis-benzyl. In allen Fällen ist gezeigt worden, daß die symmetrischen Verbindungen bevorzugt sind. Die bevorzugteste ist ein Bis-benzyl-3-7-3. In den Fällen, in denen R ein Alkylrest ist, werden die Methyl- oder Ethylgruppe bevorzugt oder ein Bis-dimethyl- oder Bis- diethylrest werden bevorzugt.
  • Der bevorzugteste Ornithin-Decarboxylase-Inhibitor ist α- Difluormethyl-Ornithin und der bevorzugteste Arginin- Decarboxylase-Inhibitor ist α-Difluormethyl-Argingin.

Claims (18)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
RHN(CH&sub2;)nNH(CH&sub2;)mNH(CH2)nNHR (I)
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei n eine ganze Zahl von 3 bis 4 ist, m eine ganze Zahl von 6 bis 12 ist und R ein C&sub1;&submin;&sub6; -gesättigter oder -ungesättigter Kohlenwasserstoffrest oder ein -(CH&sub2;)x- (Ar)-X -Rest ist, wobei x die Zahl 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und X ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkoxyrest, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4; -Alkyl-, oder -S(O)xR&sub1; -Rest ist, wobei R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei m eine ganze Zahl von 6 bis 9 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei n die Zahl 3 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R eine Benzylgruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R eine Phenylgruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R eine Phenylethylgruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung Bis- benzyl-3-7-3 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung Bis- benzyl-3-6-3 ist.
9. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung Bis- benzyl-3-8-3 ist.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
RHN(CH&sub2;)nNH(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nNHR (I)
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei n eine ganze Zahl von 3 bis 4 ist, m eine ganze Zahl von 6 bis 12 ist und R ein C&sub1;&submin;&sub6; -gesättigter oder -ungesättigter Kohlenwasserstoffrest oder ein -(CH&sub2;)x- (Ar)-X -Rest ist, wobei x die Zahl 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und X ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkoxyrest, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4; -Alkyl-, oder -S(O)xR&sub1; -Rest ist, wobei R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkylrest ist, zur Verwendung als Arzneistoff.
11. Verbindung nach Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von durch Protozoen verursachten Infektionen.
12. Verbindung nach Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Infektion durch Protozoen der Gattungen Plasmodium, Trypanosoma, einschließlich salivaria und stercoraria, Leishmania, Trichomonas, Babesia, Toxoplasma oder Theileria verursacht wird.
13. Verbindung nach Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 12, wobei der an einer Protozoeninfektion leidende Wirt an Malaria oder Chagas- Krankheit leidet.
14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 10 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, weiterhin umfassend einen Ornithin-Decarboxylase-Inhibitor oder einen Arginin- Decarboxylase-Inhibitor.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, umfassend Difluormethyl-Ornithin oder α-Difluormethyl-Arginin.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
RHN(CH&sub2;)nNH(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nNHR (I)
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei n eine ganze Zahl von 3 bis 4 ist, in eine ganze Zahl von 6 bis 12 ist und R ein C&sub1;&submin;&sub6; -gesättigter oder -ungesättigter Kohlenwasserstoffrest oder ein -(CH&sub2;)x- (Ar)-X -Rest ist, wobei x die Zahl 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und X ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkoxyrest, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4; -Alkyl-, oder S(O)xR&sub1; -Rest ist, wobei R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkylrest ist, umfassend
a) Umsetzung eines geeigneten N-geschützten Tetramins mit einer Verbindung der Formel
R'-Halogenid
wobei R' wie der Rest R in Formel I definiert ist, mit der Ausnahme, daß, wenn R ein X-(Ar)-(CH&sub2;)x -Rest ist, x nicht die Zahl 0 sein kann, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe(n) vom am endständigen Stickstoff alkylierten Produkt;
b) reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel
H&sub2;N(CH&sub2;)nOH
mit einem geeigneten Aldehyd R'(CH&sub2;)n'CHO, wobei R' ein X-(Ar)-(CH&sub2;)x -Rest ist, wobei x nicht die Zahl 0 ist und n' die Zahl 0 oder eine positive ganze Zahl ist, Einführung einer N-Schutzgruppe und Mesylierung des alkylierten Produktes und Umsetzung des N-geschützten und mesylierten Produktes mit einem N-geschützten Diamin der Formel
Pro-NH (CH&sub2;)mNH-Pro
wobei Pro eine N-Schutzgruppe ist;
c) N-Aroylierung eines teilweise N-geschützten Tetramins mit einem Aroylchlorid gefolgt von der Reduktion und Entfernung der Schutzgruppe(n) vom N-aroylierten Produkt;
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein X-(Ar)-(CH&sub2;)x -Rest ist, wobei x die Zahl 0 ist, Umsetzung einer N-geschützten Verbindung der Formel
mit einem geeigneten Dihalogenalkan gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe(n), oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, Umsetzung eines N-geschützten Diaminmesylats mit einem N- geschützten Amin, das eine geeignete ungesättigte Kohlenwasserstoffeinheit trägt, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe(n).
18. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
RHN(CH&sub2;)nNH(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nNHR (I)
und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, m eine ganze Zahl von 3 bis 12 ist und R ein C&sub1;&submin;&sub6; -gesättigter oder -ungesättigter Kohlenwasserstoffrest oder ein -(CH&sub2;)x(Ar)-X -Rest ist, wobei x die Zahl 0, 1 oder 2 ist, Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und X ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkoxyrest, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4; -Alkyl-, oder S(O)xR&sub1; -Rest ist, wobei R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6; -Alkylrest ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Protozoen verursachten Infektionen.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109024A (en) * 1987-02-03 1992-04-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US5753714A (en) * 1987-02-03 1998-05-19 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives
ZA887410B (en) * 1987-10-08 1989-06-28 Merrell Dow Pharma Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US4935449A (en) * 1988-08-04 1990-06-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-2,3-butadienyl tri- and tetraaminoalkane derivatives
ATE120447T1 (de) * 1989-01-10 1995-04-15 Merrell Dow Pharma Polyamin-derivate als antineoplastische mittel.
AU628174B2 (en) * 1989-05-23 1992-09-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. A method of potentiating cell-mediated immunity utilizing polyamine derivatives
US5079262A (en) * 1989-07-28 1992-01-07 Queen's University At Kingston Method of detection and treatment of malignant and non-malignant lesions utilizing 5-aminolevulinic acid
ZA919695B (en) * 1990-12-13 1992-09-30 Merrell Dow Pharma Method of treating cancer by conjunctive therapy with n,n'-bis(3-(ethylamino)propyl)-1,7-heptanediamine and a cytotoxic agent
US5561136A (en) * 1990-12-13 1996-10-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. Method of treating cancer by conjunctive therapy with N,N'-bis[ethylamino)propyl]-1,7-heptanediamine and a cytotoxic agent
US5354782A (en) * 1991-01-17 1994-10-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine phenols as radioprotective agents
US5217964A (en) * 1991-01-23 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine thiols as radioprotective agents
CA2219050C (en) * 1993-02-23 2001-06-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as radioprotective agents
DE69412467T2 (de) * 1993-12-27 1999-01-28 Novartis Ag, Basel Ungesättigte aminoverbindungen zur verwendung als antikrebsmittel und als mittelgegen protozoen
US5516807A (en) * 1994-10-25 1996-05-14 Warner-Lambert Company Method for treating vascular proliferative disorders following balloon angioplasty
WO1997001360A2 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Concat, Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements and their use in medical therapy and diagnosis
FR2749845B1 (fr) * 1996-06-18 1998-08-21 Oreal Nouveaux derives benzyl substitue(s) de polyalkylene-polyamines et leur utilisation dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques
US7087648B1 (en) 1997-10-27 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Methods for modulating macrophage proliferation using polyamine analogs
US8198334B2 (en) 1997-10-27 2012-06-12 Pathologica Llc Methods for modulating macrophage proliferation in ocular disease using polyamine analogs
US7045550B2 (en) 2001-08-07 2006-05-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
CN101410367A (zh) * 2005-08-10 2009-04-15 约翰·霍普金斯大学 多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂
JP2010539230A (ja) * 2007-09-18 2010-12-16 フジフィルム マニュファクチャリング ユーロプ ビー．ブイ． Ｕｖ吸収性化合物
CN102753604B (zh) * 2010-01-04 2015-01-21 罗地亚经营管理公司 多胺及其制造方法
CN103242256A (zh) * 2013-05-21 2013-08-14 苏州科捷生物医药有限公司 一种3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法
CA3089388A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Sun Biopharma, Inc. Methods for producing (6s,15s)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol
US11390578B2 (en) * 2018-04-06 2022-07-19 Basf Se Method for synthesizing amines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013020A (en) * 1958-01-24 1961-12-12 Miles Lab N,n'-bis-phenyl-alkylene-diamines
DE2458222A1 (de) * 1973-12-19 1975-07-03 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer phenylaethylaminderivate
DE2557657A1 (de) * 1975-12-20 1977-06-30 Knoll Ag Neue spermin-derivate
DE2938710A1 (de) * 1979-09-25 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N,n'-dialkylaminoalkylethylendiamine und verfahren zu deren herstellung
NZ212053A (en) * 1984-05-17 1988-02-29 Merrell Dow Pharma Polyamine containing pharmaceutical compositions for treating neoplasms
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
ZA887410B (en) * 1987-10-08 1989-06-28 Merrell Dow Pharma Polyamine derivatives as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE3886784D1 (de) 1994-02-17
NO166362B (no) 1991-04-02
IL85247A (en) 1992-03-29
IE61496B1 (en) 1994-11-02
EP0277635A3 (en) 1989-07-19
NZ223340A (en) 1991-03-26
ES2061528T3 (es) 1994-12-16
CA1338764C (en) 1996-12-03
EP0277635B1 (de) 1994-01-05
FI108030B (fi) 2001-11-15
DK52388A (da) 1988-08-04
HU210205A9 (en) 1995-02-28
CN1021817C (zh) 1993-08-18
FI880469A (fi) 1988-08-04
ZA88600B (en) 1988-07-28
AR246093A1 (es) 1994-03-30
AU602186B2 (en) 1990-10-04
PT86687B (pt) 1992-04-30
HU202188B (en) 1991-02-28
PH30970A (en) 1997-12-23
JPS63222149A (ja) 1988-09-16
PT86687A (pt) 1988-03-01
AU1090288A (en) 1988-08-11
ATE99668T1 (de) 1994-01-15
DK52388D0 (da) 1988-02-02
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