CN101410367A - 多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂 - Google Patents

多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明揭示多胺、多胺/胍以及多胺/双胍化合物。该化合物用在抗癌及抗寄生虫治疗。该化合物亦作为酵素赖氨酸－特异性脱甲基酶－1的抑制剂。

Description

多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请案主张美国临时专利申请案第60/707,420号(于2005年8月10日申请)的优先权。该申请案全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明关于多胺化合物，包括多胺/胍及多胺/双胍化合物，用在癌症及/或寄生虫感染的治疗，以及用于抑制赖氨酸-特异性脱甲基酶。
背景技术
在真核及原核细胞中皆发现多胺(polyamine)的存在，且在细胞周期与细胞分裂的调节中扮演重要角色。特定以多胺生物合成作为目标的药剂，例如多胺类似物，已显示出在治疗癌症、寄生虫疾病及其他适应症上具有治疗效果。这些抗增生的效果已经证明是(在某种程度上)药剂诱发自然细胞内多胺减少的结果，是因为抑制、多胺生物合成的减量调节(down-regulation)及/或多胺分解代谢的增量调节(upregulation)所造成。参见，例如Wang及Casero，J，Biochem.139：17(2006)；Casero等人，Proc.West.Pharmacol.Soc.48：24(2005)；Casero等人，J.Med.Chem.44：1(2001)；美国专利案第5,889,061、6,392,098及6,794,545号；美国专利申请公开案第2003/0072715、2003/0195377号；以及国际专利申请案WO 98/17624、WO 00/66587、WO 02/10142及WO 03/050072。Bi等人的Bioorgan.Med.Chem.Letters 16：3229(2006)讨论具有有效抗锥虫活性的新颖烷基多氨基胍及烷基多氨基双胍。
酵素，赖氨酸-特异性脱甲基酶-1(LSD1)已显示出在基因表现的调节上扮演重要的角色；见Shi等人，细胞119：941(2004)。WO2006/071608讨论某些涉及赖氨酸-特异性脱甲基酶-1的方法。由于基因调节在如癌症治疗及癌症预防的领域中的重要性，因此对LSD1的抑制剂在治疗及预防癌症与不受控制的细胞生长的方面相当感兴趣。
发明内容
本发明包含多胺、多胺/胍(guanidine)及多胺/双胍(biguanide)化合物，以及这些化合物在治疗与预防癌症上的用途。本发明亦包含这些化合物在抑制赖氨酸-特异性脱甲基酶-1，以及治疗涉及赖氨酸-特异性脱甲基酶-1的疾病上的用途。
在一具体实施例中，本发明包含如通式(M)的化合物及其所有盐、溶剂合物、水合物以及立体异构体：
E-X-A-NH-B-NH-A-X-E    (M)
此处，每个E为独立地选自氢、C1-C8经取代或未经取代的烷基、C4-C15经取代或未经取代的环烷基、C3-C15经取代或未经取代的支链烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基或杂芳香基、C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂烷基或杂芳烷基、C3-C24经取代或未经取代的杂芳香基；每个A独立地为C1-C8正烷基；B为独立地选自C1-C12正烷基或C3-C8环烷基；以及每个X为独立地选自-NH-、-NH-C(＝NH)-NH-以及-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-。
在另一具体实施例中，B为独立地选自C1-C8正烷基。
在另一具体实施例中，至少一个X为选自-NH-C(＝NH)-NH-及-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-。在另一具体实施例中，至少一个X为-NH-C(＝NH)-NH-。在另一具体实施例中，至少一个X为-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-。在另一具体实施例中，每个X为独立地选自-NH-C(＝NH)-NH-及-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-。在另一具体实施例中，X基团均为-NH-C(＝NH)-NH-。在另一具体实施例中，X基团均为-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-。在另一具体实施例中，一个X为-NH-C(＝NH)-NH-以及另一个X为-NH-C(＝NH)-NH-C(＝NH)-NH-。
在一具体实施例中，本发明包含多胺/胍或N-烷基化多胺/胍化合物如：多氨基双胍(polyaminobi sguanidine)或多氨基双胍(polyaminobiguanide)或其N-烷基化变异。N-烷基化多氨基胍意指该多氨基胍的亚胺氮经烷基化，如，2-甲基胍衍生物。在一具体实施例中，每个A为-(CH2)3-且B为-(CH2)4-。在另一具体实施例中，每个A为-(CH2)3-且B为-(CH2)7-。
在一具体实施例中，化合物为如通式(I)的多氨基胍(polyaminoguanidine)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900141
其中，n为1至12的整数，m及p独立地为1至5的整数，q为0或1，每个R1为独立地选自由C1-C8经取代或未经取代的烷基、C4-C15经取代或未经取代的环烷基、C3-C15经取代或未经取代的支链烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基、C6-C20经取代或未经取代的杂芳香基、C7-C24经取代或未经取代的芳烷基以及C7-C24经取代或未经取代的杂芳烷基所组成的群组，且每个R2为独立地选自氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基。
在一具体实施例中，该化合物如通式(I)，其中，至少一个R1或两个R1为C6-C20经取代或未经取代的芳香基如，单环经取代或未经取代的芳香基，包括但不限为经取代或未经取代的苯基。在一具体实施例中，该化合物如通式(I)，且每个R1为苯基。在一具体实施例中，q为1，m及p为3且n为4。在另一具体实施例中，q为1，m及p为3且n为7。
在一具体实施例中，该化合物如通式(I)，其中，至少一个R1或两个R1为C8-C12或C1-C8经取代或未经取代的烷基如线性烷基。一个R1或两个R1可为C1-C8经取代或未经取代的线性烷基如：甲基或乙基。在一具体实施例中，每个R1为甲基。每个R1或两个R1可包括或可为C4-C15环烷基如，含有线性烷基的环烷基，此处，环烷基通过其烷基或环烷基部分和分子连接。例如，每个R1或两个R1可为环丙基甲基或环己基甲基。在一具体实施例中，一R1为环丙基甲基或环己基甲基，而另一R1为线性烷基如线性C1-C8未经取代的烷基，包括但不限为乙基。在一具体实施例中，R1为C3-C15支链烷基如异丙基。当R1为C1-C8经取代的烷基时，该经取代的烷基可经任何取代基取代，包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺。因此，在一具体实施例中，R1为经胺取代的C1-C8烷基，所以R1可为例如烷基-NH2或烷基-胺-烷基部分(alkyl-amine-alkylmoiety)如-(CH2)yNH(CH2)zCH3，此处，y及z独立地为1至8的整数。在一具体实施例中，R1为-(CH2)3NH2。
在一具体实施例中，该化合物如通式(I)，此处至少一个R1为C7-C24经取代或未经取代的芳烷基，在一具体实施例中，其为芳烷基，通过其烷基部分(例如：苄基)和分子连接。在一具体实施例中，每个R1为芳烷基部分，其中，该芳烷基部分(aralkyl moiety)的烷基部分(alkylportion)经两个芳香基取代，且该芳烷基部分通过其烷基和分子连接。例如，在一具体实施例中，至少一个R1或两个R1为C7-C24芳烷基，其中，该烷基部分(alkyl portion)经两个苯基取代，例如当R1为2，2-二苯基乙基或2，2-二苄基乙基时。在一具体实施例中，每个通式(I)的R1为2，2-二苯基乙基且n为1、2或5。在一具体实施例中，每个通式(I)的R1为2，2-二苯基乙基，n为1、2或5且m及p各自为1。
在一具体实施例中，至少一个R1为氢。当至少一个R1为氢时，另一个R1可为任何上面所列关于R1的部分(moiety)，包括芳香基，如苄基。
任何上面所列的通式(I)化合物包括化合物中至少一个R2或两个R2为氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基者。在一具体实施例中，每个R2为未经取代的烷基，如甲基。在另一具体实施例中，每个R2为氢。
任何上面所列的通式(I)化合物可为化合物中q为1，以及m及p为相同者。因此，通式(I)的多氨基胍，以多氨基胍中心(core)而言，可为对称的(例如，除R1以外)。或者，通式(I)化合物可为不对称的，例如，当q为0时。在一具体实施例中，m及p为1。在一具体实施例中，q为0。在一具体实施例中，n为1至5的整数。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(I)所揭示的每个R1、R2、m、n、p及q意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R1、R2、m、n、p及q的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(I)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900161
在一具体实施例中，该化合物为多氨基双胍或N-烷基化多氨基双胍。N-烷基化多氨基双胍意指多氨基双胍，其中，至少一个双胍的至少一个亚胺氮经烷基化。在一具体实施例中，该化合物为如通式(II)的多氨基双胍或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900162
其中，n为1至12的整数，m及p独立地为1至5的整数，q为0或1，每个R1为独立地选自由C1-C8经取代或未经取代的烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基、C6-C20经取代或未经取代的杂芳香基、C7-C24经取代或未经取代的芳烷基以及C7-C24经取代或未经取代的杂芳烷基所组成的群组，且每个R2独立地为氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基。
在一具体实施例中，至少一个R1或每个R1为C1-C8经取代或未经取代的烷基，如上面所列关于通式(I)者。例如，当R1为C1-C8经取代的烷基时，该经取代的烷基可经任何取代基取代，包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺。因此，在一具体实施例中，R1为经胺取代的C1-C8烷基，以致R1可为例如：烷基-NH2或烷基-胺-烷基部分如：-(CH2)yNH(CH2)zCH3，此处，y及z独立地为1至8的整数。在一具体实施例中，R1为-(CH2)3NH2。R1亦可为C4-C15经取代或未经取代的环烷基或C3-C15经取代或未经取代的支链烷基，如上面所述关于通式(I)者。在一具体实施例中，至少一个R1或每个R1为C6-C20经取代或未经取代的芳香基，如上面所列关于通式(I)者。在一具体实施例中，q为1，m与p为3，以及n为4。在另一具体实施例中，q为1，m与p为3，以及n为7。
在一具体实施例中，如通式(II)的化合物，此处至少一R1或两个R1为C7-C24经取代或未经取代的芳烷基，在一具体实施例中，其为芳烷基，通过其烷基部分(alkyl moiety)和分子连接。在一具体实施例中，每个R1为芳烷基部分，其中，该芳烷基部分的烷基部分(alkyl portion)经一或两个芳香基取代，且该部分通过其烷基部份(alkyl moiety)和分子连接。例如，在一具体实施例中，至少一R1或两个R1为芳烷基，其中，烷基部分(alkyl portion)经两个苯基或苄基取代，例如当R1为2，2-二苯基乙基或2，2-二苄基乙基时。在一具体实施例中，通式(II)的每个R1为2，2-二苯基乙基且n为1、2或5。在一具体实施例中，通式(II)的每个R1为2，2-二苯基乙基且n为1，2或5，以及m与p各自为1。
任何上面所列的通式(II)化合物包括化合物中至少一个R2或两个R2为氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基者。在一具体实施例中，每个R2为未经取代的烷基，如甲基。在另一具体实施例中，每个R2为氢。
上面所列通式(II)化合物包括化合物中q为1以及m与p相同者。因此，通式(II)的多氨基双胍，以多氨基双胍中心(core)而言，可为对称的(例如，除R1以外)。或者，通式(II)的化合物可为不对称的，例如当q为0时。在一具体实施例中，m与p为1。在一具体实施例中，q为0。在一具体实施例中，n为1至5的整数。在一具体实施例中，q、m与p各自为1，以及n为1、2或5。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(II)所揭示的每个R1、R2、m、n、p及q意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R1、R2、m、n、p及q的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(II)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900181
在一具体实施例中，该化合物为多胺。在一具体实施例中，该多胺如通式(III)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900182
其中，n为1至12的整数；m及p独立地为1至5的整数；R3及R4为独立地选自由氢、C1-C8经取代或未经取代的烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基以及C7-C24经取代或未经取代的芳烷基所组成的群组；R5、R9、R6、R7及R8为独立地选自由氢及C1-C8经取代或未经取代的烷基所组成的群组；以及其中，m与p不为相同整数或R5、R9、R6、R7及R8之中至少一个为C1-C8经取代或未经取代的烷基。
在一具体实施例中，R9为C1-C8经取代或未经取代的烷基。当R9为C1-C8经取代的烷基时，该经取代的烷基可经任何取代基取代，包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺。因此，在一具体实施例中，R9为经胺取代的C1-C8烷基，以致R9可为例如：烷基-NH2或烷基-胺-烷基部分如：-(CH2)yNH(CH2)zCH3，此处y与z独立地为1至8的整数。在一具体实施例中，R9为-(CH2)3NHCH2CH3。
在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为氢。若只有R3及R4的其中之一为氢，则不为氢的R3或R4可为任何本文所述的部分(moiety)，如：C1-C8经取代或未经取代的烷基，包括环状烷基如：环丙基甲基或环庚基甲基。
在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为C1-C8经取代或未经取代的烷基，包括但不限为经取代或未经取代的正烷基(如：正戊基)、经取代或未经取代的支链(C3-C8)烷基(如：2-甲基丁基)或经取代或未经取代的(C3-C8)环烷基(如：环己基甲基)。亦考虑高碳数链烷基(larger chain alkyl)(线性、支链及环状)，如：C9-C15经取代或未经取代的烷基。当R3及R4的其中之一或两者为C1-C8经取代或未经取代的正烷基，该部分可为任何正烷基，如：甲基或乙基。在一具体实施例中，R3及R4两者皆为C1-C8经取代或未经取代的烷基，其中，R3及R4的其中之一为正烷基部分而另一个为环状部分，可了解的，该环状部分含有至少3个碳原子。或者，R3及R4两者皆可为C1-C8经取代或未经取代的正烷基。当R3及R4的其中之一或两者为经取代的烷基，不论线性、支链或环状，烷基可经一个或多个取代基取代，如列于「经取代的烷基」中者以及包括经任何卤素取代的烷基，如：单卤素烷基，二卤素烷基、三卤素烷基或多卤素烷基，包括全卤素烷基，例如：全氟烷基及全氯烷基(perchloroalkyl)，如：三氟甲基或五氯乙基。
在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为C6-C20经取代或未经取代的芳香基。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为C6-C20经取代的芳香基，芳香基可经一个或多个取代基取代，如列于「经取代的芳香基」中者。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为C6-C20经取代的芳香基，芳香基可经一个或多个烷基氧基(alkyoxy)(如：-OCH3)、烷基(包括支链烷基如：叔丁基)或卤基(halogroup)(如：氟)取代。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为经卤素取代的芳香基或经卤素取代的芳烷基，如：2，4，5-三氟苯基或2，4，5-三氟苄基。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为经二-烷基-单烷氧基取代的芳香基或芳烷基，如：4，5-二-叔丁基-2-甲氧基苄基或4，5-二-叔丁基-2-甲氧基苯基。
在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基如：芳烷基或杂芳烷基，通过其烷基部分和分子连接。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为经取代的芳烷基或杂芳烷基，通过其烷基部分和分子连接。经取代的芳烷基可经一个或多个取代基取代，如列于「经取代的芳烷基」中者，以及经取代的杂芳烷基可经一个或多个取代基取代，如列于「经取代的杂芳烷基」中者。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为具有至少一个氮原子的经取代的杂芳烷基。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为具有至少一个氮原子的单环杂芳烷基。在一具体实施例中，R3及R4的其中之一或两者为1-(2-N-甲基吡咯基)-甲基。
在一具体实施例中，R5、R9、R6、R7及R8中至少1个或至少2个或至少3个为C1-C8经取代或未经取代的烷基。R5、R9、R6、R7及R8可为C1-C8经取代或未经取代的烷基。在一具体实施例中，R5、R9、R6及R7中至少1个或至少2个或至少3个为C1-C8未经取代的正烷基，如：甲基或乙基。在一具体实施例中，R6及R5两个皆为甲基或乙基。在一具体实施例中，R7及R8中至少一个为甲基或乙基。在一具体实施例中，R7为甲基。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(III)所揭示的每个R3、R4、R5、R9、R6、R7、R8、m、n、y、z及p意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R3、R4、R5、R9、R6、R7、R8、m、n、y、z及p的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(III)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900201
Figure A20068003766900211
在一具体实施例中，该多胺如通式(IV)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900212
其中，A、R10及R11独立地为(CH2)n或乙烯-1，1-二基；n为1至5的整数；R12及R13独立地选自由氢、C2-C8经取代或未经取代的烯基以及C1-C8经取代或未经取代的烷基所组成的群组；以及A、R10、R11、R12及R13中至少一个包含烯基部分(alkenyl moiety)。在另一具体实施例中，当A、R10及R11中的任一个或多个为烯基时，该烯属烃部分(alkene portion)从连接氮原子的直接链(direct chain)分支出来；即，沿着从一个A、R10及/或R11的侧接氮至另一个侧接氮的最短途径(path)上的碳节点(carbon node)中会有不超过一个的sp2-杂化碳(sp2-hybridizedcarbon)产生。例如，当A为乙烯时，含A的片段为-CH2C(＝CH2)-CH2-的形式，且含有A部分(A moiety)、介于氮之间的最短碳途径上的三个节点只具有一个sp2-杂化碳。当A为丙烯时，含A片段可为-CH2C(＝CHCH3)-CH2-或-CH2C(-CH＝CH2)-CH2-的形式。
在一具体实施例中，A为(CH2)n且n为1。在一具体实施例中，A为乙烯-1，1-二基。在一具体实施例中，A为(CH2)n，且R12及R13的其中之一或两者包含烯基部分，如丙烯-2-基。
在一具体实施例中，R10及R11中至少一个或两者皆为乙烯-1，1-二基。在一具体实施例中，R10及R11两个皆为(CH2)n如CH2(此处n＝1)。
在一具体实施例中，R12及R13中至少一个或两者皆为氢。在一具体实施例中，R12及R13中至少一个或两者为C2-C8经取代或未经取代的烯基，如丙烯-2-基。在一具体实施例中，R12及R13中至少一个或两者为C1-C8经取代或未经取代的烷基如甲基或乙基或于上面的通式(I)、(II)或(III)中的任一个中所提及的任一个C1-C8经取代或未经取代的烷基。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(IV)所揭示的每个A、n、R10、R11、R12及R13意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出A、n、R10、R11、R12及R13的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(IV)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900221
在一具体实施例中，该多胺如通式(V)或其盐溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900231
其中，n为1至8的整数；m为1至8的整数；R15及R14独立地选自由氢、C1-C8经取代或未经取代的正烷基或(C3-C8)支链烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基或杂芳香基以及C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基所组成的群组；R16及R17独立地为氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基；以及其中，该化合物包含不超过三个仲氨基团，除了当R17为C1-C8经取代或未经取代的烷基时以及其中，该化合物没有甲基膦酸酯或氢氧基部分(hydroxy moiety)。
在一具体实施例中，R15及R14中至少一个或两者皆为氢。当R15及R14中只有一个为氢时，不为氢的R15或R14可为任何其他上面所列的部分，如C6-C20经取代或未经取代的芳香基或杂芳香基(例如：4-异丙基苄基、2-苯基苄基、3，3，-二苯基丙基等，或于上面的通式(I)至(IV)中的任一个中所列的任一个C6-C20经取代的或未经取代的芳香基或杂芳香基)。
在一具体实施例中，R15及R14中至少一个或两者皆为C1-C8经取代或未经取代的正烷基或(C3-C8)支链烷基如：甲基、乙基、3-甲基-丁基、2-乙基-丁基、5-NH2-戊-1-基、丙-1-基-甲基(苯基)亚膦酸酯等，或于上面的通式(I)至(IV)中所列的任一个C1-C8经取代或未经取代的正烷基或(C3-C8)支链烷基。在一具体实施例中，R15及R14中至少一个或两者为C1-C8经取代或未经取代的正烷基，如，经甲基(苯基)亚膦酸酯部分取代的正烷基或NH2-取代的正烷基。在一具体实施例中，R15及R14两个皆为C1-C8经取代或未经取代的正烷基或(C3-C8)支链烷基部分，如，当R15及R14两个皆为3-甲基-丁基时或当R15及R14两个皆为2-乙基-丁基时。R15及R14可为不相同的C1-C8经取代或未经取代的正烷基部分，如，当R15及R14的其中之一为丙基而另一个为乙基时。
在一具体实施例中，R15及R14中至少一个或两者皆为C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基。在一具体实施例中，R15及R14中至少一个或两者皆为具有两个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基，如：2-苯基苄基、4-苯基苄基、2-苄基苄基、3-苄基苄基、3，3，-二苯基丙基、3-(苯并咪唑基)-丙基等。在一具体实施例中，R15及R14中至少一个或两者皆为具有一个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基，如：4-异丙基苄基、4-氟苄基(4-fluorobenzyl)、4-叔丁基苄基、3-咪唑基-丙基、2-苯基乙基等。在一具体实施例中，R15及R14的其中之一为C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基，如，任何其他通式中所列的任一特定的经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基部分，而另一个R15及R14为氢或C1-C8经取代或未经取代的正烷基或(C3-C8)支链烷基，如：乙基、甲基、3-甲基丁基等。
关于通式(V)中任一化合物，m及n可为相同或不同。在一具体实施例中，m不等于n，如，当m为1而n为2时。例如，在一具体实施例中，m为1，n为2且R15及R14两者皆为2-苄基苄基。然而，咸了解其意指所有可能的m、n、R15及R14的组合。
在一具体实施例中，R16及R17中至少一个或两者皆为氢。在一具体实施例中，R16及R17中至少一个或两者皆为C1-C8经取代或未经取代的烷基，如：甲基、乙基、以及经例如：-NH-C1-C8烷基取代的C1-C8烷基，如，当R16及R17中至少一个或两者皆为-(CH2)3NHCH2CH3时。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(V)所揭示的每个R14、R15、R16、R17、m及n意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R14、R15、R16、R17、m及n的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(V)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900241
在一具体实施例中，该多胺如通式(VI)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900252
其中，n为1至12的整数；m及p独立地为1至5的整数；R18及R19独立地选自由氢、C1-C8未经取代的烷基(例如：甲基、乙基、叔丁基、异丙基、戊基、环丁基)、经含有至少两个环的环烷基取代的C1-C8正烷基、含有至少两个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基所组成的群组；以及其中，当R18及R19为经含有至少两个环的环烷基取代的相同C1-C8正烷基部分时或含有至少两个环的相同芳香基时，n为1；以及R18及R19中至少一个为经含有至少两个环的环烷基取代的C1-C8正烷基或含有至少两个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基。
在一具体实施例中，R18及R19中至少一个或两者皆为经含有至少两个环的环烷基取代的C1-C8正烷基。含有至少两个环的环烷基可为螺旋(spiro)环烷基、稠合环烷基或桥联(bridged)环烷基。经含有两个环的环烷基取代的C1-C8正烷基的代表性例子包括，如：2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基)乙基部分及2-(十氢萘基)乙基部分(2-(decahydronaphthyl)ethyl moiety)。在一具体实施例中，R18及R19两者皆为2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基)乙基。在一具体实施例中，R18及R19两者皆为2-(十氢萘基)乙基。在一具体实施例中，R18及R19的其中之一为2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基)乙基或2-(十氢萘基)乙基，以及另一个R18及R19为氢或C1-C8未经取代的烷基如：乙基。
在一具体实施例中，R18及R19中至少一个或两者皆为含有至少两个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基，该环可为(但不是必需为)稠合的。关于通式(VI)的经取代的芳烷基或杂芳烷基意指且包括经芳香基或杂芳香基取代的链烷酰部分(alkanoyl moieties)，即：-C(＝O)-芳香基、-C(＝O)-芳烷基、-C(＝O)-杂芳香基及-C(＝O)-杂芳烷基。在一具体实施例中，芳烷基或杂芳烷基部分的烷基部分通过其烷基部分和分子连接。例如，R18及R19中至少一个或两者皆可为芳烷基部分，如：2-苯基苄基、4-苯基苄基、3，3，-二苯基丙基、2-(2-苯基乙基)苄基、2-甲基-3-苯基苄基、2-萘基乙基、4-(芘基)丁基、2-(3-甲基萘基)乙基、2-(1，2-二氢苊-4-基)乙基(2-(1，2-dihydroacenaphth-4-yl)ethyl)等。在另一具体实施例中，R18及R19中至少一个或两者皆可为杂芳烷基部分，如：3-(苯并咪唑基)丙醯基(3-(benzoimidazolyl)propanoyl)、1-(苯并咪唑基)甲醯氧基(1-(benzoimidazolyl)methanoyl)、2-(苯并咪唑基)乙酰基、2-(苯并咪唑基)乙基等。
在一具体实施例中，m、n及p每个为相同，如，当m、n及p各自为1时。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(VI)所揭示的每个R18、R19、m、n及p意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R18、R19、m、n及p的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(VI)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900271
在一具体实施例中，该多胺如通式(VII)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900272
其中，n为1至12的整数；m及p独立地为1至5的整数；q为0或1；R20及R21独立地选自由氢、C1-C8经取代或未经取代的烷基-C(＝O)-C1-C8经取代或未经取代的烷基、-C(＝O)-C1-C8经取代或未经取代的烯基、-C(＝O)-C1-C8经取代或未经取代的炔基以及C7-C24经取代或未经取代的芳烷基所组成的群组；以及其中，该化合物包括至少一个部分，该部分选自由叔丁基、异丙基、2-乙基丁基、1-甲基丙基、1-甲基丁基、3-丁烯基、异戊-2-烯基、2-甲基丙-3-醇基(2-methylpropan-3-olyl)、乙基亚磺酰(ethylthiyl)、苯基亚磺酰(phenylthiyl)、丙炔醯基(propynoyl)、1-甲基-1H-吡咯-2-基、三氟甲基、环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)、卤素-取代的苯基、硝基-取代的苯基、烷基-取代的苯基、2，4，6-三甲基苄基、卤素-S-取代的苯基(如：对-(F3S)-苯基)、迭氮基及2-甲基丁基所组成的群组。
在一具体实施例中，q为1。在一具体实施例中，q为1且n为1。
在一具体实施例中，R20及R21中至少一个为氢。在一具体实施例中，R20及R21中至少一个为C1-C8经取代或未经取代的烷基，如，上面于通式(I)至(VI)中所提及的任何经取代或未经取代的烷基部分。在一具体实施例中，R20及R21中至少一个为C7-C24经取代或未经取代的芳烷基，如，上面于通式(I)至(VI)中所提及的任何C7-C24经取代或未经取代的芳烷基。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(VII)所揭示的每个R20、R21、m、n、q及p意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R20、R21、m、n、q及p的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(VII)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900281
在一具体实施例中，该多胺如通式(VIII)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900291
其中，m及p独立地为1至5的整数；X为-(CH2)n-或环己-1，3-二基；n为1至5的整数；R22及R23独立地选自由氢、正丁基、乙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、环庚基甲基、环己基乙-2-基及苄基所组成的群组；以及当n为5时，R22及R23中至少一个为氢；当R22为乙基时，R23为氢、正丁基、环戊基甲基、环己基乙-2-基或苄基；以及当R23为乙基时，R22为氢、正丁基、环戊基甲基、环己基乙-2-基或苄基；当X为环己-1，3-二基时，R22及R23非两者皆为苄基或环丙基甲基。
在一具体实施例中，X为-(CH2)n(例如：CH2，此处n为1)。在一具体实施例中，X为CH2以及m与p两个皆为1。在一具体实施例中，X为环己-1，3-二基。在一具体实施例中，X为环己-1，3-二基以及m与p两个皆为1。在其他具体实施例中，m与p为不相同例如，当m为3及p为4时。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(VIII)所揭示的每个R22、R23、m、n及p意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R22、R23、m、n及p的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(VIII)的化合物包括，例如：
Figure A20068003766900292
Figure A20068003766900301
在一具体实施例中，该多胺如通式(IX)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20068003766900302
其中，p为1至5的整数；R24为氨基-取代的环烷基(例如，经伯胺、仲胺、叔胺或季胺取代的环烷基)或C2-C8经取代或未经取代的链烷酰(该经取代的链烷酰可经一个或多个取代基，如列于「经取代的烷基」中者所取代，包括但不限为经甲基及烷基迭氮化物(alkylazide)基团取代的链烷酰)；以及R25为C1-C8经取代或未经取代的烷基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基，如上面于任一通式(I)至(VIII)中所列的烷基或芳烷基。
在一具体实施例中，R24为氨基-取代的C3-C24环烷基，如：5-NH2-环庚基、3-NH2-环戊基等。在一具体实施例中，R25为C1-C8经取代或未经取代的烷基，其包括经环烷基取代的正烷基，如：环丙基甲基。在一具体实施例中，R25为环丙基甲基或乙基且R24为5-NH2-环庚基或3-NH2-环戊基。在一具体实施例中，R24为C2-C8经取代或未经取代的链烷酰且R24为C7-C24经取代或未经取代的芳烷基，如：4-苯基苄基。
通过此揭示清楚地传达且可了解通式(IX)所揭示的每个R24、R25及p意指且包括其所有组合，如已具体地且个别地列出R24、R25及p的每个及每种组合的话也是一样。
代表性通式(IX)的化合物包括，例如：
关于本文所列的所有通式，如：通式(I)至(IX)，即使未明确地陈述，在该描述符合所述通式的结构特征的范围内，在一通式中所提及的任何取代基意在描述在任何其他通式中的相同取代基。例如，通式I中的R1意在描述在任何其他通式中所见的任何其他R1(在该描述符合所述通式的结构特征的范围内)。同样地，例如对C1-C8经取代或未经取代的烷基的任何描述，意在描述在任何其他通式中所见的任何其他C1-C8经取代或未经取代的烷基(在该描述符合所述通式的结构特征的范围内)。
亦认可的是，以其特定盐列示的任何化合物非意于限定该化合物为其此类盐或形式。同样地，在化合物以盐的形式列示的地方，该结构可能或可能不会明确地指出其正电荷或负电荷或其位置，且为意指其所有可能性。例如，以4HBr盐列示的化合物并非限定该化合物只为HBr盐，且该化合物可能显示或可能不显示该HBr盐的+电荷或-电荷，而是意指所有可能性。
任何多胺化合物，例如，通式(I)至(IX)的化合物可呈受保护的形式，例如，当任一个或多个胺(例如，-NH-)受保护基团(Pg)保护时，例如，呈(-NPg-)形式。Pg可为任何保护基团，如：均三甲苯基(mesityl)(例如，NMes)、Boc(例如，-NBoc)或任何其他保护基团，如，例如于T.W.Green，P.G.M.Wuts，Protective Groupsin OrganicSynthesis，Wiley-Interscience，New York，1999中所描述的基团，该文全部以引用方式并入本文。
在本发明范畴内的化合物及/或由通式(I)至(IX)中的任一者或多者所描述的化合物包括(但不限为)下面表A所列的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(M)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(I)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(II)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(III)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(IV)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(V)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(VI)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(VII)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(VIII)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个通式(IX)的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含治疗癌症的方法，该方法是通过投予治疗有效量的一个或多个如表A或表B所列的化合物。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白(histone)脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法该方法是通过将酵素与许多(足以抑制酵素的量)的一个或多个化合物接触，此处该化合物具有至少一个胍部分或至少一个双胍部分。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(M)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(I)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(II)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(III)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(IV)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(V)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(VI)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(VII)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(VIII)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个通式(IX)的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％。
在另一具体实施例中，本发明包含抑制组蛋白脱甲基酶酵素(如LSD1)的方法，该方法是通过将酵素与一个或多个列在表A或表B中的化合物(足以抑制酵素的量)接触。该酵素可被抑制至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％。
附图说明
图一描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物46-TDW-23c的96小时MTS剂量响应(dose response)实验。
图二描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-9的96小时MTS剂量响应实验。
图三描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物42-TDW-21c的96小时MTS剂量响应实验。
图四描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物46-TDW-19c的96小时MTS剂量响应实验。
图五描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-17c的96小时MTS剂量响应实验。
图六描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物40-TDW-37的96小时MTS剂量响应实验。
图七描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物42-TDW-4的96小时MTS剂量响应实验。
图八描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-29c的96小时MTS剂量响应实验。
图九描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-32c的96小时MTS剂量响应实验。
图十描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物46-TDW-35c的96小时MTS剂量响应实验。
图十一描述在H157、A549及H82细胞中化合物39-TDW-3的96小时MTS剂量响应实验。
图十二描述在H157及A549细胞中化合物39-TDW-12c的96小时MTS剂量响应实验。
图十三描述在H157及H82细胞中化合物39-TDW-20c的96小时MTS剂量响应实验。
图十四描述在H157细胞中化合物39-TDW-47c及39-TDW-43的96小时MTS剂量响应实验。
图十五描述在H157细胞中化合物42-TDW-9、42-TDW-4c/6、40-TDW-35、42-TDW-38及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验。
图十六描述在H157细胞中化合物46-TDW-34c、42-TDW-12、40-TDW-48、46-TDW-44c及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验。
图十七描述在H157细胞中化合物42-TDW-20c、46-TDW-22、46-TDW-39、49-TDW-29c及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验。
图十八描述在H157细胞中化合物39-TDW-43、42-TDW-48c、46-TDW-9、46-TDW-23c及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验。
图十九描述在H157细胞中化合物42-TDW-35c、46-TDW-44及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验。
图二十描述用化合物39-TDW-47c处理96小时后的MTT测定。
图二十一描述化合物39-TDW-47c在231细胞中的时程(timecourse)。
图二十二描述化合物39-TDW-47c在435细胞中的时程。
图二十三描述化合物39-TDW-47c在MCF7细胞中的时程。
图二十四描述某些多氨基胍及多氨基双胍对LSD1活性的抑制。
图二十五描述XB1-54-13B对肿瘤细胞生长的影响。
图二十六描述B182对肿瘤细胞生长的影响。
图二十七描述XBI-54-13B剂量依赖性抑制(dose dependentinhibition)LSD1活性的动力学测定(kinetic assay)。
图二十八描述B182剂量依赖性抑制LSD1活性的动力学测定。
图二十九描述XBI-54-13B抑制LSD1活性的莱恩威佛-伯克作图(Lineweaver-Burk plot)以及具有最大反应速率(Vmax)(毫摩尔/毫克蛋白质/分钟，umol/mg protein/min)与麦氏常数(KM)(uM)值的表。
图三十展示显示XBI-54-13B对二甲基H3K4(dimethyl H3K4)、二甲基H3K9(dimethyl H3K9)及增生细胞核抗原(proliferating cellnuclear antigen)浓度的影响的凝胶。
图三十一描述XBI-54-13B对甲基化组蛋白H3K4浓度的定量影响。
图三十二描述XBI-54-13B对甲基化组蛋白H3K9浓度的定量影响。
图三十三描述XBI-54-13B及B182对分泌性卷曲相关蛋白质(secreted frizzled-related protein)1、2、4及5以及对GAPDH的影响。
具体实施方式
本发明包括本文所述化合物的所有盐。本发明亦包括本文所命名化合物的任何盐的所有非盐化合物，以及本文所命名化合物的任何盐的其他盐。在一具体实施例中，化合物的盐包括医药上可接受的盐。医药上可接受的盐为保持游离化合物生物活性的盐且可做为药物或药品投予至人类及/或动物。可使用熟谙技艺人士已知的方法通过用酸处理化合物以制备所需要的碱性化合物盐。无机酸的例子包括，但不限为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。有机酸的例子包括，但不限为甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、磺酸及水杨酸。亦可制备带有氨基酸的碱性化合物的盐，如：门冬氨酸盐及谷氨酸盐。可使用熟谙技艺人士已知的方法通过用碱处理化合物以制备所需要的酸性化合物盐。酸性化合物的无机盐的例子包括，但不限为硷金属盐及硷土盐，如：钠盐、钾盐、镁盐及钙盐；铵盐；以及铝盐。酸性化合物的有机盐的例子包括，但不限为普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N-乙基哌啶、N，N’-二苄基乙二胺及三乙胺盐。亦可制备带有氨基酸的酸性化合物的盐，如：赖氨酸盐。
本发明包括本文所述的化合物的所有溶剂合物，如：水合物(呈任何比例，例如：一水合物、二水合物半水合物、倍半水合物(sesquihydrate))、甲醇化物(methanolate)、乙醇化物(ethanolate)等。
本文所述的任何化合物可以组合盐及溶剂合物的形式产生，例如海克酸盐(hyclate)(单盐酸盐  半乙醇化物  半水合物，monohydrochloride hemiethanolate hemihydrate)形式。
本发明包括本文所述的化合物的所有立体异构体，包括呈光学纯的形式或实质上光学纯的形式的非对映异构体及对映异构体，以及呈任何比例的立体异构体混合物包括，但不限为消旋混合物。除非以化学结构或化学名称明确地指出立体化学，否则化学结构或化学名称意指包含所描述的化合物的所有可能立体异构体。
本发明包括本文所述的化合物的所有结晶形式及非结晶形式，包括所有多形体(polymorphs)、多晶体(polycrystalline)及非结晶形式及其任何混合物。
术语「烷基」指饱和脂肪族基团，包括直链、支链、环状基团及其组合，具有指定数目的碳原子，或若没有指定数目，则具有至多12个碳原子。「直链烷基(Straight-chain alkyl)」或「线性烷基(linear alkyl)」基团指不为环状或支链的烷基，通常指明为「正烷基」基团。C1-C8正烷基由下列基团组成：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-以及-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。烷基的其他例子包括，但不限为下列基团如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基及金刚烷基(adamantyl)。环烷基可由一个环组成包括，但不限为下列基团如：环庚基或多重桥联或稠合环包括，但不限为下列基团如：金刚烷基或降冰片基(norbornyl)。除了环状部分外，环烷基亦可包括烷基，例如：2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷、2-甲基萘烷(2-甲基十氢化萘)(2-methyldecalin(2-methyldecahydronaphthalene))、环丙基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等。
「经取代的烷基」指经一个或多个取代基取代的烷基，该取代基包括，但不限为下列基团如：卤素(包括经氟、氯、溴及/或碘取代的烷基如：单卤烷基、二卤烷基、三卤烷基或多卤烷基，包括全卤烷基例如：全氟烷基、全氯烷基、三氟甲基或五氯乙基)、烷氧基、酰氧基、氨基(包括NH2、NH烷基及N(烷基)2)、氢氧基(hydroxyl)、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、酰基、酰基氨基、脒基(amidino)、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、芳香基、经取代的芳香基、芳氧基、迭氮基、硫代烷基、-OS(O)2-烷基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基(carboalkoxy)及羧酰胺，或者若本发明目的需要，可以保护基团适当地阻挡官能度(functionality)。经取代的烷基的例子包括，但不限为CF3、CF2CF3、及其他全氟及全卤基团；-CH2-OH；-CH2CH2CH(NH2)CH3等。烷基可经其他烷基例如：C3-C24环烷基取代。
术语「烯基」指不饱和脂肪族基团，包括直链(线性)、支链、环状基团及其组合，具有指定数目的碳原子，或若没有指定数目，则具有至多12个碳原子，其中含有至少一个双键(-C＝C-)。烯基的例子包括，但不限为-CH2-CH＝CH-CH3；及-CH2-CH2-环己烯基，此处乙基可以任何可得的碳原子价(carbon valence)与环己烯基部分接附。术语「炔基」指不饱和脂肪族基团，包括直链(线性)、支链、环状基团及其组合，具有指定数目的碳原子，或若没有指定数目，则具有至多12个碳原子，其中含有至少一个三键(-C≡C-)。「烃链」或「烃基」指任何组合的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，以及其任何组合。「经取代的烯基」、「经取代的炔基」以及「经取代的烃链」或「经取代的烃基」指个别基团经一个或多个取代基取代，该取代基包括，但不限为下列基团如：卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、氢氧基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基及羧酰胺、或上面于「经取代的烷基」中所列的任何基团，或者，若本发明目的需要，可以保护基团适当地阻挡官能度。
「芳香基(Aryl)」或「Ar」指具有单环的芳香碳环基团(包括，但不限为如：苯基的基团)、具有两个或更多个互相连接的环的芳香碳环基团(包括，但不限为如下基团：联苯基及对二苯基苯)或具有两个或更多个稠环的芳香碳环基团(包括，但不限为如下基团：萘基、蒽基、或芘基)，以及包括未经取代的及经取代的芳香基两者。除非特别指明，芳香基在环的部分包含6至20个碳原子。对于芳香基而言，在环的部分优选的范围为包含6至12个碳原子。「经取代的芳香基」指芳香基经一个或多个取代基取代，该取代基包括，但不限为下列基团如：经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烃链、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、氢氧基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基及羧酰胺，或上面于「经取代的烷基」中所列的任何基团，或者若本发明目的需要，可以保护基团适当地阻挡官能度。「芳烷基」指为经烷基取代的芳香基，此处任何芳香基可与烷基接附；该烷基部分可包括每个为1至6个碳原子的一个、两个或三个直链，或每个为3至6个碳原子的一个、两个或三个支链，或其任何组合。芳烷基可由两个利用烷基连接的芳香基所组成，如：二苯基甲烷或2-甲基-1-(苯乙基)苯。当芳烷基被指为取代基时，该芳烷基可以其烷基部分或芳香基部分的任何可得到的原子价(valence)与分子的其余部份连接；例如，通过以分子的其余部份替换芳香环部分中的五个氢中的任一个，或通过以分子的其余部份替换甲基部分中α-氢的其中一个，可使甲苯基芳烷基连接到分子的其余部份。优选地，该芳烷基是通过烷基部分而连接到分子的其余部份。
优选的芳香基为苯基，其可为经取代或未经取代的。经取代的苯基的取代基包括低碳数烷基(-C1-C4烷基)或卤素(氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或氟(F))；氢氧基(-OH)或低碳数烷氧基(-C1-C4烷氧基)，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基(propyloxy，propoxy)(正丙氧基或异丙氧基)，及丁氧基(正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)；优选的烷氧基取代基为甲氧基。经取代的苯基优选地具有一个或两个取代基；更优选地，具有一个取代基。
「杂烷基」、「杂烯基」及「杂炔基」分别指烷基、烯基及炔基，分别含有指定数目的碳原子(或若没有指定数目，则具有至多12个碳原子)，其包含一个或多个杂原子作为基团中主链、支链或环状链的部分。杂原子包括，但不限为N、S、O及P；优选为N及O。杂烷基、杂烯基及杂炔基可以氢可被移除的地方(例如，在杂原子或在碳原子(若通过移除氢可在此原子得到原子价的话))的任何原子价，而与分子的其余部份连接。杂烷基的例子包括，但不限为下列基团如：-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、1-乙基-6-丙基哌啶基(1-ethyl-6-propylpiperidino)及吗啉代(morpholino)。杂烯基的例子包括，但不限为如下基团：-CH＝CH-NH-CH(CH3)-CH2-。「杂芳香基(Heteroaryl或HetAr)」是指具有单环的芳香碳环基团(包括，但不限为下列例子如：吡啶基、咪唑基、噻吩或呋喃基)或具有两个或更多个稠环的芳香碳环基团(包括，但不限为下列例子如：氮茚基(indolizinyl)、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑或苯并噻吩基(benzothienyl))以及在环中具有至少一个杂原子的芳香碳环基团包括，但不限为下列杂原子如：N、O、P或S。除非特别指明，杂烷基、杂烯基、杂炔基及杂芳香基具有介于1至5个的杂原子及介于1至12个的碳原子。「经取代的杂烷基」、「经取代的杂烯基」、「经取代的杂炔基」及「经取代的杂芳香基」指经一个或多个取代基取代的杂烷基、杂烯基、杂炔基及杂芳香基，该取代基包括，但不限为下列基团如：经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的苄基、经取代或未经取代的烃链、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、氢氧基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基及羧酰胺、或上面于「经取代的烷基」中所列的任何基团，或者若本发明目的需要，可以保护基团适当地阻挡官能度。此类经取代的杂烷基的例子包括，但不限为哌嗪(在氮或碳的位置经苯基或苄基取代且通过在碳或氮上任何可得到的原子价与分子的其余部份连接)、-NH-SO2-苯基、-NH-(C＝O)O-烷基、-NH-(C＝O)O-烷基-芳香基及-NH-(C＝O)-烷基。如在化学上有可能，则基团的杂原子及/或碳原子可经取代。「杂芳烷基」为经至少一个烷基取代的杂芳香基。如在化学上有可能，则杂原子亦可呈氧化形式。
如本文所用的术语「烷氧基」指烷基、烯基、炔基或烃链连接到氧原子且具有指定数目的碳原子，或若没有指定数目，则具有至多12个碳原子。烷氧基的例子包括，但不限为下列基团如：甲氧基、乙氧基、丙氧基(propyloxy，propoxy)(正丙氧基或异丙氧基)及丁氧基(正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、或叔丁氧基)。
如本文所用的术语「卤(halo)」及「卤素(halogen)」指VIIa族元素(在2005 IUPAC Periodic Table，IUPAC Nomenclature of InorganicChemistry中的族17元素(Group 17))且包括Cl、Br、F及I取代基。
「保护基团」指显现下列特征的化学基团：1)以良好的产率与所期望的官能度选择性地起反应以获得受保护的基质，该受保护的基质对需要保护的计画反应而言为稳定的；2)为选择性地可从受保护的基质上移除以产生期望的官能度；以及3)通过与此类计画反应中所呈现或产生的其他官能团相容的试剂能以良好的产率移除。适合的保护基团的例子可在Greene等人(1999)Protective Groups in OrganicSynthesis，(Wiley-Interscience.，New York)中找到。氨基保护基团包括，但不限为1，3，5-三甲基苯磺酰基(mesitylenesulfonyl，Mts)、苄氧基羰基(CBz或Z)、叔丁基氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基(benzenesulfonyl)、2-吡啶基磺酰基，或适合的不耐光的保护基团如：6-硝基藜芦基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基(nitropiperonyl)、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苯偶酰、5溴代7-硝基二氢吲哚基(5 bromo 7-nitroindolinyl)等。氢氧基保护基团包括，但不限为Fmoc、TBS、不耐光的保护基团(如：硝基藜芦基氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)及Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)、NPEOC(4-硝基苯乙基氧基羰基)及NPEOM(4硝基苯乙基氧基甲基氧基羰基)。
具体化合物
用于本发明的化合物例子如表A所描述。当化合物以盐描述时，如：氢溴化物或三氟醋酸盐，应了解表中所揭露者是包含本文所描述化合物的所有盐、水合物及溶剂合物，以及化合物的非盐、非水合物/非溶剂合物的形式，此为熟谙技艺人士所十分了解的。
表A
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合成方法-烷基多胺(alkylpolyamines)的合成
有数种合成方法可以合成多胺类似物化合物，包括经对称取代的多胺类似物及经不对称取代的多胺类似物两者。这些方法中的一些描述于下列出版物中：Saab等人，J.Med.Chem.36：2998(1993)；Bellevue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6：2765(1996)；Sirisoma等人，Tetrahedron Lett.39：1489(1998)；Zou等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11：1613(2001)，及Casero等人，J.Med.Chem.44：1(2001)。反应图1.″Mest″是象征1，3，5-三甲基苯磺酰基(2，4，6-三甲基苯-1-磺酰基)部分。
反应图1说明制成各种多胺类似物的有用途径。因为通过邻近的均三甲苯基(mesityl)保护基团赋予这些氮上的氢酸性，该四均三甲苯基化中间物8(tetramesitylated intermediate 8)在两端的氮上可轻易地被烷基化。在1.2至1.4当量的卤代烷(alkyl halide)或甲苯磺酰酯的存在下，烷化作用首先提供单取代的产物9、及二取代的材料，而未反应的起使材料之后可被分离及重新利用。(Bellevue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6：2765(1996)；Zou等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11：1613(2001))。所得的单烷基化衍生物9之后可脱保护(30％HBr在AcOH中)，或以不同的卤代烷进行再烷基化而提供不对称取代(asymmetrically substituted)的中间物11。之后，11的脱保护作用提供期望的不对称取代的烷基多胺。在NaH及DMF的存在下，以2.2当量的卤代烷处理8以提供双取代(bis-substituted)的中间物10，该中间物10于脱保护作用时产生对应的对称取代的烷基多胺。因此，可轻易地从单一个中间物合成三个不同的烷基多胺，且其中间碳链可被制成任何期望的长度(n＝0至8)。使用之前报告过的合成策略(Bellevue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6：2765(1996)；Zou等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11：1613(2001))可轻易地合成大量的中间物8。可使用类似的策略以取下列形式的似亚精胺(spermidine-like)类似物：
Figure A20068003766900601
可使用其他方法合成需要的多胺主链结构，该结构涉及碳氮键形成以及选择性的氮保护；这些步骤中的一些显示于反应图2。
反应图2
Figure A20068003766900611
通过标准胜肽耦合技术(方法A，Woster等人，J.Med.Chem.32：1300(1989))可添加氨基丙基(或其他氨基烷基)部分以选择性地保护伯胺如：12。因此，以受保护的β-氨基丙酸盐13(DCC、HoBt、N-甲基吗啉)处理12而提供相对应的酰胺14，之后在乙硼烷的存在下还原酰胺14(Woster等人，1989)以提供期望的仲胺16。通过还原性胺化作用(方法B)可直接合成化合物16，其中在氰基氢硼化钠(sodiumcyanoborohydride)存在下将适当的醛15加至12。亦可使用钯催化的耦合反应将含有烯丙基系乙酸酯官能度的烷基取代基附加到12，该反应在构型保持(retention of configuration)下进行(方法C，Sirisoma等人，Tetrahedron Lett.39：1489(1998))。亦可使用此方法将酞酰亚胺(phthalimide)或苄胺导入到烯丙基系乙酸酯部位作为氮的合成相等物。之后，这些氮可进行脱保护并官能化。
合成方法-多氨基胍(polyaminoguanidines)的合成
反应图3
可如反应图3所概述进行多氨基胍的合成。所需要的胺19(当需要时从对应的烷基或芳烷基氰化物(aralkylcyanide)制得)与氰溴化物反应(Goldin等人，美国专利第6,288,123号(2001))以提供相对应的氨基氰20。当所期望的胺不为商业上可获得的时候，可通过催化还原作用从适当的氰基化合物制备(Bellevue等人，1996；Zou等人，2001)。中间物21(Bellevue等人，1996；Zou等人，2001)之后与20耦合(氯苯，回流)，接着进行脱保护作用(30％Hbr在AcOH中)以产生一般结构3的烷基多氨基胍。使用这些方法，可合成经取代的多氨基胍类似物(例如，R＝H、甲基、乙基、环丙基亚甲基(cyclopropylmethylene)、环庚基亚甲基、苯基、苄基)。亦采用利用N-Boc保护基团的类似途径(未显示)。
合成方法-多氨基双胍的合成
多氨基双胍(polyaminobi guanides)的合成描述于Bi等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.16：3229(2006)中且亦概述于反应图4。
反应图4
采用相似的策略来合成一般结构4的烷基多氨基双胍，如概述在反应图4。胺23(当需要时从相对应的烷基或芳烷基氰化物制得)转变成相对应的氰基胍24(NaN(CN)2、BuOH/H2O)(Gerhard，R.；Heinz，B.；Herbert，F.J.Praktische Chem.(Leipzig)，1964，26，414-418)，该氰基胍与之前所述的21结合以提供均三甲苯基保护的标靶分子(mesityl protected target molecules)。上面所述的脱保护作用之后提供经取代的双胍4。同上，亦采用利用N-Boc保护基团的类似途径(未显示)。
合成方法-固相合成
反应图4
Figure A20068003766900631
可使用固相合成技术来快速地及有效率地合成烷基多胺及其α-甲基同系物两者，如反应图4所示。可使用商业上可得的三苯甲基氯化物树脂产生化合物22，如在Wang等人，J.Am.Chem.Soc，95(4)：1328(1973)中所述，此处接附的胺在接附之前为伯胺或仲胺、α-甲基为存在或不存在、以及X基团为受保护的胺或合成的相等物(synthetic equivalent)如：迭氮化物或酞酰胺(phthalamide)。此中间物之后脱保护或转变成对应的伯胺23。可使用三个策略用于链延伸：1.在氰基硼氢化钠的存在下，与醛24的还原性胺化以产生25；2.在胜肽耦合条件下，加入适当的羧酸盐26(Woster等人，J.Med.Chem.32：1300(1989))，接着所得的酰胺进行乙硼烷还原，产生27；3.与受保护的卤化物进行直接烷化作用(Woster等人，J.Med.Chem.32：1300(1989))如28以提供中间物29。之后重复这些步骤以合成各种所需要带有取代基的烷基多胺及α-甲基-烷基多胺。
生物应用-赖氨酸-特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂
组蛋白为在真核细胞中发现的蛋白质，作用为DNA的支撑支架(有时比作支撑DNA丝的蛋白质卷轴)。组蛋白连同其他蛋白质及DNA形成细胞核的染色质。因为组蛋白与DNA的紧密结合，组蛋白在基因调节扮演重要角色。组蛋白蛋白质的尾部为影响基因表现的共价修饰常发生的部位。
酵素赖氨酸-特异性脱甲基酶-1(LSD1；亦称为BHCl10及KIAA0601)为通过对组蛋白H3的赖氨酸4进行脱甲基化而影响组蛋白尾部共价修饰的酵素。Shi等人(细胞，119：941(2004))表示LSD1的RNAi抑制导致H3赖氨酸4甲基化的增加，接着便产生标靶基因的去抑制(de-repression)。因此，LSD1显然通过脱甲基化组蛋白H3而抑制转录。相反地，抑制LSD1便会避免脱甲基化而允许转录。
因为在LSD1的活性部位及一元胺氧化酶(MAO)之间观察到同源性，Lee等人(Chemistry & Biology 13：563(2006))测试各种MAO抑制剂抑制LSD1的能力。他们辨识出反苯环丙胺(tranylcypromine)((1R，2S)-2-苯基环丙烷-1-胺)为具有IC50少于2微摩尔的抑制剂。用反苯环丙胺处理Pl 9胚胎性癌细胞导致Egr1及Oct4基因转录的去抑制。
国际专利申请案WO 2006/071608揭露监测真核组蛋白脱甲基酶活性的方法、增量调节及减量调节甲基化组蛋白-活化基因的方法、以及通过调控蛋白质的量或组蛋白脱甲基酶的活性来治疗或预防疾病(例如，过度增生的疾病如：癌症)的方法。
有鉴于基因调节的重要性，以及通过抑制或调控LSD1来影响基因调节的能力，酵素的抑制剂可能具有显著的治疗潜力。表B显示进行LSD1抑制活性测试的化合物。虽然化合物被描述为游离碱，熟谙技艺人士可了解表中所揭露者包含本文所述化合物的所有盐、水合物及溶剂合物，以及化合物的非盐形式、非水合物形式/非溶剂合物形式。本文所揭示的数个多胺、多胺/胍及多胺/双胍化合物具有作为LSD1抑制剂的活性。图二十四、图二十五、图二十六、图二十七、图二十八、图二十九、图三十、图三十一、图三十二及图三十三显示本文所揭示的一些化合物对LSD1活性的影响。本文所揭示的化合物，包括通式(I)至(IX)的化合物、表A的化合物及表B的化合物是用于作为LSD1的抑制剂。更具体地，多胺/胍及多胺/双胍化合物是用于作为LSD1的抑制剂，如：通式(I)及(II)的化合物。该酵素在化合物的浓度为约10微摩尔或更少、约1微摩尔或更少、约100毫微摩尔或更少、约10毫微摩尔或更少、或约1毫微摩尔或更少时可被抑制至少约25％；在化合物的浓度为约10微摩尔或更少、约1微摩尔或更少、约100毫微摩尔或更少、约10毫微摩尔或更少、或约1毫微摩尔或更少时可被抑制至少约50％；在化合物的浓度为约10微摩尔或更少、约1微摩尔或更少、约100毫微摩尔或更少、约10毫微摩尔或更少、或约1毫微摩尔或更少时可被抑制至少约75％；在化合物的浓度为约10微摩尔或更少、约1微摩尔或更少、约100毫微摩尔或更少、约10毫微摩尔或更少、或约1毫微摩尔或更少时可被抑制至少约90％；在化合物的浓度为约10微摩尔或更少、约1微摩尔或更少、约100毫微摩尔或更少、约10毫微摩尔或更少、或约1毫微摩尔或更少时可被抑制至少约95％；或在化合物的浓度为约10微摩尔或更少、约1微摩尔或更少、约100毫微摩尔或更少、约10毫微摩尔或更少、或约1毫微摩尔或更少时可被抑制至少约99％。
表B.进行LSD1抑制活性测试的化合物
Figure A20068003766900661
生物应用-治疗癌症
一些多胺化合物及多胺类似物已显现有效力的抗癌症活性。相信多胺及多胺类似物是通过多胺传送系统(transport system)进入细胞并减量调控(down-regulate)多胺生物合成酵素鸟氨酸脱羧酶(ODC)及S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(AdoMet-DC)。双(乙基)多胺类似物的抗肿瘤活性被认为是因为其重复诱导(superinduce)亚精胺(spermidine)/精胺(spermine)-N1-乙酰基转移酶(SSAT)的能力，其为在多胺后部转化途径(polyamine back-conversion pathway)中的速率限制步骤。接着所得的乙酰化多胺的多胺氧化酶(PAO)-媒介氧化作用之后便产生过氧化氢，其最终地来起始细胞死亡程序。研究已显示通过诱导SSAT而抑制肿瘤细胞生长的类似物，是通过在SSAT诱导存在及不存在的情况下起始凋亡的进行，以及通过对微管蛋白的解聚合作用的干扰。最近的数据提出人类多胺氧化酶以两种不同的形式存在，且通过哺乳动物亚精胺氧化酶(SMO(PAOh1)的多胺类似物氧化作用可能在一些类似物的抗肿瘤影响中扮演重要角色。这个假说被下面的事实支持：烷基多胺类似物N1-乙基-Nl1-[(环庚基)甲基]-4，8-二氮杂十一烷(CHENSpm)通过多胺氧化酶而去毒，以及抗微孢子虫(antimicrospori dial)类似物BW-I(N，N’-双[3-[([1，1’-联苯]-2-基甲基)氨基]丙基]-1，7-庚烷二胺)为脑胞内原虫(Encephalitoozoon cuniculi)的多胺氧化酶的基质。明显的，烷基多胺可通过各种已知及未知的途径影响肿瘤细胞生长。
使用本发明的方法「治疗」(treating或to treat)疾病被定义为投予一个或多个多胺或多胺类似物，在有或没有附加的治疗剂下，缓和、改善、稳定、逆转、减缓、延缓、预防、降低或消除疾病或疾病的症状，或妨碍或终止疾病或疾病症状的发展。多胺及多胺类似物的「治疗用途(Therapeutic use)」被定义为使用一个或多个多胺或多胺类似物以治疗疾病(包括预防疾病)，如上面所定义。「治疗有效量」为足以治疗(包括预防)疾病(如上面定义)的量。预防或抑制可为部分或完全。
本文所揭示的化合物具有抗癌症活性，其已在各种代表肺癌、乳癌、前列腺癌、及结肠癌的主要型态的人类肿瘤细胞类型中证实。因此，可使用本文所揭示的化合物治疗癌症，包括肺癌、乳癌、前列腺癌及结肠癌，或预防癌症，包括预防肺癌、乳癌、前列腺癌及结肠癌。
实验结果及程序
在H157、H82及A549细胞中，利用所选择的化合物于96小时暴露后进行MTS剂量响应(MTS dose response)实验。MTS为用来测量细胞中代谢活性的标准比色测定。通过来自Promega Corporation的CellTiter
Figure A20068003766900681
AQueuos One Solution细胞增生测定来进行MTS实验。简单地说将细胞以3000个细胞/孔种在96孔组织培养板(含有100ul的培养基/孔)且使细胞经一夜贴附。之后抽吸培养基且以100ul(微升)的新鲜培养基(含有适当浓度的测试化合物)替换且在37℃及5％CO2中培养96小时。在浓度范围0.1微摩尔至50微摩尔下常规地测试化合物。存在不含测试化合物的孔且作为控制组。于处理后，将20ul的MTS试剂加到每个孔且在37℃培养1.5小时。之后在490nm测量每个孔的吸光度，且使用每个孔的吸光度测定在测试化合物存在下的细胞相对于控制组的代谢活性。根据结果得到测试化合物的IC50值。
关于H157、H82及A549细胞的结果分别显示于表2、3及4。注意，除了96小时暴露外，关于72小时暴露的结果由在H157细胞中的化合物49-TDW-29C显示。第一栏(column)包括化合物标示符号而第二栏包括IC50值(当显示一个范围例如，1至10uM(微摩尔)时，此象征IC50为介于该范围的端点间的某处；该端点为实际测试的浓度，一者为低于IC50而一者为高于IC50)。图一描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物46-TDW-23c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图二描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-9的96小时MTS剂量响应实验的结果。图三描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物42-TDW-21c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图四描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物46-TDW-19c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图五描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-17c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图六描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物40-TDW-37的96小时MTS剂量响应实验的结果。图七描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物42-TDW-4的96小时MTS剂量响应实验的结果。图八描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-29c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图九描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物49-TDW-32c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十描述在H157、A549、H82及Beas2B细胞中化合物46-TDW-35c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十一描述在H157、A549及H82细胞中化合物39-TDW-3的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十二描述在H157及A549细胞中化合物39-TDW-12c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十三描述在H157及H82细胞中化合物39-TDW-20c的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十四描述在H157细胞中化合物39-TDW-47c及39-TDW-43的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十五描述在H157细胞中化合物42-TDW-9、42-TDW-4c/6、40-TDW-35、42-TDW-38及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十六描述在H157细胞中化合物46-TDW-34c、42-TDW-12、40-TDW-48、46-TDW-44c及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十七描述在H157细胞中化合物42-TDW-20c、46-TDW-22、46-TDW-39、49-TDW-29c及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十八描述在H157细胞中化合物39-TDW-43、42-TDW-48c、46-TDW-9、46-TDW-23c及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验的结果。图十九描述在H157细胞中化合物42-TDW-35c、46-TDW-44及BENSpm的96小时MTS剂量响应实验的结果。
在235、MCF7、435及10A细胞中进行MTT剂量响应实验。MTT为用来测量细胞中代谢活性的标准比色测定。简单地说，将不含细胞的约200ul的培养基加到96孔板的栏A且作为空白试样。接着，将含细胞的200ul培养基加到其余的孔且培养一夜。其余的孔包含约4000至5000个MCF7细胞/孔、3000个231细胞/孔、12,000个468细胞/孔或9000个MCF 10A细胞/孔。于培养之后，抽吸96孔板的栏A及B孔中的培养基且以200ul的新鲜培养基替换。使用栏B作为控制组。接着，将含有测试化合物的200ul新鲜培养基加到其余的孔且培养96小时。在浓度范围0.1微摩尔至50微摩尔下常规地测试化合物。于培养96小时之后，抽吸每个孔中的培养基且以100ul的在无血清培养基中的5毫克/毫升MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)溶液替换且培养4小时。于MTT溶液培养后，从孔中移除MTT溶液且以200ul的1∶1 Etoh+DMSO溶液替换，且培养20分钟。于Etoh+DMSO溶液培养之后，在540nm读取该板且用其测定在测试化合物存在下的细胞相对于控制组的代谢活性。根据结果得到测试化合物的IC50值。
在231、MCF7、435及10A细胞中以不同浓度的化合物39-TDW-47c经过96小时处理后的MTT测定结果显示于图二十。在231细胞中，于不同浓度的化合物39-TDW-47c中暴露8、12及24小时的时程实验(timecourse experiment)，显示在图二十一。在435细胞中，于不同浓度的化合物39-TDW-47c中暴露4、8、12及24小时的时程实验显示在图二十二。在MCF7细胞中，于不同浓度的化合物39-TDW-47c中暴露4、8、12及24小时的时程实验暴露显示在图二十三。
在H157、H82及A549细胞中，暴露于所选择的化合物之后进行SSAT(亚精胺/精胺-N1乙酰基转移酶)活性实验。测定SSAT活性的详细程序述于Casero等人，Cancer Research，49：3829(1989)中。简单地说，通过在暴露时间收集经处理的细胞来测量SSAT活性。之后溶解该细胞且以亚精胺及1-[14C]乙酰基辅酵素A处理细胞5分钟。以术语每分钟每毫克的细胞蛋白质所形成的[14C]乙酰基亚精胺([14C]acetyl spermidine)的皮摩尔数(皮摩尔/毫克蛋白质/分钟，pmol/mgP/min)来测量酵素活性。
结果分别显示于表5(H157)、9(H82)及12(A549)。在表5及12中，化合物标示符号、处理浓度、控制组活性、暴露之后的SSAT活性及暴露时间分别列于栏(column)1、2、3、4及5。表5及12中的活性是以每分钟每毫克蛋白质的SSAT的皮摩尔数来记述。表9列出化合物标示符号、暴露浓度、活性及暴露时间，分别列于栏1、2、3及4。在H82细胞中并未观察到SSAT诱导，因此，未列出控制组的值及暴露后的活性的值。
在H157及H82细胞中，进行暴露于所选择的化合物之后的腐胺(putrescine)、亚精胺及精胺多胺量的测量。多胺量的测定使用管柱前丹磺酰作用标志(precolumn dansylation labeling)、逆相高压液相色谱法，如Kabra等人，J.Chromotography，380：19(1986)中所述。关于H157及H82细胞的结果分别显示于表6及11。化合物标示符号、处理浓度、所观察的多胺量及暴露时间分别列于栏1、2、3及4。多胺量以增加(inc)、减少(dec)或未变化(N/C)来记述。在一些例子中，列示了特定量的腐胺、亚精胺及/或精胺。
在H157细胞中以化合物46-TDW-34C处理之后的SMO(精胺氧化酶)活性显示于表7。测量SMO活性的详细程序描述于Wang等人，CancerResearch，61：5370(2001)。化合物标示符号、处理浓度、控制组活性、处理之后的活性及暴露时间分别列于栏1、2、3、4及5。活性结果以每分钟每毫克细胞蛋白质转化的精胺的皮摩尔数(皮摩尔/毫克蛋白质/分钟，pmol/mgP/min)来记述。
在H157中进行ODC(鸟氨酸脱羧酶)活性实验。测量ODC活性的详细程序描述于Pegg等人，Methods Enzymology，94：158(1983)。结果显示于表10。化合物标示符号、处理浓度、控制组活性、处理之后的活性及暴露时间分别列于栏1、2、3、4及5。活性结果以每小时每毫克细胞蛋白质释出的CO2的皮摩尔数(皮摩尔/毫克蛋白质/小时，pmol/mgP/hr)来记述。
在H157细胞中进行处理诱导细胞周期的测量。细胞暴露于有兴趣的化合物之后，在浓度10uM(微摩尔浓度)下、24小时，收集、准备及转移细胞到FACS做细胞周期分析。(见Carlisle等人，ClinicalCancer Research 8：2684(2002)以及其参考文献。)结果显示于表8。该结果描述在G1期、S期及G2/M期的细胞百分比。
表2：在H157细胞(非小细胞肺癌)中的96小时MTS剂量响应实验
  化合物   IC50
  ZQW-36   1至10uM
  ZQW-35   1至10uM
  ZQW-35c   1至10uM
  ZQW-44   ＞13uM
  ZQW-46   13uM
  ZQW-35-7c   ＞10uM
  ZQW-35-8   ＞10uM
  ZQW-35-8c   1至10uM
  YZ33049c   1至10uM
  YZ33035   ＞10uM
  YZ33050c   ～1uM
  YZ33049   ～1uM
  YZ33041   ＞10uM
  YZ33046   ＞10uM
  39-TDW-11   1至5uM
  39-TDW-3   .53-2.7uM
  39-TDW-10   ＞50uM
  39-TDW-12c   .25至.5uM
  39-TDW-12   ＞50uM
  39-TDW-20c   2.76至5.52uM
  40-TDW-1   2.69至5.38uM
  39-TDW-47c   .65至3.2uM
  39-TDW-43   .59至2.96uM
  40-TDW-19   5.3至26.5uM
  40-TDW-26c   10至50uM
  40-TDW-23   10至50uM
  40-TDW-31c   0至.1uM
  40-TDW-29c   10至50uM
  40-TDW-30   .1至.5uM
  40-TDW-28   10至50uM
  40-TDW-35   1至5uM
  40-TDW-37   1至5uM
  40-TDW-48   1至5uM
  42-TDW-4   1至5uM
  42-TDW-4c   1至5uM
  42-TDW-9   1至5uM
  42-TDW-12   1至5uM
  42-TDW-14   10至50uM
  42-TDW-20c   1至5uM
  42-TDW-21c   1至5uM
  44-DHEJ-4c   ＞24uM
  44-DHEJ-8c   2.95至5.89uM
  44-DHEJ-7c   ＞22uM
  44-DHEJ-9   ＞24uM
  44-DHEJ-12c   ＞23uM
  42-TDW-35c   1至5uM
  42-TDW-43   1至5uM
  42-TDW-40c   5至10uM
  42-TDW-40   10至50uM
  42-TDW-38   1至5uM
  42-TDW-45   ＞50uM
  42-TDW-50   10至50uM
  42-TDW-45C   .5至1uM
  42-TDW-49   ＞50uM
46-TDW-9C ＞50uM
  46-TDW-9   1至5uM
  46-TDW-12C   ＞50uM
  46-TDW-12   ＞50uM
  46-TDW-19C   1至5uM
  46-TDW-23C   1至5uM
  46-TDW-22   1至5uM
  46-TDW-24   10至50uM
  46-TDW-29   50至100uM
  46-TDW-35   10至50uM
  46-TDW-25C   10至50uM
  46-TDW-31C   10至50uM
  46-TDW-34C   1至5uM
  46-TDW-30   10至50uM
  46-TDW-35C   1至5uM
  46-TDW-39   1至5uM
  46-TDW-42   10至50uM
  46-TDW-44   1至5uM
  46-TDW-44C   10至50uM
  46-TDW-45   10至50uM
  49-TDW-1C   1至5uM
  46-TDW-47   10至50uM
  44-DHEJ-37   2.49至4.98uM
  44-DHEJ-37C   5.21至26.1uM
  44-DHEJ-38   21.9uM
  44-DHEJ-40C   ＞26.1uM
  49-TDW-3C   10至50uM
  49-TDW-5C   5至10uM
  44-DHEJ-36   ＞50uM
  44-DHEJ-36C   ＞50uM
  51-DHEJ-A   10至50uM
  51-DHEJ-B   ＞50uM
  51-DHEJ-C   ＞50uM
  44-DHEJ-35C   10至50uM
  44-DHEJ-48C   ＞50uM
  44-DHEJ-49   1至5uM
  44-DHEJ-5C   ＞31uM
  44-DHEJ-10C   ＞29uM
  B188-2   5至10uM
  B205′-1   50uM
  B181   5至10uM
  B179-1   10至50uM
  B182   5至10uM
  49-TDW-15   .5至1uM
  49-TDW-17C   .1至.5uM
  49-TDW-29C   .1至.5uM，.5至1uM(72小时MTS)
  44-DHEJ-41   7.16至35.8uM
  44-DHEJ-41C   5uM
  51-DHEJ-15C   ＞29uM
  51-DHEJ-16   ＞36uM
  51-DHEJ-2   .5至1uM
  51-DHEJ-2C   ＞50uM
  50-DHEJ-3C   ＞50uM
  49-TDW-31   10至50uM
  51-DHEJ-19   10至50uM
  51-DHEJ-18   10至50uM
  51-DHEJ-20   ＞50uM
  53-SV-3C   1至5uM
  YZ3604C   .5至1uM
  53-SV-2C   ＞50uM
  B275   10uM
  B291   10至50uM
  B283-1   ＞50uM
  B283-2   ＞50uM
  B300   10至50uM
  B301   10至50uM
  B298   10至50uM
  B299   10至50uM
  51-DHEJ-38C   10至50uM
  51-DHEJ-45   1至5uM
  51-DHEJ-49C   ＞50uM
  XBI-54-9B   ＞50uM
  XBI-54-8B   ＞50uM
  XBI-54-11C   10至50uM
  XBI-54-13B   10至50uM
  XBI-54-12C   10至50uM
  XBI-54-12D   10至50uM
  XBI-54-14B   10至50uM
  XBI-54-13D   10至50uM
  55-DHEJ-7C   ＞50uM
  51-DHEJ-8   ＞50uM
  DG-52-27C   .5至1uM
  DG-52-28   1uM
  DG-52-29C   ＞50uM
  SV-53-17C2   10至50uM
  SV-53-22C1   5至10uM
  SV-53-18C2   10至50uM
  55-DHEJ-17C   ＞50uM
  55-DHEJ-18   ＞50uM
  55-DHEJ-26   ＞50uM
  55-DHEJ-35C   10至50uM
  55-DHEJ-24C   ＞50uM
  44-DHEJ-34C   ＞50uM
  55-DHEJ-31C   ＞50uM
  55-DHEJ-37C   ＞50uM
表3：在H82细胞(小细胞肺癌)中的96小时MTS剂量响应实验
  化合物   IC50
  ZQW-36   1至10uM
  ZQW-35   ＜1uM
  ZQW-35c   1至10uM
  39-TDW-11   ＞26uM
  39-TDW-3   .53至2.7uM
  39-TDW-10   5至10uM
  39-TDW-12c   10至50uM
  39-TDW-12   ＞50uM
  39-TDW-20c   2.76-5.52uM
  39-TDW-47c   1至5uM
  40-TDW-19   5至10uM
  40-TDW-23   10至50uM
  40-TDW-31c   1至5uM
  40-TDW-29c   10至50uM
  40-TDW-30   1至5uM
  49-TDW-15   10至50uM
  49-TDW-17C   10至50uM
表4：在A549细胞中的96小时MTS剂量响应实验。
  化合物   IC50
  39-TDW-11   ＞10uM
  39-TDW-3   1至10uM
  39-TDW-10   ＞10uM
  39-TDW-12c   ＞10uM
  39-TDW-12   ＞10uM
  39-TDW-20c   ＞10uM
  46-TDW-34C   1至5uM
表5：在H157(非小细胞肺癌)细胞中的SSAT(亚精胺/精胺-N1-乙酰基转移酶)活性。
  化合物   浓度   诱导倍率   暴露时间
  UNS-31-11C，MLB-19-21   10uM   33.3   12小时
  MLB-19-30   10uM   少量诱导   12小时
  FHB-24-14   10uM   75   12小时
  BENSpm   10uM   1300   24小时
  FHB-26-26   10uM   22.5   24小时
  azaCHENSpd   1uM   250   24小时
  ZQW-27-11C   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-27-9   10uM   无诱导   24小时
  MLB-19-30   10uM   1406   24小时
  ZQW-14c   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-16c   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-19   10uM   30   24小时
  UNS-30-42B   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-1c   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-7A   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-10c   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-18   10uM   15   24小时
  UNS-31-19c   10uM   无诱导   24小时
  CPCHENSpm   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-21c   10uM   5.7   24小时
  BEPPSpd   10uM   929   24小时
  α-甲基CHENspm   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-36   10uM   无诱导   24小时
ZQW-35 4uM 无诱导 24小时
  ZQW-35c   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-44   10uM   45   24小时
  ZQW-46   10uM   21,500   24小时
  ZQW-35-7c   10uM   105   24小时
  ZQW-35-8   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-35-8c   10uM   217   24小时
  39-TDW-11   10uM   无诱导   24小时
  39-TDW-10   10uM   无诱导   24小时
  39-TDW-12c   10uM   189   24小时
  39-TDW-12   10uM   无诱导   24小时
  39-TDW-20c   10uM   无诱导   24小时
  40-TDW-1   10uM   无诱导   24小时
  39-TDW-47c   10uM   无诱导   24小时
  39-TDW-43   10uM   无诱导   24小时
  40-TDW-19   10uM   无诱导   24小时
  40-TDW-26c   10uM   无诱导   24小时
  40-TDW-23   10uM   无诱导   24小时
  40-TDW-31c   10uM   966   24小时
  40-TDW-29c   10uM   无诱导   24小时
  40-TDW-30   10uM   136   24小时
  40-TDW-28   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-4c   10uM   36   24小时
  42-TDW-12   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-14   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-20c   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-21c   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-35c   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-43   10uM   15   24小时
  42-TDW-40c   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-40   10uM   无诱导   24小时
  42-TDW-38   10uM   无诱导   24小时
  46-TDW-34C   10uM   671   24小时
53-SV-3C   5uM10uM 327 24小时
YZ3604C   5uM10uM 454 24小时
  53-SV-2C   10uM   3   24小时
表6：在H157(非小细胞肺癌)细胞中，于处理之后的多胺量。
  化合物   处理浓度   量   暴露时间
  FHB-24-11   10uM   少量增加   24小时
  Et-3-3-3-OH   10uM   少量減少   24小时
  RHW-50-53   10uM   N/C   24小时
  RHW-69-68C   10uM   少量減少   24小时
  BENSpm   10uM   N/C   24小时
  FHB-26-26   10uM   非常少量減少   24小时
  azaCHENSpd   1uM   非常少量增加   24小时
  ZQW-27-11C   10uM   N/C   96小时
  ZQW-27-9   10uM   N/C   24小时
  ZQW-14c   10uM   缓慢減少   24小时
  ZQW-16c   10uM   缓慢增加   24小时
ZQW-19   1uM10uM   N/C減少～50％ 24小时
  UNS-30-42B   10uM   少量減少   24小时
  UNS-31-1c   10uM  N/C   24hr
  UNS-31-7A   10uM  少量減少   24hr
  UNS-31-10c   10uM  少量增加   24hr
  UNS-31-18   10uM  N/C   24hr
UNS-31-19c   10uM10uM  N/C增加～50％ 24hr
CPCHENSpm   10uMSpm  少量減少增加 24hr
UNS-31-21c   10uMSpm  減少相同 24hr
α-甲基CHENspm   5uM10uM  N/CN/C 24hr
ZQW-36   10uMspm  少量減少增加 24hr
  ZQW-35   4uM  N/C   24hr
  ZQW-44   10uM  N/C   24hr
  ZQW-46   10uM  N/C   24hr
ZQW-35-7c   5uM10uM  少量減少減少 24hr
  ZQW-35-8   10uM  N/C   24hr
ZQW-35-8c   10uMspd，spm  減少1g減少 24hr
  46-TDW-34C   10uM  減少約6至10倍   24hr
表7：在H157(非小细胞肺癌)细胞中的SMO(精胺氧化酶)活性
  化合物   处理浓度   控制组(pmol/mgP/min)   活性(pmol/mgP/min)   暴露时间
  46-TDW-34C   10uM   22.77   68.24   24hr
表8：在H157(非小细胞肺癌)细胞中的药物诱导细胞周期的测量。
53-SV-3C   FACS 24小时10uM：控制组：G1＝30.50％，S＝16.55％，G2＝27.06％10uM：G1＝14.92％，S＝17.39％，G2＝40.87％
YZ3604C   FACS 24小时10uM：控制组：G1＝30.50％，S＝16.55％，G2＝27.06％10uM：G1＝14.70％，S＝14.55％，G2＝33.70％
53-SV-2C   FACS 24小时10uM：控制组：G1＝30.50％，S＝16.55％，G2＝27.06％10uM：G1＝32.25％，S＝10.72％，G2＝25.05％
表9：在H82(小细胞肺癌)细胞中的SSAT活性
  化合物   处理浓度   活性   暴露时间
  BENSpm   10uM   无诱导   72小时
  FHB-26-26   10uM   无诱导   24小时
  azaCHENSpd   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-27-11C   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-27-9   10uM   无诱导   24小时
  MLB-19-30   10uM   少量減少   24小时
  ZQW-14c   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-16c   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-19   10uM   无诱导   24小时
  UNS-30-42B   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-1c   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-7A   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-10c   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-18   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-19c   10uM   无诱导   24小时
  CPCHENSpm   10uM   无诱导   24小时
  UNS-31-21c   10uM   无诱导   24小时
  α-甲基CHENspm   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-44   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-46   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-35-7c   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-35-8   10uM   无诱导   24小时
  ZQW-35-8c   10uM   无诱导   24小时
表10：在H82(小细胞肺癌)细胞中的ODC(鸟氨酸脱羧酶)活性。
  化合物   处理浓度   控制组(pmol/mgP/hr)   活性(pmol/mgP/hr)   暴露时间
  39-TDW-11   10uM   667   520   24小时
39-TDW-3 10uM 667 3720 24小时
  39-TDW-10   10uM   869   541   24小时
  39-TDW-12c   10uM   831   584   24小时
  39-TDW-12   10uM   831   755   24小时
  39-TDW-20c   10uM   869   393   24小时
  40-TDW-1   10uM   1462   1385   24小时
  39-TDW-47c   10uM   1462   1955   24小时
  40-TDW-19   10uM   667   528   24小时
  40-TDW-23   10uM   869   707   24小时
  40-TDW-29c   10uM   831   903   24小时
  42-TDW-4   10uM   667   44   24小时
  42-TDW-4c   10uM   1462   1671   24小时
  42-TDW-12   10uM   667   650   24小时
  42-TDW-14   10uM   869   530   24小时
  44-DHEJ-4c   10uM   1462   1426   24小时
  44-DHEJ-8c   10uM   1462   949   24小时
  44-DHEJ-7c   10uM   1462   348   24小时
  44-DHEJ-9   10uM   1462   1353   24小时
  44-DHEJ-12c   10uM   1462   1784   24小时
  42-TDW-40c   10uM   869   426   24小时
  42-TDW-38   10uM   864   576   24小时
表11：在H82细胞中，于处理之后的多胺量。
  化合物   处理浓度   量   暴露时间
  FHB-26-26   10uM   少量减少   24小时
  azaCHENSpd   10uM   N/C   24小时
  ZQW-27-11C   10uM   减少～50％   24小时
  ZQW-27-9   10uM   减少   24小时
  ZQW-14c   10uM   缓慢减少   24小时
ZQW-16c   0-10uM10uM   少量增加减少～50％ 24小时
ZQW-19   0-10uM10uM   缓慢减少减少～50％ 24小时
  UNS-30-42B   10uM   少量增加   24小时
  UNS-31-1c   10uM   N/C   24小时
  UNS-31-7A   10uM   少量减少   24小时
  UNS-31-10c   10uM   少量减少   24小时
  UNS-31-18   10uM   N/C   24小时
  UNS-31-19c   10uM   少量减少   24小时
CPCHENSpm 10uM   少量增加，N/C 24小时
  UNS-31-21c   10uM   少量增加   24小时
  α-甲基CHENspm   10uM   少量增加   24小时
  ZQW-44   50uM   增加   24小时
  ZQW-46   5-uM   减少   24小时
  ZQW-35-7c   10uM   N/C   24小时
ZQW-35-8 10uM   N/C，少量增加 24小时
ZQW-35-8c 10uM   N/C，少量增加 24小时
表12：在A549细胞中的SSAT活性。
化合物 处理浓度   控制组(pmol/mgP/min)   活性(pmol/mgP/min) 暴露时间
  46-TDW-34C   10uM   3.73   10435.87   24小时
以辨识引用(identifying citation)方式于本文所提及的所有出版物、专利、专利申请案及公开的专利申请案的揭示全部内容以引用方式并入本文。
虽然上述本发明以通过说明及实施例描述部分细节的方式达到能清楚了解的目的，，对熟谙技艺人士而言实行某些较小的变化及修饰为显而易知的。因此，叙述及实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (21)

1.一种化合物，所述化合物具有选自如下的通式：
Figure A2006800376690002C1
Figure A2006800376690003C1
其中：
n为1至12的整数；
m及p独立地为1至5的整数；
q为0或1；
每个R1独立地选自C1-C8经取代或未经取代的烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基或杂芳香基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基；
每个R2独立地选自氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基；
R3及R4独立地选自氢、C1-C8经取代或未经取代的烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基；
R5、R9、R6、R7及R8独立地选自氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基；
A、R10及R11独立地为(CH2)1-5或乙烯-1，1-二基；
R12及R13独立地选自氢、C2-C8经取代或未经取代的烯基或C1-C8经取代或未经取代的烷基；
R15及R14独立地选自氢、C1-C8经取代或未经取代的正烷基或(C3-C8)支链烷基、C6-C20经取代的或未经取代的芳香基或杂芳香基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基；
R16及R17独立地为氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基；
R18及R19独立地选自：氢、C1-C8未经取代的烷基、经含有至少两个环的环烷基取代的C1-C8正烷基、含有至少两个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基；
R20及R21独立地选自氢、C1-C8经取代或未经取代的烷基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基；
通式(VIII)的X为-(CH2)1-5-或环己-1，3-二基；
R22及R23独立地选自氢、正丁基、乙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、环庚基甲基、环己基乙-2-基或苄基；
R24为氨基-取代的环烷基或C2-C8经取代或未经取代的烷酰基；以及
R25为C1-C8经取代或未经取代的烷基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(I)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2006800376690005C1
其中：
n为1至12的整数；
m及p独立地为1至5的整数；
q为0或1；
每个R1独立地选自：
C1-C8经取代或未经取代的烷基、C4-C15经取代或未经取代的环烷基、C3-C15经取代或未经取代的支链烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基、C6-C20经取代或未经取代的杂芳香基、C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或C7-C24经取代或未经取代的杂芳烷基；以及
每个R2独立地选自氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(II)或其盐、溶剂合物或水合物：
其中：
n为1至12的整数；
m及p独立地为1至5的整数；
q为0或1；
每个R1为独立地选自C1-C8经取代或未经取代的烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基；以及
每个R2独立地为氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(III)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2006800376690006C1
其中：
n为1至12的整数；
m及p独立地为1至5的整数；
R3及R4独立地选自氢、C1-C8经取代或未经取代的烷基、C8-C20经取代或未经取代的芳香基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基；
R5、R9、R6、R7及R8独立地选自氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基；以及其中，
m与p不为相同的整数，或者
R5、R9、R6、R7及R8中至少一个为C1-C8经取代或未经取代的烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(IV)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2006800376690006C2
其中：
A、R10及R11独立地为(CH2)n或乙烯-1，1-二基；
n为1至5的整数；
R12及R13独立地选自氢、C2-C8经取代或未经取代的烯基或C1-C8经取代或未经取代的烷基；以及
A、R10、R11、R12及R13中至少一个包括烯基部分。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(V)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2006800376690007C1
其中：
n为1至8的整数；
m为1至8的整数；
R15及R14独立地选自氢、C1-C8经取代或未经取代的正烷基、C3-C8经取代或未经取代的支链烷基、C6-C20经取代或未经取代的芳香基或杂芳香基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基；
R16及R17独立地为氢或C1-C8经取代或未经取代的烷基；以及其中：
所述化合物包含不超过三个仲氨基团，除了当R17为C1-C8经取代或未经取代的烷基时；以及
所述化合物没有甲基膦酸酯或羟基部分。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(VI)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2006800376690007C2
其中：
n为1至12的整数；
m及p独立地为1至5的整数；
R18及R19独立地选自：
氢、
C1-C8未经取代的烷基、
经含有至少两个环的环烷基取代的C1-C8正烷基、或
含有至少两个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基或杂芳烷基；以及其中：
当R18及R19为经含有至少两个环的环烷基取代的相同C1-C8正烷基部分时，或为含有至少两个环的相同芳香基部分时，n为1；以及
R18及R19中至少一个为经含有至少两个环的环烷基取代的C1-C8正烷基或者含有至少两个环的C7-C24经取代或未经取代的芳烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(VII)或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2006800376690008C1
其中：
n为1至12的整数；
m及p独立地为1至5的整数；
q为0或1；
R20及R21独立地选自氢、C1-C8经取代或未经取代的烷基、-C(＝O)-C1-C8经取代或未经取代的烷基、-C(＝O)-C1-C8经取代或未经取代的烯基、-C(＝O)-C1-C8经取代或未经取代的炔基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基；以及
其中，所述化合物包括至少一部分，所述部分是选自叔丁基、异丙基、2-乙基丁基、1-甲基丙基、1-甲基丁基、3-丁烯基、异戊-2-烯基、2-甲基丙-3-醇基、乙基硫基、苯基硫基、丙炔酰基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、三氟甲基、环丙烷甲醛(环丙基羰基)、卤素-取代的苯基、硝基-取代的苯基、烷基-取代的苯基、2，4，6-三甲基苄基、卤素-S-取代的苯基、对-(F3S)-苯基、迭氮基或2-甲基丁基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(VIII)或其盐、溶剂合物或水合物：
其中：
m及p独立地为1至5的整数；
X为-(CH2)n-或环己-1，3-二基；
n为1至5的整数；
R22及R23独立地选自氢、正丁基、乙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、环庚基甲基、环己基乙-2-基或苄基；以及
其中：
当n为5时，R22及R23中至少一个为氢；
当R22为乙基时，R23选自氢、正丁基、乙基、环戊基甲基、环己基乙-2-基或苄基；
当R23为乙基时，R22选自氢、正丁基、乙基、环戊基甲基、环己基乙-2-基或苄基；以及
当X为环己-1，3-二基时，R22及R23不为相同的苄基或环丙基甲基部分。
10.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为通式(IX)或其盐、溶剂合物或水合物：
其中：
p为1至5的整数；
R24为氨基-取代的C3-C15环烷基或C2-C8经取代或未经取代的烷酰基；以及
R25为C1-C8经取代或未经取代的烷基或C7-C24经取代或未经取代的芳烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为列于表A中的化合物。
12.一种医药组成物，包括如权利要求1所述的化合物及医药上可接受的载剂。
13.一种套组，包括作为抗癌症或抗寄生虫药剂的化合物及说明书。
14.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，该方法包括投予足以抑制所述组蛋白脱甲基酶至少约50％的量的多胺、多氨基胍或多氨基双胍化合物。
15.如权利要求14所述的方法，该方法包括投予足以抑制所述组蛋白脱甲基酶的至少约50％的量的多氨基胍或多氨基双胍化合物。
16.一种治疗癌症的方法，包括投予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
17.一种治疗未调节的细胞生长的方法，包括投予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
18.一种治疗寄生虫感染的方法，包括投予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
19.一种抑制组蛋白脱甲基酶的方法，该方法通过将所述酶与足以抑制所述酶的量的一个或多个如权利要求1所述的化合物接触。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物包含至少一个胍部分或至少一个双胍部分。
21.如权利要求19所述的方法，其中，所述酶为赖氨酸-特异性脱甲基酶-1。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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