JP6433922B2 - インダゾール誘導体の調製に使用するための中間体およびその調製方法 - Google Patents
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Description
インダゾール誘導体は、国際公開第2004/078116号および国際公開第2007/089646号に記載されている。これらの化合物は、p38 MAPKタンパク質キナーゼに対して阻害活性を有し、従って、増殖性障害(骨髄異形成症候群等)、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患および神経変性疾患を含むキナーゼ媒介性病態の治療に有用となり得る。
特にp38/Tie2の阻害剤として化合物Aの高い効力のために、この化合物の改良された製造方法が必要とされる。具体的には、周知の方法に比べ、以下の基準:スケーラブル、より安全、よりシンプル、より高い収率があり、より経済的であること、を一つ以上満たす方法を提供する必要がある。
2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールの調製
5−フルオロ−2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)オキシ)ベンゾニトリルの代替の調製
フェニル(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメートの調製
1−(3−tert−ブチル−1−pトリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)尿素(化合物A)の調製およびHCl塩の形成
2−(4−ブロモ−3−ホルミルフェノキシ)−5−フルオロベンゾニトリルの代替の調製
2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールの調製の代替方法
2−(4−ブロモ−3−ホルミルフェノキシ)−5−フルオロベンゾニトリルの代替の調製
メチル2−(5−(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸塩およびメチル2−(5−(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)−2H−インダゾール−2−イル)酢酸塩の調製
2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールの調製
式Iの化合物の調製方法であって、
(b)式Iの前記化合物を提供するように、化合物(3)のニトリル基を還元することと、を含む、方法。
(項目2)
式(2)の前記化合物が以下の工程によって調製される、項目1に記載の方法であって、
(a1)式(1)の化合物を塩基の存在下で2,5−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式(2)の前記化合物を提供することであって、
(項目3)
約2当量の2,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目2に記載の方法。
(項目4)
ステップ(a1)の前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目2または3の方法。
(項目5)
約1.05〜約1.2当量の2−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
ステップ(a)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2、CuI、CuO、CuBr2、CuCO3、CuClまたはCu2Oである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2である、項目9に記載の方法。
(項目11)
反応はジアミン配位子の非存在下で行われる、項目8〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
約0.20〜0.25当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
化合物(3)のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物(3)を処理することを含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ラネーニッケル触媒は、Raney Ni−MC700またはRaney Ni−MC703である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記生成物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物(2,2’−(5,5’−(((アザンジイルビス(メチレン))ビス(4−フルオロ−2,1−フェニレン))ビス(オキシ))ビス(1H−インダゾール−5,1−ジイル))ジエタノール)を含有する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記生成物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物2,2’−(5,5’−(((1,2−ジアミノエタン−1,2−ジイル)ビス(4−フルオロ−2,1−フェニレン))ビス(オキシ))ビス(1H−インダゾール−5,1−ジイル))ジエタノール)を含有する、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記生成物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物2−(5−(2−(アミノメチル)フェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノール)を含有する、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記生成物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物2−(5−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノール)を含有する、項目15に記載の方法。
(項目20)
式Iの化合物であって、
(b)式Iの前記化合物を提供するように、化合物(3)のニトリル基を還元することと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
(項目21)
項目20に記載の化合物であって、(2)の前記化合物は、
(a1)式(1)の化合物を塩基の存在下で2,5−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式(2)の前記化合物を提供することであって、
(項目22)
約2当量の2,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目21に記載の化合物。
(項目23)
ステップ(a1)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目21または22の化合物。
(項目24)
約1.05〜約1.2当量の2−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目20〜23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
ステップ(a)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目20〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目20〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記銅触媒がCuCO3・Cu(OH)2、CuI、CuO、CuBr2、CuCO3、CuClまたはCu2Oである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
ステップ(a)は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、項目27〜29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
約0.20〜0.25当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目20〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
化合物(3)のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目20〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物(3)を処理することを含む、項目32に記載の化合物。
(項目34)
前記ラネーニッケル触媒は、Raney Ni−MC700またはRaney Ni−MC703である、項目33に記載の化合物。
(項目35)
前記化合物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物(2,2’−(5,5’−(((アザンジイルビス(メチレン))ビス(4−フルオロ−2,1−フェニレン))ビス(オキシ))ビス(1H−インダゾール−5,1−ジイル))ジエタノール)を含有する、項目34に記載の化合物。
(項目36)
前記化合物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物2,2’−(5,5’−(((1,2−ジアミノエタン−1,2−ジイル)ビス(4−フルオロ−2,1−フェニレン))ビス(オキシ))ビス(1H−インダゾール−5,1−ジイル))ジエタノール)を含有する、項目34に記載の化合物。
(項目37)
前記化合物は、HPLCにより0.10a%未満の不純物2−(5−(2−(アミノメチル)フェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノール)を含む、項目34に記載の化合物。
(項目38)
前記化合物は、HPLCにより0.10a%未満の不純物2−(5−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールを含有する、項目34に記載の化合物。
(項目39)
以下の式を有する化合物(A)の調製方法であって、
(d)一塩酸塩として化合物Aを単離するために、HClでステップ(d)の前記生成物を処理してもよいことと、を含む、方法。
(項目40)
式(2)の前記化合物が以下の工程によって調製される、項目39に記載の方法であって、
(a1)式(1)の化合物を塩基の存在下で2,5−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式(2)の前記化合物を提供することであって、
(項目41)
約2当量の2,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目40に記載の方法。
(項目42)
ステップ(a1)の前記塩基はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目40または41に記載の方法。
(項目43)
約1.05〜約1.2当量の2−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目39〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
ステップ(a)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目39〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目39〜44のいずれかに記載の方法。
(項目46)
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2、CuI、CuO、CuBr2、CuCO3、CuClまたはCu2Oである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記銅触媒がCuCO3・Cu(OH)2である、項目47に記載の方法。
(項目49)
ステップ(a)は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、項目46〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
約0.20〜0.25当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目39〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
化合物(3)のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目39〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物(3)を処理することを含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記ラネーニッケル触媒は、Raney Ni−MC700 またはRaney Ni−MC703である、項目52に記載の方法。
(項目54)
Zで表される脱離基は、ハロ(1−6C)アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、アリール部分は、F、Cl、Br、およびNO2から独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、項目39〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
式(A)を有する化合物であって、
(d)一塩酸塩として化合物Aを単離するために、HClでステップ(d)の前記生成物を処理してもよいことと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
(項目56)
項目55に記載の化合物であって、式(2)の前記化合物は、
(a1)式(1)の化合物を塩基の存在下で2,5−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式(2)の前記化合物を提供することであって、
(項目57)
約2当量の2,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目56に記載の化合物。
(項目58)
ステップ(a1)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目55または56の化合物。
(項目59)
約1.05〜約1.2当量の2−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目55〜58のいずれか1項に記載の化合物。
(項目60)
ステップ(a)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目55〜59のいずれか1項に記載の化合物。
(項目61)
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目55〜60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目61に記載の化合物。
(項目63)
前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2、CuI、CuO、CuBr2、CuCO3、CuClまたはCu2Oである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2である、項目63に記載の化合物。
(項目65)
ステップ(a)は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、項目62〜64のいずれか1項に記載の化合物。
(項目66)
約0.20〜0.25当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目55〜65のいずれか1項に記載の化合物。
(項目67)
化合物(3)のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目55〜66のいずれか1項に記載の化合物。
(項目68)
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物(3)を処理することを含む、項目67に記載の化合物。
(項目69)
前記ラネーニッケル触媒は、Raney Ni−MC700またはRaney Ni−MC703である、項目68に記載の方法。
(項目70)
Zで表される脱離基は、ハロ(1−6C)アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、アリール部分は、F、Cl、Br、およびNO2から独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、項目55〜69のいずれか1項に記載の化合物。
Claims (25)
- 式Iの化合物の調製方法であって、
(a)式(2)の化合物を塩基および銅触媒の存在下で、2−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式(3)の化合物を提供することであって、
ここでXは、BrまたはIである、ことと、
ならびに
(b)式Iの前記化合物を提供するように、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物(3)を処理することにより化合物(3)のニトリル基を還元することと、を含む、方法。 - 式(2)の前記化合物が以下の工程によって調製される、請求項1に記載の方法であって、
(a1)式(1)の化合物を塩基の存在下で2,5−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式(2)の前記化合物を提供することであって、
ここで、Xは、BrまたはIである、ことを含む、方法。 - 約2当量の2,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、請求項2に記載の方法。
- ステップ(a1)の前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、請求項2または3の方法。
- 約1.05〜約1.2当量の2−ヒドラジニルエタノールを使用する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2、CuI、CuO、CuBr2、CuCO3、CuClまたはCu2Oである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2である、請求項7に記載の方法。
- 反応はジアミン配位子の非存在下で行われる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 約0.20〜0.25当量の前記銅触媒を使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ラネーニッケル触媒は、Raney Ni−MC700またはRaney Ni−MC703である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生成物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物(2,2’−(5,5’−(((アザンジイルビス(メチレン))ビス(4−フルオロ−2,1−フェニレン))ビス(オキシ))ビス(1H−インダゾール−5,1−ジイル))ジエタノール)を含有する、請求項11に記載の方法。
- 前記生成物は、HPLCにより、0.10a%未満の不純物2−(5−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノール)を含有する、請求項11に記載の方法。
- 以下の式を有する化合物(A)の調製方法であって、
(a)式(2)の化合物を塩基および銅触媒の存在下で2−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式(3)の化合物を提供することであって、
ここで、Xは、BrまたはIである、ことと、
(b)式Iの化合物を提供するように、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物(3)を処理することにより化合物(3)のニトリル基を還元することと、
(c)式Iの前記化合物を式(4)の化合物と結合させて、前記化合物(A)を提供することであって、
ここでZは脱離基を表す、ことと、ならびに
(d)一塩酸塩として化合物Aを単離するために、HClでステップ(d)の前記生成物を処理してもよいことと、を含む、方法。 - 式(2)の前記化合物が以下の工程によって調製される、請求項14に記載の方法であって、
(a1)式(1)の化合物を塩基の存在下で2,5−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式(2)の前記化合物を提供することであって、
ここで、Xは、BrまたはIである、ことを含む、方法。 - 約2当量の2,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、請求項15に記載の方法。
- ステップ(a1)の前記塩基はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、請求項15または16に記載の方法。
- 約1.05〜約1.2当量の2−ヒドラジニルエタノールを使用する、請求項14〜17のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記銅触媒はCuCO3・Cu(OH)2、CuI、CuO、CuBr2、CuCO3、CuClまたはCu2Oである、請求項14〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記銅触媒がCuCO3・Cu(OH)2である、請求項20に記載の方法。
- ステップ(a)は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、請求項14〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 約0.20〜0.25当量の前記銅触媒を使用する、請求項14〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ラネーニッケル触媒は、Raney Ni−MC700 またはRaney Ni−MC703である、請求項14〜23のいずれか1項に記載の方法。
- Zで表される脱離基は、ハロ(1−6C)アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、アリール部分は、F、Cl、Br、およびNO2から独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、請求項14〜24のいずれか1項に記載の方法。
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