CN105407729A - 包含聚胺的组合物和方法 - Google Patents

包含聚胺的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105407729A
CN105407729A CN201480041542.1A CN201480041542A CN105407729A CN 105407729 A CN105407729 A CN 105407729A CN 201480041542 A CN201480041542 A CN 201480041542A CN 105407729 A CN105407729 A CN 105407729A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
independently
another
aryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480041542.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105407729B (zh
Inventor
R·卢珀
D·威廉姆斯
S·杰亚帕里娜
T·霍森内尔
P·R·塞巴哈尔
H·R·K·雷迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CURZA GLOBAL LLC
University of Utah Research Foundation UURF
Original Assignee
CURZA GLOBAL LLC
University of Utah Research Foundation UURF
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/076,143 external-priority patent/US8853278B1/en
Application filed by CURZA GLOBAL LLC, University of Utah Research Foundation UURF filed Critical CURZA GLOBAL LLC
Publication of CN105407729A publication Critical patent/CN105407729A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105407729B publication Critical patent/CN105407729B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with sulfur as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings
    • A01N43/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3
    • A01N43/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3 with two oxygen atoms in positions 1,3, condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/16—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)

Abstract

描述了包含聚胺化合物的化合物、组合物和方法，其可以用于杀灭、分散、处理或减少生物被膜，或者抑制或基本上防止生物被膜的形成。在某些方面，本发明涉及具有对抗大量能够形成生物被膜的细菌菌株的抗微生物或分散活性的包含聚胺化合物的化合物、组合物和方法。

Description

包含聚胺的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求美国临时申请号61/826,453(2013年5月22日提交)、61/826,761(2013年5月23日提交)、61/834,149(2013年6月12日提交)、61/836,555(2013年6月18日提交)、61/887,267(2013年10月4日提交)、61/902,135(2013年11月8日提交)和61/938,111(2014年2月10日提交)以及美国非临时申请号14/076,143和14/076,149(均于2013年11月8日提交)的权益。这些申请以其整体引入本文用于所有目的。
发明领域
本发明涉及聚胺化合物、组合物及方法，其优选地具有抗微生物或者对大量能够形成生物被膜的细菌菌株具有分散活性。一般而言，多个方面和实施方案涉及聚胺化合物以及制备和使用此类化合物的方法。
发明背景
抗微生物化合物，例如常规的抗生素类，具有杀灭或使得细菌、真菌及其它微生物生长减缓的能力。某些抗微生物化合物还有效的对抗病毒。抗微生物化合物广泛地用于世界各地大量的临床环境、工业应用、食品生产设施和环境应用中，以减少例如细菌定殖和人的疾病发展的风险。
常规的抗生素主要是由细菌、植物或真菌分泌的天然化合物的衍生物或合成的拟似物。这些化合物通常具有对抗细菌的细胞壁/膜组分或者代谢途径中的酶/蛋白质的非常特异性的作用方法。市场上常规抗生素的实例包括青霉素、苯唑西林、万古霉素、庆大霉素、利福平和阿莫西林等。
由于细菌具有对这些抗生素产生抗性基因的能力(由于针对抗生素的特异活性的基因突变或后天获得的防御机制)，细菌通常具有产生对常规抗生素抗性的能力。越来越普遍的细菌抗性使得常规抗生素在许多应用中变得越来越低效。
细菌对抗生素的抗性代表了现代社会最未得到充分认识的威胁之一。参见Zhang等人,Antibioticresistanceasaglobalthreat:EvidencefromChina,KuwaitandtheUnitedStates,GlobalHealth2,6(2006)。目前，超过90％的金黄色葡萄球菌的临床分离株表现出对青霉素的抗性。参见Balaban等人,ControlofBiofilmInfectionsbySignalManipulation,Ch.1,1-11(Springer,2008)。最近的报告甚至指出在天然生态系统中的细菌代谢抗生素作为能量来源。参见Leslie,GermsTakeaBiteOutofAntibiotics,Science320,33(2008)。如关于对抗生素抗性的超级细菌例如碳青霉烯-抗性的肠杆菌、万古霉素抗性的肠球菌、多药抗性的铜绿假单胞菌和甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的几乎每日的科学出版物和世界新闻报道中所指出，细菌抗性的发展趋势持续上升。参见例如FoxNews.com.EuropeintheGripofDrug-ResistantSuperbugs(2011)；Melnick,M.,TIME(2010)；Arias等人,TheriseoftheEnterococcus:beyondvancomycinresistance,NatRevMicrobiol10,266-278(2012)；Jain,R.等人,Veteransaffairsinitiativetopreventmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfections,NEnglJMed364,1419-1430(2011)；Nordmann等人,TherealthreatofKlebsiellapneumoniaecarbapenemase-producingbacteria,LancetInfectDis9,228-236(2009)；Aloush等人,Multidrug-resistantPseudomonasaeruginosa:riskfactorsandclinicalimpact,AntimicrobAgentsChem50,43-48(2006)。除了不利地影响普通患者以外，抗生素抗性的细菌也影响受伤的军事人员。来自伊拉克自由行动/持久自由行动的多个报道已经指出多药抗性的细菌和抗生素抗性构成了军事战区医疗最令人不安的方面之一。参见例如Calhoun等人,Multidrug-resistantOrganismsinMilitaryWoundsfromIraqandAfghanistan,ClinicalOrthopaedicsandRelatedResearch466,1356-1362(2008)；Murray等人,BacteriologyofWarWoundsattheTimeofInjury,MilitaryMedicine171,826-829(2006)；Hujer等人,AnalysisofAntibioticResistanceGenesinMultidrug-ResistantAcinetobactersp.IsolatesfromMilitaryandCivilianPatientsTreatedattheWalterReedArmyMedicalCenter,AntmicrobialAgentsandChemotherapy50,4114-4123(2006)。
多种因素有助于细菌细胞抵抗抗生素作用的能力。参加例如Morita等人,AntibioticInducibilityoftheMexXYMultidrugEffluxSystemofPseudomonasaeruginosa:InvolvementoftheAntibiotic-InduciblePA5471GeneProduct,JournalofBacteriology188,1847-1855(2006)；Tran等人,Heat-ShockProteinClpL/HSP100IncreasesPenicillinToleranceinStreptococcuspneumoniae,AdvancesinOto-rhino-laryngology72,126-128(2011)；Livorsi等人,VirulenceFactorsofGram-NegativeBacteriainSepsisWithaFocusonNeisseriameningitidis,ContributionstoMicrobiology17,31-47(2011)；Nostro,等人,SpecificIonEffectsontheGrowthRatesofStaphylococusaureusandPseudomonasaeruginosa,PhysicalBiology2,1-7(2005)。这些因素其中之一是细菌形成生物被膜的能力。参见例如Costerton等人,Howbacteriastick,SciAm238,86-95(1978)；Lawrence等人,Opticalsectioningofmicrobialbiofilms,JBacteriol173,6558-6567(1991)；ZoBell,TheEffectofSolidSurfacesuponBacterialActivity,JournalofBacteriology46,39-56(1943)。生物被膜具有使其抵抗或者保护自身避免包括与抗生素接触在内的许多干扰的独特性质。
生物被膜是表面附着的细菌群落，通常是多种微生物的，其产生将其包裹的粘性的胞外多糖物质(EPS)。所述EPS提供保护，Leid等人,TheExopolysacharideAlginateProtectsPseudomonasaeruginosaBiofilmBacteriafromIFN-γ-MediatedMacrophageKilling,TheJournalofImmunology175,7512-7518(2005)，以及储存营养素、水和微量元素以维持生命。Costerton等人,TheBacterialGlycocalyxinNatureandDisease,AnnualReviewofMicrobiology35,299-324(1981)。生物被膜是天然生态系统中细菌的主要表型。革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌和分枝杆菌以及其它单细胞有机体都可以产生生物被膜。
在生物被膜群落中，细菌具有几种保护自身对抗抗生素杀菌作用的方法。首先，其具有数量上的强度。生物被膜可以在非常小的体积内包含数百万或数万亿的细胞。第二，生物被膜中的细菌具有迅速转移遗传物质例如质粒的能力，该物质特异性地编码用于产生保护其对抗抗生素的分子。Lujan等人,DisruptingAntibioticResistancePropagationbyInhibitingtheConjugativeDNARelaxase,PNAS104,12282-12287(2007)；Lederberg等人,GeneRecombinationinEscherichiacoli.Nature158,529-564(1946)。在生物被膜中质粒的转移速率已经显示远远高于自由漂浮在环境中的浮游细菌。Hausner等人,HighRatesofConjugationinBacterialBiofilmsasDeterminedbyQuantitativeInSituAnalysis,AppliedandEnvironmentalMicrobiology65,3710-3713(1999)。第三，当生物被膜群落成熟，其产生氧梯度，因此在生物被膜的外边缘存在富氧环境，而在生物被膜的最深部位存在无氧或缺氧的区域。Walters等人,ContributionsofAntibioticPenetration,OxygenLimitation,andLowMetabolicActivitytoToleranceofPseudomonasaeruginosabiofilmstoCiprofloxacinandTobramycin,AntimicrobialAgentsandChemotherapy47,317-323(2003)；Borriello等人,OxygenLimitationContributestoAntibioticToleranceofPseudomonasaeruginosainBiofilms,AntimicrobialAgentsandChemotherapy48,2659-2664(2004)。这可导致留存于生物被膜内部的那些细胞中代谢活性降低。重要地是，常规抗生素通常是有效对抗以对数期快速生长分离的细菌细胞。Mandell,InteractionofIntraleukocyticBacteriaandAntibiotics,TheJournalofClinicalInvestigation52,1673-1673(1973)；Gilbert等人,InfluenceofGrowthRateonSusceptibilitytoAntimicrobialAgents:Biofilms,CellCycle,Dormancy,andStringentResponse,AntimicrobialAgentsandChemotherapy34,1865-1868(1990)。第四，在成熟的生物被膜中，在该群落的各处都形成水通道。Stoodley等人,Liquidflowinbiofilmsystems,AppEnvMicrobiol60,2711-2716(1994)。这些水通道具有扩散、除去或阻止有毒副产物以及抗生素与生物被膜中的细胞相互作用的能力。对于能长期有效的新的抗微生物药物，能满足该四个特征中每个特征，可以在包括医疗保健、工业、环境、农业和卫生工业的许多应用方面提升成功的可能性。此外，生物被膜趋向于分泌蛋白聚糖物质，其产生细胞外基质，具有潜在地束缚和阻碍抗生素活性的能力。
杀灭细菌的其它方法包括使用具有快速起效且非特异性活性模式对抗细菌细胞膜的抗微生物药物。这些可选的化合物包括洗涤剂、角鲨胺、季铵化合物，以及天然产生的抗微生物肽类等。通过以较快的速率以非特异性的方式攻击并将细胞膜去极化，整体攻击细胞膜的药物可以在细菌有时间上调其防御机制以前将其杀灭。此外，这些可选的抗微生物药物的作用模式不仅限于代谢途径内的特定蛋白质或酶。
然而，与杀灭细菌和防止其活性引发人或动物感染、或者污染工业、农业或环境应用中所不期望的过程同样重要，当细菌附着于表面时，有时更加有利地不仅是杀灭细菌，而且是使其从表面上“脱落”，例如在生物被膜中分散或移除细菌。在某些方面，本发明提供了显示分散或移除生物被膜中细菌细胞的能力的化合物、组合物和方法，从而使所述细胞不能够再粘附并形成新的生物被膜群落，并且，值得注意地是，所述化合物、组合物和方法基本上杀灭了生物被膜中的全部细菌细胞。
通过分散生物被膜并杀灭其中的细胞，提供了至少两点益处。尽管可与表面附着的生物被膜中的细菌可以被抗微生物药物杀死，但是死亡的细胞和细胞外基质残余物可以为活的细菌提供附着点，以便重新附着并再次形成具有更强亲和力的生物被膜，考虑到这一事实，该情况则特别重要。如果生物被膜被分散并杀灭，引入表面的活细菌优先附着于该区域的能力将会降低。这在工业应用中特别重要，其中在表面形成生物被膜会出现问题，同样在医疗应用中也特别重要，其中细菌可能粘附于医疗器械的表面。已经令人惊讶地发现，本发明的组合物具有根除生物被膜内细菌并引起该生物被膜分散或移除的显著效能，从而产生了横跨多个环境的许多潜在应用。
因此，需要新的化合物、组合物和方法，其具有对抗多种细菌菌株、特别是高细菌浓度的和有抗生素抗性的细菌的有效抗微生物和抗生物被膜的活性。
发明简述
本发明的一个目的是提供具有对抗能够形成生物被膜的种类繁多的细菌菌株的抗微生物活性和分散活性的新化合物、组合物和方法。在某些优选的方面，本发明提供了有效对抗抗生素抗性的细菌生物被膜的化合物、组合物和方法。
已经发现，本发明的化合物、组合物和方法迅速分散生物被膜并杀灭微生物例如细菌，因此该微生物不具有上调其防御机制的机会。因此，细菌对本发明化合物、组合物和方法形成抗性的风险降低。此外，所述化合物、组合物和方法可以不限定为根除以对数期生长的细菌。本发明化合物、组合物和方法在显示抗微生物活性的同时分散生物被膜的能力能够解决使用常规抗生素难以处理的生物被膜群落的许多性质。更具体而言，通过分散和杀灭生物被膜中的细菌，水通道和细菌群落作为整体被破坏，使抗微生物药物更广泛的分布到生物被膜中更大量或甚至基本上全部细胞中。
本文的各方面描述了杀灭、分散、移除、处理和减少生物被膜以及阻止或抑制生物被膜形成的方法。在某些实施方案中，该方法包括将生物被膜与有效量的本发明的组合物接触，由此杀灭、分散、移除、处理、减少、阻止或抑制细菌生物被膜。
在一项实施方案中，本发明提供了聚胺化合物。
在第二项实施方案中，本发明提供了用于处理生物被膜的组合物，该组合物包含如在本文的任何实施方案、方面或各方面的组合中所述的聚胺化合物或由其构成或基本由其构成。
在第三项实施方案中，本发明提供了处理生物被膜的方法，包括施用如在本文的任何实施方案、方面或各方面组合中所述的聚胺化合物或包含该聚胺化合物的组合物的步骤或由其构成或基本由其构成。
在第四项实施方案中，本发明提供了制备如在本文的任何实施方案、方面或各方面组合中所述的聚胺化合物或包括该聚胺化合物或由其构成或基本由其构成的组合物的方法。
这些和其它目的、方面以及实施方案在阅读下文详述的说明和附图时将变得更加显而易见。
附图简述
本发明的多种实施方案和方面参考以下编号的附图进行显示和描述。
图1显示了一类聚胺化合物的一项实施方案的简化示意图。
图2A至图2H显示了可用于制备本文所述的聚胺化合物的某些特定实施方案的示例性的起始原料或反应物。
图3显示了可用于制备本文所述的聚胺化合物的某些特定实施方案的示例性的聚胺链。
图4A至图4P显示了如本发明的各方面所述的示例性的聚胺化合物。
图5A至图5B显示了如本发明的各方面所述的示例性的聚胺化合物。
图6A至图6E显示了如本发明的各方面所述的示例性的聚胺化合物。
图7显示了制备如本发明的某些方面所述的聚胺化合物的示例性的合成策略。
图8显示了制备如本发明的某些方面所述的聚胺化合物的另一项示例性的合成策略。
图9显示了制备如本发明的某些方面所述的聚胺化合物的另一项示例性的合成策略。
图10显示了制备如本发明的某些方面所述的聚胺化合物的另一项示例性的合成策略。
图11显示了聚胺和本发明某些方面的新的聚胺化合物的最低抑制浓度(“MIC”)。
图12A是显示本发明某些方面所述的某些聚胺化合物的表格；
图12B是显示如图8A中所示某些聚胺化合物的有效生物被膜根除浓度(“EBEC”)以及某些聚胺类的EBEC的表格。
图13显示了在石油和煤气工业中微生物污染的实例。
图14A显示了代表性的细菌生物被膜。
图14B显示了按照石油和煤气工业中的某些标准方法处理的代表性的细菌生物被膜，例如图10A中所示的生物被膜。
图14C显示了用本发明的聚胺化合物处理的代表性的细菌生物被膜，例如图10A中所示的生物被膜。
图15显示了用本发明的聚胺化合物处理在电镀钢的表面生长的泊库岛食烷菌(Alcanivoraxborkumensis)的生物被膜的结果。
图16显示了证明基于Vanicream的乳膏洗脱化合物CZ-25、CZ-52和多粘菌素B多药疗法配方和如乳膏周围清除区域所示的根除细菌的能力的图。第二行的培养皿是同一乳膏的重复试验。
图17显示了具有暴露于CZ-25(左)、CZ-52(中)或仅有水(右)的MRSA生物被膜的Ti检查片的扫描电子显微镜检查(SEM)图像。化合物CZ-25和CZ-52证实具有分散大部分生物被膜的能力，因此单层细胞存留于Ti的表面。那些仅用水处理的样品具有生物被膜群落，存留于该检查片的全部区域。
图18显示了被化合物CZ-25分散的MRSA生物被膜的照片。(左)将生长在Ti检查片表面的MRSA的生物被膜在CDC生物被膜反应器中与水接触2小时。(右)将生长在Ti检查片表面的MRSA的生物被膜与化合物CZ-25在水中接触2小时。注意到生物被膜的条带从金属表面分散。
图19显示了在流动系统中生长在电镀钢表面的泊库岛食烷菌的生物被膜、随后与化合物CZ-25(也称为PBC-25)接触的SEM图像。
图20显示了在流动系统中生长在电镀钢表面的泊库岛食烷菌的生物被膜、随后与化合物CZ-7(也称为PBC-7)接触的SEM图像照片。以石油和煤气设备中的标准处理的戊二醛作为对照进行对比。
图21显示了搅拌罐生物被膜反应器的示意图。
图22显示了在搅拌罐生物反应器内6天后取出的载玻片的照片。
图23显示了精脒与表多糖结合的假设模式。
图24显示了几种具有抗微生物活性的包含聚胺的天然产物。
图25显示了制备聚胺化合物的几项实施方案的方法。
图26显示了制备聚胺化合物的另一项实施方案的方法。
图27显示了制备聚胺化合物的另一项实施方案的方法。
图28显示了制备聚胺化合物的几项其它实施方案的方法。
图29显示了所选择的聚胺化合物的盐酸盐在去离子水中的pH曲线。
图30A至30I显示了聚胺化合物CZ-86和CZ-110对不同细菌细胞培养物的作用。图30B显示了未添加聚胺化合物的对照。
应当理解，附图是用于说明而非限定本发明的范围，本发明的范围通过所附的权利要求进行定义。所示实施方案实现了本发明的不同方面和目的；然而，应当理解为其它方面、特征或修改可包含在所附权利要求的范围内。应当理解，不可能以单一的图形来清楚地显示本发明的各个单元和方面，因此，呈现了多个图以便更清楚地分别描述本发明的不同细节。类似地，不需要每个实施方案都实现本发明的全部优点。
发明详述
现在将对本发明和附图通过其中所提供的数字进行讨论，使得本领域技术人员能够实现本发明。然而，本领域技术人员应当理解，实施下文所述的本发明可以不采用这些具体细节，或者其可以用于除了本文所述那些以外的其它目的。事实上，它们可以被修改，并且可以根据本文内容与本领域技术人员已知的那些产品和技术结合使用。附图和说明书是示例性地描述本发明的不同方面，而非意图缩窄所附权利要求的范围。此外，应当理解，附图可以独立显示本发明的多个方面，并且单个图中的各个单元可以与其它图中显示的单元结合使用。
应当理解，本说明书的全文中关于方面、特征、优点或类似的用语不表示全部这些本发明所可能实现的方面和优点应当是或是在本发明的任何单个实施方案中实现。相反，关于所述方面和优点的用语应当理解为是指与某一项实施方案相结合进行描述的特定方面、特征、优点或特性至少包含于本发明的至少一项实施方案内。因此，本说明书全文中的方面、优点以及类似用语的讨论可以但不是必须指相同的实施方案。
本发明所述的方面、特征、优点和特性可以以任何适合的方式在一项或多项进一步的实施方案中组合。此外，相关领域的技术人员应当认识到，本发明可以在不具有某个具体实施方案的一个或多个特定方面或优点的情况下实施。在其它情况下，另外的方面、特征和优点可以在某些实施方案中被认识到并且要求保护，其可能不是存在于本发明的全部实施方案中。
定义
除非另外定义，本文所用的全部技术及科学术语都具有与本发明所属领域内普通技术人员所通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实践或试验中可以使用与本文所述类似或等价的那些方法和材料，但适合的方法和材料如下文所述。此外，所述材料、方法和实施例仅用作说明，而非意图限定。本文所提及的全部出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以整体引入本文作为参考，包括美国申请号61/482,522；61/482523；61/591,601；61/616,944；61/826,453；61/826,761；61/836,555；61/834,149；13/379,191；14/076,143；和14/076,149以及国际专利公开号WO2010/148390、2012/151555和2013/148230。在冲突的情况下，本说明书(包括这些定义)为准。
如本文所用的术语“一个”、“一种”和“该”不仅包括一个成员的情况，还包括由不止一个成员的情况。例如，包含“一种聚胺化合物和一种赋形剂”的实施方案应当理解为存在包含至少第二种聚胺化合物、至少第二种赋形剂或者两者皆有的某些情况。
如本文所用的修正数值的术语“约”表明了该数值附近所界定的范围。如果“X”是该数值，那么“约X”通常是指从0.95X至1.05X的值。任何关于“约X”特别是指至少数值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”是意图教导并提供例如“0.98X.”的要求限制的书面描述支持。当数量“X”仅包含整数值(例如“X个碳”)时，“约X”是指从(X-1)至(X+1)。在该情况下，本文所用的“约X”特别是指至少值X、X-1和X+1。
当“约”用于数字范围的开头时，其同时应用于该范围的两端。因此“从约5至20％”等价于“从约5％至约20％”。当“约”用于一系列数值的首个数值时，其应用于该系列的全部数值。因此，“约7、9或11％”等价于“约7％、约9％或约11％”。
如本文所用的术语“酰基”包括如本文所定义的烷酰基、芳酰基、杂环酰基或杂芳酰基基团。酰基基团的实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基和烟酰基。
如本文所用的术语“烷酰基”包括烷基-C(O)-基团，其中该烷基基团如本文所定义。烷酰基基团的实例包括但不限于乙酰基和丙酰基。
如本文所用的术语“剂”包括化合物或化合物的混合物，当加入组合物时，其预期对组合物的特性产生特定的影响。例如，包含增稠剂的组合物倾向于比其它缺少增稠剂的相同的对比组合物更加粘稠。
如本文所用的术语“烯基”包含含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。该链可以包含指定的碳原子数。例如，“C1-C12烯基”是指具有1至12个(包含端点)碳原子和至少一个碳碳双键的基团。当该指定的碳原子数是1时，该Ci烯基是与碳双键连接(即碳等价于氧代基团)。在某些方面，该链包含1-12个、约2-15个、约2-12个、约2-8个或约2-6个碳原子。烯基基团的实例可以包括但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十二烯基、环戊烯基、环己烯基、2-异戊烯基、丙二烯基、丁二烯基、戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)和己二烯基。
烯基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，该烯基基团的一个或多个氢原子(例如从1至4个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替，条件是在碳碳双键上的氢原子取代基没有被羟基、氨基或巯基基团所代替。在某些方面，该烯基基团是未取代的或非任选被取代的。
如本文所用的术语“烷基”包括直链或支链的脂肪烃链。该链可以包含指定数量的碳原子：例如，C1-C12是指可以具有1-12(包含端点)个碳原子在内的基团。如果没有另外指明，烷基基团包含1至约20个碳原子。在某些方面，烷基基团在链上包含1至约12个碳原子。在某些方面，烷基基团(“低级烷基”)在链上包含1至约6个碳原子。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基(iPr)、1-丁基、2-丁基、异丁基(iBu)、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、环戊基或环己基。
烷基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，烷基基团的一个或多个氢原子(例如从1至4个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替。在某些方面，该烷基基团是未取代或非任选被取代的。
如本文所用的术语“烷氧基”包括含有至少一个在醚基团中的氧原子(例如EtO-)的直链或支链饱和或不饱和的烃。该链可以包含指定数量的碳原子。例如，“C1-C12烷氧基”是指包含1-12(包含端点)个碳原子和至少一个氧原子的基团。C1-C12烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基。
烷氧基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，烷氧基基团的一个或多个氢原子(例如从1至4个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替，条件是在醚氧的α位的氢原子没有被羟基、氨基或巯基基团所代替。在某些方面，该烷氧基基团是未取代或非任选被取代的。
如本文所用的术语“炔基”包括含有至少一个碳碳叁键的直链、支链或环烃。实例包括但不限于乙炔基、炔丙基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基或癸炔基。
炔基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，该炔基基团的一个或多个氢原子(例如从1至4个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替，条件是没有sp-杂化的氢原子取代基被羟基、氨基或巯基基团所代替。在某些方面，该炔基基团是未取代的或非任选被取代的。
如本文所用的术语“芳酰基”包括芳基-CO-基团，其中芳基如本文所定义。实例包括但不限于苯甲酰基、萘-1-酰基和萘-2-酰基。
如本文所用的术语“芳基”包括包含6-18个碳的环状芳香碳环系统。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、并四苯基、联苯基和菲基。
芳基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，该芳基基团的一个或多个氢原子(例如从1至5个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自烷基、氰基、酰基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替。在某些方面，该烷氧基基团是未取代的或非任选被取代的。
如本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”包括如本文所定义的烷基，其中至少一个氢原子取代基被如本文所定义的芳基基团所代替。实例包括但不限于苄基、1-苯基乙基、4-甲基苄基和1,1,-二甲基-1-苯基甲基。
芳基烷基或芳烷基的每个其组成基团可以是未取代或任选被取代的。例如但不限于，芳基烷基的芳基可以是被取代的，例如在4-甲基苄基中。在某些方面，该基团是未取代或非任选被取代的，尤其是如果包含所定义的取代基时，例如羟基烷基或烷基氨基烷氧基基团。
如本文所用的术语“环烷基”包括可以包含指定数量碳原子的环烃基：例如C3-C12是指可以包含3-12(包含端点)个碳原子在内的基团。如果没有另外指明，环烷基基团包含约3至约20个碳原子。在某些方面，环烷基基团包含3至约12个碳原子。在某些方面，环烷基基团包含3至约7个碳原子。实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4,4-二甲基环己基和环庚基。
环烷基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，该环烷基基团的一个或多个氢原子(例如从1至4个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替。在某些方面，被取代的环烷基基团可以包括环外或环内烯烃(例如环己-2-烯-1-基)。在某些方面，环烷基基团是未取代的或非任选被取代的。
如本文所用的术语“障碍”、“疾病”和“病症”可替换地用于个体的病症。障碍是影响个体的身体正常功能的干扰或紊乱。疾病是源自不同起因例如感染、遗传缺陷或环境压力的器官、身体部分或系统的病理状态，通过可辨别的一组症状来表征。障碍或疾病可以指生物被膜相关的障碍或者由浮游细菌表型引发的障碍，其可以通过疾病相关的细菌生长来表征。
如本文所用的术语“有效量”或“有效剂量”包括足以达成所需结果的量，并因此取决于所述成分及其所需结果。无论如何，一旦确定了所需的效果，本领域技术人员的能力范围内就可以确定有效的量。
如本文所用，“氟烷基”包括烷基基团，其中该烷基基团包含一个或多个氟-取代基。实例包括但不限于三氟甲基。
如本文所用，“孪位”取代包括直接连接在相同原子上的两个或多个取代基。实例是在环己基或螺环己基环上的3,3-二甲基取代。
如本文所用，“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
术语“杂芳基”包括包含至少一个杂原子的约4至约14个环原子(例如4-10或5-10个原子)的单和二环芳香基团。用于该术语杂芳基中的杂原子是指氧、硫和氮。杂芳基的氮原子任选地氧化为对应的N-氧化物。实例包括但不限于吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基和苯并噻唑基。
杂芳基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，该杂芳基基团的一个或多个氢原子(例如从1至5个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自烷基、氰基、酰基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替。在某些方面，杂芳基基团是未取代的或非任选被取代的。
如本文所用的术语“杂芳酰基”包括杂芳基-C(O)-基团，其中杂芳基如本文所定义。杂芳酰基基团包括但不限于噻吩酰基、烟酰基、吡咯-2-基羰基和吡啶酰基。
如本文所用的术语“杂环酰基”包括杂环基-C(O)-基团，其中杂环基如本文所定义。实例包括但不限于N-甲基脯氨酰基和四氢呋喃酰基。
如本文所用，“杂环基”包括约3至约10个环原子(例如5至约10个环原子，或3至约6个环原子)的非芳香性饱和单环或多环环系统，其中该环系中的一个或多个原子是非碳的其它元素，例如氮、氧或硫。杂环基团任选地包含至少一个sp2-杂化的原子(例如带有羰基的环、环内烯烃或环外烯烃)。在某些实施方案中，该杂环基的氮或硫原子任选地被氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环基环的实例包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
杂环基基团可以是未取代或任选被取代的。当任选被取代时，该基团的一个或多个氢原子(例如从1至4个、从1至2个，或1个)可以独立地被选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、巯基和烷硫基的基团所代替。在某些方面，被取代的杂环基基团可以带有环外或环内烯烃(例如环己-2-烯-1-基)。在某些方面，杂环基基团是未取代的或非任选被取代的。
如本文所用的术语“疏水部分”或“疏水基团”包括排斥水的部分或官能团。实例包括但不限于非极性烷基部分，例如包含超过五个碳的未取代的烷基基团；苯基基团；和蒽基基团。
如本文所用的术语“亲水部分”或“亲水基团”包括具有与水的强亲和性的部分或官能团。实例包括但不限于带电荷的部分，例如阳离子部分或阴离子部分或极性不带电的部分，例如烷氧基基团或胺基团。
如本文所用的术语“羟基烷基”包括其中至少一个氢取代基被一个醇(-OH)基团所代替的烷基基团。在某些方面，该羟基烷基基团具有一个醇基团。在某些方面，该羟基烷基基团具有一个或两个醇基团，各自位于不同的碳原子上。在某些方面，该羟基烷基基团具有1、2、3、4、5或6个醇基团。实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基和1-羟乙基。
当任何两个取代基基团或相同取代基基团的任何两个实例是“独立地选自”备选物的列表时，所述基团可以是相同或不同的。例如，如果Ra和Rb独立地选自烷基、氟、氨基和羟基烷基时，那么具有两个Ra基团和两个Rb基团的分子可以包含全部都是烷基基团的基团(例如四个不同的烷基基团)。或者，第一个Ra可以是烷基，第二个Ra可以是氟，第一个Rb可以是羟基烷基，且第二个Rb可以是氨基(或者任何其它选自该组的取代基)。或者，Ra和第一个Rb可以是氟，而第二个Rb可以是烷基(即，某些取代基对可以相同，而其它对可以不同)。
如本文所用，“聚胺”包括具有至少两个可以相同或不同的胺基团的化合物。该胺基团可以是伯胺、仲胺、叔胺或季铵盐。实例包括但不限于1,3-二氨基丙烷、1,4-二氨基丁烷、六亚甲基二胺、十二烷-1,12-二胺、精胺、精脒、去甲精胺和去甲精脒。
如本文所用，“或”一般而言解释为非排他性的。例如，“包含A或B的组合物”的实施方案常提出同时包含A和B的组合物的方面，并且“分散或杀灭生物被膜的方法”的实施方案可以分散、杀灭或两者组合。但是，“或”应当解释为排除那些不能在没有矛盾的情况下组合的方面(例如组合物pH是在9-10之间或7-8之间)。
如本文所用，“螺环烷基”包括环烷基，其中在碳原子上的孪位取代基被代替而连接形成一个1,1-取代的环。例如，但不限于–C(R1)(R2)-基团，其是较长碳链的一部分，如果R1和R2连接形成了包括R1和R2所结合的碳的环丙基环时，其将是螺环烷基基团(即，螺环丙基)。
如本文所用，“螺杂环基”包括杂环烷基，其中在碳原子上的孪位取代基被代替而连接形成一个1,1-取代的环。例如，但不限于–C(R1)(R2)-基团，其是较长碳链的一部分，如果R1和R2连接形成了包括R1和R2所结合的碳的吡咯烷环时，其将是螺杂环烷基基团。
如本文所用“处理”或“治疗”包括以有效改善疾病或其症状或者预防、延迟或减缓疾病或其症状的进程的量、方法(例如给药方案)和方式(例如给药途径)来施用或应用组合物(例如本文所述的组合物)。所述改善包括但不限于缓解或改进一种或多种症状或病症，降低疾病的程度，稳定(即不恶化)疾病的状态，预防疾病的传播和扩散、延迟或减缓疾病的进程，改善或减轻疾病状态、减少疾病的复发率，和缓解，无论所述改善是部分还是总体的且无论其是可检测的或不可检测的。
这可以通过例如改善与生物被膜或与生物被膜相关的病症或其适应证或症状、生物被膜相关工业、农业、环境等状况相关的参数(例如达到统计学显著的程度或达到本领域技术人员可检测的程度)进行证实。有效的量、方法或方式可以根据表面、应用或个体而不同，并且可以与所述表面、应用或个体进行配合。通过根除生物被膜或预防或减缓生物被膜或与生物被膜相关的病症或其适应证或症状或者生物被膜相关工业、农业、环境等状况的进展，一项处理可以在感染的表面上或在感染的或诊断的个体中预防或减缓源自生物被膜或者源自生物被膜相关的病症或其适应证或症状的恶化或侵蚀。
如本文所用的“治疗”还包括预防性治疗。在某些实施方案中，治疗方法包括向个体施用治疗有效量的本发明组合物。施用步骤可以包括单次施用或者可以包括一系列施用过程。治疗周期的长度取决于多种因素，例如病症的严重度、患者的年龄、组合物中活性药物的浓度、在治疗中所用组合物的活性或其组合。还应当理解的是，用于治疗或预防的药物的有效剂量可以在具体的治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量可能发生改变，并且通过本领域已知的标准诊断试验变得显而易见。在某些方面，可能需要长期给药。例如，以足以治疗所述患者的量和持续时间向个体施用。
如本文所用，提及式A、B、C或其盐的组合物可以指A、A的盐、B、B的盐、C或C的盐。
聚胺化合物
脂肪族聚胺，例如，精胺、精脒、去甲精胺、去甲精脒、六亚甲基二胺、1,12-二氨基十二烷、1,3-二氨基丙烷等，当单独使用时已经显示具有某些对抗多种细菌菌株的活性。具体而言，已经显示去甲精胺和去甲精脒在分散多种生物被膜菌株中有效。但是，未显示这些聚胺类具有足够的灭菌活性。
已经令人惊讶地发现，通过将一个或多个聚胺链连接到亲脂性或疏水性部分(其实例包括环状或芳香族的主链分子)，使得新的化合物能够分散生物被膜，并且还具有对抗多种细菌菌株的实质性的抗微生物活性(例如通过杀灭细菌)。
现在参考图1，其显示了本发明的示例性聚胺化合物的简化示意图，通常以10表示。聚胺化合物10的特征通常可以是包含亲脂性或疏水性部分20以及一个或多个阳离子残基30。在某些实施方案中，聚胺化合物10可以包括一个或多个包含伯胺40和一个或多个仲胺50的阳离子残基30。在某些实施方案中，聚胺化合物10可以包含一个或多个具有叔胺或季铵(未显示)的阳离子残基30。
如图1中所示，本发明的示例性聚胺化合物10可以是两亲性的，例如阳离子残基30一般可以排列在分子的一侧，而亲脂性或疏水性部分20一般可以排列在分子的相反一侧。
在某些实施方案中，本发明提供了聚胺化合物和包含所述化合物的组合物和方法。在某些实施方案中，该聚胺化合物包含一个或多个可相同或不同的聚胺侧链(例如1、2、3、4、5、6、7、8……n个聚胺部分/侧链)。在某些实施方案中，所述一个或多个聚胺侧链的氨基基团可以是可电离的。在某些实施方案中，该氨基基团可以是带正电荷的。在某些实施方案中，该聚胺侧链是支链的。在某些实施方案中，该聚胺链是直链的。
图2A-2H显示了示例性的主链分子，其可以用于制备某些新的聚胺化合物。本领域技术人员应当理解，可选择的主链分子能够用于制备按照本发明的某些方面的聚胺化合物。不受理论约束，认为新的聚胺化合物主链分子的亲脂性或疏水性可有助于这些新化合物的抗微生物活性或生物被膜分散活性。
图3显示了示例性的聚胺链，其可以用于制备按照本发明某些方面的某些新的聚胺化合物。本领域技术人员应当理解，聚胺链仅仅是为了作为代表。不受理论约束，认为本发明的聚胺化合物的伯胺或仲胺的数量增加，可增强这些新化合物的抗微生物活性或生物被膜分散活性。
图4A-4P显示了包含苯主链的示例性聚胺化合物。图5A和5B显示包含蒽主链的示例性聚胺化合物。图6A-6E显示了包含维生素D主链的示例性聚胺化合物。
图7至图10显示了用于制备本发明某些方面所述的多种聚胺化合物的示例性化学合成策略。
在某些实施方案中，所述一个或多个聚胺部分可以包含至少三个氨基基团，其被以直链或环状分子中的三个原子分隔。在某些具体实施方案中，该一个或多个聚胺部分可以包含去甲精脒(也称为N-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)、去甲精胺(N'-[3-(3-氨基丙基氨基)丙基]丙烷-1,3-二胺)或其组合。
本发明的示例性组合物可包含含有与基本主链化合物连接的单个聚胺链或多个聚胺链的化合物，以提高其抗微生物活性或者改善某些当单独使用聚胺时不存在的其它特性或方面，从而该组合物可以设计用于特定的应用中。此外，已经令人惊讶地发现，通过增加单个分子中伯胺和仲胺的数量，能够提高化合物的抗微生物活性。此外，示例性的新的聚胺可以与已被批准的市售的抗微生物产品(例如葡萄糖酸氯己定)组合(例如配制成组合物)使用，以提高此类组合物的分散及杀灭能力。
在某些方面，本发明提供了包含聚胺化合物、基本上由其组成或由其组成的化合物或者组合物，或者用于本文所述方法的任何实施方案或方面中的组合物。
在某些方面，本发明提供了用于处理(例如分散或杀灭)生物被膜的组合物，该组合物包含选自以下的聚胺化合物及其盐：
其中：
Ra各自独立地选自
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是An成员，独立地选自N、CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成独立选择的芳基、环烷基、杂环基或杂环芳基环，其与位于配对的An环位点的An环稠和；其中至少一个An成员和至多五个An成员是独立选择的CRa；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；或者，R1a和R1b连接形成氧代基团；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自相同Ra基团的一对R2成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，它们连接以形成选自螺环烷基、螺杂环基和氧代的成员；或者，来自相同Ra基团的一个R2a和一个R2c连接形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
Rm各自独立地选自–CR2aR2b-、-CR2cR2d-、-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；
m各自是独立地选自1-20的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-、-C(O)O-、-NR4-、-NR4C(O)-和–C(O)NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4、–Z1-Y1-Y2-R4和-Z1-Y1-Y2-Y3-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、(CO)N(R6a)(R6b)和–C(NR6a)N(R6b)(R6c)；或者，对于-N(R4)2基团，两个R4基团连接以形成杂环；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤素、卤代烷基、氟烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自独立地选自NR4和O；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基烷基；或者，两个R6n成员R6a和R6b或者R6a和R6c连接以形成杂环基环；
其中，该聚胺化合物包含至少两个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、(CO)N(R6a)(R6b)和–C(NR6a)N(R6b)(R6c)；且
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤素、卤代烷基、氟烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基。
在另一个优选的方面，本文所述实施方案和方面的化合物或组合物具有限制条件是该聚胺化合物不是式IB：
其中–N(R4)2基团是叔胺。
在某些方面，本文所述实施方案和方面中的化合物或组合物具有限制条件是该聚胺化合物不是：
其中该–R4基团是氢或甲基。
在优选的方面，本发明提供了如本文所述的化合物或组合物，条件是该聚胺化合物不是式IB或其盐:
其中–N(R4)2基团是叔胺；且
条件是该聚胺化合物不是式IC或其盐:
Rz-HN-(CH2)p-NH-(CH2)q-NHCH2-Y-CH2NH-(CH2)s-NH-(CH2)t-NH-Rz(IC)；
其中Y是选自蒽基、萘基和苯基；
其中Rz各自独立地选自氢和烷基；且
其中p、q、t和s是各自独立地选自3和4的整数。
在某些方面，该组合物包含下式的聚胺化合物或其盐、基本上由其构成或由其构成：
其中:
Ra各自独立地是式I:
R1a和R1b独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢、烷基、氟烷基、芳基和芳基烷基；
Rm独立地选自–CR2aR2b-；
m是独立地选自1-2的整数；
L1各自独立地选自键和-O-；
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基和炔基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、-(CO)N(R6a)(R6b)和-C(NR6a)N(R6b)(R6c)；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基和羟基烷基；
Y1各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自是独立选择的NR4；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基；其中如果R4是-C(O)OR6a，R6a是烷基；且
其中，该聚胺化合物包含至少两个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，m各自是1。在某些方面，至少一个m是1。在某些方面，m各自是2。在某些方面，至少一个m是2。
在某些方面，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基和氟烷基。在某些方面，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基、氟烷基和芳基烷基。
在某些方面，R1a和R1b各自独立地选自氢和烷基。
在某些方面，该聚胺化合物包含至少四个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，该聚胺化合物是下式或其盐。
在某些方面，Ra是-CH2[NH(CH2)3]2NH2。在某些方面，Ra独立地选自式VII:
在某些方面，m各自是1。
在某些方面，R5各自是氢。
在某些方面，R4各自独立地选自氢和烷基。
在某些方面，该聚胺化合物是选自下式及其盐：
在某些方面，L1是键。
在某些方面，Rm是-CH2-。
在某些方面，该聚胺化合物是选自下式及其盐：
在某些方面，Ra各自独立地是式II:
An成员各自独立地选自CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环；其中至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员的最多两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
m各自独立地是选自1-16的整数。
在某些方面，该聚胺化合物是选自:及其盐；
其中：
至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自Ra基团的一对R2n成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，它们连接以形成独立地选自螺环烷基和螺杂环基的环；或者，来自Ra基团的R2a和R2c连接以形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
m是各自独立地选自1-12的整数；
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2各自是独立选择的NR4。
在某些方面，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是独立选自CRa和CR5的An成员；或者，一对相邻的An成员连接以形成环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
m是各自独立地选自1-10的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2是各自独立选择的NR4。
在某些方面，本发明提供了选自的聚胺化合物及其盐；
其中：
Ra各自独立地是式V:
An成员各自独立地选自CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环；其中至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员中的至多两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4。
在某些方面，该聚胺化合物包含至少四个伯胺或仲胺基团。在某些方面，该聚胺化合物包含至少六个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，本发明提供了选自的聚胺化合物及其盐；
其中An成员是各自独立选择的CR5。
在某些方面，本发明提供了选自的聚胺化合物及其盐；且
其中Ra独立地选自式VII:
在某些方面，本发明提供了选自的聚胺化合物及其盐；且
其中R5是羟基、烷氧基、环烷氧基或芳基烷氧基。
在某些方面，Rm是–CH2-。在某些方面，Ra是–CH2[NH(CH2)n]pNH2；n是各自独立选自3-12的整数；且p是各自独立选自1-3的整数。在某些方面，m是1。在某些方面，m各自是1。在某些方面，至少一个m是1。在某些方面，m各自是2。在某些方面，至少一个m是2。在某些方面，R5是选自氢、苯基和苯氧基。
在某些方面，该聚胺化合物是选自及其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是选自:
及其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是选自:
及其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐；
其中An成员是各自独立选择的CR5。
在某些方面，该聚胺化合物是选自 及其盐；
其中An成员是各自独立选择的CR5。
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐。
在某些方面，Ra独立地选自式VII:
在某些方面，R5是氢。在某些方面，L1是选自键和O。在某些方面，Rm是–CH2-。在某些方面，m是1。在某些方面，m各自是1。在某些方面，至少一个m是1。在某些方面，m各自是2。在某些方面，至少一个m是2。
在某些方面，Ra是–CH2[NH(CH2)n]pNH2；n是各自独立选自3-12的整数；且p是各自独立选自1-3的整数。
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐。
在某些方面，R5是羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基或杂芳基烷氧基。在某些方面，R5是羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基或杂芳基烷氧基。在某些方面，R5是羟基、烷氧基、环烷氧基或芳基烷氧基。在某些方面，R5是羟基、烷氧基或环烷氧基。优选地，R5是烷氧基。
在某些方面，Ra是-CH2[NH(CH2)n]pNHR4；n是各自独立选自3-12的整数；且p是各自独立选自1-3的整数。优选地，R4是烷基、环烷基或芳基烷基；更加优选地，R4是烷基。
在某些方面，Ra是-CH2[NH(CH2)n]pNHR4；n是各自独立选自3-12的整数；且p是各自独立选自1-3的整数。优选地，n是3。更加优选地，R4不是氢。
在某些方面，该聚胺化合物是
或其盐。优选地，R4是异丁基。
在某些方面，本发明提供了用于处理生物被膜的聚胺组合物，该组合物包含下式的聚胺化合物或其盐、基本上由其构成或由其构成：
其中:
Ra各自独立地选自式I:
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是独立选自N、CRa和CR5的An成员；其中至少一个An成员和至多五个An成员是独立选择的CRa；
R1a和R1b各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、芳基和芳基烷基；
Rm各自独立地选自–CR2aR2b-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；
m是各自独立选自1-20的整数；
L1各自独立地选自键和-O-；
L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基和芳基烷基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、-(CO)N(R6a)(R6b)和-C(NR6a)N(R6b)(R6c)；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳氧基、杂环基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基；
Y1和Y2各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自独立地选自NR4和O；
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基；其中如果R4是–C(O)OR6a，则R6a是烷基；且
其中该杀生物的聚胺化合物包含至少两个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，该组合物包含下式的聚胺化合物或其盐：
在某些方面，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是独立选自N、CRa和CR5的An成员；其中至少一个An成员和至多五个An成员是独立选择的CRa。
在某些方面，R1a和R1b各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基。
在某些方面，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、芳基和芳基烷基。
在某些方面，Rm各自独立地选自–CR2aR2b-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-。
在某些方面，R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基；其中如果R4是–C(O)OR6a，则R6a是烷基。
在某些方面，L1各自独立地选自键和-O-；且L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-。
在某些方面，R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳氧基、杂环基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基。
在某些方面，R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基；其中如果R4是–C(O)OR6a，则R6a是烷基。
在某些方面，本发明提供了选自以下的聚胺化合物：
(a)式IC化合物:
或其盐；和
(b)式ID化合物:
或其盐；
其中:
R1、Rm、Rn、Rp和Rq各自独立地是独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基的取代基；
R2各自独立地是独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、烷基芳氧基、烷基芳基氨基、杂芳基烷基、杂烷基芳氧基、杂烷基芳基氨基、的取代基；
z各自独立地是独立地选自1-3的整数；
m、n、p和q各自独立地是独立地选自1-20的整数；
R3各自独立地是独立地选自氢、的取代基；
R4各自独立地是独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、的取代基；且
R5各自独立地是独立地选自烷基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、烷基芳氧基、烷基芳基氨基、杂芳基烷基、杂烷基芳氧基、杂烷基芳基氨基、 的取代基；且
R6各自独立地是独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、烷基芳氧基、烷基芳基氨基、杂芳基烷基、杂烷基芳氧基和杂烷基芳基氨基的取代基。
在某些方面，该聚胺化合物是选自:
(a)式IE化合物:
和
(b)式IF化合物:
其中:
R1、Rm、Rn、Rp和Rq各自独立地是独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基的取代基；
R2各自独立地是独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、烷基芳氧基、烷基芳基氨基、杂芳基烷基、杂烷基芳氧基、杂烷基芳基氨基、的取代基；
m、n、p和q各自独立地是独立地选自1-20的整数；
R3各自独立地是独立地选自氢、的取代基；
R4各自独立地是独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、的取代基；且
R5各自独立地是独立地选自烷基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、烷基芳氧基、烷基芳基氨基、杂芳基烷基、杂烷基芳氧基、杂烷基芳基氨基、的取代基。
在某些方面，该聚胺化合物是
在某些方面，R2是氢。
在某些方面，R5是芳基或芳氧基。
而在某些方面，R5是
在某些方面，该聚胺化合物是
或其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是
或其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是
或其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是
或其盐。
在某些方面，本发明提供了式I-P的聚胺化合物或其盐：
其中:
M是选自：
(a)C1-C13烷基、烯基或炔基基团，和
(b)–(L–NH)z–L–，其中L是C3-C13烷基、烯基或炔基基团，且其中z是选自0-6的整数；
x是选自1-6的整数；且
R1和R2各自独立地选自氢和C1-C13烷基基团。
在某些方面，式I-P的聚胺化合物可包含疏水性的苯基基团和多达六个亲水性聚胺链。各亲水性聚胺链可以是相同的，或者一些亲水性聚胺链可以是相同的，或者亲水性聚胺可以都不是相同的。此外，各亲水性聚胺链可以包含中性胺、阳离子铵盐或两者皆有。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式II-P化合物或其盐，其中n是1-13的整数，x是1-6的整数，且R1和R2各自独立地是氢或C1-C13烷基基团。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式III-P化合物或其盐，其中n是1-13的整数，且该疏水性苯基基团是被两个亲水性聚胺链在邻-、间-或对-位取代。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式IV-P化合物或其盐，其中m和n是各自独立地选自1-13的整数。
在某些方面，m是12(即化合物IV-1或其盐)。在某些其它方面，m是6(即化合物IV-2或其盐)。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式V-P化合物或其盐，其中n是各自独立地选自1-13的整数，且该三个亲水性聚胺链可以在疏水性苯基基团的任何位点。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式VI-P化合物或其盐，其中m、n和p是各自独立地选自1-13的整数，且R1和R2可以独立地是氢或C1-C13烷基基团。
在某些方面，m、p和n是3(例如化合物VI-1)。在某些方面，m、p和n是6(例如化合物VI-2)。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式VII-P化合物或其盐：
其中:
x是1-6的整数，
y是0-6的整数，
R1和R2是独立地选自氢和C1-C13烷基；且
其中该取代的亲水性聚胺链可以在疏水性苯基基团的任何位点。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式VII-1化合物或其盐，其中y是0-6的整数，且两个亲水性聚胺链可以在疏水性苯基基团的邻-、间-或对-位。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式VII-2化合物或其盐。
在某些方面，该聚胺化合物可以包含式VII-3化合物或其盐，其中y是0-6的整数，且该三个亲水性聚胺链可以在疏水性苯基基团的任何位点。
在某些方面，该聚胺化合物是式VII-4化合物或其盐，其中f、g和h各自独立地选自0-6的整数。
在某些方面，该聚胺化合物是式VII-5化合物或其盐：
其中：
a是独立地选自2-13的整数，
x是独立地选自1-6的整数，
y是独立地选自0-6的整数，
R1和R2独立地选自氢和C1-C13烷基，且
该被取代的亲水性聚胺链可以在疏水性苯基基团的任何位点。
在某些方面，该聚胺化合物是式VIII-P化合物或其盐：
其中：
M可以选自：
(a)C1-C13烷基、烯基或炔基基团，
(b)–(L-NH)z–L–基团，其中L是C3-C13烷基、烯基或炔基基团，且z是0-6的整数；
x是1-6的整数；且
R1和R2可以各自独立地是氢或C1-C13烷基基团。
通式VIII-P的聚胺化合物可以包含疏水性苯基基团和多达六个亲水性聚胺链，各亲水性聚胺链经酰胺官能团与疏水性苯基基团连接。各个亲水性聚胺链可以是相同的，或者部分亲水性聚胺链可以是相同的，或者亲水性聚胺都不是相同的。此外，各亲水性聚胺链可以包含中性胺、阳离子铵盐或两者皆有。
在某些方面，该聚胺化合物是式VIII-1化合物或其盐，其中n是各自独立地选自3-13的整数，且该两个亲水性聚胺链可以在疏水性苯基基团的邻-、间-或对-位。
在某些方面，该聚胺化合物是式VIII-2化合物或其盐，其中y是0-6的整数，且该两个亲水性聚胺链可以在疏水性苯基基团的邻-、间-或对-位。
在某些方面，该聚胺化合物是式VIII-3化合物或其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是式VIII-4化合物或其盐:
其中：
a是2-13的整数，
x是1-6的整数，
y是0-6的整数，
R1和R2各自独立地选自氢和C1-C13烷基基团，且
该取代的亲水性聚胺链可以位于疏水性苯基基团的任何位点。
在某些方面，该聚胺化合物是式I-P、式VIII-P化合物或其盐，其中M、R1和R2如本文所述，且x是1-6的整数。该聚胺化合物包含疏水性苯基基团和至少一个亲水性聚胺链。
在某些方面，本发明的化合物是抗微生物的，并提供了对抗细菌和生物被膜的三重作用。有利地是，本发明的抗微生物化合物具有对抗生物被膜的特异性活性。
存留于生物被膜中的有机体存在多糖(表多糖)和蛋白质的复合细胞外基质。由于该复合基质，存在改变正常或浮游代谢状态的营养受限状态。这些状态降低了常规抗生素药物的效能，使其对抗生物被膜活性减少直到1000倍。这些表多糖是来自重复的葡萄糖醛酸基序和丙酮酸盐衍生的缩醛类的酸性残基所呈递的标记。Losick和合作者们的近期研究证实，单一的聚胺类精胺和去甲精胺(图23A)是天然出现的生物被膜形成的抑制剂，其响应营养受限状态和成熟表膜中废物集聚而以高浓度(50-80μM)内源性地生成(Kolodkin-Gal,I.等人,Aself-producedtriggerforbiofilmdisassembythattargetsexopolysaccharide.Cell149(2012))。在该项研究中，他们能够证实去甲精胺能够在25μM下抑制生物被膜形成，并且显示其在近似浓度下能够分散该基质的表多糖成分而非蛋白质成分。有趣地是，精脒仅在较高浓度(～1mM)下才有活性，使得他们假设为获得该活性而将聚胺类以规则的间距结合基质中酸性残基的能力的理论(图23B)。
在某些方面，本发明化合物具有增加的链数量，产生了对抗鲍氏不动杆菌(A.baumannii)的更加有效的化合物。例如，具有四个聚胺链的化合物可以由Pd(II)介导的5-溴间苯二甲醛的二聚化并随后还原胺化生成(图26)。
在某些方面，本发明化合物将疏水性主链与阳离子尾巴组合，其具有已知生物被膜形成、断裂已产生的生物被膜并杀灭新出现的浮游细菌的功能。本发明的某些化合物如图27和28中所示。
在特定的实施方案中，该聚胺化合物可以包含疏水性部分的头和至少一个亲水性部分的含有聚胺基团的尾。当该聚胺化合物包含不止一个亲水性部分的尾时，该亲水性部分的尾可以是相同的，或者，该亲水性部分的尾可以是不同的。
如上文所讨论，本文所示的示例性的聚胺化合物不意味着限制本发明的范围。
合成
二氨基丙烷取代的主链的合成是明确的，并从已知的单-Boc保护的二氨基丙烷和市场可获得的醛类(苯甲醛、间苯二甲醛或1,3,5-苯三甲醛)获得CZ-4、12、32(图25)。该三步合成方法通过还原胺化(Baxter,E.W.&Reitz,A.B.ReductiveAminationsofCarbonylCompoundswithBorohydrideandBoraneReducingAgents.OrgReac1,59(2004))和Boc基团的酸性去除来完成。去甲精脒系列(例如CZ-7、CZ-25和CZ-52)可以以类似的方式从单-Boc保护的去甲精脒制备(图25)。不需要纯化，直至HCl盐的最后重结晶，其使得这些化合物在较大规模下容易制备。
在某些实施方案中，该聚胺化合物可以通过一般合成流程1的还原胺化方法生成。
一般合成流程1
试剂：(a)MeOH,分子筛,室温，1-28h；NaBH4；(b)HCl,MeOH，室温1-4h。
本文所包含的一般合成流程列出了本文所公开的各方面和实施方案中某些化合物的制备方法。在某些其它方面，这些方法可以用于制备本文所公开的各方面和实施方案中之一的化合物。在某些其它方面，这些方法可以用于制备此类化合物的前体或起始原料。
在一般合成流程1、2、3和5中，“CR2”是指有两个取代基的亚甲基，所述取代基可以是氢、甲基(或低级烷基)或螺环丙烷(即所述两个取代基是螺环)。
在某些实施方案中，聚胺化合物可经一般合成流程2的酰化方法制备。
一般合成流程2
试剂：(a)TEA,CH2Cl2,室温，1-28h；(b)HCl,MeOH，室温1-4h。
在某些实施方案中，该聚胺化合物可经一般合成流程3的还原胺化方法制备。
一般合成流程3
试剂：(a)R1CHO,MeOH,分子筛,室温，1-28h；NaBH4；(b)HCl,MeOH，室温1-4h。
在某些实施方案中，该聚胺化合物可经一般合成流程4的还原胺化方法制备。
一般合成流程4
试剂：(a)CH3CN,Cs2CO3,室温，16h；(b)THF,LiAlH4,室温，8h；(c)PCC,CH2Cl2，室温1-4h；(d)MeOH,分子筛,室温，1-28h；NaBH4；(e)HCl,MeOH，室温1-4h。
在某些方面，该R4CH2I可以包含用于(a)的亲核取代反应的不同离去基团。其它用于苯酚烷基化的离去基团包括Br、Cl、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
下文所示的前体化合物经上述一般合成流程4中步骤1-3的方法制备。
5-(环己基甲氧基)间苯二甲醛:1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm10.02(s,2H),7.91(s,1H),7.61(s,2H),3.84(d,J＝6.0Hz,2H),1.87-1.67(m,6H),1.31-1.03(m,5H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δppm191.4,160.9,138.6,124.3,120.2,74.6,37.9,30.1,26.7,26.0。
5-(2-乙基丁氧基)间苯二甲醛:1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm10.01(s,2H),7.90(s,1H),7.62(s,2H),3.94(d,J＝5.5Hz,2H),1.68(hept,J＝6.5Hz,1H),1.46(dec,J＝6.5Hz,4H),0.91(t,J＝7.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δppm191.1,160.7,138.5,124.1,120.0,71.1,40.9,23.5,11.3。
5-(羟基甲基)间苯二甲醛:1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm10.09(s,2H),8.27(s,1H),8.15(s,2H),4.88(s,2H),2.54(brs,1H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δppm191.4,143.7,137.4,132.8,130.3,63.9。
在某些实施方案中，该聚胺化合物可经流程5的方法制备，其中R1可以是氢或C1-C13烷基基团。
流程5
流程6的方法可以包括将式[1]的聚胺与二碳酸二叔丁酯化合物[(Boc)2O]反应，以保护聚胺[1]的至少一个末端胺基团，而保留至少一个聚胺[1]的末端胺基团不被保护。将所得具有至少一个末端胺Boc-保护的式[2]的聚胺与被取代的式[3]的苯醛反应。随后，将所得产物还原，例如经氢化物还原试剂(例如NaBH4或LiAlH4)，得到对应的式[4]的聚胺缀合物，其在至少一个Boc-保护的亲水性聚胺链上具有末端胺基团。随后将该Boc-保护的末端胺基团脱保护，例如通过酸水解，得到包含疏水性苯基基团和至少一个亲水性聚胺链的式I-A的聚胺化合物。
在某些实施方案中，式VIII-P的聚胺化合物可以通过流程6的方法制备，其中R1可以独立地是氢或C1-C13烷基基团。
流程6
流程7的方法可以包括将式[5]的被取代的苯甲酰氯与具有至少一个用Boc-保护基团保护的末端胺的式[2]的聚胺在碱例如三乙胺(NEt3)的存在下反应，得到对应的被取代的式[6]的苄酰胺。式[6]化合物包含疏水性苯基基团和至少一个具有Boc-保护的末端胺基团的亲水性聚胺链。随后，将该亲水性聚胺链的Boc-保护的末端胺基团脱保护，例如经酸水解，得到式VIII-P的聚胺化合物。
与最常见的抗微生物化合物相比较，该聚胺化合物在处理生物被膜方面表现出出人意料的超强的能力。在生物被膜群落中的微生物可以被有效并快速地根除，因此其具有最少(如果有)的机会可以上调其防御机制并产生对聚胺化合物的抗性。不受理论约束下，认为该出人意料的超强的生物被膜处理是源于聚胺化合物的疏水性和亲水性的有益的协同作用。认为聚胺化合物的疏水性部分有助于微生物在生物被膜中的分散，而亲水性聚胺部分提供了对分散的微生物的抗微生物作用。
该聚胺化合物可以根除生物被膜，减少生物被膜的形成或抑制生物被膜的形成。可以通过调整聚胺化合物的疏水性部分和亲水性部分来设计该聚胺化合物的疏水性和亲水性，由此可以达到对生物被膜的抗微生物作用的所需水平。本领域技术人员认识到控制疏水性/亲水性作用的参数，并因此可以容易地修改本文的教导以制备多种聚胺化合物而不脱离本文的范围。作为非限定性的实例，聚胺化合物的亲水性作用可以通过改变该聚胺化合物中亲水性聚胺链的数量、亲水性聚胺链中胺基团的数量、亲水性聚胺链中胺基团之间碳的数量等来进行修改。作为非限定性的实例，聚胺化合物的疏水性作用可以通过改变疏水性基团上亲水性聚胺链的位点、将疏水性基团的化学结构改变为其它已知的非极性官能团等来进行修改。
该聚胺化合物可以表现出对由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌构成的生物被膜的增强的抗微生物作用。该聚胺化合物可以表现出对由分枝杆菌构成的生物被膜的增强的抗微生物作用。
在一项实施方案中，该抗微生物组合物可以包含聚胺化合物和至少一种添加剂。多种添加剂可以用于该抗微生物组合物。通过非限定性的实例，所述添加剂可以进一步促进生物被膜中微生物的分散，产生对该分散的微生物的抗微生物作用，促进抗微生物组合物在生物被膜中的应用/施用，改善该抗微生物组合物的稳定性，控制该抗微生物组合物向生物被膜的释放/应用速率等。用于进一步增强抗微生物作用的添加剂的非限定性实例可以是杀生物剂和其它杀菌剂。通过非限定性的实例，用于促进该抗微生物组合物施用的添加剂可以包括通常用于医疗或药物应用的可药用载体、通常用于工业应用的乳化剂或分散剂。
通过选择聚胺化合物和其它添加剂以及通过调整该抗微生物组合物中各成分的量，可将该抗微生物组合物进行配制以提供对生物被膜的所需水平的抗微生物作用。在某些实施方案中，可以配制该抗微生物组合物以抑制生物被膜的形成。在某些实施方案中，可以配制该抗微生物组合物以断裂生物被膜。而在其它实施方案中，可以配制该抗微生物组合物以基本上根除生物被膜中全部的微生物。
聚胺的任何适合的量都可以用于本发明的组合物和方法。一般而言，该聚胺类是以从约1ppm至约100,000ppm或更高范围内的浓度使用。用于本发明的组合物和方法中的聚胺的浓度可以是，例如从约1至约100,000ppm或从约10至约10,000ppm或从约100至约1,000ppm或从约1至约100ppm或从约1,000至约10,000ppm或从约10,000至约100,000ppm。聚胺的浓度可以是约1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；15；20；25；30；35；40；45；50；55；60；65；70；75；80；85；90；95；100；125；150；175；200；225；250；275；300；325；350；375；400；425；450；475；500；525；550；575；600；625；650；675；700；725；750；775；800；825；850；875；900；925；950；975；1000；1500；2000；2500；3000；3500；4000；4500；5000；5500；6000；6500；7000；7500；8000；8500；9000；9500；10,000；12,500；15,000；17,500；20,000；22,500；25,000；27,500；30,000；32,500；35,000；37,500；40,000；42,500；45,000；47,500；50,000；52,500；55,000；57,500；60,000；62,500；65,000；67,500；70,000；72,500；75,000；77,500；80,000；82,500；85,000；87,500；90,000；92,500；95,000；97,500；或约100,000ppm。聚胺类的其它浓度可以用于本发明组合物和方法中，部分取决于包括所用的具体聚胺、增效剂的存在(如果有)或所针对的微生物物种的因素。
在某些方面，增加疏水性主链上聚胺链的数量可系统性地增强抗微生物活性。例如，本文证实用二氨基丙烷的单链加至苄基主链(CZ-4,图25)，对抗MRSA的MIC(如临床和实验室标准协会(CLSI)所定义)高于1,200μg/mL，而两个链将MIC降至300μg/mL(CZ-12)，且三个链进一步将其降至45μg/mL(CZ-32)。类似地，将去甲精脒的单链连接在苄基主链(CZ-7,图25)，对抗MRSA的MIC高于1,200μg/mL。加入第二个去甲精脒链(CZ-25)，MIC是45μg/mL。加入第三个去甲精脒链(CZ-25)，MIC变为3μg/mL(图25)。
通过增加连接在主链的聚胺链的数量以增强抗微生物活性的趋势是对处理MRSA有效，但通过增加疏水性以调节该趋势则增强了CZ化合物对抗鲍氏不动杆菌的活性。有趣地是，具有三个去甲精脒链的CZ-52对抗MRSA生物被膜比对抗鲍氏不动杆菌活性更强，而CZ-58(图27)对抗鲍氏不动杆菌生物被膜比对抗MRSA生物被膜具有更强的活性(增强10倍)(参见下表4)。
应用
如本文所述，生物被膜还广泛地影响生物、医学和加工操作的许多方面。使用聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合的方法和处理，可以包括杀灭、分散、处理、减少生物被膜或者预防或抑制生物被膜形成。
在一项实施方案中，本发明提供了分散或杀灭生物被膜的方法，该方法包括用抗生物被膜组合物处理该生物被膜的步骤，因此有效地分散或杀灭该生物被膜；其中该方法包括使用本文所述的任何实施方案或方面中所述的聚胺化合物或组合物、基本上由其构成或由其构成。
在某些方面，用抗生物被膜组合物处理生物被膜的步骤有效地分散生物被膜。
在另一项实施方案中，本发明提供了抑制生物被膜形成的方法，该方法包括用本文所述的任何实施方案或方面中所提供的聚胺组合物处理浮游细菌的步骤，由此抑制浮游细菌合并进入生物被膜中。
在某些方面，该杀灭、分散、移出、处理或减少生物被膜或者预防或抑制生物被膜形成的方法，包括将该生物被膜与有效量的本发明的组合物接触。
在某些方面，抑制了生物被膜的形成。在其它方面，分散了预先形成的生物被膜。而在其它方面，包含生物被膜的基本上全部细胞被杀灭。
在某些实施方案中，本发明提供了杀灭、分散、处理或减少生物被膜或者预防或抑制生物被膜形成的方法，该方法包括将生物被膜或其上具有生物被膜排列的表面与有效量的聚胺化合物接触。
在某些方面，表面包括医疗器械、创伤敷料、隐形眼镜或口腔器械。在某些方面，医疗器械是选自钳、镊子、剪刀、皮钩、管、针、拉钩、定标器、钻、凿、锉、锯、导管、矫形外科装置、人工心脏瓣膜、人工关节、声音假体、支架、分流器、心脏起搏器、手术针、口罩、呼吸机和内窥镜及其组合。
在某些方面，本文所述方法包括使用本文的任何实施方案或方面中所述的聚胺化合物或组合物、基本上由其构成或由其构成。
在某些方面，本发明提供了包括使用本文的任何实施方案或方面中所述的聚胺化合物或组合物、基本上由其构成或由其构成的方法。
在某些实施方案中，本发明提供了用于分散或杀灭生物被膜的方法，该方法包括用抗生物被膜组合物处理该生物被膜的步骤，因此有效地分散或杀灭生物被膜；
其中该抗生物被膜组合物包含选自以下的聚胺化合物、基本上由其构成或由其构成：
及其盐；
其中：
Ra各自独立地选自
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是An成员，独立地选自N、CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成独立地选自芳基、环烷基、杂环基或杂环芳基环，其与位于配对的An环位点的An环稠和；其中至少一个An成员和至多五个An成员是独立选择的CRa；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；或者，R1a和R1b连接形成氧代基团；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自相同Ra基团的一对R2成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，其连接以形成选自螺环烷基、螺杂环基和氧代的成员；或者，来自相同Ra基团的的一个R2a和一个R2c连接形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
Rm各自独立地选自–CR2aR2b-、-CR2cR2d-、-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；
m各自是独立地选自1-20的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-、-C(O)O-、-NR4-、-NR4C(O)-和–C(O)NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4、–Z1-Y1-Y2-R4和-Z1-Y1-Y2-Y3-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和杂芳基烷基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、(CO)N(R6a)(R6b)和–C(NR6a)N(R6b)(R6c)；或者，对于-N(R4)2基团，两个R4基团连接以形成杂环；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤素、卤代烷基、氟烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自独立地选自-N(R4)-和-O-；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；或者，两个R6n成员R6a和R6b或者R6a和R6c连接以形成杂环基环；
其中，该聚胺化合物包含至少两个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、(CO)N(R6a)(R6b)和–C(NR6a)N(R6b)(R6c)；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤素、卤代烷基、氟烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基和杂芳基烷基；或者，两个R6n成员R6a和R6b或R6a和R6c形成杂环基环。
在某些方面，该方法具有限制条件是该聚胺化合物不是式IB:
其中–N(R4)2基团是叔胺。
在某些方面，该方法具有限制条件是该聚胺化合物不是:
其中–R4基团是氢或甲基。
在某些方面，该方法具有限制条件是该聚胺化合物不是式IC:
Rz-HN-(CH2)p-NH-(CH2)q-NHCH2-Y-CH2NH-(CH2)s-NH-(CH2)t-NH-Rz(IC)或其盐；
其中Y是选自蒽基、萘基和苯基；其中Rz各自独立地选自氢和烷基；且其中p、q、t和s是各自独立地选自3和4的整数。在某些其它方面，该限制条件与一个或多个上述条件合并。
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐。
在某些方面，Ra各自独立地选自
在某些方面，Ra全部是相同基团。
在某些方面，An成员各自独立地选自CRa和CR5。
在某些方面，只有一个An成员是CRa。或者，只有两个An成员是各自独立选择的CRa。在某些方面，最多两个An成员是各自独立选择的CRa。或者，只有三个An成员是各自独立选择的CRa。在某些方面，所述An成员全部都是相同的CRa。
在某些方面，R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基。在某些方面，R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢和烷基。在某些方面，R1a、R1b、R1c和R1d各自是氢。
在某些方面，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。在某些方面，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基和氟烷基。在某些方面，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自是氢。
在某些方面，m是各自独立地选自1-16的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)。在某些方面，m是各自独立地选自1-12的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)。在某些方面，至少一个m是独立地选自6-20的整数(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在某些方面，至少一个m是独立地选自10-20的整数(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在某些方面，m各自是1。在某些方面，至少一个m是1。在某些方面，m各自是2。在某些方面，至少一个m是2。
在某些方面，L1和L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-。在某些方面，L1和L2各自独立地选自键和-O-。在某些方面，L1和L2各自是键。
在某些方面，R3各自独立地选自-Z1-R4和-Z1-Y1-R4。在某些方面，R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4。在某些方面，R3各自独立地选自-Z1-R4。
在某些方面，R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和杂芳基烷基。在某些方面，R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基烷基和环烷基烷基。在某些方面，R4各自独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基烷基。在某些方面，R4是氢、丁基、异丁基、己基或辛基。
在某些方面，至少一个R4独立地选自烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和杂芳基烷基。在某些方面，至少一个R4独立地选自烷基、芳基烷基和环烷基烷基。在某些方面，至少一个R4独立地选自烷基。在某些方面，至少一个R4不是氢。在某些方面，至少一个R4是丁基、异丁基、己基或辛基。
在某些方面，至少一对R4都是独立地选自烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和杂芳基烷基的成员。在某些方面，至少一对R4都是独立地选自烷基、芳基烷基和环烷基烷基的成员。在某些方面，至少一对R4都是烷基。在某些方面，至少一对R4不是氢。在某些方面，至少一对R4是丁基、异丁基、己基或辛基。
在某些方面，R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基。在某些方面，R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、芳基烷氧基和羟基烷基。在某些方面，R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基。在某些方面，R5是氢。
在某些方面，至少一个R5独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基。在某些方面，至少一个R5独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、芳基烷氧基和羟基烷基。在某些方面，至少一个R5独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基。
在某些方面，Z1和Z2各自独立地选自-N(R4)-。
在某些方面，R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基。在某些方面，R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基和芳基烷基。在某些方面，R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基。
在某些方面，该聚胺化合物包含至少四个伯胺或仲胺基团。在某些方面，该聚胺化合物包含至少六个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，Ra各自独立地是式II基团:
An成员各自独立地选自CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成独立选择的环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环，其与在配对的An环位点的An环稠和；其中至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员中的最多两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
m各自独立地是选自1-16的整数。
在某些方面，该聚胺化合物是选自:
及其盐；
其中：
至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自Ra基团的一对R2n成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，其连接以形成独立地选自螺环烷基和螺杂环基的环；或者，来自Ra基团的R2a和R2c连接以形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
m是各自独立地选自1-12的整数；
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2各自是独立选择的NR4。
在某些方面，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是独立地选自CRa和CR5的An成员；或者，一对相邻的An成员连接以形成环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
m是各自独立地选自1-10的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2是各自独立选择的NR4。
在某些方面，本发明提供了选自以下的聚胺化合物：
及其盐；
其中：
Ra各自独立地是式V的基团:
An成员各自独立地选自CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环；其中至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员中的至多两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4。
在某些方面，该聚胺化合物包含至少四个伯胺或仲胺基团。在某些方面，该聚胺化合物包含至少六个伯胺或仲胺基团。
在某些方面，本发明提供了选自以下的聚胺化合物：
及其盐；
其中An成员是各自独立选择的CR5。
在某些方面，本发明提供了选自以下的聚胺化合物：
及其盐。
在某些方面，Ra独立地选自式VII:
在某些其它方面，该聚胺化合物是选自
及其盐。
在某些方面，R5是羟基、烷氧基、环烷氧基或芳基烷氧基。
在某些方面，Ra是–CH2[NH(CH2)n]pNH2；n是各自独立选自3-12的整数；且p是各自独立选自1-3的整数。
在某些方面，Rm是–CH2-。在某些方面，m是1。在某些方面，R5是选自氢、苯基和苯氧基。
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是选自:
及其盐.
在某些方面，该聚胺化合物是选自:
及其盐.
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐；
其中An成员各自是独立选择的CR5。
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐。
在某些方面，Ra独立地选自式VII:
在某些方面，R5是氢。在某些方面，L1是选自键和O。在某些方面，Rm是–CH2-。在某些方面，m是1。
在某些方面，该聚胺化合物是选自
及其盐。
在某些方面，Ra是–CH2[NH(CH2)n]pNH2；n是各自独立选自3-12的整数；且p是各自独立选自1-3的整数。在某些方面，n是3。在某些方面，n是4。在某些方面，n是5、6、7、8、9、10、11或12。
在某些方面，该聚胺化合物是
或其盐。
在某些方面，该聚胺化合物是
或其盐。
在某些方面，R4是烷基、环烷基或芳基烷基。在某些方面，R4是烷基。在某些方面，R4是异丁基。
在某些实施方案中，聚胺化合物或聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合可以用于处理革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌(包括对常规抗生素抵抗的菌株)、分枝杆菌(包括结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis))、有包膜病毒、真菌以及转化细胞或癌细胞。
在某些实施方案中，本发明的聚胺化合物是用于治疗癌症。该方法包括以有效的量向个体施用包含本文所述的聚胺化合物的组合物，以减少癌细胞增殖或分化。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、白血病或黑素瘤。在某些实施方案中，该方法包括以有效的量向个体施用包含如本文所述的聚胺化合物的组合物和化疗药物。所述聚胺化合物和组合物可以按照已知的方法施用。该方法如例如国际专利申请号PCT/US2013/031166中所述，其整体引入本文作为参考。
本文所述的化合物、组合物及方法可以用于杀灭、分散、处理、减少生物被膜或者预防或抑制生物被膜形成。在示例性的方法中，所述生物被膜是由形成生物被膜的细菌形成。该细菌可以是革兰氏阴性菌种或革兰氏阳性菌种。该细菌的非限定性的实例包括放线杆菌属的成员(例如伴放射菌放线杆菌)、不动杆菌属的成员(例如鲍氏不动杆菌)、气单胞菌属的成员、博德特菌属的成员(例如百日咳博德特菌、支气管炎博德特菌或副百日咳博德特菌)、芽孢杆菌的成员、布鲁杆菌属的成员、拟杆菌属的成员(例如脆弱拟杆菌)、伯霍尔德杆菌属的成员(例如洋葱伯霍尔德杆菌或类鼻疽伯霍尔德杆菌)、疏螺旋体属的成员(例如伯氏疏螺旋体)、芽孢杆菌属的成员(例如炭疽芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌)、弯曲杆菌属的成员(例如空肠弯曲菌)、噬二氧化碳细胞菌属的成员、心杆菌属的成员(例如人心杆菌)、柠檬酸杆菌属的成员、梭菌属的成员(例如破伤风梭菌或难辨梭菌)、衣原体属的成员(例如沙眼衣原体、肺炎衣原体或chlamydiapsiffaci)、艾肯菌属的成员(例如啮蚀艾肯菌)、肠杆菌属的成员、埃希氏菌属的成员(例如大肠埃希氏菌)、弗朗西丝菌属的成员(例如土拉热弗朗西丝菌)、梭杆菌属的成员、黄杆菌属的成员、嗜血杆菌属的成员(例如杜氏嗜血菌)或流感嗜血杆菌)、螺杆菌属的成员(例如幽门螺杆菌)、金氏杆菌属的成员(例如金氏金氏菌)、克雷伯氏菌属的成员(例如肺炎克雷伯氏菌)、军团菌属的成员(例如嗜肺军团菌)、利斯特菌属的成员(例如单核细胞增生利斯特菌)、钩端螺旋体属的成员、莫拉氏菌属的成员(例如粘膜炎莫拉菌)、摩根氏菌属的成员、支原体属的成员(例如人型支原体(Mycoplasmahominis)或肺炎支原体)、分枝杆菌属的成员(例如结核分枝杆菌或麻风分枝杆菌)、奈瑟菌属的成员(例如淋病奈瑟菌或脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis))、巴斯德氏菌属的成员(例如多杀巴斯德菌)、变形菌属的成员(例如普通变形菌或奇异变形菌)、普雷沃氏菌属的成员、邻单胞菌属的成员(例如类志贺邻单胞菌)、假单胞菌属的成员(例如绿脓假单胞菌)、普罗威登斯菌属的成员、立克次氏体属的成员(例如立氏立克次氏体或斑疫伤寒立克次氏体(Rickettsiatyphi))、寡养单胞菌属的成员(例如嗜麦芽寡养单胞菌)、葡萄球菌属的成员(例如金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌)、链球菌属的成员(例如草绿色链球菌、酿脓链球菌(A型)、无乳链球菌(B型)、牛链球菌或肺炎链球菌)、链霉菌属的成员(例如吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus))、沙门氏菌属的成员(例如肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌或鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium))、沙雷菌属的成员(例如粘质沙雷菌)、志贺氏菌属的成员、螺菌属的成员(例如小螺菌(Spirillumminus))、密螺旋体属的成员(例如梅毒密螺旋体(Treponemapallidum))、韦荣球菌属的成员、弧菌属的成员(例如霍乱弧菌、副溶血弧菌或创伤弧菌)、耶尔森氏菌属的成员(例如小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌或假结核耶尔森氏菌)和黄单胞菌属的成员(例如嗜麦芽黄单胞菌)。
在某些实施方案中，暴露于本发明的化合物、组合物或方法的生物被膜可以包含革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌。在某些实施方案中，该细菌是分枝杆菌。
在某些方面，该生物被膜包含抗生素抗性的细菌菌种。
包含聚胺化合物的抗微生物化合物、组合物及方法可以用于控制、防止或杀灭多种环境中的生物被膜。在某些实施方案中，它们可以用于治疗包括人或其它动物的个体中的生物被膜。在某些实施方案中，它们可以用于处理医疗应用例如医疗器械、创伤敷料、隐形眼镜或口腔器械等。在某些实施方案中，它们可以用于治疗或预防生物被膜相关的病症。在某些实施方案中，它们可以用于处理工业应用中的生物被膜，例如油管线、水管线、生产场地的水处理、工业冲洗液、工业洗涤水、工业涂料等。在某些实施方案中，它们可以用于家庭和卫生应用。在某些实施方案中，它们可以用于农业应用，例如水体修复、作物处理等。在某些实施方案中，它们可以用于食物制备应用，例如肉喷雾、水果和蔬菜消毒剂。
在某些方面，该方法包括用抗生物被膜组合物将物体涂覆的步骤。在某些方面，该方法包括用抗生物被膜组合物处理隐形眼镜的步骤。
在某些实施方案中，聚胺化合物或聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合是针对用于工业应用，例如油管线、水处理、水管线、压裂水卫生、牛奶生产设施管线冲洗液、油田、纸和纸浆生成、加工液(machiningfluid)、船舶涂料、船舶漆、扶手消毒剂、水过滤、生物污垢和生物腐蚀、天然气管线处理、HVAC单元等。
在某些实施方案中，聚胺化合物或聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合是针对用于家庭应用，例如消毒湿巾、清洁剂、马桶插入物、婴儿护理产品、玩具等。
在某些实施方案中，聚胺化合物或聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合是针对用于环境应用，例如农业、水体修复、水处理、作物处理等。
在某些方面，该方法包括用抗生物被膜组合物处理管道的步骤。在某些方面，该方法包括用抗生物被膜组合物处理加热或冷却塔的步骤。
在某些实施方案中，聚胺化合物或聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合是针对用于食物生产，例如，水果和蔬菜消毒剂、在食品生产设施中的水系统、肉喷雾、冷却系统消毒剂、空气过滤单元、饲料、包装等。
在某些方面，该抗生物被膜组合物是涂料。
在某些方面，该方法包括治疗患有生物被膜相关病症的患者的步骤。
本文的某些方面是针对在有需要的个体中治疗生物被膜相关病症的方法，该方法包括向个体施用有效量的本发明的聚胺化合物。
在某些实施方案中，该组合物是施用于选自表皮和粘膜表面及其组合的个体表面。在其它实施方案中，该表面是口腔表面、皮肤表面、泌尿道表面、阴道表面或肺表面。
在某些实施方案中，该组合物是经皮下、肌内、腹膜内、静脉内、口服、经鼻或局部施用及其组合来施用。
在某些方面，对个体进行治疗。个体可以是哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如猴子，如食蟹猴、黑猩猩和人)。个体可以是非人的动物，例如鸟(例如鹌鹑、鸡或火鸡)、农畜(例如牛、山羊、马、猪或绵羊)、宠物(例如猫、狗或豚鼠、大鼠或小鼠)或实验动物(例如疾病的动物模型)。非限定性的代表性的个体可以是人婴儿、青春期前儿童、青少年、成人或老年人。
在某些实施方案中，该个体是人。
在某些实例中，需要治疗的个体可以是罹患一种或多种本文所述的感染或疾病的个体。在某些方面，该个体正处于在生物相关表面上或其中产生生物被膜的风险中或者已经产生生物被膜。处于该风险的个体可以作为用聚胺化合物或者聚胺化合物与另一种化合物组合治疗的候选人，从而抑制与生物被膜生成相关的疾病/病症的发展或发作或者预防生物被膜相关疾病或病症的一种或多种症状的复发、发作或发展。该个体可能潜伏了临床上明显或本领域技术人员可察觉的未成熟的生物被膜，但其还未完全形成。处于产生生物被膜风险的个体还可以是计划植入留置装置例如医疗器械的个体。产生生物被膜的风险还可能源于发生生物被膜相关疾病的倾向性(例如存在与囊性纤维化相关的通道转运蛋白突变)。在此类个体中，生物被膜相关疾病可能处于早期阶段，例如还未检测到细菌感染或生物被膜形成。
在某些实施方案中，生物被膜相关疾病是选自肺炎、囊性纤维化、中耳炎、慢性阻塞性肺病和尿路感染及其组合。在其它实施方案中，该生物被膜相关疾病是医疗器械相关的感染。在其它实施方案中，该生物被膜相关疾病是牙周病，例如牙龈炎、牙周炎或口臭。而在其它实施方案中，该生物被膜相关的疾病是由细菌引起。在某些实施方案中，该细菌是革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌。而在其它实施方案中，所述细菌是放线杆菌属(Actinobacillus)、不动杆菌属(Acinetobacter)、气单胞菌属(Aeromonas)、包特氏菌属(Bordetella)、短芽孢杆菌属(Brevibacillus)、布鲁杆菌属(Brucella)、拟杆菌属(Bacteroides)、伯克氏菌属(Burkholderia)、疏螺旋体属(Borelia)、芽孢杆菌属、弯曲杆菌属(Campylobacter)、噬二氧化碳细胞菌属(Capnocytophaga)、心杆菌属(Cardiobacterium)、拧檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、衣原体属(Chlamydia)、艾肯菌属(Eikenella)、肠杆菌属(Enterobacter)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Entembacter)、弗朗西丝菌属(Francisella)、梭杆菌属(Fusobacterium)、黄杆菌属(Flavobacterium)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Helicobacter)、金氏杆菌属(Kingella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、军团菌属(Legionella)、利斯特菌属(Listeria)、钩端螺旋体属(Leptospirae)、莫拉氏菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、支原体属(Mycoplasma)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、奈瑟菌属(Neisseria)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、变形菌属(Proteus)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、假单胞菌属、普罗威登斯菌属(Providencia)、立克次氏体属(Rickettsia)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、葡萄球菌属、链球菌属(Streptococcus)、链霉菌属(Streptomyces)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigella)、螺菌属(Spirillum)、密螺旋体属(Treponema)、韦荣球菌属(Veillonella)、弧菌属(Vibrio)、耶尔森氏菌属(Yersinia)或黄单胞菌属(Xanthomonas)的细菌。
生物被膜相关疾病的非限定性实例包括中耳炎、前列腺炎、膀胱炎、支气管扩张症、细菌性心内膜炎、骨髓炎、龋齿、牙周病、感染性肾结石、痤疮、军团菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纤维化。在一项特定的实例中，患有囊性纤维化的个体表现出在肺中和消化道中生物被膜的积聚。患有COPD的个体，例如肺气肿和慢性支气管炎，表现出气道(其中气流经过该气道，并随后排出肺部)被慢性阻塞的特征性的炎症。
生物被膜相关疾病还可以包括源自植入/插入装置的感染、医疗器械相关感染，例如源自胆道支架的感染、手术植入物感染以及插管相关的感染(肾脏、血管、腹膜)。感染还可能源于皮肤或软组织的完整性被破坏的位点。非限定性的实例包括皮炎、源自外周血管疾病的溃疡、烧伤和创伤。例如，革兰氏阳性菌例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)，可以引发此类组织中的机会致病菌感染。肺炎链球菌感染烧伤位点的能力，例如由于皮肤破裂、烧伤相关的免疫缺陷和抗生素选择而增强。
而在其它实施方案中，生物被膜相关疾病是肺炎、囊性纤维化、中耳炎、慢性阻塞性肺疾病或尿道感染。在某些实施方案中，该生物被膜相关疾病是医疗器械相关的感染。
在其它方面，本文描述了化合物、组合物或方法的特征，例如工业、治疗性或药物组合物，其包含与一种或多种其它活性组合物组合的聚胺化合物。
在某些实例中，聚胺化合物可以单独施用或与第二种药物(例如杀生物剂、抗生素或抗微生物药物)组合，从而杀灭、分散、处理、减少、预防或抑制细菌生物被膜。抗生素可以与聚胺化合物依次或同时组合施用。
所述抗生素可以是本领域普通技术人员已知的任何化合物，其可以抑制生长或杀灭细菌。抗生素的有用的非限定性实例包括林可酰胺类(克林霉素)；氯霉素；四环素类(如四环素、金霉素、地美环素、美他环素、多西环素、米诺环素)；氨基糖苷类(如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、新霉素)；β-内酰胺类(如青霉素、头孢菌素、亚胺培南、氨曲南)；糖肽类抗生素(如万古霉素)；多肽类抗生素(如杆菌肽)；大环内酯类(红霉素)，两性霉素；磺胺类(如磺胺、磺胺甲噁唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺乙胞嘧啶，磺胺多辛、磺胺米隆、对氨基苯甲酸、甲氧苄啶-磺胺甲氧异噁唑)；乌洛托品；呋喃妥因；非那吡啶；甲氧苄啶；利福平；甲硝唑；头孢唑林；林可霉素；大观霉素；莫匹罗星；喹诺酮类(如萘啶酸、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、甲氟哌酸、氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星)；新生霉素；多粘菌素类；短杆菌肽；和抗单假胞菌青霉素(如羧苄西林、卡茚西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林)或其任何盐或变体。此类抗生素是市场可获得的，例如来自DaiichiSankyo,Inc.(Parsipanny,NJ)、Merck(WhitehouseStation,NJ)、Pfizer(NewYork,NY)、GlaxoSmithKline(ResearchTrianglePark,NC)、Johnson&Johnson(NewBrunswick,NJ)、AstraZeneca(Wilmington,DE)、Novartis(EastHanover,NJ)和Sanofi-Aventis(Bridgewater,NJ)。该抗生素的使用取决于细菌感染的类型。
其它已知的杀生物剂包括双胍、氯己定、三氯生、二氧化氯等。
抗生素药物的有用的实例包括但不限于巯氧吡啶类，特别是锌复合物(ZPT)；二甲基二甲基醇海因甲基氯异噻唑啉酮/甲基异噻唑啉酮(Kathon)；亚硫酸钠；亚硫酸氢钠；咪唑烷基脲(Germall)、尿素醛(Germaill)；苄基醇；2-溴-2-硝基丙烷-l,3-二醇福尔马林(甲醛)；碘丙烯基丁基氨基甲酸酯(Polyphase )；氯乙酰胺；甲胺；甲基二溴腈戊二腈(l,2-二溴-2,4-二氰基丁烷或)；戊二醛；5-溴-5-硝基-l,3-二噁烷苯乙基醇；对苯基苯酚/对苯基苯酚钠；羟甲基甘氨酸钠(Suttocide)；聚甲氧基二环噁唑烷(Nuosept)；二甲氧烷；硫汞撒；二氯苄基醇；卡普坦；氯酚醚；双氯酚；氯丁醇；月桂酸甘油酯；卤代二苯基醚；2,4,4'-三氯-2'-羟基-联苯醚(或TCS)；2,2'-二羟基-5,5'-二溴-联苯醚；酚酸化合物；苯酚；2-甲基苯酚；3-甲基苯酚；4-甲基苯酚；4-乙基苯酚；2,4-二甲基苯酚；2,5-二甲基苯酚；3,4-二甲基苯酚；2,6-二甲基苯酚；4-正丙基苯酚；4-正丁基苯酚；4-正戊基苯酚；4-叔戊基苯酚；4-正己基苯酚；4-正庚基苯酚；单-和多-烷基和芳香卤代苯酚；对氯苯酚；甲基对氯苯酚；乙基对氯苯酚；正丙基对氯苯酚；正丁基对氯苯酚；正戊基对氯苯酚；仲戊基对氯苯酚；环己基对氯苯酚；正庚基对氯苯酚；正辛基对氯苯酚；邻氯苯酚；甲基邻氯苯酚；乙基邻氯苯酚；正丙基邻氯苯酚；正丁基邻氯苯酚；正戊基邻氯苯酚；叔戊基邻氯苯酚；正己基邻氯苯酚；正庚基邻氯苯酚；邻苄基对氯苯酚；邻苄基间甲基对氯苯酚；邻苄基-间,间-二甲基-对氯苯酚；邻苯基乙基-对氯苯酚；邻苯基乙基-间-甲基对氯苯酚；3-甲基对氯苯酚；3,5-二甲基对氯苯酚；6-乙基-3-甲基对氯苯酚；6-正丙基-3-甲基-对氯苯酚；6-异丙基-3-甲基-对氯苯酚；2-乙基-3,5-二甲基对氯苯酚；6-仲丁基-3-甲基对氯苯酚；2-异丙基-3,5-二甲基对氯苯酚；6-二乙基甲基-3-甲基对氯苯酚；6-异丙基-2-乙基-3-甲基对氯苯酚；2-仲戊基-3,5-二甲基对氯苯酚；2-二乙基甲基-3,5-二甲基对氯苯酚；6-仲辛基-3-甲基对氯苯酚；对氯-间-甲酚:对溴苯酚；甲基对溴苯酚；乙基对溴苯酚；正丙基对溴苯酚；正丁基对溴苯酚；正戊基对溴苯酚；仲戊基对溴苯酚；正己基对溴苯酚；环己基对溴苯酚；邻溴苯酚；叔戊基邻溴苯酚；正己基邻溴苯酚；正丙基-间,间-二甲基-邻溴苯酚；2-苯基苯酚；4-氯-2-甲基苯酚；4-氯-3-甲基苯酚；4-氯-3,5-二甲基苯酚；2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚；3,4,5,6-四溴-2-甲基-苯酚；5-甲基-2-戊基苯酚；4-异丙基-3-甲基苯酚；对氯-间-二甲苯酚(PCMX)；氯麝酚；苯氧乙醇；苯氧基异丙醇；5-氯-2-羟基二苯基甲烷；间苯二酚及其衍生物；间苯二酚；甲基间苯二酚；乙基间苯二酚；正丙基间苯二酚；正丁基间苯二酚；正戊基间苯二酚；正己基间苯二酚；正庚基间苯二酚；正辛基间苯二酚；正壬基间苯二酚；苯基间苯二酚；苄基间苯二酚；苯基乙基间苯二酚；苯基丙基间苯二酚；对氯苄基间苯二酚；5-氯-2,4-二羟基二苯基甲烷；4'-氯-2,4-二羟基二苯基甲烷；5-溴-2,4-二羟基二苯基甲烷；4'-溴-2,4-二羟基二苯基甲烷；二酚酸化合物；2,2'-亚甲基二-(4-氯苯酚)；2,2'-亚甲基二-(3,4,6-三氯苯酚)；2,2'-亚甲基-二(4-氯-6-溴苯酚)；二(2-羟基-3,5-二氯苯基)硫化物；二(2-羟基-5-氯苄基)硫化物；苯甲酸酯类(对羟苯甲酸类)；对羟苯甲酸甲酯；对羟苯甲酸丙酯；对羟苯甲酸丁酯；对羟苯甲酸乙酯；对羟苯甲酸异丙酯；对羟苯甲酸异丁酯；对羟苯甲酸苄基酯；对羟基苯甲酸甲酯钠；对羟基苯甲酸丙酯钠；卤代二苯脲类；3,4,4'-三氯二苯脲类(例如或TCC)；3-三氟甲基-4,4'-二氯二苯脲；3,3',4-三氯二苯脲；氯己定及其二葡萄糖酸盐；二乙酸盐和二盐酸盐；十二碳烯酸；噻苯哒唑、海克替啶；和聚(六亚甲基双胍)盐酸化物
在本文所述任何方法的某些实施方案中，该方法进一步包括施用杀生物剂。在某些实施方案中，该杀生物剂是抗生素。
在实例中，当将聚胺化合物或聚胺化合物与其它化合物的组合向个体施用时，本文的化合物或组合物可以引入药物组合物中。聚胺化合物或聚胺化合物与其它化合物的组合可以作为可药用盐或衍生物引入药物组合物中。本发明的聚胺化合物的某些可药用衍生物可以包含化学基团，其提高了水溶性。如本文所用，“可药用载体”的含义是可以与聚胺化合物或聚胺化合物与其它化合物的组合一起向个体施用的载体，如本文所述，它不破坏其药物活性。可药用载体包括，例如溶剂、粘合剂、分散介质、包衣、防腐剂、着色剂、等渗试剂和吸收延迟剂等，其与药物施用相容。补充的活性化合物也可以引入该组合物中。
可以使用的可药用载体的非限定性实例包括聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、PVA、部分水解的聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯-共聚-乙烯基醇)、交联聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、交联的部分水解的聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、交联聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯-共聚-乙烯基醇)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸、PGA、乳酸和羟乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(酐类)、聚己内酯与聚乙二醇共聚物、聚乳酸与聚乙二醇共聚物、聚乙二醇；以及其组合和混合物。
其它载体包括，例如水性明胶、水性蛋白质、聚合的载体、交联试剂或其组合。在其它实例中，载体是基质。而在其它实例中，该载体包含水、可药用缓冲盐、可药用缓冲溶液、可药用抗氧化剂、抗坏血酸、一种或多种低分子量的可药用多肽、包含约2至约10个氨基酸残基的肽、一种或多种可药用蛋白质、一种或多种可药用氨基酸、人必需氨基酸、一种或多种可药用碳水化合物、一种或多种可药用碳水化合物衍生的物质、非还原糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、海藻糖、甘露糖、麦芽糊精、糊精类、环糊精、可药用螯合剂、EDTA、DTPA、用于二价金属离子的螯合剂、用于三价金属离子的螯合剂、谷胱甘肽、可药用的非特异性血清白蛋白或其组合。
在其它实施方案中，该组合物还可以包含可药用载体。而在其它实施方案中，所述有效的量是对治疗或预防生物被膜相关疾病有效的量。在某些实施方案中，有效的量包括对治疗或预防表面上的生物被膜有效的量。
在某些实施方案中，本文所讨论的组合物进一步包含适合应用于表面的药物。在其它实施方案中，该组合物是配制成洗涤溶液、敷料、创伤凝胶或合成组织。在其它实施方案中，该组合物是配制成片剂、丸剂、含片、胶囊、气雾喷剂、溶液、混悬液、凝胶、糊剂、乳霜或泡沫。在某些实施方案中，该组合物是配制用于胃肠外(例如静脉内)、真皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮肤(局部)、经粘膜、阴道或直肠给药。
本文的另一方面是针对生物被膜抵抗的医疗器械，其包含容易与生物液体和聚胺化合物接触的表面。在某些实施方案中，该医疗器械进一步包含聚胺化合物或者聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合，其涂覆在或者浸透在所述平面上(内)。
在某些实施方案中，所述聚胺化合物或聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合是配制成缓释制剂。
在某些实施方案中，所述聚胺化合物或聚胺化合物与至少一种其它组合物的组合是针对用于医疗应用中，例如，医疗器械的主动释放或被动抗菌涂料、开放性创伤的灌洗液、口腔漱口水，牙膏添加剂、手消毒剂、全身预防性抗生素、导管封管液、用于灌洗的滴眼液和隐形眼镜清洁剂、预防性牙嵌、高级消毒剂，治疗感染(例如那些由志贺氏菌属、隐孢子虫属、霍乱弧菌或难辨梭菌引起的)的胃肠道(GI)口服药物，包括多发性骨髓瘤、骨肉瘤或其它形式癌症的癌症治疗，治疗皮肤并发症包括感染、口疮、银屑病、疱疹、慢性创口、尿布疹、甲癣(香港脚)、甲癣(趾甲真菌)、溃疡或痤疮等的局部软膏。
在某些实施方案中，所述基质是选自液体、凝胶、糊剂或粉末。在其它实施方案中，组合物选自洗发剂、洗浴添加剂、护发制剂、肥皂、洗剂、乳霜、除臭剂、护肤制剂、美容个人护理制剂、私密部位卫生制剂、足部护理制剂、光照保护制剂、皮肤晒色制剂、驱虫剂、止汗剂、剃须制剂、除毛发制剂、芳香制剂、牙齿护理、假牙护理和口腔护理制剂及其组合。
如本领域普通技术人员已知，包含聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物组合的药物组合物可以配制成与其所期望的施用途径相容的形式。施用途径的非限定性的实例包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮肤(局部)、经粘膜、阴道和直肠给药。用于胃肠外、真皮内或皮下应用的溶液或混悬液可以包含以下组分：灭菌的稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄基醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张度的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱调整pH，例如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制剂可以包封于玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适合于可注射用途的药物组合物包括灭菌的水性溶液(在水溶性时)或分散液以及用于临时制备灭菌的可注射溶液或分散液的灭菌粉末。对于静脉内给药，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、CremophorELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物都可以灭菌并可以以容易注射的程度下流动。其应当在生产和存储条件下稳定，并且必须能够对抗微生物例如细菌或真菌的污染作用进行保存。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，以及其适合的混合物。可以保持适当的流动性，例如，通过使用卵磷脂包裹，通过在分散体系时保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂。通过多种抗细菌和抗真菌试剂(例如对羟苯甲酸类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)可以达到对微生物作用的预防。可期望在组合物中包含等渗试剂，例如糖类、多元醇类例如甘露醇、山梨醇或者氯化钠。可注射组合物的延缓吸收可以通过在该组合物中包含延迟吸收的试剂来完成，例如单硬脂酸铝和明胶(参见，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版,LippincottWilliams&Wilkins,Gennaro,ed.(2006))。
灭菌的可注射溶液可以通过将聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合以所需的量在适合的溶剂中与上文所列举成分中的一种或组合(酌情)进行混合，然后经过滤灭菌而制备。一般而言，分散液是通过将活性化合物混入包含基础分散介质和所需的其它那些上文所列举成分的灭菌载体中。关于用于制备灭菌的可注射溶液的灭菌粉末，制备方法非限定性的包括真空干燥或冷冻干燥，得到活性成分及来自其前述灭菌过滤溶液的其它所需成分的粉末。
口服组合物可以包含惰性稀释剂或可食用的载体或粘合剂。为了口服治疗性施用的目的，聚胺或聚胺化合物的组合或聚胺化合物与另一种化合物的组合，可以与赋形剂混合，并以片剂、丸剂、含片或胶囊例如明胶胶囊的形式使用。口服组合物还可以使用液体载体制备以用作漱口液。药物相容的粘合剂或佐剂可以包含作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、含片等可以包含任何以下成分或类似特性的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；增甜剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或柑橘香精。
关于吸入法施用，聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合可以以气雾喷雾剂的形式从装有适合推进剂(例如气体，如二氧化碳)的压力瓶或分配器或喷雾器中进行递送。
全身性施用还可以通过经粘膜或经皮肤的方式。对于经粘膜或经皮肤施用，在制剂中使用适合透过屏障的渗透剂。该渗透剂一般而言是本领域已知的，且包括但不限于，例如用于经粘膜施用，洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂来完成。对于经皮肤施用，活性化合物和组合物是配制成可药用制剂实施方案，例如本领域内已知的软膏、油膏、凝胶或乳霜。
对于急性或慢性创伤的治疗，聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合可以配制成敷料、洗涤溶液、凝胶或合成组织等。
包含聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合的药物组合物还可以以用于直肠递送的栓剂(例如与常规栓剂基质如可可脂和其他甘油酯)或保留灌肠剂形式制备。
某些包含聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合的药物组合物可以用保护所述聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合避免在体内迅速消除的载体来制备，例如控制释放制剂，包括埋植剂和微囊递送系统，例如Tan等人,Pharm.Res.24:2297-2308(2007)中所述。
此外，可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类和聚乳酸。此类制剂的制备方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。所述物质还可以从市场获得(例如获自AlzaCorp.,MountainView,Calif)。脂质体混悬液(包含靶向特定细胞的带有对于细胞表面抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以用作可药用的载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法制备，例如美国专利号4,522,811中所述。
此类化合物和组合物的毒性和治疗效能可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方法进行测定，例如测定LD50(>50％的群体致死剂量)和ED50(50％的群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，且其可以以比率LD50/ED50来表示。当使用表现出毒副作用的化合物或组合物时，应当小心设计递送系统，把活性成分靶向递送至患病的组织以便将对正常细胞的潜在损害最小化，并因此减少副作用。
从细胞培养物试验和动物研究中获得的数据可以用于调配用于人的剂量范围。一般而言，所述化合物和组合物的剂量处于包括具有少毒或无毒的ED50的循环浓度的范围内。剂量可以根据所用剂型和所使用的给药途径在此范围内变化。对于本文所述方法中使用的任何化合物或组合物，治疗有效剂量可以首先从细胞培养试验中进行估算。在动物模型中调配剂量以达到循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养物中测定的IC50(即达到症状的半数最大抑制的试验化合物或组合物的浓度)。该信息可以用于更加准确地确定在人中的有用剂量。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法进行检测。制备和检测此类组合物的信息是本领域已知的。参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版,LippincottWilliams&Wilkins,Gennaro,ed.(2006)。
医生应当理解，影响有效治疗个体的所需剂量的某些因素包括但不限于疾病或病症的严重度、先前治疗、个体的一般健康或年龄及其它存在的疾病。此外，用治疗有效量的聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合对个体的治疗可以包括单次治疗或一系列治疗。
所述化合物或药物组合物可以与施用说明书一起包含于容器、包装或分配器中。本领域普通技术人员应当理解，本文所述的化合物或药物组合物可以以单次剂量小瓶进行配制。
聚胺化合物或聚胺化合物与另一种化合物的组合可以适合用作个人护理制剂中的抗生物被膜活性物质，例如洗发剂、洗浴添加剂、护发制剂、液体或固体肥皂(基于合成的表面活性剂和饱和或不饱和脂肪酸的盐)、洗液和乳霜、除臭剂，其它水性或醇性溶液，例如皮肤清洗溶液、湿的清洁巾、油类或粉末。
聚胺的任何适合的量都可以用于本发明的组合物和方法。一般而言，该聚胺类是以从约1ppm至约100,000ppm范围或更高的浓度使用。用于本发明的组合物或方法中的聚胺的浓度可以是例如从约1至约100,000ppm，或从约10至约10,000ppm，或从约100至约1,000ppm，或从约1至约100ppm，或从约1,000至约10,000ppm，或从约10,000至约100,000ppm。聚胺的浓度可以是约1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；15；20；25；30；35；40；45；50；55；60；65；70；75；80；85；90；95；100；125；150；175；200；225；250；275；300；325；350；375；400；425；450；475；500；525；550；575；600；625；650；675；700；725；750；775；800；825；850；875；900；925；950；975；1000；1500；2000；2500；3000；3500；4000；4500；5000；5500；6000；6500；7000；7500；8000；8500；9000；9500；10,000；12,500；15,000；17,500；20,000；22,500；25,000；27,500；30,000；32,500；35,000；37,500；40,000；42,500；45,000；47,500；50,000；52,500；55,000；57,500；60,000；62,500；65,000；67,500；70,000；72,500；75,000；77,500；80,000；82,500；85,000；87,500；90,000；92,500；95,000；97,500；或约100,000ppm。可以在本发明的组合物和方法中使用聚胺类的其它浓度，其部分取决于包括所用的特定聚胺、其它活性成分的存在(如果有)或所针对的微生物物种的因素。
因此，公开了包含新的聚胺化合物或聚胺化合物与其它化合物的组合的化合物、组合物或方法，其具有对抗多种能够形成生物被膜的细菌菌株的抗微生物活性及分散活性，以及其使用方法。
实施例
以下实施例用于更加详细地解释本文的实施方案。这些实施例对于本文的范围而言不解释为无遗漏的或者排他性的。
使用了以下材料和方法。
细菌菌株MRSA的临床菌株，从经历过关节镜膝盖手术的患者分离，并由ARUP实验室，盐湖城，UT鉴定，将其以及铜绿假单胞菌ATCC27853和泊库岛食烷菌ATCC700651一起用于该项研究。两种ATCC菌株都以冷冻干燥的小片从ATCC购买。将铜绿假单胞菌再次悬浮于BHI培养基中，在37℃生长过夜，并转移至含有30％甘油的新鲜BHI中，在-80℃储存。将MRSA分离物同样在-80℃储存于含有30％甘油的BHI中。应当注意地是，该临床MRSA分离物在研究前或研究过程中不能传代超过三次。在进行MIC分析和生物被膜试验前，将MRSA和铜绿假单胞菌的冷冻储存物在哥伦比亚血琼脂平板上划线，并在37℃生长过夜。将泊库岛食烷菌(A.borkumensis)ATCC700651从冷冻干燥小片中重新悬浮于海生菌培养基中，在30℃生长过夜，并在试验前在海生菌琼脂平板上传代。
实施例1
MIC检测。为检测单独的聚胺链和合成的化合物对抗MRSA和铜绿假单胞菌ATCC27853的MIC，使用了来自临床和实验室标准协会(CLSI)准则M26-A的修改后的方案。与该准则一致，MIC定义为在24小时内将约每毫升5x105个细胞减少至约每毫升5x102个所需的抗生素的浓度。每种抗生素的各个MIC试验进行n＝10次。所有数据使用阳离子调整的MHB收集用于标准化。
如所提及的，实验前将MRSA和铜绿假单胞菌ATCC27853在哥伦比亚血琼脂平板上生长。从血琼脂平板中，为每种分离物配制0.5的马克法兰氏(McFarland)标准。这相当于约5x107个细胞/mL的MRSA分离物和约3x107个细胞/mL的铜绿假单胞菌ATCC27853分离物。将50μL的0.5的马克法兰氏标准的储备溶液加至MHB中。将全部抗生素以10mg/mL保存于PBS储备溶液中，并在MHB中稀释以达到测定MIC值的所需浓度。进行全部试验，以获得5mL的MHB的最终体积。这提供了最终的细菌浓度为约5x105个细胞/mL。
将各样品在玻璃试管中于37℃下孵育24小时，然后一式两份使用10倍稀释序列在胰蛋白酶解的大豆琼脂(TSA)上涂布。将TSA平板进一步在37℃孵育24小时。对生长的菌落形成单位(CFU)的数量计数以计算存在于每毫升原始MHB溶液中的细菌数量。将获得24小时内使约每毫升5x105个细胞减少至约每毫升5x102个的化合物的浓度定义为MIC。
为了与现行的护理标准进行比较，还检测了万古霉素对抗MRSA分离物以及妥布霉素对抗铜绿假单胞菌ATCC27853分离物的MIC。不同化合物的MIC结果如图7所示。
MRSA和铜绿假单胞菌的生物被膜根除。使用薄膜生物被膜反应器将MRSA和铜绿假单胞菌ATCC27853的生物被膜生长于PEEK膜表面。以前曾经报道过证实该反应器的设计与重现性的数据。Williams等人,InVivoEfficacyofaSilicone-CationicSteroidAntimicrobialCoatingtoPreventImplant-RelatedInfection,Biomaterials33,8641-8656(2012)；Williams等人,UseofdelrinplasticinamodifiedCDCbiofilmreactor,ResJMicrobiol6,425-429(2011)；Williams等人,Experimentalmodelofbiofilmimplant-relatedosteomyelitistotestcombinationbiomaterialsusingbiofilmsasinitialinocula,JBiomedMatResA100,1888-1900(2012)；Williams等人,AmodifiedCDCbiofilmreactortoproducematurebiofilmsonthesurfaceofPEEKmembranesforaninvivoanimalmodelapplication,CurrMicrobiol62,1657-1663(2011)。在该生物被膜生长前，首先将PEEK膜在医疗级洗涤剂中超声处理10分钟，用流动的反渗透水冲洗10分钟，在反渗透水中超声处理10分钟，并再次用70％乙醇冲洗。
设计四个类似断头台的支持架以支撑八个PEEK膜(每个支持架两个)。将全部组件洗涤，组合，并在每次使用前将反应器加压灭菌。按照美国试验与材料协会(ASTM)标准E2562-07，将改良的反应器在以下条件下运行：在生物被膜反应器中将约5x107个细菌细胞接种于500mL的BHI中。将反应器基质中的搅拌器在130rpm下搅拌。将该单元放置于设定在33℃的热平板上24个小时。随后将10％BHI培养基溶液以6.94mL/min流过反应器持续另外24小时。
48小时生长期后，在无菌下将六个PEEK膜移出，并置于含有不同浓度合成化合物的5mLMHB中。为了比较，还检测了对抗MRSA生物被膜的万古霉素和对抗铜绿假单胞菌ATCC27853生物被膜的妥布霉素。将膜和培养基在玻璃试管中于37℃下孵育24小时。将装有膜的试管涡旋1分钟，在42kHz下超声处理10分钟，并一式两份用10倍稀释序列在TSA上涂布，并在37℃下孵育24小时。该方法用于检测所选择化合物的被定义为生物被膜根除有效浓度(EBEC)。在该情况下，EBEC定义为将生物被膜中的细胞数量从约109个细胞/PEEK膜降至105个细胞/膜所需化合物的浓度。在生物被膜中109个细菌的水平代表了可以存在于天然生态系统中一克土壤中细菌的量。参见例如Bakken,SeparationandPurificationofBacteriafromSoil,ApplEnvironMicrobiol49,1482-1487(1985)；Torsvik等人,HighDiversityinDNAofSoilBacteria,AppliedandEnvironmentalMicrobiology56,782-787(1990)。
将获自每次反应器运行的两个膜在无菌条件下移出，并作为生物被膜生长的阳性对照进行定量。全部生物被膜根除研究重复n＝5次。EBEC结果在图12A和12B中概述。
用泊库岛食烷菌污染的输油管线模型。图13显示了在石油和燃气工业中微生物污染的实例。为了检测新合成的化合物分散和杀灭可能存在于许多设施中的生物被膜的能力和效能，制作输油管线系统模型以生长泊库岛食烷菌(一种代谢烷烃链的革兰氏阴性生物体)的生物被膜。在溢油时，该生物体可以有利于生物除污，但是在该实例中，其用于代表在油田或管线中可能具有油降解的不利或不期望的作用的细菌。
图14B显示了代表性的细菌生物被膜，例如图14A中所示的生物被膜，按照石油和燃气工业中的某些标准处理。将图14B中的生物被膜用包含0.25％戊二醛的溶液处理。类似的代表性的生物被膜用包含0.5％本文所述的聚胺化合物的溶液处理，并如图14C所示。
图15显示了用包含0.25％本发明聚胺化合物的溶液处理的生长在镀锌钢表面的泊库岛食烷菌的生物被膜的结果。
组合处理。用与0.25％葡萄糖酸氯己定混合的0.25％苄基去甲精脒(CZ-7；PBC-7)收集的数据已经显示包含1011个细胞的MRSA生物被膜在一个小时内显著分散。
实施例2
根据在阳离子调整的MuellerHinton琼脂上产生抑菌圈的能力对化合物进行筛选。认为实施例2的化合物可以由图4H中所公开的结构来代表。为了实施该试验，使用标准微生物技术在阳离子调整MuellerHinton琼脂上制备对甲氧西林抵抗的金黄色葡萄球菌(MRSA)或铜绿假单胞菌ATCC27853的菌苔。在琼脂上涂布细菌后，立即将所述化合物的50μL一滴置于该琼脂表面。将该化合物以100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL和10μg/mL一式几份进行试验。将全部平板在37℃下孵育24小时。结果指示在10μg/mL下看到对MRSA全部清除。在25μg/mL下看到对铜绿假单胞菌部分清除，在50μg/mL下全部清除。
第二个试验测定了化合物对抗MRSA和铜绿假单胞菌ATCC27853的最低抑制浓度(MIC)。在该实例中，MIC定义为在24小时内从105个细胞/mL减至102个细胞/mL所需抗生素的量。该定义与临床和实验室标准协会(CLSI)一致。更具体地，使用了M26-ACLSI准则中所概述的微量稀释方法。全部试验都用阳离子调整的MuellerHinton培养基完成。MIC数据如表1中所示。
除了检测MIC以外，还检测了PBC-51的最低生物被膜根除浓度(MBEC)。使用MBEC实验来检测MBEC，如先前已知的由Innovotech开发的Calgary生物被膜装置。在该实例中，MBEC定义为100％根除在MBEC装置中生长后的可检测的生物被膜所需的抗生素量。为了在该装置中生长所述生物被膜，将150μL包含105个细胞/mL浓度的溶液接种于96孔板的各孔中。将含有96个桩的盖子置于该平板上，并在110rpm的振摇下于37℃孵育24小时。生物被膜在96孔板内的聚苯乙烯桩的表面形成。24小时后，每个桩包含处于良好建立的生物被膜内的105至106个细胞。将该带桩的盖子转移至装有200μL不同浓度所述化合物的96孔板，并在37℃再孵育24小时。随后，将该平板超声处理，并使用10倍稀释液序列对该生物被膜进行定量以检测MBEC。数据如表1中所示。
表1:PBC-51对抗MRSA和铜绿假单胞菌ATCC27853的MIC、MBEC和EBEC。数据以μg/mL和μM浓度表示。
生物体 MIC(μg/mL/μM) MBEC(μg/mL/μM) EBEC(μg/mL/μM)
MRSA ～1/～1.88 <25/<47 ～250/～470.88
铜绿假单胞菌 ～6/～11.30 ～35/～65.92 <100/<188.33
进行第四个试验来检测生物被膜根除有效浓度(EBEC)。为了检测EBEC，使用先前建立的方案将MRSA和铜绿假单胞菌ATCC27853的生物被膜生长在PEEK膜表面。简言之，将500mL脑心浸液(BHI)培养基用105个细胞/mL的MRSA或铜绿假单胞菌接种。将BHI培养基置于膜生物被膜反应器中，并放置于设定在34℃的热平板上持续24小时，同时用130rpm旋转的搅拌棒搅拌。最初的24小时生长期后，将10％BHI培养基溶液以6.944mL/min的速率流过该反应器持续24小时。生长48小时后，每个PEEK膜上都生长了生物被膜。在该试验中，每个PEEK膜上有～2x1011个MRSA细胞，且每个PEEK膜上有～2x1010个铜绿假单胞菌细胞。EBEC定义为根除生物被膜中全部可检测量(100％)的细菌所需的化合物的浓度。数据如表1中所示。
除了检测该化合物的抗微生物效能以外，还进行初始试验以检测其溶血特性。为完成此试验，将该化合物以100μg/mL、50μg/mL和25μg/mL的浓度悬浮。将每种浓度的20μL置于哥伦比亚血琼脂的表面，并在37℃下孵育24小时。结果指示这些浓度都未表现出溶血活性。
进行基于目视观察的初始试验以检测该化合物分散生物被膜的能力。将已在PEEK膜的表面生长的MRSA和铜绿假单胞菌ATCC27853的生物被膜置于三种独立浓度的该化合物中后，通过观察来完成该试验。每30分钟观察一次生物被膜，以查看其是否从PEEK膜上分离。在2小时内，生物被膜开始从PEEK膜上分离，4小时时约一半的生物被膜已经分离，且在24小时，全部可察觉量的生物被膜已经从PEEK膜上分离。为了比较，发明人的理解是在其它抗生素例如葡萄糖酸氯己定、戊二醛或苄索氯铵的中未观察到此分散作用。
还检测了万古霉素的的MIC、MBEC和EBEC作为比较，且结果如表2中所示。
表2:万古霉素对抗MRSA的MIC、MBEC和EBEC。
生物体 MIC(μg/mL/μM) MBEC(μg/mL/μM) EBEC(μg/mL/μM)
MRSA 10/6.73 >500/>336.50 >20,000/>13,460
实施例3
MIC分析
为了检测聚胺化合物的MIC，使用了本文所述的方案。MIC定义为在24小时内将溶液中细菌的数量从105个菌落形成单位(CFU)/mL减至102CFU/mL所需的抗生素的浓度(以μg/mL)。
简言之，每个细菌分离物制备0.5马克法兰氏标准。0.5马克法兰氏标准是包含约1x10^8CFU/mL的液体样品中浊度的量度。将0.5马克法兰氏标准在阳离子调整的MuellerHinton培养基(CAMHB)中稀释，并将50μL培养基加入96孔板的孔中。此外，将50μL的含有所需浓度抗生素的CAMHB也加入该孔中，得到100μL的终体积以及约5x104CFU/孔(其等同于约5x105CFU/mL)的终浓度。每个孔包含为了实验性检测MIC的聚胺化合物的所需的量。将每个96孔板在37℃孵育24小时。将每孔的内容物涂布于胰蛋白酶解大豆琼脂(TSA)上。将TSA平板在37℃孵育24小时，然后对CFU数量进行计数，并用以计算暴露于不同化合物浓度后剩余的CFU/mL。每种抗生素浓度下将该过程重复n＝8次。24小时内将细菌从105CFU/mL减至102CFU/mL的聚胺化合物的浓度被认定为MIC。
代表性聚胺化合物以及所选抗生素的MIC如表3A和3B中所提供。与上文所提到的一致，这些数据指示随着连接在疏水性主链上聚胺链数量的增加，MIC降低，说明其具有更强的抗微生物潜能。CZ-7具有一个连接的去甲精脒链，CZ-25具有两个连接的去甲精脒链，而CZ-51和CZ-52具有三个连接的链。
表3A:聚胺化合物及所选常规抗生素的MIC(μg/mL)
*未检测
**未变化
表3B:聚胺化合物及所选常规抗生素的MIC(μg/mL)II
化合物 鲍氏不动杆菌 MRSA 铜绿假单胞菌 鲍氏不动杆菌
CZ-7 >500 >5,000 >5,000 >5,000
CZ-25 450 >5,000 >5,000 >5,000
CZ-52 300 250 >5,000 >5,000
万古霉素 - >25,000 - -
妥布霉素 - - 2,000 -
多粘菌素B硫酸盐 50 - - 1,000
*未检测
**未变化
为了检测每种聚胺化合物的MBEC，使用了由Innovotech提供的先前已知为Calgary生物被膜装置的MBEC接种托盘。在该装置中，生物被膜生长在96个连接在盖子上的聚苯乙烯桩的表面。将这些桩插入平底的96孔板内。在该实例中，分子的MBEC定义为在24小时内将105或106CFU/桩(生物被膜水平因分离物而改变)减至102CFU/桩所需的化合物浓度(以μg/mL)。
按照生产商的指示，通过首先制备每种分离物的0.5马克法兰氏标准，将生物被膜生长在每个桩的表面上。将0.5马克法兰氏标准在CAMHB中1:100稀释。在平底96孔板的各个孔内，移液150μL的培养基。将该平板在100rpm下振摇24小时(铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌)或48小时(MRSA)。随后，将所述桩置于在每孔中具有200μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)的单独的平底96孔板中10秒，以除去未粘附的细胞。然后将该盖子置于每孔装有200μL不同浓度抗生素的96孔板中。将该平板在37℃孵育24小时，然后将100μL培养基涂布于TSA上。将TSA平板在37℃孵育24小时，并对CFU的数量计数以计算CFU/桩。在该实例中，MBEC定义为在24小时内将105或106CFU/桩减至102CFU/桩所需的抗生素浓度。
MBEC数据如表4中所示。与MIC数据类似，确认了通过增加连接到主链的聚胺链的数量，对低数量生物被膜的抗微生物活性增加的趋势。
EBEC分析
除了测定聚胺化合物对抗浮游细菌和低数量生物被膜的MIC和MBEC之外，我们还希望测定聚胺化合物对抗高数量生物被膜的效能。为了进行该实验，使用膜生物被膜反应器将生物被膜生长在聚醚醚酮(PEEK)膜表面。该反应器与CDC生物被膜反应器类似，但生物被膜不是生长于检测片表面，该反应器被调整为支撑PEEK膜。简言之，为了在该系统中生长生物被膜，将500mL脑心浸液(BHI)培养基用1mL的0.5马克法兰氏标准接种。将该反应器置于设定在34℃的热平板上，所述细菌在分批条件下生长24小时。按照该方案，生物被膜通常生长至109CFU/PEEK膜。每个PEEK膜都具有高数量的生物被膜。然后将10％BHI以6.94mL/min的速率流过该反应器持续另外的24小时。随后，将PEEK膜移出，并置于2mL含有所需浓度的聚胺化合物或抗生素的CAMHB中。EBEC定义为24小时内将生物被膜从约109CFU/PEEK膜减至约102CFU/PEEK膜所需的抗生素浓度。
EBEC数据如表4中所示。最惊人的结果之一是CZ-52与万古霉素之间效能的差异。在25,000μg/mL，万古霉素不具有将MRSA生物被膜减少甚至1log10单位的能力。相反，在250μg/mL，CZ-52能够在24小时内将MRSA生物被膜减少超过7log10单位。
实施例4
聚胺化合物从载体产品中的释放
为了收集载体能以具有抗微生物效能的有效量释放这些产物的证据/初步数据，制备了多药治疗配方。来自犹他州大学配药房的基于Vanicream的乳霜用作制剂基质，并加入活性成分以制成具有终浓度为0.25％CZ-52、0.25％CZ-25和0.1％多粘菌素B硫酸盐的乳霜。为了检测其效能，制备MRSA、铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌的0.5马克法兰氏标准，并将各个分离物的菌苔铺在哥伦比亚血琼脂上。将约20mg乳霜置于各个菌苔的中心。将该平板在37℃孵育24小时。
每个实验中的清除区域提供了以根除每种细菌分离物的有效量从乳霜中释放出的抗生素的初步指征(图16)。值得注意地是，该乳霜单独(阴性对照)未产生抑菌区域，而在该乳霜中单独使用聚胺化合物同样产生清除区域。在培养基样品中，通过根除具有约109CFU/PEEK膜的在PEEK膜上生长为生物被膜后的各种细菌分离物的全部可检测的量，该多药治疗组合物已显示出类似的结果。简言之，这些数据指示多药治疗的抗生素药物将从载体产品中释放并根除细菌，包括生物被膜中的那些细菌。
实施例5
生物被膜分散
检测CZ-25和CZ-52分散MRSA和铜绿假单胞菌生物被膜的能力。为了检测分散，将每种分离物的生物被膜在CDC生物被膜反应器中生长于市售纯钛(Ti)检测片(1/2”直径x1/8”高度)的表面。该反应器的生长条件与膜生物被膜反应器的一样。当生物被膜生长48小时后，将每个Ti检测片在无菌下移出，并置于2mL的CAMHB中2小时。该CAMHB具有0.25％(2.5mg/mL)CZ-25或CZ-52的终浓度。每个化合物检测n＝3次。
接触2小时后，将每个检测片在0.25％戊二醛中固定24小时，用3x10min变化的升高浓度的乙醇(70％、95％、100％)脱水并烘干。将各个检测片的一端进行碳包衣，并用JEOLJSM-6610SEM成像以直接观察检测片的表面，确定聚胺化合物与未处理的阳性对照相比分散生物被膜的能力。
当与未处理的对照比较时，数据显示CZ-25和CZ-52具有从物质表面分散生物被膜的能力(图17)，因此剩余了单层细胞或减少的群落。
使用CDC生物被膜反应器将MRSA生物被膜生长于钛(Ti)检测片表面。对于该反应器，将～5x105个细胞/mL的初始接种物置于500mL脑心浸液(BHI)培养基中。将该反应器置于设定在34℃的热平板上24小时，并使得该细菌在分批培养物中生长。另外24小时，将10％BHI培养基以6.94mL/min的速率流过该反应器。48小时生长期后，将所述检测片在无菌下移出，置于2mL阳离子调整的MuellerHinton培养基(CAMHB)中2小时。与聚胺化合物接触30分钟后收集生物被膜分散过程的数字图像。2小时后，使用上述相同的方法以固定生物被膜并用SEM将其成像。
从Ti检测片表面分散的MRSA生物被膜的数字图像还有助于显示CZ-25的分散能力(图18)。
还收集数据以测定聚胺化合物对抗泊库岛食烷菌(一种食石油细菌)的分散能力(图19和20)。
为了获得泊库岛食烷菌的分散数据，购买约6英寸长的1/2英寸直径的镀锌钢管。将两条镀锌板金属切成1/2cmx2cm的条，并将其中两个置于所述管中。将该管连接到硅酮管道中，并将以5x105个细胞/mL接种的海生菌培养基流过该管。用蠕动泵将该培养基以6.94mL/min的速率流过该管。生物被膜在该镀锌钢表面生长48小时，然后与聚胺化合物或戊二醛接触48小时。随后将镀锌钢条移出，在0.25％戊二醛中固定2小时(那些已经与戊二醛接触过的样品不再第二次固定)，并用各自3x10min交换的浓度升高的乙醇(70％、95％、100％)脱水。最后，将钢条进行碳涂覆，用带有六硼化镧(LaB6)灯丝的JEOLJSM-6610扫描电子显微镜(SEM)成像。
实施例6
聚胺化合物最有前景的方面之一是初步数据提示这些化合物满足了使其对抵抗抗生素治疗的生物被膜的特性。具体而言，聚胺化合物具有对抗细菌的非常高的接种物并以快速的方式杀灭细菌的有效的抗微生物活性。不受理论限制下，初始的鉴定提示了聚胺化合物是膜活性的，含义是其在自然界中是非特异性的。该非特异性的作用降低了细菌上调其防御机制的能力，并减少了产生抗性的风险。从迄今为止所收集的数据而言，未显示聚胺化合物只限于根除如其在对抗生物被膜表型中细菌所示的以对数级生长的细菌。生物被膜中的细菌具有降低的代谢活性，其是使得生物被膜抵抗常规抗生素治疗的首要促成因素之一。通常情况下，抗生素影响以对数级生长的细菌。最后，聚胺化合物在证实具有抗微生物杀灭作用的同时具有分散生物被膜的能力。通过分散和杀灭生物被膜中的细菌，可以假设聚胺化合物断裂了水通道和整个群落，使得聚胺化合物可以分布到生物被膜中更大数量(如果不是全部)的细胞中。
聚胺化合物的关键方面是将其合成以提供对抗细菌和生物被膜的三重作用的方法。合成具有对抗生物被膜的特定活性的能力是有意义的。发现或开发抗生素的常规方法最初已经通过繁琐的具有有限结果的高通量筛选方法完成，其中可能1,000个化合物中的1个可能是感兴趣的。使用下述方法，我们能够在合成约20个化合物后产生一个先导产物。
留存在生物被膜中的生物体呈递多糖(表多糖)和蛋白质的复合细胞外基质。由于该复合基质，可能存在改变正常或浮游细菌代谢状态的营养受限状态。如上文所述，这使得常规抗生素药物的效能降低，使其活性降低直至1,000倍。这些表多糖的标记是来自重复的葡萄糖醛酸基序的酸性残基和丙酮酸盐衍生的缩醛。由Losick及其合作者最近的研究证实简单的聚胺类精胺和去甲精脒是生物被膜形成的天然存在的抑制剂，其响应于营养受限状态和成熟菌膜中废物积聚而以高浓度(50-80μM)内源性生成。在该项研究中，他们能够证实去甲精脒可以在25μM抑制生物被膜形成，并在类似浓度下显示其可以分散基质中的表多糖成分而非蛋白质成分。然而，这提示了此类药物可能能够拆解已建立的生物被膜。有趣地是，精脒仅在较高浓度(～1mM)下才有活性，使得它们假设为获得该活性将聚胺类以规则的间距结合基质中酸性残基的能力的理论。
由于精脒比去甲精脒活性较低，有趣地是应当注意许多包含聚胺骨架的次生代谢物已经被确定为对抗浮游细菌的有效的抗生素。最值得注意的是包含一个精脒尾巴的角鲨胺，以及包含精脒尾巴的相关天然产物显示出对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的有效的抗微生物活性(图24)。富含赖氨酸的阳离子肽类例如爪蟾抗菌肽和培西加南也是对抗广谱生物体的有效的抗生素，并且已经开发为治疗糖尿病足溃疡的局部抗生素。
值得注意的是存在于这些抗微生物“杀灭”化合物中的疏水性和阳离子残基的引入，不局限于生物被膜破坏剂的严格氢键供体-受体的模式。因此，进行了初始研究，以研究将简单的疏水主链与阳离子尾巴组合以获得具有抑制生物被膜形成、断裂已形成的生物被膜和杀灭新出现的浮游细菌的能力的分子的应用。该项研究从合成苄基取代的聚胺开始(图25)。从已知的单-Boc保护的二氨基丙烷和市场可获得的醛类(苯甲醛、间苯二甲醛和1,3,5-均苯三甲醛)直接进行二氨基丙烷取代的主链合成，以提供CZ-4、12、32。该三步合成方法经还原胺化和Boc基团的酸去除来进行。值得注意的是，不需要纯化，直至HCl盐的最终重结晶。去甲精脒系列(CZ-7、25、52)可以按照类似的方法从单-Boc保护的去甲精脒制备。值得注意地是，不需要纯化，直至HCl盐的最终重结晶，其使得这些化合物可在至少～10g规模下容易制备。
在某些情况下，疏水性主链上聚胺链的数量增加可系统性地增强活性。例如，二氨基丙烷的单链加至苄基主链上(CZ-4,图25)，对抗MRSA的最低抑制浓度(MIC；如临床和实验室标准协会(CLSI)所定义)高于1,200μg/mL，而两条链将MIC降至300μg/mL(CZ-12)，且三条链将其进一步降至45μg/mL(CZ-32)。类似地，单个去甲精脒链连接至苄基主链(CZ-7,图25)，对抗MRSA的MIC高于1,200μg/mL。通过添加第二个去甲精脒链(CZ-25)，MIC是45μg/mL。连接第三个去甲精脒链(CZ-52)，MIC变为3μg/mL。
与本项目其它目的同时，还将继续集中于合成的尝试以利于该趋势，并产生具有提高效能的相关的化学型(例如具有四个聚胺链的化合物)。这期望例如通过Pd(II)介导的5-溴间苯二甲醛的二聚作用并随后经还原胺化来完成(图26)。
实施例7
生物被膜修复及去除的化学物质的评价
进行一系列实验以研究生物被膜修复与去除的化学物质对通常与人为加热和冷却水系统相关的模拟的多物种生物被膜的影响。
成功的标准是证实这些化学物质：
(1)以比现存的水处理化学物质所能达到的更大限度的从铜、软钢、镀锌钢和不锈钢基质上去除多物种生物被膜。
(2)当以最佳浓度使用时不会侵占性地腐蚀该金属基质。
(3)避免与现存的用于使结垢最小化处理的化学物质的物质相容性问题，并防止该人为加热和冷却系统的金属部分腐蚀。
金属检测片上的生物被膜产生
正常情况下，属于假单胞菌属的单种培养的细菌用于研究在不同热交换器表面和基质上在变化的流动条件下的生物被膜的物理和机械特性。但是，为了更加准确地代表真实环境中所发现的条件，使用了全部都是天然出现的土壤细菌的荧光假单胞菌和恶臭假单胞菌与0.1％的NCH3010枯草芽孢杆菌、NCH3032枯草芽孢杆菌、NCH3016藓样芽胞杆菌和NCH3040苏云金芽孢杆菌的混合物在一起的混合物。该微生物以小片从Eco-Bionics提供，并且每个小片包含通过加水产生活动生长的细菌的起始培养物及适合的营养素。
该试验性实验方法是单一试管方法的改良版本。使用围绕连续搅拌罐反应器设计的生物被膜反应器来将生物被膜生长在金属检测片上(图21)。在操作反应池以前，将单个组件拆解，浸渍在10％漂白溶液中，然后在热肥皂水中擦洗，并在蒸馏水中冲洗。清洁后，将该搅拌罐反应器中装入2升去离子水，并将20g自由流动的小片加入该水中。将检测片置于检测片支撑杆上，其随后插入该自由流动小片的溶液中。将反应器运行6天，该自由流动小片的溶液每2天替换一次。
视觉观察到生物被膜生长，并照相记录。为了对金属检测片上形成的生物被膜结构中存在的活微生物定量(参见图17，在基质上形成的常规生物被膜的实例)，将覆盖生物被膜的检测片从反应器中移出，并用灭菌的缓冲液轻轻冲洗以除去任何表面上的松散残渣。随后，将检测片转移至装有40ml磷酸盐缓冲溶液(PBS)的容器中，并涡旋30秒，然后置于超声浴(Branson模型3200)中持续30秒。超声后，将装有缓冲液和检测片的容器移出，并再次涡旋30秒，然后放回超声浴中再处理30秒。第三次和最后的涡旋步骤确保了粘附的生物被膜完全被去除。移除生物被膜的操作后，将PBS溶液在胰蛋白酶解大豆琼脂(TSA)平板上连续稀释，平板在30℃孵育直至36小时，然后计数。
将生物被膜检测片与高、中和低浓度的产物(基于推荐的给药速率)接触预定的时间。处理后，将该检测片移出，并对洗脱液和处理溶液进行测定以对活的细菌计数。将用以除去生物被膜的标准分散剂与以推荐的标签使用浓度使用的标准杀生物剂(氧化和非氧化的)一起用作对照。
腐蚀试验
用常规自来水中的标准抗腐蚀剂产品和钙沉淀产品制备上述试验中所用的相同浓度的处理溶液，并在标准腐蚀试验中检测。将该溶液加入连续搅拌两周的处理罐中，然后移出检测片，并用标准腐蚀试验方法对腐蚀进行分析。对于软钢腐蚀率低于3.0mpy且对于铜低于0.2mpy被认为无腐蚀。用于生物被膜去除的标准分散剂与以推荐标签使用浓度使用的标准杀生物剂(氧化和非氧化的)一起用作对照。
结论
我们已经能够确定具有对抗铜绿假单胞菌生物被膜活性的聚胺化合物的最低的量。一般而言，该聚胺化合物对杆菌比铜绿假单胞菌效果好，因此对铜绿假单胞菌有活性的化合物也可能对杆菌有活性。
这些制剂在PBS、水或培养基中制备。
实施例8
MIC、MBEC和EBEC分析方法
为了测定本发明化合物的MIC，使用以下方法。
制备鲍氏不动杆菌的0.5马克法兰氏标准。0.5马克法兰氏标准是包含约7.5x107CFU/mL的液体样品的浊度的量度。将该0.5马克法兰氏标准在CAMHB中稀释，并将50μL培养基加入96孔板的孔中。此外，将包含所需浓度抗生素的50μLCAMHB加入孔中，达到终体积100μL和终浓度约5x104CFU/孔(其等同于约5x105CFU/mL)。每孔包含所需量的CZ化合物以试验性地检测MIC。将每个96孔板在37℃孵育24小时。将各孔的内容物涂布于胰蛋白酶解大豆琼脂(TSA)上。将该TSA平板在37℃孵育24小时，然后对CFU的数量进行计数，并用于计算与不同浓度的化合物接触后剩余的CFU/mL。针对抗生素的每种浓度将该方法重复n＝8次。在24小时内将细菌从105CFU/mL减至102CFU/mL的CZ化合物的浓度被认定为MIC。
为了检测MBEC，使用了由Innovotech提供的先前已知为Calgary生物被膜装置的MBEC接种托盘。在该装置中，生物被膜生长在96个连接在盖子上的聚苯乙烯桩的表面。将这些桩插入平底的96孔板内。在该实例中，分子的MBEC定义为在24小时内将约106CFU/桩减至约102CFU/桩所需的化合物浓度。
按照生产商的指示，通过首先制备鲍氏不动杆菌的0.5马克法兰氏标准，将生物被膜生长在每个桩的表面上。将0.5马克法兰氏标准在CAMHB培养基中1:100稀释。在平底96孔板的各个孔内，移液150μL的培养基。将该平板在100rpm下振摇24小时。将所述桩置于在每孔中具有200μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)的单独的平底96孔板中10秒，以除去未粘附的细胞。然后将该盖子置于每孔装有200μL不同浓度抗生素的96孔板中。将该板在37℃孵育24小时，然后将100μL培养基涂布于TSA上。将TSA平板在37℃孵育24小时，并对CFU的数量计数以计算CFU/桩。
除了测定化合物对抗浮游细菌和低数量生物被膜的MIC和MBEC之外，还测定本发明化合物对抗高数量生物被膜的效能。为了进行该实验，使用膜生物被膜反应器将生物被膜生长在PEEK膜表面(Williams,D.L.,Haymond,B.S.&Bloebaum,R.D.UseofdelrinplasticinamodifiedCDCbiofilmreactor.ResJMicrobiol6,425-429(2011)；Williams,D.L.,Woodbury,K.L.,Haymond,B.S.,Parker,A.E.&Bloebaum,R.D.AmodifiedCDCbiofilmreactortoproducematurebiofilmsonthesurfaceofPEEKmembranesforaninvivoanimalmodelapplication.CurrMicrobiol62,1657-1663(2011)；Williams,D.L.等人,InVivoEfficacyofaSilicone-CationicSteroidAntimicrobialCoatingtoPreventImplant-RelatedInfection.Biomaterials33,8641-8656(2012)；Williams,D.L.等人,Experimentalmodelofbiofilmimplant-relatedosteomyelitistotestcombinationbiomaterialsusingbiofilmsasinitialinocula.JBiomedMatResA100,1888-1900(2012))。该反应器与CDC生物被膜反应器类似，但生物被膜不是生长于检测片表面，该反应器是调整为支撑PEEK膜。简言之，为了在该系统中生长生物被膜，将500mL脑心浸液(BHI)培养基用1mL的0.5马克法兰氏标准接种。将该反应器置于设定在34℃的热平板上，所述细菌在分批条件下生长24小时。然后将10％BHI以6.94mL/min的速率流过该反应器持续另外24小时。按照该方案，生物被膜通常生长至109CFU/PEEK膜。将PEEK膜移出，置于2mL含有所需浓度的试验化合物的CAMHB中。EBEC定义为24小时内将生物被膜从约109CFU/PEEK膜减至约102CFU/PEEK膜所需的抗生素浓度。
MIC、MBEC和EBEC分析
为了检测试验化合物和常规抗生素的MIC，使用将MIC定义为24小时内将溶液中的细菌数量从105菌落形成单位(CFU)/mL降至102CFU/mL所需的抗生素浓度的方案。试验化合物以及所选择抗生素的MIC如表4中所提供。与上文所提到的一致，这些数据指示随着连接在疏水性主链上聚胺链数量的增加，MIC降低，说明其具有更强的抗微生物潜能。CZ-7具有一个去甲精脒链，CZ-25具有两个去甲精脒链，而CZ-52具有三个连接的链(图25)。
通过增加连接到主链的聚胺链的数量、同时还调整主链的疏水性使抗微生物活性增强的趋势显示了对鲍氏不动杆菌的有前景的活性，更尤其是在CZ-58的情况下(图27)。下文的分析显示本发明的化合物具有相对于当前治疗(例如多粘菌素B)而言增强的效能。
使用由Innovotech提供的MBEC接种托盘来收集MBEC数据。在这些初步结果中MBEC定义为24小时内将105或106CFU/桩减至102CFU/桩所需的抗生素浓度。MBEC数据如表4中所示。
表4:CZ化合物及常规抗生素的MIC、MBEC和EBEC。数据以μg/mL和μM浓度报告。
收集EBEC数据以测定CZ-52、CZ-58和常规抗生素对抗包含约109CFU的生长在聚醚醚酮(PEEK)膜表面的高数量生物被膜的效能。结果如表4中所示。EBEC数据显示出CZ-52与万古霉素之间效能的惊人差异(表4)。在25,000μg/mL，万古霉素不具有将MRSA生物被膜减少甚至1log10单位的能力。相反，在250μg/mL，CZ-52能够在24小时内将MRSA生物被膜减少超过7个log10单位。尽管CZ-58对MRSA与对鲍氏不动杆菌相比MIC较低，但在EBEC试验中CZ-58具有对鲍氏不动杆菌生物被膜比MRSA生物被膜更强的活性。多粘菌素B对鲍氏不动杆菌的EBEC比MIC高1,000倍，而CZ-58的EBEC比MIC仅高～13倍。尽管CZ-58的MIC相比常规抗生素的MIC“高”，但是对生物被膜的效能是有前景的。
表5提供了多种化合物对抗MRSA、铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌的MIC结果。
+＝MIC>100μM。
++＝100μM≥MIC≥50μM。如果100≥n≥50，“>nμM”或“<nμM”的MIC结果还指定为++。
+++＝50μM>MIC。如果n<50，“>nμM”或“<nμM”的MIC结果还指定为+++。
表5:CZ化合物的MIC。
实施例9
生物被膜分散
本发明的化合物例如CZ25、CS-58和CS-52具有优秀的分散特性。为了检测分散，将每种分离物的生物被膜在CDC生物被膜反应器中生长于市售纯钛(Ti)检测片(1/2”直径x1/8”高度)的表面。该反应器的生长条件与膜生物被膜反应器的一样。当生物被膜生长48小时后，将每个Ti检测片在无菌下移出，置于2mL阳离子调整MuellerHinton培养基(CAMHB)中2小时。该CAMHB具有0.25％(2.5mg/mL)CZ-25或CZ-52的终浓度。每个化合物检测n＝3次。
接触2小时后，将每个检测片固定于0.25％戊二醛中24小时，用3x10min改变的浓度升高的乙醇(70％、95％、100％)脱水。将各个检测片的一端进行碳包衣，并用JEOLJSM-6610SEM成像，以直接观察该检测片的表面，确定CZ化合物与未处理的阳性对照相比分散生物被膜的能力。当与未处理的对照比较时，数据显示CZ-25、CZ-52和CZ-58具有从物质表面分散生物被膜的能力(图17)，因此剩余了单层细胞或减少的群落。
图17提供了Ti检测片与暴露于CZ-25(左)、CZ-52(中)或仅有水(右)的MRSA生物被膜的SEM图像。化合物CZ-25和CZ-52证实具有分散生物被膜主体的能力，因此细胞单层存留于Ti的表面。那些仅用水处理的样品具有生物被膜群落，存留于该检测片的全部区域。
实施例10
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐[化合物VII-2]
该聚胺化合物(VII-2)是按照流程7所示合成。将去甲精脒与二碳酸二叔丁酯化合物反应得到N-Boc保护的去甲精脒，其按照如下方法：将去甲精脒(27.2g,207.7mmol,3.0当量)在THF溶剂(1000mL)的溶液中在0℃下历经两小时逐滴加入二碳酸二叔丁酯(18.1g,83.1mmol,1当量)。在加入过程中，该溶液从澄清变为浑浊白色。加完后，将反应混合物在室温下搅拌12小时。蒸发THF溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2(250mL)中，用水(250mL)洗涤。将所得水层用CH2Cl2洗涤(4x100mL)。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到Boc-保护的胺，为澄清的粘稠液体。
流程7
将苯-1,3-二甲醛与至少2当量的N-Boc保护的去甲精胺在分子筛和甲醇溶剂的存在下反应，得到对应的聚酰胺产物，随后将其用硼氢化钠(NaBH4)还原生成N-Boc保护的聚胺化合物VII-2a，使用如下方法：向搅拌中的分子筛(100mg)在MeOH溶剂(25mL)的溶液中加入苯-1,3-二甲醛(0.78g,5.87mmol,1当量)，然后加入Boc-保护的胺(2.71g,11.74mmol,2当量)。将该溶液在室温下搅拌12小时。室温下通过加入NaBH4(0.89g,23.48mmol,4当量)将新形成的亚胺猝灭，然后将该溶液再搅拌一小时。将该溶液经硅藻土垫过滤，并将溶剂真空蒸发，得到褐色油状物。将该粗的混合物溶于EtOAc(100mL)中，并用10％NaOH(100mL)洗涤。所得NaOH进一步用EtOAc洗涤(50mLx1)。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的Boc-保护的产物。
通过将化合物VII-2a进行酸水解，将聚胺化合物VII-2a末端胺上的Boc-保护基团脱保护，以生成聚胺化合物(VII-2)，使用以下方法：将粗的Boc-保护的产物加入HCl在MeOH(100mL)的搅拌中的溶液中，并放置一小时。真空蒸发溶剂，得到白色至灰白色固体，将其在MeOH中重结晶，得到聚胺化合物(VII-2)，为白色固体至灰白色固体(30％产率)。1HNMR(500MHz,D2O):7.60(s,4H),4.33(s,4H),3.26-3.18(m,12H),3.12(t,J＝8Hz,4H),2.21-2.08(m,8H)。
实施例11
制备N1,N1'-(((1,3-亚苯基二(亚甲基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺)盐酸盐[化合物VII-2C]
聚胺化合物(VII-2C)可以按照流程8所示合成。将苯-1,3-二甲醛与至少2当量的N,N-二甲基去甲精脒在分子筛和甲醇溶剂的存在下反应，得到对应的聚酰胺产物，随后将其用硼氢化钠(NaBH4)还原，生成聚胺化合物VII-2B，使用以下方法：向分子筛(100mg)在MeOH溶剂(25mL)的搅拌中的溶液中加入苯-1,3-二甲醛(0.78g,5.87mmol,1当量)，然后加入N,N-二甲基去甲精脒(2.71g,11.74mmol,2当量)。将该溶液在室温下搅拌12小时。在室温下通过加入NaBH4(0.89g,23.48mmol,4当量)将该新形成的亚胺猝灭，然后将该溶液再搅拌一小时。将该溶液经硅藻土垫过滤，并将溶剂真空蒸发，得到褐色油状物。将该粗的混合物溶于EtOAc(100mL)，并用10％NaOH(100mL)洗涤。将所得NaOH溶液进一步用EtOAc洗涤(50mLx1)。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到聚胺化合物VII-2B。
流程8
将粗的聚胺化合物VII-2B加入搅拌中的HCl在MeOH溶剂(100mL)的溶液中，并放置一小时。真空蒸发溶剂，得到白色至灰白色固体，将其在MeOH中重结晶，得到聚胺化合物VII-2C，以约30％产率，为白色固体至灰白色固体。1HNMR(500MHz,D2O):7.59(s,4H),4.24(s,4H),3.29-3.15(m,16H),2.91(s,12H),2.21-2.15(m,8H)。
实施例12
制备N-苄基-1,12-十二烷基二胺(V-1)
聚胺化合物(V-1)可以按照流程9中所示从1,12-十二烷基二胺经途径[A]或[B]合成。
流程9
在合成途径[A]中，将N-Boc保护的-1,12-十二烷基二胺与苄基氯在碱和溶剂的存在下反应，得到对应的聚酰胺化合物V-1a。在合成途径[B]中，N-Boc保护的-1,12-十二烷基二胺如实施例10中所述制备，如下：向胺(27.2g,207.7mmol,3.0当量)在THF溶剂(1000mL)的溶液中在0℃下历经两小时逐滴加入二碳酸二叔丁酯(18.1g,83.1mmol,1当量)。加入过程中，该溶液从澄清变为浑浊白色。加完后，将反应混合物在室温下搅拌12小时。蒸发THF溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2(250mL)中，用水(250mL)洗涤。将所得水层用CH2Cl2洗涤(4x100mL)。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到N-Boc保护的-1,12-十二烷基二胺，为澄清的粘稠液体。
将该N-Boc保护的-1,12-十二烷基二胺与苯甲醛在分子筛和甲醇溶剂的存在下反应，得到对应的聚酰胺产物，随后将其用硼氢化钠(NaBH4)还原，生成N-Boc保护的聚胺化合物V-1a，使用以下方法：向分子筛(100mg)在MeOH溶剂(25mL)的搅拌中的溶液中加入苯甲醛(0.78g,5.87mmol,1当量)，然后加入N-Boc保护的-1,12-十二烷基二胺(1.36g,5.87mmol,1当量)。将该溶液在室温下搅拌12小时。在室温下通过加入NaBH4(0.89g,23.48mmol,4当量)将该新形成的亚胺猝灭，然后将该溶液再搅拌一小时。将该溶液经硅藻土垫过滤，并将溶剂真空蒸发，得到褐色油状物。将该粗的混合物溶于EtOAc(100mL)，并用10％NaOH(100mL)洗涤。将所得NaOH溶液进一步用EtOAc洗涤(50mLx1)。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到N-Boc保护的聚胺化合物V-1a。
通过用酸处理化合物V-1a将聚胺化合物V-1a末端胺上的Boc-保护基团脱保护，以生成聚胺化合物(V-1)，使用以下方法：将粗的N-Boc保护的聚胺化合物V-1a加入HCl在MeOH(100mL)的搅拌中的溶液中，并放置一小时。真空蒸发溶剂，得到白色至灰白色固体，将其在MeOH中重结晶，得到聚胺化合物(V-1)，约30％产率，为白色固体至灰白色固体。1HNMR(500MHz,D2O):7.42(s,5H),4.15(s,2H),3.26(p,J＝1.5Hz,2H),2.96-2.89(m,4H),1.63-1.56(m,4H),1.28-1.21(m,14H)。
实施例13
制备1,3,5-三-[N-(3-氨基丙基)-甲基胺]-苯(VI-1)
聚胺化合物(VI-1)按照流程10中所示合成。
流程10
将1,3-二氨基丙烷与二碳酸二叔丁酯化合物反应，得到N-Boc-1,3-二氨基丙烷，使用以下方法：0℃下向胺(27.2g,207.7mmol,3.0当量)在THF溶剂(1000mL)的溶液中历经两小时逐滴加入二碳酸二叔丁酯(18.1g,83.1mmol,1当量)。加入过程中，该溶液从澄清变为浑浊白色。加完后，将反应混合物在室温下搅拌12小时。将该THF溶剂蒸发，并将残余物溶于CH2Cl2(250mL)，用水洗涤(250mL)。将所得水层再次用CH2Cl2洗涤(4x100mL)。有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到N-Boc-1,3-二氨基丙烷，为澄清粘稠液体。
将苯-1,3,5-三甲醛与至少3当量的N-Boc保护的1,3-二氨基丙烷在分子筛和甲醇溶剂的存在下反应，得到对应的聚酰胺产物，将其随后用硼氢化钠(NaBH4)还原，生成N-Boc保护的聚胺化合物VI-1a，使用以下方法：向搅拌中的分子筛(100mg)在MeOH溶剂(20mL)的溶液中加入苯-1,3,5-三甲醛(64mg,0.39mmol,1当量)，然后加入N-Boc保护的1,3-二氨基丙烷(222mg,1.19mmol,3当量)。将该溶液在室温下搅拌12小时。室温下通过加入NaBH4(90mg,2.38mmol,6当量)将新形成的亚胺猝灭，然后将该溶液再搅拌一小时。将该溶液经硅藻土垫过滤，并将溶剂真空蒸发，得到褐色油状物。将该粗的混合物溶于EtOAc(100mL)，并用10％NaOH(100mL)洗涤。将所得NaOH进一步再次用EtOAc洗涤(50mLx1)。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到N-Boc保护的聚胺化合物VI-1a。
通过用酸处理化合物VI-1a将聚胺化合物VI-1a的末端胺上的Boc保护基团脱保护，使用以下方法：将粗的聚胺化合物VI-1a加入搅拌中的HCl在MeOH溶剂(100mL)的溶液中，并放置一小时。真空蒸发溶剂，得到白色至灰白色固体，将其在MeOH溶剂中重结晶，得到聚胺化合物VI-1，产率约30％，为白色固体至灰白色固体。
实施例14
制备N1,N1',N1”-(苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(N3-异丙基丙烷-1,3-二胺)(HCl)(VII-4C)
聚胺化合物(VII-4C)可按照流程11中所示合成。
流程11
将苯-1,3,5-三甲醛与至少3当量的N,N-二甲基去甲精脒在分子筛和甲醇溶剂的存在下反应，得到对应的聚酰胺产物，随后将其用硼氢化钠(NaBH4)还原，生成N-Boc保护的聚胺化合物VII-4B，使用以下方法：向搅拌中的分子筛(100mg)在MeOH溶剂(20mL)的溶液中加入苯-1,3,5-三甲醛(64mg,0.39mmol,1当量)，然后加入N,N二甲基去甲精脒(222mg,1.19mmol,3当量)。将该溶液在室温下搅拌12小时。室温下通过加入NaBH4(90mg,2.38mmol,6当量)将新形成的亚胺猝灭，然后将该溶液再搅拌一小时。将该溶液经硅藻土垫过滤，并将溶剂真空蒸发，得到褐色油状物。将该粗的混合物溶于EtOAc(100mL)，并用10％NaOH(100mL)洗涤。将所得NaOH溶液进一步再用EtOAc洗涤(50mLx1)。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的N-Boc保护的聚胺化合物VII-4B。
将聚胺化合物VII-4B加入搅拌中的HCl在MeOH溶剂(100mL)的溶液中，并放置一小时。真空蒸发溶剂，得到聚胺化合物VII-4C，为粘稠液体，约30％产率。1HNMR(500MHz,D2O):7.68(s,3H),4.35(s,6H),3.41(p,J＝6.5Hz,3H),3.23(t,J＝7.5Hz,6H),3.14-3.07(m,6H),2.14-2.11(m,6H),1.30(d,J＝6.5Hz,18H)。
实施例15
制备1,3-二-[N-(N'-3-氨基丙基)丙基-3-胺)-甲基胺]-苯(VII-2)
该聚胺化合物(VII-2)可以如流程12中所示合成。将N-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺(即去甲精脒)与二碳酸二叔丁酯化合物反应，得到N-Boc保护的去甲精脒化合物。将苯-1,3,5-三甲醛与至少3当量的N-Boc保护的去甲精脒化合物在分子筛和甲醇溶剂的存在下反应，得到对应的聚酰胺产物，随后将其用硼氢化钠(NaBH4)还原，生成N-Boc保护的聚胺化合物VII-2a。使用以下方法：向搅拌中的分子筛(100mg)在MeOH溶剂(20mL)的溶液中加入苯-1,3,5-三甲醛(64mg,0.39mmol,1当量)，然后加入N-Boc保护的去甲精脒化合物(222mg,1.19mmol,3当量)。将该溶液在室温下搅拌12小时。通过加入NaBH4(90mg,2.38mmol,6当量)将新形成的亚胺猝灭，然后将该溶液再搅拌一小时。将该溶液经硅藻土垫过滤，并将溶剂真空蒸发，得到褐色油状物。将该粗的混合物溶于EtOAc(100mL)，并用10％NaOH(100mL)洗涤。将所得NaOH进一步再次用EtOAc洗涤(50mLx1)。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的N-Boc保护的聚胺化合物VII-2a。
流程12
通过用酸处理化合物VII-2a将聚胺化合物VII-2a的末端胺上的保护基团脱保护，以生成聚胺化合物(VII-2)，使用以下方法：将粗的聚胺化合物VII-2a加入搅拌中的HCl在MeOH溶剂(100mL)的溶液中，并放置一小时。将溶剂真空蒸发，得到白色至灰白色固体，将其在MeOH中重结晶，得到聚胺化合物VII-2，为白色固体至灰白色固体，30％产率。
实施例16
制备1,3-二-[N-3-氨基丙基]苯二酰胺(VIII-3)
聚胺化合物(VIII-3)可按照流程13中所示合成。
流程13
将苯-1,3-二甲酰氯与至少2当量的N-Boc保护的1,3-二氨基丙烷(如实施例4中所述制备)在三乙胺(NEt3)和二氯甲烷溶剂的存在下反应，得到对应的N-Boc保护的聚酰胺化合物VIII-3a。通过用酸(例如乙酰氯)在甲醇中处理化合物VIII-3a将聚胺化合物VIII-3a的末端胺上的Boc保护基团脱保护，生成聚胺化合物(VIII-3)。
实施例17
制备二醛芳基起始原料的通用方法
聚胺化合物的醛前体可以按照一般合成流程14的钯偶联方法生成。
一般合成流程14
试剂：(a)5:1DME/H2O,Pd(PPh3)4,K2CO3
该方法的具体实例如以下实施例中所述，例如实施例68。
实施例18
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物(CZ-25)
步骤1：(((((1,3-亚苯基二(亚甲基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯。将间苯二甲醛(1.07g,7.99mmol)和MeOH(50mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.69g,16.0mmol)，并将反应混合物搅拌24小时。分批加入硼氢化钠(1.21g,32.0mmol)，并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并加入NaOH水溶液(10％,150mL)和EtOAc(150mL)。分离各层，将水层用EtOAc(150mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物。中间体不经进一步纯化继续使用。
步骤2:N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)：向从步骤1中得到的粗的(((((1,3-亚苯基二(亚甲基))二(氮烷二基))-二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯中加入HCl的甲醇溶液(150mL,1.0M)。将反应混合物搅拌2小时，并减压浓缩。经真空过滤收集固体，并将其用Et2O(30mL)和热MeOH(30mL)洗涤，得到所需产物(1.1g,56％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δppm7.62(s,4H),4.36(s,4H),3.28-3.21(m,12H),3.15(t,J＝8.0Hz,4H),2.23-2.11(m,8H)。13CNMR(125MHz,D2O)131.4,131.3,131.1,130.2,50.8,44.7,44.6,44.1,36.5,23.6,22.6.LRMS[M+H]+365.3。
实施例19
制备N1-苄基丁烷-1,4-二铵氯化物(CZ-3)
实施例19是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.52(s,5H),4.26(s,2H),3.15(t,J＝8Hz,2H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),1.86-1.74(m,4H).13CNMR(125MHz,D2O)130.6,129.9,129.7,129.2,51.0,46.3,38.8,23.9,22.7.LRMS[M+H]+179.2。
实施例20
制备N1-苄基丙烷-1,3-二胺(CZ-4)
实施例20是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.49(五重峰,J＝3Hz,5H),4.26(s,2H),3.17(t,J＝8Hz,2H),3.07(t,J＝8Hz,2H),2.09(五重峰,J＝7.5Hz,2H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ130.6,129.9,129.8,129.4,51.4,44.1,36.7,23.9。LRMS[M+H]+291.3。
实施例21
制备N1-苄基十二烷-1,12-二胺盐酸盐(CZ-5)
实施例21是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和(12-氨基十二烷基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例22
制备N1-(3-(苄基氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(CZ-6)
实施例22是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和N1-(3-氨基丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.41(s,5H),4.18(s,2H),3.20-3.08(m,8H),2.83(s,6H),2.15-2.03(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)131.0,130.5,130.4,129.9,54.8,51.8,45.3,45.1,44.5,43.5,23.2,21.8。
实施例23
制备N1-(3-氨基丙基)-N3-苄基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(CZ-7)
实施例23是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.49(s,5H),4.25(s,2H),3.20-3.15(m,6H),3.11(t,J＝8Hz,2H),2.17-2.07(m,4H).13CNMR(125MHz,D2O)δ130.3,129.8,129.7,129.2,51.2,44.6,44.6,43.8,36.5,23.7,22.6。LRMS[M+H]+222.2。
实施例24
制备N1-苄基己烷-1,6-二胺盐酸盐(CZ-9)
实施例24是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例25
制备N1-苄基-N1,N12,N12-三甲基十二烷-1,12-二胺盐酸盐(CZ-10)
实施例25是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和N1,N1,N12-三甲基十二烷-1,12-二胺制备。
实施例26
制备N1-苄基-N1,N12,N12-三甲基十二烷-1,12-二胺盐酸盐(CZ-11)
实施例26是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和十二烷-1,12-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O+CD3OD)δ7.53(s,10H),4.24(s,4H),3.04(t,J＝8.5Hz,4H),1.77-1.70(m,4H),1.42-1.28(m,16H)。13CNMR(125MHz,D2O+CD3OD)δ131.0,129.8,129.6,129.3,50.9,47.0,29.2,29.1,28.7,26.2,25.7。
实施例27
制备N1-苄基-N1,N12,N12-三甲基十二烷-1,12-二胺盐酸盐(CZ-12)
实施例27是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从间苯二甲醛和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例28
制备N1-(3-甲氧基苄基)十二烷-1,12-二胺盐酸盐(CZ-13)
实施例28是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从3-甲氧基苯甲醛和(12-氨基十二烷基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),4.16(s,2H),3.82(s,3H),3.00-2.93(m,4H)。1.66-1.58(m,4H),1.32-1.22(m,16H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ158.4,131.5,129.8,121.6,114.5,114.3,54.7,49.8,46.1,38.7,27.8,27.7,27.4,25.9,24.8,24.5。
实施例29
制备N1-(3-氨基丙基)-N3-(3-(苄基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺盐酸盐(CZ-16)
实施例29是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和(3-((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.49(s,5H),4.27(s,2H),3.51-3.49(m,6H),3.27-3.14(m,6H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H),2.21-2.10(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ130.5,130.0,130.0,129.5,51.4,45.3,45.2,43.9,43.2,36.6,27.8,23.9,22.8。
实施例30
制备N1,N1'-((2,4,6-三甲基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(丙烷-1,3-二铵)氯化物(CZ-19)
实施例30是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从2,4-二(溴甲基)-1,3,5-三甲基苯和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例31
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(十二烷-1,12-二胺)盐酸盐(CZ-21)
实施例31是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从间苯二甲醛和(12-氨基十二烷基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.65(s,3H),4.36(s,4H),3.11(t,J＝8.0Hz,4H),3.06(t,J＝7.5Hz,4H),1.77-1.68(m,8H),1.47-1.33(m,32H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ130.4,129.9,129.7,128.9,49.0,45.6,38.2,27.3,27.3,27.2,27.1,26.9,26.8,25.4,24.4,24.3,24.0。LRMS[M+H]+503.5。
实施例32
制备(3-(((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)甲醇盐酸盐(CZ-22)
实施例32是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从间苯二甲醛和N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺制备。
实施例33
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(己烷-1,6-二胺)盐酸盐(CZ-26)
实施例33是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从间苯二甲醛和(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例34
制备(((((1,3-亚苯基二(亚甲基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(CZ-27)
实施例34是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯甲醛和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例35
制备N1,N1',N1”-(苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-32)
实施例35是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯-1,3,5-三甲醛和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例36
制备N1,N1',N1”-(苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(己烷-1,6-二胺)盐酸盐(CZ-33)
实施例36是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯-1,3,5-三甲醛和(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例37
制备N1,N1'-(((1,3-亚苯基二(亚甲基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-43)
实施例37是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从间苯二甲醛和N1-(3-氨基丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.57(s,4H),4.31(s,4H),3.28-3.14(m,16H),2.91(s,12H),2.20-2.10(m,8H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ132.1,131.9,131.8,130.9,54.8,51.5,45.3,45.1,44.8,43.5,23.3,21.9。
实施例38
制备N1,N1',N1”-(苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-46)
实施例38是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯-1,3,5-三甲醛和N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺制备。
实施例39
制备(3,5-二(((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)-甲醇盐酸盐(CZ-53)
实施例3是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从5-(羟基甲基)间苯二甲醛和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.57(s,2H),7.55(s,1H),4.72(s,2H),4.35(s,4H),3.26-3.19(m,12H),3.13(t,J＝7.5Hz,4H),2.21-2.09(m,8H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.8,132.0,130.7,130.0,63.2,51.0,44.9,44.8,44.4,36.7,23.9,22.9。
实施例40
制备(((((苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(氮烷二基))三-(丙烷-3,1-二基))三(氮烷二基))三(丙烷-3,1-二基))三氨基甲酸三叔丁酯盐酸盐(CZ-54)
实施例40是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从苯-1,3,5-三甲醛和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例41
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-57)
实施例41是按照与实施例18(CZ-25)类似的方式从间苯二甲醛和(3-((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例42
制备3,3'-(间苯二酰基二(氮烷二基))二(丙-1-铵)氯化物(CZ-40)
步骤1:(5-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯。将间苯二甲酰氯(344mg,1.70mmol)、三乙胺(343mg,3.41mmol)和CH2Cl2(10mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(593mg,3.41mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将该混合物用NaOH水溶液洗涤(10％,50mL)，并分离各层。将水层用CH2Cl2萃取(2x50mL)，并合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化，得到所需产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2:3,3'-(间苯二酰基二(氮烷二基))二(丙-1-铵)氯化物。向从步骤1中得到的粗的(5-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯中加入HCl的甲醇溶液(150mL,1.0M)。将反应混合物搅拌2小时，并减压浓缩。经真空过滤收集固体，并用Et2O(30mL)和热MeOH(30mL)洗涤，得到所需产物(0.388g,56％)，为白色固体。
实施例43
制备N1,N1',N1”-(苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-52)
步骤1:(((((苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(氮烷二基))-三(丙烷-3,1-二基))三(氮烷二基))三(丙烷-3,1-二基))三氨基甲酸三叔丁酯。将苯-1,3,5-三甲醛(1.80g,11.04mmol)和MeOH(50mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入原甲酸三甲酯(165.6g,17.6mmol)和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.66g,33.1mmol)，并将反应混合物搅拌24小时。分批加入硼氢化钠(1.67g,44.2mmol)，并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并加入NaOH水溶液(10％,150mL)和EtOAc(150mL)。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(150mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物。该中间体不经进一步纯化继续使用。
步骤2：N1,N1',N1”-(苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。向从步骤1中得到的(((((苯-1,3,5-三基三(亚甲基))三(氮烷二基))三(丙烷-3,1-二基))三(氮烷二基))三(丙烷-3,1-二基))三氨基甲酸三叔丁酯中加入HCl的甲醇溶液(150mL,1.0M)。将反应混合物搅拌2小时，并减压浓缩。经真空过滤收集固体，并用Et2O(30mL)和热MeOH(30mL)洗涤，得到所需产物(5.6g,61％)，为白色固体。LRMS[M+H]+508.5。
实施例44
制备(3-((3-((3,5-二(((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)甲基)-苄基)氨基)丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(CZ-51)
实施例44是按照实施例43(CZ-52)类似的方式从苯-1,3,5-三甲醛和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例45
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物(CZ-58)
步骤1:[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛。将5-溴间苯二甲醛(40.0g,187.8mmol)(Med.Chem.Commun.,2012,3,763–770)、苯基硼酸(22.9g,187.8mmol)和碳酸钾(64.8g,469.5mmol)在DME/H2O(5:1,600mL)的溶液用N2冲扫5分钟。加入四(三苯基膦)钯(1.1g,0.9mmol)，并将反应混合物加热至90℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，并减压蒸发溶剂。经柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需产物(74％,29.1g)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm10.18(s,2H),8.37(d,J＝1.2Hz,2H),8.35(t,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.55-7.43(m,3H)。
步骤2：((((([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(氮烷二基))二-(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯。将[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛(3.62g,17.24mmol)和MeOH(100mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.96g,34.4mmol),并将反应混合物搅拌24小时。加入硼氢化钠(2.62g,69.0mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将溶剂减压除去，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,200mL)，并将该溶液用EtOAc萃取(200mL)。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取(200mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物。向从步骤2中得到的粗的N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物中加入HCl的甲醇溶液(150mL,1.0M)。将反应混合物搅拌2小时，并减压浓缩。经真空过滤收集固体，并用Et2O(30mL)和热MeOH(30mL)洗涤，得到所需产物(6.8g,60％)，为白色固体。1HNMR(D2O,500MHz)δppm7.85(s,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.56(m,3H),7.50-7.49(m,1H),4.38(s,4H),3.29(t,J＝8.0Hz,4H),3.23(q,J＝5.0Hz,8H),3.14(t,J＝8.0Hz,4H),2.25-2.19(m,4H),2.17-2.11(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)142.3,138.8,132.1,130.0,129.5,129.2,128.4,127.0,50.8,44.7,44.6,44.2,36.5,23.7,22.7。LRMS[M+H]+441.4。
实施例46
制备N1,N1'-((5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物(CZ-61)
实施例46是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。N1,N1'-((5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐:1HNMR(500MHz,D2O)δ7.72(s,2H),7.49(s,1H),7.15(s,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.95(s,2H),4.30(s,4H),3.21-3.12(m,8H),3.05(t,J＝8.0Hz,4H),2.17-2.02(m,8H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ148.1,147.6,142.3,133.3,132.2,130.8,129.7,129.6,129.4,121.1,109.0,107.5,101.6,51.0,44.8,44.8,44.4,36.6,23.9,22.8。
实施例47
制备N1,N1',N1”-([1,1'-联苯]-3,3',5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-62)
实施例47是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(3-甲酰基苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.96(s,2H),7.93-7.85(m,2H),7.71-7.61(m,J＝8.5Hz,3H),4.47(s,4H),4.44(s,2H),3.36-3.23(m,18H),3.17(t,J＝8.0Hz,6H),2.30-2.22(m,6H),2.20-2.13(m,6H)。LRMS[M+H]+584.5。
实施例48
制备N1,N1'-((2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,5-二基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-63)
实施例48是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、邻甲苯基硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.59(s,1H),7.56(d,J＝1.0Hz,2H),7.41-7.40(m,2H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.31(m,1H),4.38(s,4H),3.25(t,J＝7.5Hz,4H),3.20-3.18(m,8H),3.11(t,J＝8.0Hz,4H),2.25(m,3H),2.20-2.15(m,4H),2.14-2.07(m,4H))。13CNMR(125MHz,D2O)δ143.3,139.9,135.6,131.8,131.7,131.5,131.0,130.5,129.9,129.7,128.2,126.1,50.8,44.7,44.6,44.2,36.6,23.7,22.7。LRMS[M+H]+455.4。
实施例49
制备N1,N1'-((4'-吗啉代-[1,1'-联苯]-3,5-二基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-64)
实施例49是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(4-吗啉代苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例50
制备N1,N1',N1”-([1,1'-联苯]-3,4',5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-65)
实施例50是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(4-甲酰基苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.92(s,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,3H),4.43(s,4H),4.37(s,2H),3.31-3.28(m,6H),3.26-3.20(m,12H),3.14(t,J＝8.0Hz,6H),2.25-2.17(m,6H),2.16-2.10(m,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ141.6,140.1,132.2,130.6,130.4,129.7,127.8,50.8,44.7,44.6,44.2,36.5,23.7,22.7,22.6。LRMS[M+H]+584.5。
实施例51
制备N1,N1',N1”-((4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-3,3',5-三基)三(亚甲基))-三(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-66)
实施例51是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(3-甲酰基-4-异丙氧基苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.93(s,2H),7.88-7.82(m,2H),7.65(s,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),4.94-4.87(m,1H),4.47(s,4H),4.43(s,2H),3.39-3.28(m,18H),3.22(t,J＝8.0Hz,6H),2.33-2.18(m,12H),1.48(d,J＝6.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ158.9,143.9,134.8,133.8,132.9,132.6,132.3,131.8,122.7,117.0,84.4,74.5,53.5,49.6,47.3,47.3,47.0,46.9,46.7,39.2,26.3,25.3,25.2,23.9。LRMS[M+H]+642.5。
实施例52
制备N1,N1'-((4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-3,5-二基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-67)
实施例52是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(4-异丙氧基苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.81(s,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),4.78-4.72(m,1H),4.37(s,4H),3.28(t,J＝8.0Hz,4H),3.24-3.19(m,8H),3.13(t,J＝8.0Hz,4H),2.24-2.19(m,4H),2.17-2.09(m,4H),1.35(d,J＝6.0Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ157.0,141.8,132.0,131.8,129.4,129.0,128.3,116.8,71.6,50.8,44.6,44.6,44.1,36.4,23.6,22.6,21.0。
实施例53
制备N1,N1'-((5-(噻吩-2-基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-68)
实施例53是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(4-(噻吩-2-基)苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.90(s,2H),7.83(t,J＝1.0Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.53(s,1H),4.38(s,4H),3.27(t,J＝8.0Hz,4H),3.23-3.19(m,8H),3.13(t,J＝8.0Hz,4H),2.23-2.17(m,4H),2.15-2.09(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ139.9,137.1,132.2,129.6,128.7,127.7,125.9,122.3,50.8,44.7,44.6,44.1,36.5,23.7,22.6。LRMS[M+H]+447.3。
实施例54
制备N1,N1',N1”-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3,3',5-三基)三(亚甲基))三(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-69)
实施例54是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(3-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.93(s,2H),7.87(s,2H),7.61(s,2H),4.45(s,2H),4.38(s,4H),3.27-3.14(m,16H),3.10-06(m,8H),2.25-2.05(m,12H)。
实施例55
制备N1,N1'-((3',5'-二(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3,5-二基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-70)
实施例55是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ8.20(s,2H),8.07(s,1H),7.91(s,2H),7.69(s,1H),4.41(s,4H),3.30(t,J＝7.5Hz,4H),3.26-3.21(m,8H),3.14(t,J＝8.0Hz,4H),2.23-2.19(m,4H),2.17-2.10(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ140.6,139.7,132.4,131.5,131.2,129.9,127.5,124.4,122.2,50.7,44.7,44.6,44.3,36.5,23.7,22.6。LRMS[M+H]+577.3。
实施例56
制备N1,N1'-((5-(吡啶-4-基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-71)
实施例56是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、吡啶-4-基硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ8.87(d,J＝6.0Hz,2H),8.39(d,J＝6.5Hz,2H),8.15(s,2H),7.88(s,1H),4.47(s,4H),3.30(t,J＝8.0Hz,4H),3.24-3.19(m,8H),3.12(t,J＝8.0Hz,4H),2.24-2.19(m,4H),2.15-2.08(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ156.6,141.6,136.8,134.4,133.2,131.0,125.2,50.8,44.9,44.8,44.6,36.7,23.9,22.9。LRMS[M+H]+442.4。
实施例57
制备N1,N1'-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-72)
实施例57是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。LRMS[M+H]+472.4。
实施例58
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-73)
实施例58是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和(3-((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例59
制备N1,N1'-((5-苯氧基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-74)
步骤1：5-苯氧基间苯二甲酸二甲酯。将5-羟基间苯二甲酸酯(210mg,1.00mmol)、苯基硼酸(0.244g,2.0mmol)、乙酸铜(Il)(0.182mg,1.0mmol)和三乙胺(0.303mg,3.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在室温下在流通空气中搅拌38小时。加入另外的苯基硼酸(0.061mg,0.50mmol)，并将反应混合物在室温下于流通空气中搅拌。24小时后，将另外的苯基硼酸(0.061g,0.50mmol)和乙酸铜(0.020g,0.11mmol)加入反应混合物中，并将该混合物搅拌6小时。将该混合物用CHCl2(20mL)和HCl水溶液(10mL)稀释。分离有机层，用HCl水溶液、NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并减压浓缩。经柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需产物(0.200g70％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm8.42-8.41(m,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.05-7.01(m,2H),3.93(s,6H)。
步骤2:5-苯氧基间苯二甲醛。5℃下向5-苯氧基间苯二甲酸二甲酯(0.143g,0.50mmol)在甲苯(12mL)的溶液中逐滴加入红铝(60％甲苯溶液,0.673mL,2.0mmol)和1-甲基哌嗪(0.243mL,2.2mmol)在THF中的溶液，并将所得混合物搅拌2小时。将反应物用H2O(4mL)猝灭，并随后用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用H2O(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并随后减压浓缩。经快速柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需产物(0.094g,83％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm10.04(s,2H),8.08(s,1H),7.72(t,J＝1.5Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.09-7.06(m,2H)。
步骤3:((((((5-苯氧基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))-二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯。向5-苯氧基间苯二甲醛(0.060g,0.27mmol)和分子筛在MeOH的溶液中加入N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺(0.122g,0.53mmol)。将所得混合物搅拌18小时。分批加入硼氢化钠(0.020g,0.53mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。蒸发MeOH，并将该白色固体溶于EtOAc(10mL)中，并用NaOH水溶液(10％,4mL)洗涤。将水层用再次用EtOAc萃取(10mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到澄清油状物。将HCl的甲醇溶液(30mL,1.0M)加入所得的油状物中，并将反应混合物搅拌1小时。蒸发，并经真空过滤收集，得到白色固体，将其用热MeOH(25mL)洗涤，得到所需产物(0.064g,52％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(S,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(s,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),4.29(s,4H),3.25-3.18(m,12H),3.14(t,J＝8.0Hz,4H),2.21-2.10(m,8H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ158.2,155.6,133.3,130.3,124.8,120.5,119.7,119.3,50.5,44.7,44.6,44.2,36.5,23.7,22.6。LRMS[M+H]+457.4。
实施例60
制备N1,N1'-((4'-氟-[1,1'-联苯]-3,5-二基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-75)
实施例60是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(4-氟苯基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.80(s,2H),7.71-7.68(m,2H),7.56(s,1H),7.25(t,J＝9Hz,2H),4.37(s,4H),3.26(t,J＝8Hz,4H),3.19(q,J＝8Hz,8H),3.11(t,J＝7.5Hz,4H),2.22-2.07(m,8H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ162.9(d,244Hz),135.3(d,3Hz),132.3,130.1,129.7,129.1(d,8Hz),116.1(d,21Hz),51.1,44.9,44.8,44.4,36.7,23.9,22.9。LRMS[M+H]+459.4。
实施例61
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-77)
实施例61是按照与实施例45(CZ-58)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(丙烷-1,3-二胺)。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.82(s,2H),7.71-7.64(m,2H),7.54-7.41(m,4H),4.34(s,4H),3.22(t,J＝7.8Hz,4H),3.08(t,J＝7.5Hz,4H),2.11(五重峰,J＝7.5Hz,4H)。
实施例62
制备N1,N1'-((5-丁氧基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-76)
步骤1:5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯。将5-羟基间苯二甲酸二甲酯(0.40g,1.90mmol)、碳酸铯(1.30g,3.80mmol)和CH3CN(12mL)加入圆底烧瓶中，并搅拌15-30分钟。加入碘丁烷(0.42g,2.28mmol)，并将反应物搅拌16小时。将溶剂减压浓缩，并将反应混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2:(5-丁氧基-1,3-亚苯基)二甲醇。向5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯(0.51g,1.90mmol)在THF(16mL)的溶液中缓慢加入LiAlH4(0.40g,10.5mmol)。将反应混合物搅拌8小时。通过加入2NHCl水溶液(5mL)将反应物猝灭。将该混合物用Et2O(2x25mL)和EtOAc(2x25mL)萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物(0.24g)，为油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3:5-丁氧基间苯二甲醛。将(5-丁氧基-1,3-亚苯基)二甲醇(0.24g,1.15mmol)和CH2Cl2(10mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入PCC(0.74g,3.45mmol)，并将该反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。经柱色谱纯化(90％己烷/EtOAc)，得到所需产物(0.18g,44％,3步)，为白色半固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm9.99(s,2H),7.89(s,1H),7.58(s,2H),4.03(t,J＝6.6Hz,2H),1.77(五重峰,J＝6.6Hz,2H),1.47(六重峰,J＝7.2Hz,2H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δppm191.3,160.6,138.6,124.2,120.1,68.9,31.3,19.4,14.1。
步骤4:((((((5-丁氧基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(氮烷二基))-二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯。将5-丁氧基间苯二甲醛(0.80g,0.85mmol)和MeOH(15mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.39g,1.70mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.13g,3.40mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并加入NaOH水溶液(10％,50mL)和EtOAc(50mL)。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤5:N1,N1'-((5-丁氧基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。向从步骤4中得到的粗的((((((5-丁氧基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))-二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯中加入HCl的甲醇溶液(50mL,1.0M)。将反应混合物搅拌2小时，并减压浓缩。经真空过滤收集固体，并用Et2O(10mL)和热MeOH(10mL)洗涤，得到所需产物(0.27g,48％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δppm7.20(s,3H),4.30(s,4H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.26-3.20(m,12H),3.14(t,J＝7.5Hz,4H),2.22-2.10(m,8H),1.79(五重峰,J＝6.5Hz,2H),1.48(六重峰,J＝7.5Hz,2H),0.96(t,J＝7Hz,3H)。13CNMR(125MHz,D2O)159.2,132.9,123.5,117.3,68.8,50.8,44.7,44.6,44.1,36.5,30.3,23.7,22.6,18.5,13.0。LRMS[M+H]+437.4。
实施例63
制备N1,N1'-((5-((2-乙基己基)氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-81)
实施例63是按照实施例62(CZ-76)类似的方式从5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯、3-(溴甲基)庚烷和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。LRMS[M+H]+493.5。
实施例64
制备N1,N1'-((5-(2-乙基丁氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-90)
实施例64是按照实施例62(CZ-76)类似的方式从5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯、3-(溴甲基)戊烷和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.23(s,2H),7.22(s,1H),4.32(s,4H),4.06(t,J＝7.0Hz,2H),3.27-3.18(m,12H),3.15(t,J＝8.0Hz,4H),2.24-2.12(m,8H),1.72(m,J＝6.0Hz,1H),1.52-1.44(m,4H),0.94-0.91(m,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ159.6,132.9,123.5,117.5,71.43,50.8,44.7,44.6,44.1,40.1,36.5,23.7,22.6,10.3。LRMS[M+H]+465.4。
实施例65
制备N1,N1'-((5-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-95)
实施例65是按照实施例62(CZ-76)类似的方式从5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯、苄基溴和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.52(d,J＝7.0Hz,2H),7.49-7.41(m,3H),7.23(s,2H),7.20(s,1H),5.23(s,2H),4.29(s,4H),3.22-3.15(m,12H),3.13(t,J＝8.0Hz,4H),2.20-2.09(m,8H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ158.7,136.0,133.0,132.5,128.8,128.5,128.0,123.9,117.7,70.4,50.7,44.7,44.6,44.3,44.0,36.5,23.7,22.6。LRMS[M+H]+471.4。
实施例66
制备N1,N1'-((5-(环己基甲氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-101)
实施例66是按照实施例62(CZ-76)类似的方式从5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯、(溴甲基)环己烷和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.16(d,J＝7.5Hz,3H),4.27(s,4H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.23-3.09(m,16H),2.19-2.07(m,8H),1.83-1.66(m,6H),1.31-1.17(m,3H),1.10-1.05(m,2H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ131.4,131.2,131.1,130.2,50.8,47.9,44.6,44.6,44.2,44.1,30.9,28.1,28.1,25.6,25.4,22.6,21.9,13.3。
实施例67
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-83)
步骤1:[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛。将5-溴间苯二甲醛(40.0g,187.8mmol)、苯基硼酸(22.9g,187.8)和碳酸钾(64.8g,469.5mmol)在DME/H2O(5:1600mL)中的溶液用N2冲扫5分钟。加入四(三苯基膦)钯(1.1gmg,0.9mmol)，并将反应混合物加热至90℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤，并减压蒸发溶剂。经柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需产物(74％,29.1g)，为黄褐色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm10.18(s,2H),8.37(d,J＝1.2Hz,2H),8.35(t,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.55-7.43(m,3H)。
步骤2:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)。将[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛(0.66g,3.15mmol)和MeOH(50mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入N1-(3-氨基丙基)-N3-丁基丙烷-1,3-二胺(1.18g,6.31mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.48g,12.62mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,100mL)和EtOAc(100mL)，并将反应混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(100mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。向从步骤2中得到的粗的N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)用HCl的甲醇溶液(100mL,1.0M)酸化。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，经真空过滤收集固体，并用Et2O(50mL)和热MeOH(50mL)洗涤，得到所需产物(1.24g,51％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.83(s,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.55-7.52(m,3H),7.49-7.45(m,1H),4.35(s,4H),3.26(t,J＝7.5Hz,4H),3.21-3.16(m,8H),3.14(t,J＝8.0Hz,4H),3.05(t,J＝8.0Hz,4H),2.21-2.10(m,8H),1.65(五重峰,J＝7.0Hz,4H),1.37(六重峰,J＝8.0Hz,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.5,138.9,132.3,130.3,129.8,129.5,128.7,127.3,51.0,47.8,44.9,44.5,44.4,27.7,22.9,22.9,19.3,13.0。LRMS[M+H]+553.5。
实施例68
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-86)
方法1
步骤1:[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛。将5-溴间苯二甲醛(40.0g,187.8mmol)、苯基硼酸(22.9g,187.8)和碳酸钾(64.8g,469.5mmol)在DME/H2O(5:1600mL)中的溶液用N2冲扫5分钟。加入四(三苯基膦)钯(1.1gmg,0.9mmol)，并将反应混合物加热至90℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤，减压蒸发溶剂。经柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需产物(74％,29.1g)，为黄褐色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm10.18(s,2H),8.37(d,J＝1.2Hz,2H),8.35(t,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.55-7.43(m,3H)。
步骤2:((((([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(氮烷二基))-二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯。将[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛(3.62g,17.2mmol,1)和MeOH(100mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯(7.96g,34.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(2.62g,69.0mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,200mL)和EtOAc(200mL)，并将反应混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(200mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。向从步骤2中得到的粗的((((([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(氮烷二基))-二(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯用HCl的甲醇溶液(200mL,1.0M)酸化。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并经真空过滤收集固体，并用Et2O(50mL)和热MeOH(50mL)洗涤，得到所需产物(6.8g,60％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.85(s,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.56(m,3H),7.50-7.49(m,1H),4.38(s,4H),3.29(t,J＝8.0Hz,4H),3.23(q,J＝5.0Hz,8H),3.14(t,J＝8.0Hz,4H),2.25-2.19(m,4H),2.17-2.11(m,4H)。LRMS[M+H]+441.4。
步骤4:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)。向N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐中加入NaOH水溶液(10％,100mL)和75％CHCl3/异丙醇(100mL)。分离各层，并将水层用75％CHCl3/异丙醇(4x100mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
向圆底烧瓶中加入粗的N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)(3.5g,8.0mmol)和MeOH(50mL)。向该溶液中加入异丁醛(1.15g,15.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(1.2g,31.9mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,200mL)和EtOAc(200mL)，并将该混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(200mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤5:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。向粗的N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)中加入HCl的甲醇溶液(200mL,1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，经真空过滤收集固体，并用Et2O(50mL)和热MeOH(50mL)洗涤，得到所需产物，为白色固体(3.07g,50％)。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.87(s,2H),7.75(d,J＝7.5,2H),7.59-7.48(m,4H),4.39(s,4H),3.26(t,J＝8.0Hz,4H),3.21-3.12(m,12H),2.92(d,J＝7.0Hz,4H),2.21-2.10(m,8H),2.01(sept,J＝7.0Hz,2H),0.99(d,J＝7.0Hz,12H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.8,139.1,132.4,130.1,129.8,129.5,128.7,127.3,55.1,51.1,44.9,44.8,44.4,25.8,22.8,22.7,19.2。LRMS[M+H]+553.5。
方法1I
步骤1:[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛。将5-溴间苯二甲醛(40.0g,187.8mmol)、苯基硼酸(22.9g,187.8)和碳酸钾(64.8g,469.5mmol)在DME/H2O(5:1,600mL)中的溶液用N2冲扫5分钟。加入四(三苯基膦)钯(1.1gmg,0.9mmol)，并将反应混合物加热至90℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤，并减压蒸发溶剂。经柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需产物(74％,29.1g)，为黄褐色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm10.18(s,2H),8.37(d,J＝1.2Hz,2H),8.35(t,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.55-7.43(m,3H)。
步骤2:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)。将[1,1'-联苯]-3,5-二甲醛(3.03g,14.4mmol)和MeOH(60mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺(5.40g,28.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.55g,14.4mmol),并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,50mL)，并将反应混合物搅拌30分钟。将该溶液用CHCl3萃取(3x75mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3:N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐:向来自步骤2中的N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)加入HCl的甲醇溶液(75mL,2.0M)中。经真空过滤收集所得白色固体，并用最少量的MeOH和Et2O洗涤，并高真空下储存，得到所需产物(9.3g,89％)，为白色固体。
实施例69
制备3,5-二(((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯酚盐酸盐(CZ-87)
实施例69是按照实施例62(CZ-76)类似的方式从5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例70
制备(3',5'-二(((3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)(哌啶-1-基)甲酮盐酸盐(CZ-88)
实施例70是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、哌啶-1-基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基)甲酮和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.87(s,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.54-7.49(m,2H),4.37(s,4H),3.68(bs,2H),3.42-3.38(m,2H),3.26-3.13(m,12H),3.07(t,J＝7.8Hz,4H),2.20-2.01(m,8H),1.71-1.64(m,4H),1.58-1.49(m,4H)。LRMS[M+H]+552.4。
实施例71
制备1,1'-((([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(氮烷二基))二(丙烷-3,1-二基))二(四氢嘧啶-2(1H)-酮)盐酸盐(CZ-89)
实施例71是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸、1-(3-氨基丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.80(d,J＝6.5Hz,2H),7.71-7.68(m,2H),7.56-7.45(m,4H),4.30(s,4H),3.34(t,J＝6.6Hz,4H),3.21(t,J＝6.0Hz,4H),3.11(t,J＝6.0Hz,4H),3.04(t,J＝7.2Hz,4H),1.97-1.88(m,4H),1.78(p,J＝6.0Hz,4H)。LRMS[M+H]+493.4。
实施例72
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(辛基氨基)丙基)-丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-92)
实施例72是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸、(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯和辛醛制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.88(s,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.56(m,3H),7.53-7.50(m,1H),4.40(s,4H),3.26(t,J＝8.0Hz,4H),3.21-3.16(m,8H),3.14(t,J＝8.0Hz,4H),3.06(t,J＝8.0Hz,4H),2.21-2.09(m,4H),1.69-1.65(m,4H),1.38-1.28(m,20H),0.86(t,J＝6.0Hz,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.5,138.8,132.2,129.9,129.5,129.3,128.5,127.0,50.8,47.8,44.6,44.1,30.9,28.1,28.0,25.6,25.4,22.7,22.6,21.9,13.3。LRMS[M+H]/2+333.3。
实施例73
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(苄基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-94)
实施例73是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸、(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯和苯甲醛制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.84(s,2H),7.74-7.70(m,2H),7.58-7.50(m,4H),7.47(s,10H),4.37(s,4H),4.24(s,4H),3.26-3.11(m,16H),2.20-2.05(m,8H)。
实施例74
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-((环己基甲基)氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-96)
实施例74是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和N1-(3-氨基丙基)-N3-(环己基甲基)丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.87(s,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.56(m,3H),7.51-7.49(m,1H),4.40(s,4H),3.28(t,J＝8.0Hz,4H),3.24-3.18(m,8H),3.15(t,J＝8.0Hz,4H),2.93(d,J＝7.0Hz,4H),2.24-2.12(m,8H),1.74-1.60(m,12H),1.30-1.14(m,6H),1.05-0.98(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.4,138.8,132.1,130.0,129.6,129.3,128.5,127.0,53.7,50.8,44.7,44.6,44.2,34.5,29.7,25.4,24.9,22.6,22.5。LRMS[M+H]+633.5。
实施例75
制备N1,N1'-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-102)
实施例75是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.75-7.69(m,4H),6.60(d,J＝2.1Hz,2H),4.38(s,4H),3.92(s,3H),3.27-3.09(m,16H),2.89(d,J＝7.2Hz,4H),2.21-2.06(m,8H),2.03-1.94(m,2H),0.97(d,J＝6.9Hz,12H)。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.75-7.69(m,4H),6.60(d,J＝2.1Hz,2H),4.38(s,4H),3.92(s,3H),3.27-3.09(m,16H),2.89(d,J＝7.2Hz,4H),2.21-2.06(m,8H),2.03-1.94(m,2H),0.97(d,J＝6.9Hz,12H)。
实施例76
制备N1,N1′-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N4-(3-(异丁基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺)盐酸盐(CZ-111)
实施例76是按照实施例76(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.86(s,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,3H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),4.37(s,4H),3.20-3.11(m,16H),2.92(d,J＝7.5Hz,4H),2.16-2.10(m,4H),2.06-1.97(m,2H),1.88-1.80(m,8H),0.99(d,J＝6.5Hz,12H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.7,139.1,132.6,130.1,129.7,129.5,128.7,127.7,55.1,50.9,47.2,46.7,44.5,44.7,25.8,23.0,22.9,22.7,19.2。LRMS[M+H]+581.5。
实施例77
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-112)
实施例77是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和N1-(3-(异丁基氨基)丙基)-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺制备。NMR(500MHz,D2O)δ7.89(s,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),4.39(s,4H),3.19-3.01(m,16H),2.89(d,J＝7.5Hz,4H),2.21-2.15(m,4H),2.03-1.96(m,2H),1.18(s,12H),0.97(d,J＝6.5Hz,12H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.2,138.8,131.7,131.4,130.2,129.5,128.7,127.2,55.6,55.1,4.9,52.1,46.3,45.0,33.2,25.8,22.5,22.4,21.9,19.3。LRMS[M+H]+609.5。
实施例78
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N3-(3-(己基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-114)
实施例78是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和N1-(3-氨基丙基)-N3-己基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.83(s,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.55-7.53(m,3H),7.47(t,J＝6.5Hz,1H),4.34(s,4H),3.25(t,J＝8Hz,4H),3.19(q,J＝8Hz,8H),3.13(t,J＝8Hz,4H),3.04(t,J＝8.5Hz,4H),2.22-2.09(m,8H),1.66(p,J＝7.5Hz,4H),1.36-1.31(m,4H),1.28-1.27(m,8H),0.85(t,J＝7Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.5,139.0,132.3,130.3,129.8,129.5,128.7,127.3,51.0,48.1,44.9,44.4,44.4,30.6,25.6,25.5,22.9,22.8,21.9,13.5。LRMS[M+H]+609.5。
实施例79
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(十二烷-1,12-二胺)盐酸盐(CZ-115)
实施例79是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和(12-氨基十二烷基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.92(s,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.61-7.64(m,3H),7.57-7.54(m,1H),4.41(s,4H),3.10(t,J＝7.5Hz,4H),3.03(t,J＝7.5Hz,4H),1.77-1.66(m,8H),1.39-1.36(m,12H),1.35-1.28(m,22H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.5,139.0,132.3,130.3,129.8,129.5,128.7,127.3,51.0,48.1,44.9,44.4,44.4,30.6,25.6,25.5,22.9,22.8,21.9,13.5。LRMS[M+H]+579.5。
实施例80
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N12-异丁基十二烷-1,12-二胺)盐酸盐(CZ-116)
实施例80是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和N1-异丁基十二烷-1,12-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O+CD3OD)δ7.90(s,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.60-7.56(m,3H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),4.38(s,4H),3.04(t,J＝8.0Hz,4H),3.01(t,J＝8.5Hz,4H),2.88(d,J＝7.5,4H),2.06-1.98(m,2H),1.74-1.65(m,8H),1.33-1.30(m,12H),1.28-1.23(m,20H),1.01(d,J＝7.5,12H)。13CNMR(125MHz,D2O+CD3OD)δ142.5,138.8,132.4,130.1,129.5,129.3,128.5,127.0,51.1,46.6,39.5,28.6,28.5,28.4,28.2,28.0,26.7,25.6,25.6,25.2。LRMS[M+H]+691.6。
实施例81
制备N1,N1',N1”-([1,1'-联苯]-3,3',5-三基三(亚甲基))三(N12-异丁基十二烷-1,12-二胺)(CZ-117)
实施例81是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、3-甲酰基-苯基硼酸和N1-异丁基十二烷-1,12-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.97(s,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.66(m,3H),4.43(s,4H),4.37(s,2H),3.14-3.05(m,12H),2.94(d,J＝7.0,6H),2.10-2.01(m,3H),1.78-1.71(m,12H),1.39-1.26(m,48H),1.50(d,J＝6.5,18H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ144.1,142.5,135.1,133.4,133.2,133.1,132.5,132.1,130.3,130.3,57.0,52.9,52.7,50.6,49.4,49.3,31.2,31.1,31.1,31.0,30.6,28.3,28.3,28.2,28.0,27.8,21.7。LRMS[M+H]+960.0。
实施例82
制备N1,N1'-([1,1'-联苯]-3,5-二基二(亚甲基))二(N4-(3-(己基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺)盐酸盐(CZ-118)
实施例82是按照实施例68(CZ-86)类似的方式从5-溴间苯二甲醛、苯基硼酸和N1-(3-氨基丙基)-N3-己基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.87(s,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,3H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.37(s,4H),3.21-3.14(m,12H),3.07(t,J＝7.0Hz,4H),2.16-2.09(m,4H),1.90-1.77(m,10H),1.69(五重峰,J＝7Hz,4H),1.39-1.37(m,4H),1.32-1.31(m,10H),0.86(t,J＝7Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ142.6,139.1,132.6,130.2,129.7,129.5,128.7,127.3,50.9,48.1,47.2,46.7,44.7,44.5,30.6,25.6,25.5,23.0,23.0,22.8,21.9,13.4。LRMS[M+H]+637.6。
实施例83
制备N1,N1'-((5-(2-乙基丁氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物(CZ-91)
步骤1:5-(2-乙基丁氧基)间苯二甲酸二甲酯。将5-羟基间苯二甲酸二甲酯(0.44g,2.10mmol)、碳酸铯(1.37g,4.20mmol)和CH3CN(20mL)加入圆底烧瓶中，并搅拌15-30分钟。加入3-(溴甲基)戊烷(0.42g,2.52mmol)，并将反应物搅拌16小时。将溶剂减压除去，并将反应混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2:(5-(2-乙基丁氧基)-1,3-亚苯基)二甲醇。向5-(2-乙基丁氧基)间苯二甲酸二甲酯(0.62g,2.10mmol)在THF(20mL)的溶液中加入LiAlH4(0.24g,6.32mmol)。将反应混合物搅拌8小时，并随后用2NHCl(10mL)猝灭，用Et2O(2x25mL)和EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3:5-(2-乙基丁氧基)间苯二甲醛。将(5-(2-乙基丁氧基)-1,3-亚苯基)二甲醇(0.50g,2.10mmol)和CH2Cl2(10mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入PCC(1.35g,6.30mmol)，并将该反应物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。经柱色谱纯化(90％己烷/EtOAc)，得到所需产物(0.13g,25％,3步)，为白色半固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm10.01(s,2H),7.90(s,1H),7.62(s,2H),3.94(d,J＝5.5Hz,2H),1.68(七重峰,J＝6.5Hz,1H),1.46(dec,J＝6.5Hz,4H),0.91(t,J＝7.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δppm191.1,160.7,138.5,124.1,120.0,71.1,40.9,23.5,11.3。
步骤4:N1,N1'-((5-(2-乙基丁氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)。将5-(2-乙基丁氧基)间苯二甲醛(0.20g,0.88mmol)和MeOH(15mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺(0.33g,1.76mmol)，并将反应混合物搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.13g,3.52mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,50mL)和EtOAc(50mL)，并将反应混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物.
步骤5:N1,N1'-((5-(2-乙基丁氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物。向从步骤4中得到的N1,N1'-((5-(2-乙基丁氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)中加入HCl的甲醇溶液(50mL,1.0M)。将反应混合物搅拌1小时，将反应混合物减压浓缩，并经真空过滤收集固体。将固体用Et2O(10mL)和热MeOH(10mL)洗涤，得到所需产物(0.42g,59％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.20(s,2H),7.18(s,1H),4.29(s,4H),4.05(d,J＝6.0Hz,2H),3.25-3.15(m,16H),2.94(d,J＝7.0Hz,2H),2.21-2.12(m,8H),2.07-1.99(m,2H),1.72(p,J＝6.5Hz,1H),1.50-1.43(m,4H),1.00(d,J＝7.0Hz,12H),0.92(t,J＝6.0Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ159.6,132.9,123.4,117.4,71.4,54.8,50.8,44.7,44.6,44.6,44.1,40.1,25.5,22.6,22.5,19.0,10.2。LRMS[M+H]+577.6。
实施例84
制备N1,N1'-((5-异丙氧基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-93)
实施例84是按照实施例83(CZ-91)类似的方式从5-异丙氧基间苯二甲醛和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.13(s,3H),4.78-4.72(m,1H),4.23(s,4H),3.27-3.18(m,12H),3.13(t,J＝7.8Hz,4H),2.23-2.18(m,4H),2.18-2.10(m,4H),1.36(d,J＝10.2Hz,6H)。
实施例85
制备N1,N1'-((5-(环己基甲氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(辛基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-103)
实施例85是按照实施例83(CZ-91)类似的方式从5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯、(溴甲基)环己烷、(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和辛醛制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.18(s,3H),4.28(s,4H),3.95(s,2H)3.20-3.14(m,16H),3.06(t,J＝7.5Hz,4H),2.22-2.10(m,8H),1.88-1.80(m,3H),1.76-1.64(m,8H),1.41-1.20(m,22H),1.12-1.03(m,2H),0.89-0.83(m,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ159.5,133.0,123.4,117.3,74.4,50.8,47.8,44.6,44.6,44.2,44.1,36.8,30.9,29.1,28.1,28.0,25.9,25.6,25.4,25.2,22.6,22.6,21.9,13.3。LRMS[M+H]+701.7。
实施例86
制备N1,N1'-((5-(环己基氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-104)
实施例86是按照实施例83(CZ-91)类似的方式从5-(环己基氧基)间苯二甲醛和N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.60(s,2H),7.53(s,1H),4.73(t,J＝1.2Hz,1H),4.42(s,4H),3.26-3.13(m,16H),2.84(d,J＝6.9Hz,2H),2.23-2.08(m,8H),2.06-1.96(m,2H),1.87-1.78(m,4H),1.65-1.36(m,6H),0.99(d,J＝6.6Hz,12H)。LRMS[M+H]+575.5。
实施例87
制备N1,N1'-((5-(环己基氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-105)
实施例87是按照实施例83(CZ-91)类似的方式从5-(环己基氧基)间苯二甲醛和(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.22(s,2H),7.18(s,1H),4.68(t,J＝1.2Hz,1H),4.30(s,4H),3.28-3.18(m,12H),3.14(t,J＝7.8Hz,4H),2.21-2.06(m,8H),1.84-1.75(m,4H),1.63-1.34(m,6H)。LRMS[M+H]+463.5。
实施例88
制备N1,N1'-((5-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-106)
实施例88是按照实施例83(CZ-91)类似的方式从5-丁氧基间苯二甲酸二甲酯、苄基溴,(3-((3-氨基丙基)氨基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯和异丁醛制备。
实施例89
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-((环己基甲基)-氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-97)
步骤1:N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-((环己基甲基)-氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)。将间苯二甲醛(0.34g,2.57mmol,1)和MeOH(20mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入N1-(3-氨基丙基)-N3-(环己基甲基)丙烷-1,3-二胺(1.17g,5.14mmol,2)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.39g,10.28mmol,4)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,100mL)和EtOAc(100mL)，并将反应混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(100mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2:N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-((环己基甲基)氨基)-丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。向从步骤1中得到的粗的N1,N1'-(1,3-亚苯基二-(亚甲基))二(N3-(3-((环己基甲基)氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)中加入HCl的甲醇溶液(100mL,1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并经真空过滤收集固体，并用Et2O(50mL)和热MeOH(50mL)洗涤，得到所需产物(1.3g,67％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.57(s,4H),4.30(s,4H),3.22(t,J＝7.5Hz,4H),3.18-3.15(m,8H),3.12(t,J＝8.0Hz,4H),2.91(d,J＝7.0Hz,4H),2.18-2.08(m,8H),1.72-1.62(m,12H),1.28-1.11(m,6H),1.03-0.96(m,4H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ131.4,131.2,131.0,130.2,53.7,50.8,48.8,44.7,44.6,44.0,34.5,29.7,25.3,24.8,22.6,22.5。LRMS[M+H]+557.5。
实施例90
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-(辛基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-100)
实施例90是按照实施例62(CZ-76)类似的方式从间苯二甲醛、(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和辛醛制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.58(s,4H),4.32(s,4H),3.10-2.98(m,16H),2.91(t,J＝8.0Hz,4H),2.05-1.95(m,8H),1.53(p,J＝7Hz,4H),1.24-1.13(m,20H),0.71(t,J＝7.0Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ131.4,131.2,131.1,130.2,50.8,47.9,44.6,44.6,44.2,44.1,30.9,28.1,28.1,25.6,25.4,22.6,21.9,13.3。LRMS[M+H]+589.5。
实施例91
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-108)
实施例91是按照实施例89(CZ-97)类似的方式从间苯二甲醛和N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.54(s,4H),4.28(s,4H),3.19-3.08(m,16H),2.88(d,J＝7.5Hz,4H),2.15-2.05(m,8H),2.02-1.90(m,2H),0.95(d,J＝6.9Hz,12H)。LRMS[M+H]+477.4。
实施例92
制备N1,N1'-((5-溴-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-109)
实施例92是按照实施例89(CZ-97)类似的方式从4-溴-间苯二甲醛和N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(300MHz,D2O)δ7.76(s,2H),7.51(s,1H),4.27(s,4H),3.21-3.08(m,16H),2.88(d,J＝7.5Hz,4H),2.16-2.06(m,8H),2.02-1.93(m,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,12H)。LRMS[M+H]+555.4,557.4。
实施例93
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N3-(3-(己基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-113)
实施例93是按照实施例89(CZ-97)类似的方式从间苯二甲醛和N1-(3-氨基丙基)-N3-己基丙烷-1,3-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.58(s,3H),4.32(s,4H),3.24-3.13(m,16H),3.05(t,J＝8.0Hz,4H),2.20-2.09(m,8H),1.68-1.63(m,4H),1.38-1.33(m,4H),1.32-1.26(m,8H),0.85(t,J＝7.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ131.6,131.5,131.4,130.4,51.1,48.1,44.9,44.8,44.5,44.3,30.6,25.6,25.5,22.8,21.9,13.5。LRMS[M+H]+533.6。
实施例94
制备N1,N1'-(1,3-亚苯基二(亚甲基))二(N4-(3-(己基氨基)丙基)丁烷-1,4-二胺)盐酸盐(CZ-119)
实施例94是按照实施例89(CZ-97)类似的方式从间苯二甲醛和N1-(3-氨基丙基)-N4-己基丁烷-1,4-二胺制备。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.65(s,4H),4.37(s,4H),3.26-3.19(m,16H),3.14(t,J＝7.5Hz,4H),2.20(五重峰,J＝8.0Hz,4H),1.88(brs,8H),1.75(五重峰,J＝8.0Hz,4H),1.46-1.42(m,4H),1.39-1.36(m,8H),0.94(t,J＝6.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ134.2,133.7,133.5,132.7,53.3,50.4,49.6,49.1,47.1,46.8,32.9,27.9,27.8,25.4,25.3,25.2,24.2,15.8。LRMS[M+H]+561.5。
实施例95
制备N1,N1',N1”-([1,1'-联苯]-3,3',5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-99)
步骤1:[1,1'-联苯]-3,3',5-三甲醛。将5-溴间苯二甲醛(2.13g,10.0mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(1.49g,10.0mmol)和碳酸钾(2.76g,20.0mmol)在DME/H2O(5:150mL)中的溶液用N2冲扫5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.12g,0.1mmol)，并将反应混合物加热至90℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却，经硅藻土垫过滤，减压蒸发溶剂。经柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需产物(1.47g,62％)，为黄褐色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm10.20(s,2H),10.10(s,1H),8.42(s,3H),8.21(s,1H),7.98(t,J＝5.4Hz,2H),7.72(t,J＝5.4Hz,2H)。
步骤2:N1,N1',N1”-([1,1'-联苯]-3,3',5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)。将[1,1'-联苯]-3,3',5-三甲醛(0.24g,1.0mmol)和MeOH(20mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入N1-(3-氨基丙基)-N3-异丁基丙烷-1,3-二胺(570mg,3.0mmol,3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.34g,9.0mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,100mL)和EtOAc(100mL)，并将反应混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(100mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3:N1,N1',N1”-([1,1'-联苯]-3,3',5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。将从步骤2中得到的N1,N1',N1”-([1,1'-联苯]-3,3',5-三基三(亚甲基))三(N3-(3-(异丁基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)用HCl的甲醇溶液(100mL,1.0M)酸化。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并经真空过滤收集固体，并用Et2O(50mL)和热MeOH(50mL)洗涤，得到所需产物(0.58g,52％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δppm7.91(s,1H),7.85-7.82(m,3H),7.65-7.56(m,3H),4.42(s,4H),4.39(s,2H),3.29-3.16(m,24H),2.93(d,J＝6.0Hz,6H),2.20-2.13(m,12H),2.07-2.00(m,3H),0.99(d,J＝6.0Hz,18H)。13CNMR(125MHz,D2O)δppm141.6,139.8,132.2,131.3,130.4,130.3,129.7,129.5,128.6,128.4,54.8,54.8,51.1,50.8,44.7,44.6,44.2,44.0,25.5,22.7,22.5,19.0。LRMS[M+2H+]2+376.8。
实施例96
制备N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))-二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物(CZ-107)
步骤1:(3-羟基丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁酯。将3-(异丁基氨基)丙-1-醇(7.92g,60.5mmol)和THF(100mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入NaOH水溶液(10％,100mL)，然后缓慢加入二碳酸二叔丁酯(11.86g,54.4mmol)。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物用CH2Cl2萃取(3x100mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物(12.0g,86％)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2:3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)丙基甲磺酸酯。将(3-羟基丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g,3.15)、三乙胺(0.64g,6.30mmol)和CH2Cl2(30mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入甲磺酰氯(0.54g,4.72mmol)，并将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，并经柱色谱纯化(己烷/EtOAC)，得到所需产物(0.63g,64％)，为黄色油状物。
步骤3:5-(3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)丙氧基)间苯二甲酸二甲酯。将5-羟基间苯二甲酸二甲酯(0.30g,1.44mmol)、碳酸铯(0.95g,2.88mmol)和CH3CN(25mL)搅拌30分钟。加入3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)-丙基甲磺酸酯(0.63g,2.02mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，并在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4:(3-(3,5-二(羟基甲基)苯氧基)丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁酯。向5-(3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)丙氧基)间苯二甲酸二甲酯(0.60g,1.44mmol)在THF(10mL)的溶液中加入LiAlH4(0.30g,7.89mmol)。将反应混合物搅拌8小时，并随后用2NHCl(10mL)猝灭，并用Et2O(2x25mL)和EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物(0.28g,54％)，为油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤5:(3-(3,5-二甲酰基苯氧基)丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁酯。将(3-(3,5-二(羟基甲基)苯氧基)丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.29g,0.78mmol)和CH2Cl2(20mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入PCC(0.42g,1.94mmol)，并将反应物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。经柱色谱纯化(90％己烷/EtOAc)，得到所需产物(0.15g，20％，3步骤)，为白色半固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤6:N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))-二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)。将(3-(3,5-二甲酰基苯氧基)丙基)-(异丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.42mmol)和MeOH(10mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g,0.84mmol)，并将反应混合物搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.06g,1.69mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,50mL)和EtOAc(50mL)，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤7:N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))-二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物。向从步骤6中得到的N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)中加入HCl的甲醇溶液(50mL,1.0M)。将反应混合物搅拌1小时，将反应混合物减压浓缩，并经真空过滤收集固体。将固体用Et2O(10mL)和热MeOH(10mL)洗涤，得到所需产物(0.14g,43％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δppm7.21(s,1H),7.19(s,2H),4.30(s,4H),4.23(t,J＝5.5Hz,2H),3.29(t,J＝7Hz,2H),3.25-3.19(m,12H),3.12(t,J＝7.5Hz,4H),2.95(d,J＝7Hz,2H),2.25-2.03(m,11H),1.01(d,J＝7.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)158.9,133.0,123.7,117.1,65.8,54.8,50.7,45.7,44.7,44.6,44.2,36.7,25.5,25.2,23.7,22.6,19.1。LRMS[M+H]+494.4。
实施例97
制备N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(辛基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐(CZ-110)
步骤1:(3-羟基丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁酯。将3-(异丁基氨基)丙-1-醇(7.92g,60.5mmol)和THF(100mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入NaOH水溶液(10％,100mL)，然后缓慢加入二碳酸二叔丁酯(11.86g,54.4mmol)。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物用CH2Cl2萃取(3x100mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物(12.0g,86％)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2:3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)丙基甲磺酸酯。将(3-羟基丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g,3.15)、三乙胺(0.64g,6.30mmol)和CH2Cl2(30mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入甲磺酰氯(0.54g,4.72mmol)，并将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，并经柱色谱纯化(己烷/EtOAC)，得到所需产物(0.63g,64％)，为黄色油状物。
步骤3:5-(3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)丙氧基)间苯二甲酸二甲基酯:将5-羟基间苯二甲酸二甲基酯(0.30g,1.44mmol)、碳酸铯(0.95g,2.88mmol)和CH3CN(25mL)搅拌30分钟。加入3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)-丙基甲磺酸酯(0.63g,2.02mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，并在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4:(3-(3,5-二(羟基甲基)苯氧基)丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁基酯。向5-(3-((叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基)丙氧基)间苯二甲酸二甲基酯(0.60g,1.44mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.30g,7.89mmol)。将反应混合物搅拌8小时，随后用2NHCl(10mL)猝灭，用Et2O(2x25mL)和EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物(0.28g,54％)，为油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤5:(3-(3,5-二甲酰基苯氧基)丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁基酯。将(3-(3,5-二(羟基甲基)苯氧基)丙基)(异丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.29g,0.78mmol)和CH2Cl2(20mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入PCC(0.42g,1.94mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩.经柱色谱纯化(90％己烷/EtOAc)，得到所需产物(0.15g，20％，3步骤)，为白色半固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤6:N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))-二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)。将(3-(3,5-二甲酰基苯氧基)丙基)-(异丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.15g,0.42mmol)和MeOH(10mL)加入圆底烧瓶中。向该溶液中加入(3-((3-氨基丙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.20g,0.84mmol),并将反应混合物搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.06g,1.69mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,50mL)和EtOAc(50mL)，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤7:N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)氯化物。向来自步骤6的N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二胺)加入HCl的甲醇溶液(50mL,1.0M)。将反应混合物搅拌1小时，将反应混合物减压浓缩，并经真空过滤收集固体。将固体用Et2O(10mL)和热MeOH(10mL)洗涤，得到所需产物(0.14g,43％)，为白色固体。1HNMR(500MHz,D2O)δppm7.21(s,1H),7.19(s,2H),4.30(s,4H),4.23(t,J＝5.5Hz,2H),3.29(t,J＝7Hz,2H),3.25-3.19(m,12H),3.12(t,J＝7.5Hz,4H),2.95(d,J＝7Hz,2H),2.25-2.03(m,11H),1.01(d,J＝7.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)158.9,133.0,123.7,117.1,65.8,54.8,50.7,45.7,44.7,44.6,44.2,36.7,25.5,25.2,23.7,22.6,19.1。LRMS[M+H]+494.4。
步骤8:向N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二-(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)盐酸盐中加入NaOH水溶液(10％,100mL)和75％CHCl3/异丙醇(100mL)。分离各层，并将水层用75％CHCl3/异丙醇萃取(4x100mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤9:向圆底烧瓶中加入粗的N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-氨基丙基)丙烷-1,3-二铵)(0.91g,1.84mmol)和MeOH(20mL)。向该溶液中加入辛醛(0.47g,3.68mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.28g,7.36mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体。加入NaOH水溶液(10％,100mL)和EtOAc(100mL)，并将该混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(100mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物，为澄清油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤10:N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))-二(N3-(3-(辛基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)盐酸盐。向粗的N1,N1'-((5-(3-(异丁基氨基)丙氧基)-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(N3-(3-(辛基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺)加入HCl的甲醇溶液(100mL,1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。经真空过滤收集固体，并用Et2O(50mL)和热MeOH(50mL)洗涤，得到所需产物，为白色固体(0.75g,42％)。1HNMR(500MHz,D2O)δ7.21(s,1H),7.20(s2H),4.30(s,4H),4.24(t,J＝5Hz,2H),3.30(t,J＝7Hz,2H),3.26-3.14(m,16H),3.07(t,J＝7Hz,4H),2.96(d,J＝7.5Hz,2H),2.26-2.03(m,11H),1.69(p,J＝6.5Hz,4H),1.38-1.28(m,20H),1.02(d,J＝6.5Hz,6H),0.87(t,J＝5.5Hz,6H)。13CNMR(125MHz,D2O)δ158.9,133.0,123.7,117.1,65.8,54.8,50.8,47.9,45.7,44.6,44.6,44.2,44.1,30.9,28.1,28.1,25.6,25.5,25.4,25.2,22.6,22.6,19.1,13.4。
实施例98
聚胺在琼脂介质上的抗微生物活性
制备每种细菌的0.5马克法兰氏标准，然后将单个细菌菌苔铺在胰蛋白酶解大豆琼脂(TSA)的表面。将500uL悬浮的凝胶置于每个菌苔的中心。将平板在37℃下孵育24小时，然后照相。所得凝胶的图像如图30A到30I所示，显示了聚胺CZ-86、CZ-100和CZ-110在多种细菌细胞培养物上的作用。显示的数据指示了当将聚胺化合物与凝胶混合时，该化合物从凝胶中扩散而出，并在细菌菌苔中产生抑制区域。单独的凝胶未显示抗微生物活性的迹象(图30B)。
用于此类图像的水凝胶是含有1％玻璃酸钠的LifeCore凝胶(1％玻璃酸钠溶液部分#82)。将该CZ化合物以1％(w/w)的浓度悬浮于水中，并与LifeCore凝胶1:1组合，得到包含0.5％玻璃酸钠和0.5％CZ化合物的终产物。
实施例99
CZ-86和CZ-90聚胺溶血活性
检测聚胺CZ-86和CZ-90的溶血活性。聚胺类和阴性对照两者的溶血指数之间的差异是0.00％。按照下表6A中所列出的等级，两个试验品均处于非溶血性范围。
表6A:溶血指数和等级：
满足全部试验方法的接受标准。下文列出的试验方法也未偏离该标准。
表6B:结果
表6C:血红蛋白标准:
接受标准：阴性对照必须产生低于2％的校正溶血指数。阳性对照必须产生高于5％的校正溶血指数。
方法：用于试验的PBS不含钙和镁。该方法经使用人血作为供体已证实有效。这与ISO10993-4的描述一致，由于血液活性的差异，如果可能应使用人血。此外，将来自多个供体的不匹配的人血混合，可能引起红细胞凝集，其将导致溶血；这要求使用单个供体。
使用以9:1的比率包含0.1M的柠檬酸钠(3.2％血液抗凝剂)的采血管来抽血。在该试验中的血液在抽血的四小时以内使用。将采集的血液冷藏直至进行实验。
将血红蛋白标准品用Drabkin试剂稀释，以获得浓度为0.80、0.60、0.40、0.30、0.20、0.10、0.02和0.01mg/ml的溶液。将这些溶液在室温下放置最少五分钟。在分光光度计上在540纳米(nm)下读取吸光度。用吸光度值和血红蛋白的标准浓度测定标准曲线。
将人血在700-800xg下离心15分钟。将1mL等份的血浆加入1mL的Drabkin试剂中，并在室温下放置最少15分钟。在分光光度计上于540nm下读取吸光度。从标准曲线中测定血红蛋白浓度，并随后乘以2，得到总血浆游离血红蛋白。该血浆游离血红蛋白低于2mg/mL(实际值0.221mg/mL)。一式两份将20μL等份的血液加入5mL的Drabkin试剂中，并在室温下放置最少15分钟。在分光光度计上于540nm下读取吸光度，然后乘以251，以计算稀释度。
基于血浆血红蛋白和相对于Drabkin试剂的血液吸收度，将该血液用PBS稀释为10±1mg/mL。为了检验该血液稀释液，将300μL等份的该血液一式三份加入4.5mL的Drabkin试剂中，并在室温下放置最少15分钟。在分光光度计上于540nm下读取吸光度，然后乘以16以计算稀释度。
对玻璃试管适宜地进行标记。按照相同方法制备两份样品。检测前将样品解冻。向每个检测试管中加入7mL试验品和1mL稀释后的血液。对照品包含适合量的对照物质、7mLPBS和1mL血液。准备三个试管用于每个试验品和对照品。将该试管在37±2℃下孵育3小时±5分钟。在整个孵育过程中间隔30分钟将试管轻轻翻转两次。包括非溶血性阴性对照、溶血性阳性对照和PBS空白。
孵育后，将试验品在700-800xg下离心15分钟，并将上清液与1mLDrabkin试剂混合，将其在室温下放置最少15分钟。离心后，两个试验品的上清视觉显示澄清且不含颗粒物。PBS空白和阴性对照的上清视觉显示澄清且不含颗粒物。阳性对照的上清视觉显示红色且不含颗粒物。将试验品和对照在540nm下在分光光度计中读数。
使用以下等式来解释说明溶血指数(溶血百分比)：
其中：释放的血红蛋白(mg/mL)＝(光密度xX系数+常数)x16
存在的血红蛋白(mg/ml)＝稀释的血液10±1mg/mL
通过将试验品和对照品的溶血指数减去PBS空白溶液的溶血指数来计算校正的溶血指数。
通过将试验品的溶血指数减去阴性对照品的溶血指数来将试验品与阴性品进行比较。
表6D:试验参数：
所用血液类型: 人，含柠檬酸盐
阳性对照品: 丁腈手套材料，以3cm2/mL检测
阴性对照品: 聚丙烯丸剂，以0.2克/mL检测
总血红蛋白试剂盒: Stanbio,80mg/dL
孵育时间: 3小时±5分钟
孵育温度: 37±2℃
实施例100
CZ-25的最低释放培养基(MEM)释放试验CZ-25
概述：设计最低必需培养基(MEM)释放试验以测定可萃出物质的毒性。将试验品加入细胞单层中并孵育。检测该细胞单层，并基于细胞破坏程度进行评分。满足全部试验方法的接受标准。上文列出的试验方法未偏离该标准。
表7A:检测结果
表7B:对照品:
接受标准：美国药典&国家处方集(USP<87>)描述了如果反应性等级不超过2级或轻度反应性时，该试验品满足要求或获得通过评分(通过)。ANSI/AAMI/ISO10993-5标准描述了达到超过2的数量等级就认为是细胞毒性效应或不通过评分(不通过)。
接受标准是基于获得“0”反应性等级的阴性和培养基对照品且阳性对照品获得3-4反应性等级(中度至重度)。当对照品结果处于可接受的参数范围内时该实验被认为是有效的。
用显微镜对细胞单层进行检测。按照0-4的相对尺度的可辨别的形态学细胞毒性对各孔进行评分。
表7C:等级标准
将来自三个孔的结果平均，得到最终的细胞毒性评分。
方法：将试验品以2.5mg/ml的初始浓度加入1倍的最低必需培养基+5％牛血清中。随后将该初始浓度稀释成1:2、1:4、1:8和1:16。将多个孔的细胞培养平板用工业标准L-929细胞(ATCCCCL-1)的验证的量接种，并孵育直至约80％汇合。将试验品和对照品分离物一式三份加入该细胞单层中。将该细胞在37±1℃用5±1％CO2孵育48±3小时。
实施例101
CZ-86的最低释放培养基(MEM)释放试验
概述：将聚胺化合物CZ-86加入细胞单层中，并按照实施例100中所述的方法孵育。
表8A:结果
表8B:对照品：
用显微镜对细胞单层进行检测。按照0-4的相对尺度的可辨别的形态学细胞毒性对各孔进行评分。
表8C:标准等级
实施例102
CZ-52和CZ-100的最低释放培养基(MEM)释放试验
概述：将如下所示的试验品加入细胞单层中，并按照实施例100中所述的方法孵育。
表9A:结果
表9B:对照品：
用显微镜对细胞单层进行检测。按照0-4的相对尺度的可辨别的形态学细胞毒性对各孔进行评分。
表9C：等级标准
全部培养物条件 反应性 等级
没有细胞溶解，胞质内颗粒 无 0
不超过20％变圆，偶见溶解的细胞 轻度 1
不超过50％变圆，未见广泛细胞溶解。 弱 2
不超过70％变圆和溶解的细胞。 中度 3
几乎全部细胞破坏 严重 4
实施例103
CZ-58、CZ-62、CZ-65和CZ-66的最低释放培养基(MEM)释放试验
概述：将如下所示的试验品加入细胞单层中，并按照实施例100中所述的方法孵育。
表10A:结果
表10B:对照品：
用显微镜对细胞单层进行检测。按照0-4的相对尺度的可辨别的形态学细胞毒性对各孔进行评分。
表10C：等级标准
全部培养物条件 反应性 等级
没有细胞溶解，胞质内颗粒 无 0
不超过20％变圆，偶见溶解的细胞 轻度 1
不超过50％变圆，未见广泛细胞溶解。 弱 2
不超过70％变圆和溶解的细胞。 中度 3
几乎全部细胞破坏 严重 4
实施例104
CZ-92、CZ-96和CZ-99的最低释放培养基(MEM)释放试验
概述：将如下所示的试验品加入细胞单层中，并按照实施例100中所述的方法孵育。
表11A:结果
表11B:对照品:
用显微镜对细胞单层进行检测。按照0-4的相对尺度的可辨别的形态学细胞毒性对各孔进行评分。
表11C：等级标准
尽管本发明在某些实施方案中进行描述，但是本发明可以进一步在本文的主旨和范围内被修改。因此本申请期望覆盖使用其通用原理的本发明的任何变通形式、用途或修改。此外，本申请期望包含本发明所属领域内已知或通常的偏离本文的变通方案，并且其属于所附权利要求的范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.分散或杀灭生物被膜的方法，该方法包括用抗生物被膜组合物处理该生物被膜的步骤，从而有效地分散或杀灭生物被膜；
其中该抗生物被膜组合物包含选自以下的聚胺化合物及其盐：
其中：
Ra各自独立地选自
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是独立选择的CRa；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；或者，R1a和R1b连接形成氧代基团；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自相同Ra基团的一对R2成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，它们连接以形成独立地选自螺环烷基、螺杂环基和氧代的成员；或者，来自相同Ra基团的一个R2a和一个R2c连接形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
Rm各自独立地选自–CR2aR2b-、-CR2cR2d-、-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；
m各自是独立地选自1-20的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-、-C(O)O-、-NR4-、-NR4C(O)-和–C(O)NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4、–Z1-Y1-Y2-R4和-Z1-Y1-Y2-Y3-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、(CO)N(R6a)(R6b)和–C(NR6a)N(R6b)(R6c)；或者，对于-N(R4)2基团，两个R4基团连接以形成杂环；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤素、卤代烷基、氟烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自独立地选自-N(R4)-和-O-；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；或者，两个R6n成员R6a和R6b或者R6a和R6c连接以形成杂环基环；
其中，该聚胺化合物包含至少两个伯胺或仲胺基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中Ra独立地选自
3.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基。
4.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自是氢。
5.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基和氟烷基。
6.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自是氢。
7.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中m是各自独立地选自1-12的整数。
8.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中L1和L2各自独立地选自键和-O-。
9.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中L1和L2各自是键。
10.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R3各自独立地选自-Z1-R4和-Z1-Y1-R4。
11.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4。
12.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4各自独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基烷基。
13.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R4独立地选自烷基、芳基烷基和环烷基烷基。
14.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R4独立地选自烷基。
15.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基。
16.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基。
17.如权利要求1所述的方法，其中Z1和Z2各自独立地选自-N(R4)-。
18.如权利要求1所述的方法，其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基和芳基烷基。
19.如权利要求1所述的方法，其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基。
20.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物包含至少四个伯胺或仲胺基团。
21.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物包含至少六个伯胺或仲胺基团。
22.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中：
Ra各自独立地是式II基团:
R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员的最多两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
m各自独立地是选自1-16的整数。
23.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自Ra基团的一对R2n成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，它们连接以形成独立地选自螺环烷基和螺杂环基的环；或者，来自Ra基团的R2a和R2c连接以形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
m是各自独立地选自1-12的整数；
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2各自是独立选择的NR4。
24.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中：
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
m是各自独立地选自1-10的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2是各自独立选择的NR4。
25.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中：
Ra各自独立地是式V的基团:
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员中的至少两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4。
26.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5是羟基、烷氧基、环烷氧基或芳基烷氧基。
27.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5是选自氢、苯基和苯氧基。
28.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐.
29.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐。
30.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中Ra独立地选自式VII:
31.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中Rm是–CH2-。
32.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐.
33.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中Ra是–CH2[NH(CH2)n]pNR4；
其中n是各自独立选自3-12的整数；
其中p是各自独立选自1-3的整数。
34.如权利要求33所述的方法，其中n是3。
35.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4是烷基、环烷基或芳基烷基。
36.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4是烷基。
37.如权利要求36所述的方法，其中该聚胺化合物
或其盐。
38.如权利要求36所述的方法，其中R4是异丁基。
39.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物被膜包含抗生素抗性的细菌菌种。
40.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物处理隐形眼镜的步骤。
41.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物处理管道的步骤。
42.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物处理加热或冷却塔的步骤。
43.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物涂覆物体的步骤。
44.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗生物被膜组合物是涂料。
45.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括治疗患有生物被膜相关病症的患者的步骤。
46.抑制生物被膜形成的方法，该方法包括使用用于权利要求1-71任一项所述方法中的抗生物被膜组合物处理浮游细菌的步骤，因此抑制浮游细菌合并进入生物被膜中。
47.抗生物被膜组合物，该组合物包含用于权利要求1-38任一项所述方法中的聚胺化合物。
48.如权利要求47所述的抗生物被膜组合物，该组合物包含下式的聚胺化合物
或其盐；
其中：
Ra各自独立地是式I:
R1a和R1b各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、芳基和芳基烷基；
Rm各自独立地选自–CR2aR2b-；
m是各自独立地选自1-2的整数；
L1各自独立地选自键和-O-；
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基和炔基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、-(CO)N(R6a)(R6b)和-C(NR6a)N(R6b)(R6c)；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基和羟基烷基；
Y1各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自是独立选择的NR4；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基；其中如果R4是-C(O)OR6a，则R6a是烷基。
49.如权利要求47或48所述的组合物，其中该聚胺化合物是下式或其盐
50.如权利要求47-49中任一项所述的组合物，其中m是1。

Claims (95)

1.分散或杀灭生物被膜的方法，该方法包括用抗生物被膜组合物处理该生物被膜的步骤，从而有效地分散或杀灭生物被膜；
其中该抗生物被膜组合物包含选自以下的聚胺化合物及其盐：
其中：
Ra各自独立地选自
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是An成员，独立地选自N、CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成独立选择的芳基、环烷基、杂环基或杂环芳基环，其与位于配对的An环位点的An环稠合；其中至少一个An成员和至多五个An成员是独立选择的CRa；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；或者，R1a和R1b连接形成氧代基团；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自相同Ra基团的一对R2成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，它们连接以形成独立地选自螺环烷基、螺杂环基和氧代的成员；或者，来自相同Ra基团的一个R2a和一个R2c连接形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
Rm各自独立地选自–CR2aR2b-、-CR2cR2d-、-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；
m各自是独立地选自1-20的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-、-C(O)O-、-NR4-、-NR4C(O)-和–C(O)NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4、–Z1-Y1-Y2-R4和-Z1-Y1-Y2-Y3-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、(CO)N(R6a)(R6b)和–C(NR6a)N(R6b)(R6c)；或者，对于-N(R4)2基团，两个R4基团连接以形成杂环；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤素、卤代烷基、氟烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自独立地选自-N(R4)-和-O-；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；或者，两个R6n成员R6a和R6b或者R6a和R6c连接以形成杂环基环；
其中，该聚胺化合物包含至少两个伯胺或仲胺基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中抗生物被膜组合物包含选自以下的聚胺化合物及其盐：
3.如权利要求1所述的方法，其中Ra独立地选自
4.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中An成员各自独立地选自CRa和CR5。
5.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中只有一个An成员是CRa。
6.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中最多两个An成员各自独立地选自CRa。
7.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基。
8.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢和烷基。
9.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自是氢。
10.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
11.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基和氟烷基。
12.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自是氢。
13.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中m是各自独立地选自1-16的整数。
14.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中m是各自独立地选自1-12的整数。
15.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个m是独立地选自6-20的整数。
16.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个m是独立地选自10-20的整数。
17.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中L1和L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-。
18.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中L1和L2各自独立地选自键和-O-。
19.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中L1和L2各自是键。
20.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R3各自独立地选自-Z1-R4和-Z1-Y1-R4。
21.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4。
22.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和杂芳基烷基。
23.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基烷基和环烷基烷基。
24.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4各自独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基烷基。
25.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R4独立地选自烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和杂芳基烷基。
26.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R4独立地选自烷基、芳基烷基和环烷基烷基。
27.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R4独立地选自烷基。
28.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一对R4都是独立地选自烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基和杂芳基烷基的成员。
29.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一对R4都是独立地选自烷基、芳基烷基和环烷基烷基的成员。
30.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一对R4都是烷基。
31.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基。
32.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、芳基烷氧基和羟基烷基。
33.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基。
34.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R5独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氨基烷基和烷基氨基烷基。
35.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R5独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基、芳基烷氧基和羟基烷基。
36.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个R5独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基。
37.如权利要求1所述的方法，其中Z1和Z2各自独立地选自-N(R4)-。
38.如权利要求1所述的方法，其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基。
39.如权利要求1所述的方法，其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基和芳基烷基。
40.如权利要求1所述的方法，其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基。
41.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物包含至少四个伯胺或仲胺基团。
42.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物包含至少六个伯胺或仲胺基团。
43.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中：
Ra各自独立地是式II基团:
An成员各自独立地选自CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成独立选择的环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环，其与在配对的An环位点的An环稠合；其中至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员的最多两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
m各自独立地是选自1-16的整数。
44.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自:
及其盐；
其中：
至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或者，来自Ra基团的一对R2n成员独立地选自R2a和R2b、R2c和R2d以及R2e和R2f，它们连接以形成独立地选自螺环烷基和螺杂环基的环；或者，来自Ra基团的R2a和R2c连接以形成独立地选自环烷基和杂环基的环；
m是各自独立地选自1-12的整数；
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2各自是独立选择的NR4。
45.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9各自是独立地选自CRa和CR5的An成员；或者，一对相邻的An成员连接以形成环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
m是各自独立地选自1-10的整数；
L1和L2各自独立地选自键、-O-和-NR4-；
R3各自独立地选自-Z1-R4、-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4；且
Z1和Z2是各自独立选择的NR4。
46.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自:
及其盐；
其中：
Ra各自独立地是式V的基团:
An成员各自独立地选自CRa和CR5；或者，一对相邻的An成员连接以形成环烷基、芳基、杂环基或杂环芳基环；其中至少一个An成员和至多三个An成员是独立选择的CRa，
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
对于各个Ra成员，Ra成员中的至少两个Rm是选自-C(R2a)＝(R2b)-、-CC-和-C(R2a)(R2b)-L2-C(R2c)(R2d)-；且
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4和-Z1-Y1-Y2-R4。
47.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐；
其中An成员是各自独立选择的CR5。
48.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自及其盐。
49.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中Ra独立地选自式VII:
50.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5是羟基、烷氧基、环烷氧基或芳基烷氧基。
51.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5是选自氢、苯基和苯氧基。
52.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自及其盐。
53.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐.
54.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐；
其中An成员是各自独立选择的CR5。
55.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐。
56.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中Ra独立地选自式VII:
57.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R5是氢。
58.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中L1是选自键和O。
59.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中Rm是–CH2-。
60.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个m是1。
61.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中m各自是1。
62.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一个m是2。
63.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中m各自是2。
64.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该聚胺化合物是选自
及其盐.
65.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中Ra是–CH2[NH(CH2)n]pNR4；
其中n是各自独立选自3-12的整数；
其中p是各自独立选自1-3的整数。
66.如权利要求65所述的方法，其中n是3。
67.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4是烷基、环烷基或芳基烷基。
68.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中R4是烷基。
69.如权利要求68所述的方法，其中该聚胺化合物
或其盐。
70.如权利要求68所述的方法，其中该聚胺化合物
或其盐。
71.如权利要求68所述的方法，其中R4是异丁基。
72.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物被膜包含抗生素抗性的细菌菌种。
73.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物处理隐形眼镜的步骤。
74.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物处理管道的步骤。
75.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物处理加热或冷却塔的步骤。
76.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括用抗生物被膜组合物涂覆物体的步骤。
77.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗生物被膜组合物是涂料。
78.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括治疗患有生物被膜相关病症的患者的步骤。
79.抑制生物被膜形成的方法，该方法包括使用用于权利要求1-71任一项所述方法中的抗生物被膜组合物处理浮游细菌的步骤，因此抑制浮游细菌合并进入生物被膜中。
80.抗生物被膜组合物，该组合物包含用于权利要求1-71任一项所述方法中的聚胺化合物；条件是该聚胺化合物不是式IB:
或其盐；
其中–N(R4)2基团是叔胺；且
条件是该聚胺化合物不是式IC或其盐:
Rz-HN-(CH2)p-NH-(CH2)q-NHCH2-Y-CH2NH-(CH2)s-NH-(CH2)t-NH-Rz(IC)；
其中Y是选自蒽基、萘基和苯基；
其中Rz各自独立地选自氢和烷基；且
其中p、q、t和s是各自独立地选自3和4的整数。
81.如权利要求80所述的抗生物被膜组合物，该组合物包含下式的聚胺化合物
或其盐；
其中：
Ra各自独立地是式I:
R1a和R1b各自独立地选自氢、氟、烷基和氟烷基；
R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、芳基和芳基烷基；
Rm各自独立地选自–CR2aR2b-；
m是各自独立地选自1-2的整数；
L1各自独立地选自键和-O-；
R3各自独立地选自-Z1-Y1-R4；
R4各自独立地选自氢、烷基、氟烷基、烯基和炔基；或者，对于-N(R4)2基团，该基团的两个R4中之一是选自-(CO)OR6a-、-(CO)N(R6a)(R6b)和-C(NR6a)N(R6b)(R6c)；
R5各自独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、氟烷基、氟烷氧基和羟基烷基；
Y1各自独立地选自式IA:
Z1和Z2各自是独立选择的NR4；且
R6a、R6b和R6c各自独立地选自氢和烷基；其中如果R4是-C(O)OR6a，则R6a是烷基；且
其中，该聚胺化合物包含至少两个伯胺或仲胺基团。
82.如权利要求80或81中所述的组合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基和氟烷基。
83.如权利要求80-82中任一项所述的组合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、烷基、氟烷基和芳基烷基。
84.如权利要求80-83中任一项所述的组合物，其中R1a和R1b各自独立地选自氢和烷基。
85.如权利要求80-84中任一项所述的组合物，其中该聚胺化合物包含至少四个伯胺或仲胺基团。
86.如权利要求80-85中任一项所述的组合物，其中该聚胺化合物是下式或其盐
87.如权利要求80-86中任一项所述的组合物，其中m是1。
88.如权利要求80-87中任一项所述的组合物，其中R5是氢。
89.如权利要求80-88中任一项所述的组合物，其中R4各自独立地选自氢和烷基。
90.如权利要求80-89中任一项所述的组合物，其中该聚胺化合物是选自该聚胺化合物是选自下式及其盐：
91.如权利要求80-90中任一项所述的组合物，其中Ra独立地选自式VII:
92.如权利要求80-91中任一项所述的组合物，其中L1是键。
93.如权利要求80-92中任一项所述的组合物，其中Rm是-CH2-。
94.如权利要求80-85中任一项所述的组合物，其中Ra是-CH2[NH(CH2)3]2NH2。
95.如权利要求80-94中任一项所述的组合物，其中该聚胺化合物是选自下列及其盐：
CN201480041542.1A 2013-05-22 2014-05-21 包含聚胺的组合物和方法 Active CN105407729B (zh)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361826453P 2013-05-22 2013-05-22
US61/826,453 2013-05-22
US201361826761P 2013-05-23 2013-05-23
US61/826,761 2013-05-23
US201361834149P 2013-06-12 2013-06-12
US61/834,149 2013-06-12
US201361836555P 2013-06-18 2013-06-18
US61/836,555 2013-06-18
US201361887267P 2013-10-04 2013-10-04
US61/887,267 2013-10-04
US201361902135P 2013-11-08 2013-11-08
US14/076,143 2013-11-08
US14/076,143 US8853278B1 (en) 2013-05-22 2013-11-08 Compositions comprising a biocidal polyamine
US14/076,149 US9034927B2 (en) 2013-05-22 2013-11-08 Methods of use for compositions comprising a biocidal polyamine
US14/076,149 2013-11-08
US61/902,135 2013-11-08
US201461938111P 2014-02-10 2014-02-10
US61/938,111 2014-02-10
PCT/US2014/039039 WO2014190096A1 (en) 2013-05-22 2014-05-21 Compositions and methods comprising a polyamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105407729A true CN105407729A (zh) 2016-03-16
CN105407729B CN105407729B (zh) 2018-01-02

Family

ID=54784135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480041542.1A Active CN105407729B (zh) 2013-05-22 2014-05-21 包含聚胺的组合物和方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP2999345B1 (zh)
JP (1) JP6417404B2 (zh)
CN (1) CN105407729B (zh)
AU (1) AU2014268565B2 (zh)
CA (1) CA2913162C (zh)
WO (2) WO2014190096A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110785082A (zh) * 2017-04-05 2020-02-11 库扎环球有限责任公司 包含三芳基聚胺的组合物和方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9034927B2 (en) 2013-05-22 2015-05-19 Curza Global, Llc Methods of use for compositions comprising a biocidal polyamine
US9439433B2 (en) 2013-05-22 2016-09-13 Curza Global, Llc Compositions and methods comprising a biocidal polyamine
US9839652B2 (en) 2015-04-01 2017-12-12 Attostat, Inc. Nanoparticle compositions and methods for treating or preventing tissue infections and diseases
US11473202B2 (en) 2015-04-13 2022-10-18 Attostat, Inc. Anti-corrosion nanoparticle compositions
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2017353352B2 (en) * 2016-11-04 2021-10-21 Newsouth Innovations Pty Limited Antimicrobial compounds
US11646453B2 (en) 2017-11-28 2023-05-09 Attostat, Inc. Nanoparticle compositions and methods for enhancing lead-acid batteries
JP7159084B2 (ja) * 2018-03-15 2022-10-24 ライオン株式会社 義歯ケア用組成物、義歯用抗菌剤、及び義歯用バイオフィルム形成抑制剤
KR20210018817A (ko) * 2018-06-11 2021-02-18 피티티 글로벌 케미칼 피씨엘 천연 섬유를 처리하기 위한 수분산 사이징 조성물 및 상기 조성물에 의해 천연 섬유를 처리하는 방법
US20210007982A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-14 Attostat, Inc. Use of nanoparticles for treating respiratory infections associated with cystic fibrosis
MX2022015410A (es) 2020-06-05 2023-03-13 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de las cinasas receptoras del factor de crecimiento de fibroblastos.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1118160A (zh) * 1993-02-23 1996-03-06 默里尔多药物公司 作为放射保护剂的多胺衍生物
WO2005105729A1 (en) * 2004-02-13 2005-11-10 Mediquest Therapeutics, Inc. Polyamine analogs that activate antizyme frameshifting
CN101410367A (zh) * 2005-08-10 2009-04-15 约翰·霍普金斯大学 多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂
WO2010148390A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Polyamine transport inhibitors as novel therapeutics
WO2012151554A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 President And Fellows Of Harvard College Polyamines for treating biofilms

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2802689A1 (de) 1977-12-21 1979-06-28 Bbc Brown Boveri & Cie Verfahren zur durchfuehrung eines elektrolyseprozesses
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US8535728B2 (en) 1999-06-01 2013-09-17 American Silver, Llc Colloidal silver composition having antimicrobial properties
US6214299B1 (en) 1999-06-01 2001-04-10 Robert J. Holladay Apparatus and method for producing antimicrobial silver solution
FR2860129A1 (fr) * 2003-09-30 2005-04-01 Antoine Vanlaer Combinaison biocide a base de h202 et d'amine, procede et utilisation desinfectante et antimicrobienne notamment vis-a-vis du biofilm bacterien
US20080274929A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Whitekettle Wilson K Method for removing microbes from surfaces
US9913862B2 (en) 2011-10-26 2018-03-13 Trustees Of Boston University Methods of treating gram-negative microbial infections
US9346741B2 (en) 2012-03-28 2016-05-24 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Polyamine transport selective therapeutic agents with enhanced stability

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1118160A (zh) * 1993-02-23 1996-03-06 默里尔多药物公司 作为放射保护剂的多胺衍生物
WO2005105729A1 (en) * 2004-02-13 2005-11-10 Mediquest Therapeutics, Inc. Polyamine analogs that activate antizyme frameshifting
CN101410367A (zh) * 2005-08-10 2009-04-15 约翰·霍普金斯大学 多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂
WO2010148390A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Polyamine transport inhibitors as novel therapeutics
WO2012151554A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 President And Fellows Of Harvard College Polyamines for treating biofilms

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110785082A (zh) * 2017-04-05 2020-02-11 库扎环球有限责任公司 包含三芳基聚胺的组合物和方法
CN110785082B (zh) * 2017-04-05 2021-12-28 库扎环球有限责任公司 包含三芳基聚胺的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016526038A (ja) 2016-09-01
AU2014268565B2 (en) 2018-01-18
EP2999345B1 (en) 2022-08-10
CA2913162A1 (en) 2014-11-27
WO2014190097A1 (en) 2014-11-27
EP2999345A1 (en) 2016-03-30
JP6417404B2 (ja) 2018-11-07
AU2014268565A1 (en) 2016-01-21
NZ715457A (en) 2021-04-30
WO2014190096A1 (en) 2014-11-27
CA2913162C (en) 2021-07-27
CN105407729B (zh) 2018-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105407729B (zh) 包含聚胺的组合物和方法
US10440955B2 (en) Methods comprising a biocidal polyamine
US9220267B2 (en) Methods of use comprising a biocidal polyamine
US10264766B2 (en) Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
JP7041166B2 (ja) トリアリールポリアミンを含む組成物および方法
JP2012532201A (ja) 希土類含有粒子を形成する方法
CN109414432B (zh) 抗微生物化合物及其使用方法
JP2013516492A (ja) バイオフィルムの処理において使用するためのｄ−アミノ酸
WO2007117102A1 (en) Complex antibiotic composition for bovine mastitis
CN110313489B (zh) 防腐杀菌型湿巾及其制备方法和应用
RU2292919C1 (ru) Средство для дезинфекции кожного покрова
RU2753606C1 (ru) Антибактериальное гуминовое средство
NZ753660A (en) Compositions and methods comprising a polyamine
NZ715457B2 (en) Compositions and methods comprising a polyamine
RU2214281C1 (ru) Препарат для борьбы с внутрибольничной инфекцией, обработки медицинских инструментов и средств личной гигиены
NZ753660B2 (en) Compositions and methods comprising a polyamine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant