JP5663572B2 - 5−ht3受容体モジュレーター、その作製方法、およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、セロトニンタイプ−3(5−HT3)受容体モジュレーター、組成物、5−HT3受容体が関与する疾患の治療、例えば、過敏性腸症候群(IBS)、化学療法誘発性の嘔気および嘔吐(CINV)、および術後の嘔気および嘔吐(PONV)の治療におけるそれらの使用、ならびに複合療法における本化合物の使用に関する。
過敏性腸症候群(IBS)は、医療制度に大きな影響を与え、米国におけるIBS管理は、直接医療費において年間80億ドルかかり、間接的な経済費用は250億ドルにも上ることが推定される。
式中、
は、随意の二重結合を表し、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C=O、またはSO2であり、
Yは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O、またはC=Oであり、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。
式中、
は、随意の二重結合を表し、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C=O、またはSO2であり、
Yは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O、またはC=Oであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であるが、但し、(1)ZがNである場合、nは、1または2であり、かつ(2)ZがCである場合、nは、0、1、または2であることを条件とし、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。
[本発明1001]
式Iの化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ:
式中、
は、随意の二重結合を表し、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、前記式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH 2 、CR 2 、C(R 2 ) 2 、N、NH、C=O、またはSO 2 であり、
Yは、CH、CH 2 、CR 2 、C(R 2 ) 2 、N、NH、NR 3 、O、またはC=Oであり、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 2 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 3 は、H、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 アルケニル、C 3 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 アルケニル、C 3 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。
[本発明1002]
Qが、実験式C 7−10 N 1−2 を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Qが、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、またはアザビシクロノナンである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Qが、キヌクリジンである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
前記飽和二環式複素環式アミンが、(S)配置において式Iの前記アミドNに結合している、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
前記飽和二環式複素環式アミンが、(R)配置において式Iの前記アミドNに結合している、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Xが、CHまたはCR 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Xが、Nである、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
Xが、C=Oである、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Xが、SO 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
Yが、NまたはNHである、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
Yが、CHまたはCR 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
R 2 が、置換フェニルである、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
から成る群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
治療有効量の本発明1001の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1016]
5−HT 3 受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患または状態を治療する方法であって、
5−HT 3 受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患または状態を有する患者を選択することと、
治療有効量の本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1017]
前記疾患または状態が、全般性不安障害、社会恐怖症、目眩、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、神経性過食症、薬物離脱の影響、アルコール依存、疼痛、睡眠関連中枢性無呼吸、慢性疲労症候群、パーキンソン病精神病、統合失調症、統合失調症における認知低下および認知障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、アルツハイマー病、肥満、物質乱用障害、神経変性疾患と関連付けられる認知症、認知欠損、線維筋痛症候群、酒さ、セロトニン介在性心血管障害、化学療法誘発性の嘔気および嘔吐、術後誘発性の嘔気および嘔吐、放射線誘発性の嘔気および嘔吐、胃腸障害、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、バーキットリンパ腫、気管支喘息、そう痒、片頭痛、およびてんかんから成る群から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT 3 受容体拮抗薬である、本発明1016の方法。
[本発明1019]
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT 3 部分的作動薬である、本発明1016の方法。
[本発明1020]
治療有効量の統合失調症補助薬を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1021]
前記統合失調症補助薬が、バルプロエート、レボメプロマジン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジプラシドン、クエチアピン、クロザピン、炭酸リチウム、ジアゼパム、カルバマゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗鬱薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
治療有効量のパーキンソン病補助薬を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1023]
前記パーキンソン病補助薬が、経皮ロチゴチン、ラサギリン、サフィナミド、レボドパ、カルビドパ、ドーパミン作動薬、COMT阻害薬、MAO−B阻害薬、アマンタジン、抗コリン剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
過敏性腸症候群を治療する方法であって、
過敏性腸症候群を有する患者を選択することと、
治療有効量の本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1025]
治療有効量の第2のセロトニン5−HT 3 受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT 4 受容体モジュレーターを、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記第2のセロトニン5−HT 3 受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT 4 受容体モジュレーターが、アロセトロン、レンザプリド、シランセトロン、テガセロッド、プルカロプリド、オンダンセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
ソマトスタチン類似体、ムスカリン受容体拮抗薬、緩下剤、鎮痙薬、抗鬱薬、下痢止め薬、腸管運動促進薬、末梢アヘン麻薬拮抗薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される治療有効量の治療薬を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1024の方法。
[本発明1028]
嘔吐を治療する方法であって、
嘔吐のある患者を選択することと、
治療有効量の本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1029]
治療有効量の1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物が、デキサメタゾン、アロセトロン、アルプラゾラム、アプレピタント、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、テトラヒドロカンナビノール、ナビロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メトクロプラミド、ミダゾラム、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トロピセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
CNS疾患または状態を治療する方法であって、
CNS疾患または状態を有する患者を選択することと、
治療有効量の本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1032]
前記CNS疾患または状態が、統合失調症およびパーキンソン病から成る群から選択される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
式IIの化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ:
式中、
は、随意の二重結合を表し、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH 2 、CR 2 、C(R 2 ) 2 、N、NH、C=O、またはSO 2 であり、
Yは、CH、CH 2 、CR 2 、C(R 2 ) 2 、N、NH、NR 3 、O、またはC=Oであり、
Zは、CまたはNであり、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 2 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 3 は、H、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 アルケニル、C 3 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 アルケニル、C 3 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であるが、但し、(1)ZがNである場合、nは、1または2であり、かつ(2)ZがCである場合、nは、0、1、または2であることを条件とし、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。
[本発明1034]
Qが、実験式C 7−10 N 1−2 を有する、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
Qが、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、またはアザビシクロノナンである、本発明1033の化合物。
[本発明1036]
Qが、キヌクリジンである、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
前記飽和二環式複素環式アミンが、(S)配置において式IIのアミドNに結合している、本発明1033の化合物。
[本発明1038]
前記飽和二環式複素環式アミンが、(R)配置において式IIのアミドNに結合している、本発明1033の化合物。
[本発明1039]
Xが、CHまたはCR 2 である、本発明1033の化合物。
[本発明1040]
Xが、Nである、本発明1033の化合物。
[本発明1041]
Xが、C=Oである、本発明1033の化合物。
[本発明1042]
Xが、SO 2 である、本発明1033の化合物。
[本発明1043]
Yが、NまたはNHである、本発明1033の化合物。
[本発明1044]
Yが、CHまたはCR 2 である、本発明1033の化合物。
[本発明1045]
Zが、Cである、本発明1033の化合物。
[本発明1046]
Zが、Nである、本発明1033の化合物。
[本発明1047]
R 2 が、置換フェニルである、本発明1033の化合物。
[本発明1048]
から成る群から選択される、本発明1033の化合物。
[本発明1049]
治療有効量の本発明1033の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1050]
5−HT 3 受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患または状態を治療する方法であって、
5−HT 3 受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患または状態を有する患者を選択することと、
治療有効量の本発明1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1051]
前記疾患または状態が、全般性不安障害、社会恐怖症、目眩、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、神経性過食症、薬物離脱の影響、アルコール依存、疼痛、睡眠関連中枢性無呼吸、慢性疲労症候群、パーキンソン病精神病、統合失調症、統合失調症における認知低下および認知障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、アルツハイマー病、肥満、物質乱用障害、神経変性疾患と関連付けられる認知症、認知欠損、線維筋痛症候群、酒さ、セロトニン介在性心血管障害、化学療法誘発性の嘔気および嘔吐、術後誘発性の嘔気および嘔吐、放射線誘発性の嘔気および嘔吐、胃腸障害、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、バーキットリンパ腫、気管支喘息、そう痒、片頭痛、およびてんかんから成る群から選択される、本発明1050の方法。
[本発明1052]
本発明1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT 3 受容体拮抗薬である、本発明1050の方法。
[本発明1053]
本発明1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT 3 部分的作動薬である、本発明1050の方法。
[本発明1054]
治療有効量の統合失調症補助薬を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1050の方法。
[本発明1055]
前記統合失調症補助薬が、バルプロエート、レボメプロマジン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジプラシドン、クエチアピン、クロザピン、炭酸リチウム、ジアゼパム、カルバマゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗鬱薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1054の方法。
[本発明1056]
治療有効量のパーキンソン病補助薬を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1050の方法。
[本発明1057]
前記パーキンソン病補助薬が、経皮ロチゴチン、ラサギリン、サフィナミド、レボドパ、カルビドパ、ドーパミン作動薬、COMT阻害薬、MAO−B阻害薬、アマンタジン、抗コリン剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1056の方法。
[本発明1058]
過敏性腸症候群を治療する方法であって、
過敏性腸症候群を有する患者を選択することと、
治療有効量の本発明1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1059]
治療有効量の第2のセロトニン5−HT 3 受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT 4 受容体モジュレーターを、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記第2のセロトニン5−HT 3 受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT 4 受容体モジュレーターが、アロセトロン、レンザプリド、シランセトロン、テガセロッド、プルカロプリド、オンダンセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1059の方法。
[本発明1061]
ソマトスタチン類似体、ムスカリン受容体拮抗薬、緩下剤、鎮痙薬、抗鬱薬、下痢止め薬、腸管運動促進薬、末梢アヘン麻薬拮抗薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される治療有効量の治療薬を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1058の方法。
[本発明1062]
嘔吐を治療する方法であって、
嘔吐のある患者を選択することと、
治療有効量の本発明1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1063]
治療有効量の1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物を、前記患者に投与することをさらに含む、本発明1062の方法。
[本発明1064]
前記1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物が、デキサメタゾン、アロセトロン、アルプラゾラム、アプレピタント、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、テトラヒドロカンナビノール、ナビロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メトクロプラミド、ミダゾラム、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トロピセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1063の方法。
[本発明1065]
CNS疾患または状態を治療する方法であって、
CNS疾患または状態を有する患者を選択することと、
治療有効量の本発明1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1066]
前記CNS疾患または状態が、統合失調症およびパーキンソン病から成る群から選択される、本発明1065の方法。
[本発明1067]
式Iaの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、前記式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式IIIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。
[本発明1068]
Mが、Li + およびNa + から成る群から選択される対イオンである、本発明1067のプロセス。
[本発明1069]
式Ibの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式IVの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。
[本発明1070]
Mが、Li + およびNa + から成る群から選択される対イオンである、本発明1069のプロセス。
[本発明1071]
式Icの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH 2 、CR 2 、C(R 2 ) 2 、N、NH、C=O、またはSO 2 であり、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 2 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式Vの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。
[本発明1072]
Mが、Li + およびNa + から成る群から選択される対イオンである、本発明1071のプロセス。
[本発明1073]
式IIaの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。
[本発明1074]
Mが、Li + およびNa + から成る群から選択される対イオンである、本発明1073のプロセス。
[本発明1075]
式IIbの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。
[本発明1076]
Mが、Li + およびNa + から成る群から選択される対イオンである、本発明1075のプロセス。
[本発明1077]
式IIcの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 1 は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR 4 、−NR 4 R 5 、−NR 4 C(O)R 5 、−NR 4 C(O) 2 R 5 、−NR 5 C(O)NR 5 R 6 、−S(O) q R 5 、−CN、−C(O)R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C 1 −C 3 アルキル、ハロゲン、−CN、−OR 7 、および−NR 7 R 8 、ならびにハロゲン、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、−OR 7 、または−NR 7 R 8 で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R 4 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R 5 は、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはC 1 −C 4 アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R 4 およびR 5 は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R 6 は、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、またはフェニルであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 4 −C 7 シクロアルキルアルキル、−C(O)R 6 、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIIIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。
[本発明1078]
Mが、Li + およびNa + から成る群から選択される対イオンである、本発明1077のプロセス。
本発明は、式Iの化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグに関する:
式中、
は、随意の二重結合を表し、かつ
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C=O、またはSO2であり、
Yは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O、またはC=Oであり、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。
式中、
は、随意の二重結合を表し、かつ
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C=O、またはSO2であり、
Yは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O、またはC=Oであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であるが、但し、(1)ZがNである場合、nは、1または2であり、かつ(2)ZがCである場合、nは、0、1、または2であることを条件とし、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。
から成る群から選択され、
式中、r=1、2、3、または4であり、s=0、1、2、3、または4であり、かつR9は、水素またはメチルである。これらの図面において、Q基は、いずれかの炭素環員を通って三環式コア構造に接続される(すなわち、末端N−メチルではない)。
このプロセスは、生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式IIIの第1中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである。QおよびR1は、上記で定義されるとおりであり、インドール上の追加の置換基は、式Iに関して定義されるとおりである。
このプロセスは、生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式IVの第1中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである。QおよびR1は、上記で定義されるとおりであり、インダゾール上の追加の置換基は、式Iに関して定義されるとおりである。
このプロセスは、生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式Vの第1中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである。Q、X、およびR1は、上記で定義されるとおりである。
このプロセスは、生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIの第1中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである。QおよびR1は、上記で定義されるとおりであり、インドール上の追加の置換基は、式IIに関して定義されるとおりである。
このプロセスは、生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIIの第1中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである。QおよびR1は、上記で定義されるとおりであり、インダゾール上の追加の置換基は、式IIに関して定義されるとおりである。
このプロセスは、生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIIIの第1中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである。QおよびR1は、上記で定義されるとおりであり、インダゾール上の追加の置換基は、式IIに関して定義されるとおりである。
R1は、式Iと一致する
QNH2=アミン
条件:A)i.NaH、DMF;ii.KI、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン;B)1N HCl、THF;C)QNH2、NaBH3CN、MeOH中1% HOAc;D)水酸化物塩基;E)T3P、ジイソプロピルエチルアミン、THF;F)HCl、MeOHまたはCH2Cl2
R1は、式Iと一致する
QNH2=アミン
条件:G)KI、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン、DBU、DMSO;H)2N HCl、1,4−ジオキサン;I)QNH2、NaBH3CN、MeOH中の1% HOAc;J)水酸化物塩基;K)T3P、ジイソプロピルエチルアミン、THF;L)HCl、MeOHまたはCH2Cl2
RおよびR1は、式Iと一致する
QNH2=アミン
条件:M)塩化チオニル、メタノール;N)2,2−ジメトキシエタンアミン、トリエチルアミン、THF;O)水素(1atm)、炭素上の10%パラジウム、エタノール;P1)RCHO、オキソン、DMF、H2O;P2)RC(OMe)3、DMF;Q)TFA、H2O、CH2Cl2;R)QNH2、NaBH3CN、MeOH中の1% HOAc;S)水酸化物塩基;T)T3P、ジイソプロピルエチルアミン、THF;U)HCl、MeOHまたはCH2Cl2
R1は、式IIと一致する
QCH2NH2=アミン
条件:V)1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン、水素化ナトリウム(60%)、テトラブチルアンモニウムヨウ化物、DMF;W)オキシ塩化リン、DMF;X)i.Ph3PCH2OCH3Cl、LiHMDS、THF;ii.1N HCl、THF;Y)QCH2NH2、NaBH3CN、MeOH中の1% HOAc;Z)水酸化物塩基;AA)T3P、ジイソプロピルエチルアミン、THF;AB)塩化アルミニウム、アニソール;AC)HCl、MeOH、またはCH2Cl2
R1は、式IIと一致する
QCH2NH2=アミン
条件:AD)QCH2NH2、NaBH3CN、MeOH中の1% HOAc;AE)水酸化物塩基;AF)T3P、ジイソプロピルエチルアミン、THF;AG)HCl、MeOHまたはCH2Cl2
R1は、式IIと一致する
QCH2NH2=アミン
条件:AH)1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン、水素化ナトリウム(60%)、テトラブチルアンモニウムヨウ化物、DMF;AI)i.Ph3PCH2OCH3Cl、LiHMDS、THF;ii.1N HCl、THF;AJ)QCH2NH2、NaBH3CN、MeOH中の1% HOAc;AK)水酸化物塩基;AL)T3P、ジイソプロピルエチルアミン、THF;AM)トリフルオロ酢酸;AN)HCl、MeOH、またはCH2Cl2
R1は、式IIと一致する
QCH2NH2=アミン
条件:AO)KI、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン、DBU、DMSO;AP)2N HCl、1,4−ジオキサン;AQ)QCH2NH2、NaBH3CN、MeOH中の1% HOAc;AR)水酸化物塩基;AS)T3P、ジイソプロピルエチルアミン、THF;AT)HCl、MeOHまたはCH2Cl2
ステップA:DMF(10ml)中のメチル1H−インドール−7−カルボン酸塩(2.0g、11.4mmol)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(800mg、20mmol)を数回に分けて添加した。混合液を室温で1時間攪拌し、次いで、ヨウ化カリウム(160mg、0.9mmol)および2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(3.4ml、28.5mmol)を添加した。混合液を80℃に15時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出(3x)して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、70:30 ヘキサン/酢酸エチル)、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インドール−7−カルボン酸塩(1.77g、59%)を半透明の液体として得た:
ステップA:DMF(10ml)に溶解したメチル1H−インドール−7−カルボン酸塩(2.0g、11.4mmol))に、水素化ナトリウム(800mg、20mmol)を数回に分けて添加した。混合液を室温で1時間攪拌し、次いでヨウ化カリウム(160mg、0.9mmol)および2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(3.4ml、28.5mmol)を添加した。混合液を80℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合液を飽和水性塩化アンモニウムによってクエンチし、酢酸エチルで抽出して(3×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、70:30 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インドール−7−カルボン酸塩(1.77g、59%)を半透明の液体として得た:
ステップA:リン(V)オキシ塩化物(0.7ml、7.6mmol)を、DMF(5ml)に0℃で徐々に添加した。混合液を15分間攪拌し、次いで、DMF(5ml)中の実施例2のステップEからの(S)−2−(キヌクリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−1(2H)−オン(250mg、0.8mmol)の溶液で処理した。反応混合液を室温に温め、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、飽和炭酸ナトリウムを使用して塩基性化して、(S)−1−オキソ−2−(キヌクリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−カルバルデヒド(148mg、63%)を白色固体として沈殿させた:
ステップA:DMF中の塩化テトラブチルアンモニウム(100mg、0.4mmol)、トリメチル(プロプ−1−イニル)シラン(1.1ml、7.2mmol)、メチル2−アミノ−5−クロロ−3−ヨード安息香酸(1.0g、3.6mmol)、トリフェニルホスフィン(47.2mg、0.1mmol)、パラジウム(II)酢酸(20mg、0.1mmol)および炭酸ナトリウム(1.9g、18mmol)を、密閉管に添加し、反応液を100℃で15時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合液をエーテルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、70:30 ヘキサン/酢酸エチル)、メチル5−クロロ−3−メチル−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−7−カルボン酸塩(620mg、59%)を薄黄色の固体として得た:
ステップA:DMSO(18mL)中のメチル1H−インドール−7−カルボン酸塩(3.3g、18.8mmol)の攪拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.1g、18.8mmol)を数回に分けて添加した。室温で1時間攪拌した後、DMSO(15mL)中の3−ブロモ−1,1−ジメトキシプロパン(10g、54.6mmol)およびヨウ化カリウム(188mg、1.1mmol)の溶液を添加し、混合液を15時間攪拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、pH6に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し(3x)、混合抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、90:10 ヘキサン/酢酸エチル)、メチル1−(3,3−ジメトキシプロピル)−1H−インドール−7−カルボン酸塩(4.8g、92%)を薄黄色の油として得た:
ステップA:実施例5のステップCに記載される手順を使用し、メチル1−(3−オキソプロピル)−1H−インドール−7−カルボン酸塩(実施例5のステップB)からの(S)−メチル1−(3−(キヌクリジン−3−イルアミノ)プロピル)−1H−インドール−7−カルボン酸、および(S)−(−)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩を形成して、生成物を黄色の油として得た:
ステップA:無水メタノール(52mL)中の2−フルオロ−3−メチル安息香酸(4.0g、26.0mmol)の攪拌溶液に、0℃で、塩化チオニル(2.8mL、39.0mmol)を滴下添加し、反応混合液を一晩かん流で攪拌した。混合液をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮して、過剰塩化チオニルを除去した。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮し、メチル2−フルオロ−3−メチル安息香酸(3.6g、83%)を透明な油として得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した:
ステップA:酢酸無水物(7.2mL、76.1mmol)を滴下添加しながら、メチル2−アミノ−5−クロロ−3−メチル安息香酸(6.6g、33.1mmol)をCHCl3(90mL)に溶解し、次いで、氷浴中で冷却した。添加が完了した後、反応混合液を室温で約1時間攪拌し、次いで、KOAc(650mg、6.6mmol)、続いて亜硝酸イソアミル(9.7mL、72.8mmol)を添加した。TLCによって反応が完了するまで(一晩)、反応混合液をかん流下で加熱した。室温に冷却しながら、沈殿を観察した。沈殿物を冷却し、乾燥させて、メチル5−クロロ−1H−インダゾール−7−カルボン酸塩を黄色の固体として得た(4.83g、69%):
[収集された出発物質1.29g、846mg、22% 副産物、濃黄色の固体として収集された所望されない位置異性体メチル5−クロロ−2−(ジメトキシメチル)−2H−インダゾール−7−カルボン酸塩]
ステップA:0℃で、3−フルオロ−5−メチル安息香酸(8.0g、52mmol)に、濃縮H2SO4(60ml)、続いてKNO3(5.8g、57mmol)を添加した。次いで、反応溶液を周囲温度に加温し、1時間攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、ろ過した後、5−フルオロ−3−メチル−2−ニトロ安息香酸を白色固体として沈殿させた(8.0g、77%):
ステップA:DMSO中の2−アミノ−3−メチル安息香酸(10.0g、66mmol)の溶液に、48% 水性臭化水素(18.0ml)を添加した。反応溶液を室温で一晩攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。得られた混合液を一晩攪拌した。沈殿物をろ過によって収集し、真空で乾燥させて、2−アミノ−5−ブロモ−3−メチル安息香酸(13.0g、85%)をピンク色の固体として得た:
ステップA:DMF(100mL)中の実施例10のステップDからのメチル5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール−7−カルボン酸塩に、炭酸カリウム(622mg、4.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(347mg、0.3mmol)、およびトリメチルボロキシン(377mg、3.0mmol)を添加し、反応混合液を100℃で24時間攪拌した。トリメチルボロキシンの別の部分(377mg、3mmol)を添加し、反応液を6時間さらに攪拌した。酢酸エチルを添加し、反応液を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−メチル−1H−インダゾール−7−カルボン酸塩(213mg、51%)を白色固体として得た:
ステップA:酢酸(5mL)中の実施例10のステップKからの(S)−4−メトキシ−7−(キヌクリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インダゾール−6(7H)−オン(200mg、0.6mmol)の溶液に、48%水性臭化水素(5ml)を添加し、混合液を100℃に3日間加熱した。室温に冷却し、メタノールで希釈した後、pHを8に調整した。溶媒を真空で濃縮し、残渣を調製HPLCによって精製した。次いで、実施例8のステップGに記載される手順に従って、生成物を塩酸で迅速に処理して、(S)−4−ヒドロキシ−7−(キヌクリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インダゾール−6(7H)−オン塩酸塩(43mg、21%)をオフホワイトの固体として得た:
ステップA:無水メタノール(10mL)中の2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.0g、5.0mmol)の攪拌溶液に、0℃で、塩化チオニル(0.5mL、7.4mmol)を滴下添加し、反応混合液を一晩かん流で攪拌した。混合液をメタノールで希釈し、減圧下濃縮して、過剰塩化チオニルを除去し、次いで、酢酸エチルに再溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで再抽出して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.1g、98%)を白色の泡として得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した:
ステップA:DMF(30mL)中の実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸(1.0g、3.9mmol)の攪拌溶液に、オルト酢酸トリメチル(1.5mL、11.8mmol)を添加し、反応液を一晩かん流させた。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、カラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中0%〜90% 酢酸エチル)、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩(0.8g、72%)を得た:
ステップA:1,4−ジオキサンを溶媒として使用したことを除いて、実施例13のステップFに記載される手順を使用して、実施例9のステップBからのメチル2−メチル−1−(2−オキソエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩および(S)−(−)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩を、(S)−メチル2−メチル−1−(2−(キヌクリジン−3−イルアミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩に変換した:MS (ESI+) m/z 343 (M+H)。
ステップA:1,1,1−トリメトキシプロパンを(トリメトキシメチル)ベンゼンの代わりに使用したことを除いて、実施例20のステップAに記載される手順を使用して、実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸を、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩に変換し、生成物を茶色の油として得た:
ステップA:1,1,1−トリメトキシプロパンを(トリメトキシメチル)ベンゼンの代わりに使用したことを除いて、実施例20のステップAに記載される手順を使用して、実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸を、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩に変換し、生成物を茶色の油として得た:
ステップA:DMF(15mL)およびH2O(0.5mL)中の実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸(0.5g、2.0mmol)の攪拌溶液に、オキソン(0.8g、1.3mmol)およびイソブチルアルデヒド(0.2mL、2.2mmol)を添加し、反応液を一晩室温で攪拌した。反応混合液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで再抽出して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中の0%〜30% 酢酸エチル)、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩(0.5g、85%)を得た:
ステップA:DMF(15mL)およびH2O(0.5mL)中の実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸(0.5g、2.0mmol)の攪拌溶液に、オキソン(0.8g、1.3mmol)およびイソブチルアルデヒド(0.2mL、2.2mmol)を添加し、反応液を一晩室温で攪拌した。反応混合液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで再抽出して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中の0%〜30% 酢酸エチル)、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩(0.5g、85%)を得た:
ステップA:実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸(922mg、3.6mmol)を、氷酢酸(2.5mL)および(トリメトキシメチル)ベンゼン(2.0g、10.9mmol)中、70℃で3時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、80:20 ヘキサン/酢酸エチル)、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩を茶色の油として得た(1.0g、83%):
ステップA:実施例13のステップFに記載される手順を使用して、実施例20のステップBからの1−(2−オキソエチル)−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩および(S)−(−)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩を、(S)−メチル2−フェニル−1−(2−(キヌクリジン−3−イルアミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩に変換し、生成物を白色ペーストとして得た:
ステップA:DMF(9mL)およびH2O(0.3mL)中の実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸(1.0g、3.9mmol)の攪拌溶液に、オキソン(1.6g、2.6mmol)および4−フルオロベンズアルヒデド(0.5mL、4.3mmol)を添加し、混合液を一晩室温で攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで再抽出して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、カラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中の5%〜100% 酢酸エチル)、メチル1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩(1.1g、79%)を得た:
ステップA:実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸(498mg、2.0mmol)、2−クロロベンズアルデヒド(303mg、2.15mmol)、および4Å分子篩を、塩化メチレン(6mL)中、室温で1時間攪拌した。この混合物に、ヨードベンゼン1,1−二酢酸(1.26g、3.92mmol)を添加し、反応混合液を10分間加熱した(外部温度=55℃)。反応液を飽和水性重炭酸ナトリウム、10%水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、pHを8に調整した。有機相を塩化メチレンで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、3:1 ヘキサン/酢酸エチル)、メチル2−(2−クロロフェニル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボン酸塩を茶色の油(275mg、38%)として得た:
ステップA:THF(23mL)およびジ(1H−イミダゾール−2−イル)メタノン(0.4g、2.6mmol)中の実施例13のステップCからのメチル3−アミノ−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)安息香酸(0.7g、2.4mmol)の溶液を一晩かん流させた。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで再抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、カラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中の0%〜100%酢酸エチル)、メチル3−(2,2−ジメトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸塩(0.4g、60%)を得た:
ステップA:1,4−ジオキサンを溶媒として使用したことを除いて、実施例13のステップFに記載の手順を使用して、実施例19のステップBからのメチル2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸塩および(S)−(−)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩を、(S)−メチル2−オキソ−3−(2−(キヌクリジン−3−イルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸塩に変換した:MS (ESI+) m/z 345 (M+H)。
ステップA:無水メタノール(10mL)中の2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.0g、5.0mmol)の攪拌溶液に、0℃で、塩化チオニル(0.5mL、7.4mmol)を滴下添加し、反応混合液を一晩かん流で攪拌した。混合液をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮して、過剰塩化チオニルを除去した。次いで、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで酸抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.1g、98%)を白色の泡として得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した:
報告される方法に従って、キヌクリジン−4−カルボニトリルからキヌクリジン−4−イルメタンアミンを合成した(PCT公開第WO99/021855号、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。
ステップA:アニソール(12mL)中の実施例27のステップGからの6−(4−メトキシベンジル)−2−(キヌクリジン−4−イルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−1−オン(363mg、0.84mmol)の溶液を、アニソール(18mL)中の塩化アルミニウム(2.35g、17.61mmol)の混合液に0℃に滴下添加した。TLCによって反応が完了するまで(最大1時間)、混合液を氷浴中で攪拌した。反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、飽和NaHCO3でpHを7〜8に調整した。水相を塩化メチレンで数回抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して(シリカゲル、80:18:2 塩化メチレン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)、2−(キヌクリジン−4−イルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−1−オンを白色固体として得た(141mg、54%):
キヌクリジン−4−イルメタンアミンは、報告されている方法に従って、キヌクリジン−4−カルボニトリルから合成した(PCT公開第WO99/021855号、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
キヌクリジン−3−イルメタンアミンは、報告されている方法に従って、キヌクリジン−3−カルボニトリルから合成した(米国特許第4,853,376号、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
ステップA:メタノール(100mL)中の2−フルオロ−3−メチル安息香酸(12.4g、80.2mmol)の溶液に、0℃で、塩化チオニル(14g、120.3mmol)を滴下添加した。TLCによって完了するまで(1〜2時間)、反応混合液をかん流で攪拌した。室温に冷却した後、混合液を飽和NaHCO3と酢酸エチルとに分割した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、メチル2−フルオロ−3−メチル安息香酸を黄色の油として得た(13.8g、100%):
キヌクリジン−3−イルメタンアミンは、報告されている方法に従って、キヌクリジン−3−カルボニトリルから合成した(米国特許第4,853,376号、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
さらに、メチル3−ホルミル−2−(4−メトキシベンジル)−2H−インダゾール−4−カルボン酸塩(24.2g、31%)も単離した:
ヒト5−HT3受容体の種々の化合物の相対親和性は、放射性リガンド結合試験において、シンチレーション近接アッセイ(SPA)形式を使用して測定した。試験化合物を100% DMSO中の10mMに溶解し、次いで96ウェルポリプロピレンプレートにおいて、100% DMSO中の10xアッセイ濃度で連続的に希釈し、さらにアッセイ緩衝液で4xアッセイ濃度に希釈した。試料を50mM トリス−HCl、pH 7.5、3mM MgCl2、1mM EDTAおよび10% DMSOとともに、10nM[9−メチル−3H]BRL−43694(Perkin Elmer)、3μgのヒト5−HT3受容体膜(Perkin Elmer)および0.5mg/mL SPAビーズ(WGA PVT、Amersham Biosciences)で、最終容量0.2mLで培養した。結合反応は、それぞれ50μLの競合化合物または緩衝液、SPAビーズ、放射性リガンド、および5−HT3受容体膜を連続的に添加することによって、PicoPlates−96(Perkin Elmer)のウェルにおいて設定した。Nutatorミキサー上で一晩、室温で培養した後、プレートを15分間、1,500rpmで遠心分離した後、暗所で30分間培養した。TopCountマイクロプレートカウンタ(Perkin Elmer)において、放射活性を5分間カウントした。総結合対照は、化合物希釈緩衝液のみを含有し、非特異的結合は、30μM MDL−72222の存在下で決定した。特異的結合は、総結合から非特異的結合を控除することによって決定した。すべての実験は、すべての実験における対照として含まれるオンダンセトロンとともに、競合リガンドの10倍濃縮を使用して、重複して行った。IC50値は、IDBS Ltd.からのXLfit4.1曲線適合ソフトウェアを使用して、特異的結合データから決定した。 阻害定数(Ki)は、Cheng Prusoff等式:(Ki=IC50/(1+(L/KD))から計算し、式中、Lは、分析における放射性リガンドの濃度、およびKDは、受容体に対する放射性リガンドの親和性である。
h5−HT3A受容体サブユニットを発現するヒト胚腎臓(HEK293)細胞を、ポリ−D−リシンをコーティングした黒壁で透明な底部の96ウェルプレートに、約1x105細胞/ウェルで直接播種した。DMEM成長培地(100μL)中で48時間培養した後、ハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen)中で細胞を2回(それぞれ200μL)洗浄し、Fluo−4アセトキシメチル(AM)エステル(100μL、2.5μM、Molecular Probes)で培養した(1時間)。ハンクス平衡塩類溶液中で細胞を2回(それぞれ200μL)洗浄し、アッセイ前にハンクス平衡塩類溶液(100μL)中でさらに30分間培養した(25℃)。Flexstationを使用して、[Ca2+]iの変化を測定した(相対蛍光単位[RFU])(励起488nmおよび放出515nm、記録頻度3秒)。少なくとも80秒間記録した後、媒体(ハンクス平衡塩類溶液)または薬物を、自動的にウェル(50μL)に投与した。第1の薬物投与直前の5つのデータポイントから、基準値を計算し、最大応答は、薬物投与後240秒かけて達成されたものであった。すべての実験において、ムスカリン受容体作動薬カルバコール(1mM)を、試験薬物投与から240秒後に添加した。ムスカリン受容体は、HEK293によって内因的に発現し、すべての実験において、カルバコールは、最大有効濃度の5−HTによって励起された最大応答に相当する応答を励起した。
5−HT3受容体モジュレーターは、IBS−Dに対するアロセトロンおよびラモセトロンの認可によって証明されたように、ヒトGI障害の治療において、有効性が証明された。5−HT3受容体においてインビボ活性は、麻酔下にあるマウスにおいて、5−HTまたは5−HT3選択的作動薬の静脈内投与後に見られる、5−HT3媒介性の一時的徐脈を使用して評価することができる(von Bezold−Jarisch反射)。これは、5−HT3受容体の生体内機能を評価するために、十分に特徴化され、かつ広く使用されるモデルである(King et al.,5−Hydroxtryptamine−3 Receptor Antagonists,CRC Press,pp.74−75(1993)、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。ある化合物(表1)は、マウスにおける生体内セロトニン誘発性徐脈を阻害するそれらの能力について評価した(Saxena et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.,277:235−252(1985)、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。試験物質および媒体[2% Tween80]は、それぞれ体重24±2gの5匹の雄ICRマウスの群に、それぞれ経口投与した。投与量10mL/kgを使用した。60分後、ウレタン(2250mg/kg IP、5−HT10分前に投与される)麻酔下の動物において、5−HT(0.1mg/kg IV)誘発性徐脈を記録した。試験した最高経口用量は、表1において報告される。
Claims (76)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和化合物:
式中、
は、随意の二重結合を表し、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、前記式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C=O、またはSO2であり、
Yは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O、またはC=Oであり、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。 - Qが、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、またはアザビシクロノナンである、請求項1に記載の化合物。
- Qが、キヌクリジンである、請求項2に記載の化合物。
- 前記飽和二環式複素環式アミンが、(S)配置において式Iの前記アミドNに結合している、請求項1に記載の化合物。
- 前記飽和二環式複素環式アミンが、(R)配置において式Iの前記アミドNに結合している、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CHまたはCR2である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、C=Oである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、SO2である、請求項1に記載の化合物。
- Yが、NまたはNHである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、CHまたはCR2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 5−HT3受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患を有する患者における、
治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、5−HT 3 受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患を治療するための薬学的組成物。 - 前記疾患が、全般性不安障害、社会恐怖症、目眩、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、神経性過食症、薬物離脱の影響、アルコール依存、疼痛、睡眠関連中枢性無呼吸、慢性疲労症候群、パーキンソン病精神病、統合失調症、統合失調症における認知低下および認知障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、アルツハイマー病、肥満、物質乱用障害、神経変性疾患と関連付けられる認知症、認知欠損、線維筋痛症候群、酒さ、セロトニン介在性心血管障害、化学療法誘発性の嘔気および嘔吐、術後誘発性の嘔気および嘔吐、放射線誘発性の嘔気および嘔吐、胃腸障害、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、バーキットリンパ腫、気管支喘息、そう痒、片頭痛、およびてんかんから成る群から選択される、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT3受容体拮抗薬である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT3部分的作動薬である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の統合失調症補助薬が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記統合失調症補助薬が、バルプロエート、レボメプロマジン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジプラシドン、クエチアピン、クロザピン、炭酸リチウム、ジアゼパム、カルバマゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗鬱薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量のパーキンソン病補助薬が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記パーキンソン病補助薬が、経皮ロチゴチン、ラサギリン、サフィナミド、レボドパ、カルビドパ、ドーパミン作動薬、COMT阻害薬、MAO−B阻害薬、アマンタジン、抗コリン剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 過敏性腸症候群を有する患者における、
治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、過敏性腸症候群を治療するための薬学的組成物。 - 治療有効量の第2のセロトニン5−HT3受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT4受容体モジュレーターが、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記第2のセロトニン5−HT3受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT4受容体モジュレーターが、アロセトロン、レンザプリド、シランセトロン、テガセロッド、プルカロプリド、オンダンセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項24に記載の薬学的組成物。
- ソマトスタチン類似体、ムスカリン受容体拮抗薬、緩下剤、鎮痙薬、抗鬱薬、下痢止め薬、腸管運動促進薬、末梢アヘン麻薬拮抗薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される治療有効量の治療薬が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 嘔吐のある患者における、
治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、嘔吐を治療するための薬学的組成物。 - 治療有効量の1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物が、デキサメタゾン、アロセトロン、アルプラゾラム、アプレピタント、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、テトラヒドロカンナビノール、ナビロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メトクロプラミド、ミダゾラム、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トロピセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項28に記載の薬学的組成物。
- CNS疾患を有する患者における、
治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、CNS疾患を治療するための薬学的組成物。 - 前記CNS疾患が、統合失調症およびパーキンソン病から成る群から選択される、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和化合物:
式中、
は、随意の二重結合を表し、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C=O、またはSO2であり、
Yは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O、またはC=Oであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であるが、但し、(1)ZがNである場合、nは、1または2であり、かつ(2)ZがCである場合、nは、0、1、または2であることを条件とし、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2である。 - Qが、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、またはアザビシクロノナンである、請求項32に記載の化合物。
- Qが、キヌクリジンである、請求項33に記載の化合物。
- 前記飽和二環式複素環式アミンが、(S)配置において式IIのアミドNに結合している、請求項32に記載の化合物。
- 前記飽和二環式複素環式アミンが、(R)配置において式IIのアミドNに結合している、請求項32に記載の化合物。
- Xが、CHまたはCR2である、請求項32に記載の化合物。
- Xが、Nである、請求項32に記載の化合物。
- Xが、C=Oである、請求項32に記載の化合物。
- Xが、SO2である、請求項32に記載の化合物。
- Yが、NまたはNHである、請求項32に記載の化合物。
- Yが、CHまたはCR2である、請求項32に記載の化合物。
- Zが、Cである、請求項32に記載の化合物。
- Zが、Nである、請求項32に記載の化合物。
- R2が、置換フェニルである、請求項32に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項32に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 5−HT3受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患を有する患者における、
治療有効量の請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、5−HT 3 受容体モジュレーターによる治療の影響を受け易い疾患を治療するための薬学的組成物。 - 前記疾患が、全般性不安障害、社会恐怖症、目眩、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、神経性過食症、薬物離脱の影響、アルコール依存、疼痛、睡眠関連中枢性無呼吸、慢性疲労症候群、パーキンソン病精神病、統合失調症、統合失調症における認知低下および認知障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、アルツハイマー病、肥満、物質乱用障害、神経変性疾患と関連付けられる認知症、認知欠損、線維筋痛症候群、酒さ、セロトニン介在性心血管障害、化学療法誘発性の嘔気および嘔吐、術後誘発性の嘔気および嘔吐、放射線誘発性の嘔気および嘔吐、胃腸障害、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、バーキットリンパ腫、気管支喘息、そう痒、片頭痛、およびてんかんから成る群から選択される、請求項48に記載の薬学的組成物。
- 請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT3受容体拮抗薬である、請求項48に記載の薬学的組成物。
- 請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、5−HT3部分的作動薬である、請求項48に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の統合失調症補助薬が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項48に記載の薬学的組成物。
- 前記統合失調症補助薬が、バルプロエート、レボメプロマジン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジプラシドン、クエチアピン、クロザピン、炭酸リチウム、ジアゼパム、カルバマゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗鬱薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量のパーキンソン病補助薬が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項48に記載の薬学的組成物。
- 前記パーキンソン病補助薬が、経皮ロチゴチン、ラサギリン、サフィナミド、レボドパ、カルビドパ、ドーパミン作動薬、COMT阻害薬、MAO−B阻害薬、アマンタジン、抗コリン剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 過敏性腸症候群を有する患者における、
治療有効量の請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、過敏性腸症候群を治療するための薬学的組成物。 - 治療有効量の第2のセロトニン5−HT3受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT4受容体モジュレーターが、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項56に記載の薬学的組成物。
- 前記第2のセロトニン5−HT3受容体モジュレーターまたはセロトニン5−HT4受容体モジュレーターが、アロセトロン、レンザプリド、シランセトロン、テガセロッド、プルカロプリド、オンダンセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項57に記載の薬学的組成物。
- ソマトスタチン類似体、ムスカリン受容体拮抗薬、緩下剤、鎮痙薬、抗鬱薬、下痢止め薬、腸管運動促進薬、末梢アヘン麻薬拮抗薬、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される治療有効量の治療薬が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項56に記載の薬学的組成物。
- 嘔吐のある患者における、
治療有効量の請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、嘔吐を治療するための薬学的組成物。 - 治療有効量の1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物が、前記患者に投与されることをさらに含む、請求項60に記載の薬学的組成物。
- 前記1つまたは複数の他の抗嘔吐化合物が、デキサメタゾン、アロセトロン、アルプラゾラム、アプレピタント、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、テトラヒドロカンナビノール、ナビロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ハロペリドール、ロラゼパム、メトクロプラミド、ミダゾラム、オランザピン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トロピセトロン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項61に記載の薬学的組成物。
- CNS疾患を有する患者における、
治療有効量の請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、CNS疾患を治療するための薬学的組成物。 - 前記CNS疾患が、統合失調症およびパーキンソン病から成る群から選択される、請求項63に記載の薬学的組成物。
- 式Iaの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、前記式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式IIIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。 - Mが、Li+およびNa+から成る群から選択される対イオンである、請求項65に記載のプロセス。
- 式Ibの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式IVの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。 - Mが、Li+およびNa+から成る群から選択される対イオンである、請求項67に記載のプロセス。
- 式Icの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、式Iの化合物のアミド窒素とQのいずれかのアミン窒素との間に、少なくとも2個の原子を含み、かつ前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C=O、またはSO2であり、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式Vの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。 - Mが、Li+およびNa+から成る群から選択される対イオンである、請求項69に記載のプロセス。
- 式IIaの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。 - Mが、Li+およびNa+から成る群から選択される対イオンである、請求項71に記載のプロセス。
- 式IIbの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。 - Mが、Li+およびNa+から成る群から選択される対イオンである、請求項73に記載のプロセス。
- 式IIcの生成化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Qは、飽和二環式複素環式アミンであり、前記飽和二環式複素環式アミンは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8から成る群からそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、各位置において個々に、H、ハロゲン、−OR4、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)2R5、−NR5C(O)NR5R6、−S(O)qR5、−CN、−C(O)R5、−C(O)NR4R5、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、C1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR7、および−NR7R8、ならびにハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR7、または−NR7R8で1〜3回置換されていてもよいフェニルからそれぞれの場合で独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよいか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒に、
窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよい、5〜7員複素環式環
を形成し、
R6は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R6、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群からそれぞれの場合で独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
pは、0、1、2、または3であり、かつ
qは、0、1、または2であり、
前記プロセスは、前記生成化合物を生成するために有効なアミド結合形成条件下で、式VIIIの第1の中間化合物を処理することを含み、
式中、Mは、Hまたは対イオンである、前記プロセス。 - Mが、Li+およびNa+から成る群から選択される対イオンである、請求項75に記載のプロセス。
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