MX2013015201A - Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4-3-a]quinoxalina. - Google Patents

Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4-3-a]quinoxalina.

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Frederik Jan Rita Rombouts
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Andrés Avelino Trabanco-Suárez
Angelis Meri De
Guy Maurits R Bormans
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados novedosos de 1-aril-4-metil-[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de la fosfodiesterasa 2 (PDE2) y en menor medida de la fosfodiesterasa 10 (PDEIO), o como inhibidores de tanto la fosfodiesterasa 2 como la 10; la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la prevención y el tratamiento de trastornos en los que interviene PDE2 o trastornos en los que intervienen tanto PDE2 como PDEIO, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos, y enfermedades metabólicas o endocrinológicas; la presente invención también se refiere a compuestos radiomarcados que pueden ser útiles para el registro gráfico de imágenes y la cuantificación de la enzima PDE2 en tejidos utilizando tomografía de emisión de positrones (PET); la invención también se refiere a composiciones que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, al uso de tales compuestos y composiciones para el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped in vitro o in vivo, y a precursores de dichos compuestos.

Description

¡ DERIVADOS DE 1-ARIL-4-METIL-n .2,41TRIAZOLOr4,3-a1QUINOXALINA 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN í I La presente invención se refiere a derivados novedosos de 1- aril-4-metil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de la I fosfodiesterasa 2 (PDE2) y en menor medida de la fosfodiesterasa 10 (PDE10), o como inhibidores de tanto la fosfodiesterasa 2 como la 10. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y I composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la Í prevención y el tratamiento de trastornos en los que interviene PDE2 o trastornos en los que intervienen tanto PDE2 como PDE10, tales como i trastornos neurológicos y psiquiátricos, y enfermedades metabólicas o endocrinologías. La presente invención también se refiere a compuestos jradiomarcados que pueden ser útiles para el registro gráfico de imágenes y la cuantificación de la enzima PDE2 en tejidos, por ejemplo, utilizando I tomografía de emisión de positrones (PET). La invención también se refiere a i ¡composiciones que comprenden tales compuestos, a procedimientos para ¡preparar tales compuestos y composiciones, al uso de tales compuestos y 'composiciones para el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped in vitro o in vivo, y a precursores de dichos compuestos. i ! I I ANTECEDENTES DE LA INVENCION i ¡ En Journal of Fluorine Chemistry (2009), 130 (10), 886-893 se describen 1-aril-4-metil-[1 ,2,4]triazolo[3,4-a]quinoxalinas, en las que el arilo es fénilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo o 4-nitrofenilo, que se producen inesperadamente en una reacción de la 2-hidrazin-3-metilquinoxalina con trifluorometil-beta-dicetonas.
I ¦ En Green Chemistry (2004), 6, 156-157 se describen métodos exentos de disolvente para la síntesis de 1-aril-4-metil-[1 ,2,4]triazolo[3,4- a]quinoxalinas en las que el arilo es fenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-rjnetoxifenilo y 3-metoxifenilo. 1 En Synthetic Communications (2006), 36, 1873-1878 se describen métodos para la síntesis de 1-aril-4-metil-[1 ,2,4]tr¡azolo[3,4-i a]quinoxalinas en las que el arilo es fenilo, 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 2- metoxifenilo y 4-metoxifenilo. j En WO-20 0/101230 se describen [1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- ]quinoxalin-4(5/-/)-onas como inhibidores de PDE9 útiles para tratar los trastornos urinarios.
! Las fosfodiesterasas (FDE) son una familia de enzimas que i codifican 21 genes, y se subdividen en 11 familias diferentes según sus propiedades estructurales y funcionales. Estas enzimas inactivas metabólicamente desactivan los segundos mensajeros intracelulares más comunes, 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Estos dos mensajeros regulan una amplia variedad de procesos biológicos que incluyen la producción y acción de mediadores proinflamatorios, el funcionamiento de los canales iónicos, la contracción muscular, el aprendizaje, la diferenciación, apoptosis, lipogénesis, glicogenólisis y gluconeogénesis. Realizan esta función mediante la activación j de la proteína cinasa A (PKA) y la proteína cinasa G (PKG), que a su vez f sforilan una amplia variedad de sustratos que incluyen los factores de transcripción y los canales iónicos que regulan innumerables respuestas i fisiológicas. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas dependientes de cAMP y cGMP, y la subsecuente fosforilación de proteínas I que intervienen en la regulación precisa de la transmisión sináptica así como I también en la diferenciación neuronal y la supervivencia. Las concentraciones I ihtracelulares de cAMP y cGMP están reguladas de forma estricta por la tasa I de biosíntesis por parte de las ciclasas y por la tasa de degradación por parte i de las PDE. Las PDE son hidrolasas que desactivan cAMP y cGMP por hidrólisis catalítica del enlace 3'-éster para formar el 5 -monofosfato inactivo (Esquema A).
ESQUEMA A -AMP/GMP cAMP X = NH2, Y = H cGMP X = 0, Y = H2 Sobre la base de la especificidad para el sustrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: i) las PDE específicas para cAMP, que incluyen PDE4, 7 y 8; ii) las enzimas selectivas para cGMP PDE5, 6 y 9; y iii) las PDE con sustrato doble, PDE1 , 2 y 3, así como también PDE10 y 11. j Además, las PDE se expresan de forma diferente por todo el organismo, incluido el sistema nervioso central. Por lo tanto, las isoenzimas PDE diferentes pueden desempeñar funciones fisiológicas diferentes. Los compuestos que inhiben de forma selectiva las isoenzimas o familias de PDE pueden presentar una actividad terapéutica particular, menos efectos secundarios o ambas cualidades.
' La fosfodiesterasa 2A (PDE2A) desactiva los mecanismos de i señalización intracelulares dependientes de la señalización de nucleótidos I cíclicos mediada por cAMP y cGMP a través de su degradación. Se sabe que estos sistemas de señalización desempeñan una función en la regulación de i los genes que intervienen en la inducción de la plasticidad sináptica.
Por consiguiente, la inhibición farmacológica de PDE2 provoca I niveles elevados de plasticidad sináptica (una correlación subyacente del aprendizaje y la memoria), lo cual sugiere que la modulación de PDE2A puede ser una diana para mitigar las alteraciones cognitivas observadas en personas que padecen trastornos tales como, por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otros trastornos del SNC asociados con el deterioro cognitivo. i La fosfodiesterasa 2A (PDE2A) se expresa con mayor abundancia en el encéfalo en comparación con los tejidos periféricos. La elevada expresión de PDE2 en el sistema límbico (isocorteza, hipocampo, amígdala cerebral, habénula, ganglios básales) sugiere que PDE2 puede í modular la señalización neuronal que interviene en las emociones, la I percepción, la concentración, el aprendizaje y la memoria. Además, la PDE2 se expresa en núcleo accumbens, el bulbo olfatorio, el tubérculo olfatorio y la amígdala cerebral, lo cual respalda la sugerencia de que la PDE2 también puede intervenir en la ansiedad y la depresión. j Además, se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 son beneficiosos en la reducción de la ansiedad inducida por estrés oxidativo, lo cual sugiere que se pueden utilizar para tratar la ansiedad en trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos asociados con el estrés oxidativo, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y I ! esclerosis múltiple.
Se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 fomentan la potenciación a largo plazo de la transmisión sináptica, y mejoran la adquisición y la consolidación de la memoria en las pruebas de reconocimiento de objetos y reconocimiento social en ratas. Además, se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 revierten el deterioro de la memoria a corto plazo inducido por MK-801 en la prueba del laberinto en forma de T en ratones. También se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 presentan actividad en la prueba de natación forzada y los modelos de caja iluminada/oscura; y presentan efectos similares a los ansiolíticos en las del laberinto elevado en forma de cruz, campo abierto y placa de agujeros; y previenen los cambios inducidos por estrés en la apoptosis y el comportamiento. j Así pues, los inhibidores de PDE2 pueden ser útiles en el tratamiento del deterioro de la memoria, trastornos cognitivos, ansiedad, trastorno bipolar y depresión.
Entre todas las 11 familias de PDE conocidas, la PDE10 tiene una distribución más restringida con una expresión elevada únicamente en el encéfalo y los testículos. En el encéfalo, el ARNm de la PDE10A y la proteína se expresan en niveles elevados en la mayoría de las neuronas espinosas de tamaño medio (MSN, por sus siglas en inglés) estriatales. Esta distribución singular de la PDE10A en el encéfalo, junto con su mayor caracterización farmacológica, sugiere el uso potencial de los inhibidores de PDE10A para el I tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos como la esquizofrenia.
Por lo tanto, los inhibidores de PDE10 poseen un perfil ¡farmacológico similar al de los antipsicóticos actuales que principalmente ¡tratan síntomas positivos de la esquizofrenia, pero que también tienen ? potencial para mejorar los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia, a la vez que carecen de los efectos secundarios relacionados no deseados tales como la liberación de prolactina o SEP (síntomas extrapiramidales), que se suelen observar con los antipsicóticos disponibles en la actualidad. i Debido a que los inhibidores de PDE10 se pueden utilizar para elevar los niveles de cAMP y/o cGMP dentro de células que expresan la enzima PDE10, por ejemplo, neuronas que comprenden los ganglios básales, j los inhibidores de PDE10 pueden ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y además de diversas afecciones como las descritas en la presente, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, enfermedad de untington, adicciones y depresión. Los inhibidores de PDE10 también pueden ser útiles en otras afecciones tales como la obesidad, diabetes no j dependiente de la insulina, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y dolor.
Aparte de que los inhibidores de PDE2 puedan proporcionar un beneficioso de propiedades en el tratamiento de trastornos seleccionados entre, sin carácter limitante, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión y disfunciones motoras; los compuestos que sean inhibidores de I I PDE2 y PDE10 también pueden resultar útiles en la esquizofrenia, ¡ énfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, adicciones, depresión y i ansiedad, con un efecto beneficioso adicional en deterioros cognitivos y/o síntomas extrapiramidales inducidos por fármacos observados en estas poblaciones de pacientes.
I ' BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que sean inhibidores de PDE2 y en menor medida de PDE10, o que sean inhibidores tanto de PDE2 como de PDE10. Los presente compuestos son compuestos que, debido a su modo de acción novedoso, son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la enzima PDE2 o enfermedades relacionadas con la actividad de I las enzimas PDE2 y 10.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a 1-aril-4-metil- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinas de fórmula (I) ! o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde ' R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por i halo, alquilo Ci_6, alquilo C1-6 sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes halo, ! alquiloxi C-i-6, (cicloalquil C3-6)alquiloxi C -3, alquiloxi C1-6 sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes halo, (alquiloxi Ci-6)alquilo C1-3 y (alquiloxi Ci-6)alquiloxi Ci-3; | R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, ciano, (cicloalquil C3. ¿)carbonilo, alquenilo C2-6, un radical de fórmula -L -NR3R4 o un radical de fórmula -L2-0-R5; ' 1 L y L son cada uno un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o C(=0); es hidrógeno o metilo; i R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C1.3 I i opcionalmente sustituido - con 1 o 2 sustituyentes seleccionados I independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi Ci-3, mono- y di(alquil Ci.3)amino, cicloalquilo C3-6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo C3-6; tetrahidropiranilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; (alquil ??-3) carbonilo; y piridinilo; o ¡ NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, álquiloxi C1-3, mono- y di(alquil examino, hidroxil alquilo ??-3, haloalquilo Ci_3 y metoxialquilo C1-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo; i ? R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-3; alquilo C1.3 sustituido con piridinilo, fenilo, pirrolidinilo o morfolinilo; fenilo; y i piridinilo; I o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables, siempre que R2 no sea hidrógeno cuando R1 sea fenilo, 4- I metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o I 4-clorofenilo.
. Una composición farmacéutica que comprenda un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente es ilustrativa de la invención. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los i compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente i aceptable. Como ilustración de la invención se encuentra un procedimiento i oara preparar una composición farmacéutica que comprende mezcla cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.
^ Como ejemplo de la invención se encuentran métodos para tratar un trastorno mediado por la enzima PDE2 o por las enzimas PDE2 y i I PDE10, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad ¡ I terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Como otro ejemplo de la invención se encuentran métodos para inhibir la enzima PDE2 o inhibir las enzimas PDE2 y PDE10, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
¡ Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno i seleccionado del grupo constituido por trastornos neurológicos y psiquiátricos, i I y enfermedades endocrinológicas o metabólicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por trastornos neurológicos y psiquiátricos seleccionados entre afecciones y trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadicción; trastornos del estado de ánimo; i trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; dolor; trastorno de áutismo; y trastornos metabólicos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. i Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno i seleccionado del grupo constituido por trastornos neurológicos y psiquiátricos, y enfermedades endocrinológicas o metabólicas, que comprende administrar un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. j Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por trastornos neurológicos y psiquiátricos seleccionados entre afecciones y trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadicción; trastornos del estado de ánimo; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden i como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; dolor; trastorno de i autismo; y trastornos metabolicos, que comprende administrar a un sujeto que ló necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
! Como ejemplo de la invención también se encuentra un compuesto o una composición farmacéutica descrita anteriormente que se puede utilizar como medicamento.
I Como otro ejemplo de la invención se encuentra un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que se puede utilizar en el tratamiento, la prevención, la mitigación, el control o la reducción del riesgo de padecer diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la 2 o asociados con disfunciones en las fosfodiesterasas 2 y 10 en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve I afectado o facilitado por la inhibición de la fosfodiesterasa 2 o por la inhibición de las fosfodiesterasas 2 y 10.
? Un ejemplo de la invención es un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la I invención que se puede utilizar en el tratamiento, la prevención, la mitigación, él control o la reducción del riesgo de padecer diversos trastornos seleccionados entre afecciones y trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadicción; trastornos del estado de ánimo; ! j i trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; dolor; trastorno de autismo; y trastornos metabólicos.
¡ Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta- ámiloides, preferentemente la enfermedad de Alzheimer, que comprende i administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos Otro ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos i descritos anteriormente para utilizar en el tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) I demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada i con el accidente cerebrovascular, (h) demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, (i) demencia asociada con beta-amiloides, (j) trastornos depresivos y (k) trastornos de ansiedad, en un sujeto que lo necesite. j Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos precursores para la síntesis de compuestos radiomarcados de fórmula (I).
I Una solución estéril que comprende un compuesto radiomarcado fórmula (I) es ilustrativa de la invención.
! Como ejemplo de la invención se encuentra el uso de un i compuesto radiomarcado de fórmula (I) como los descritos en la presente para el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped in vitro o in vivo, o un método para esto. i Como otro ejemplo de la invención se encuentra un método para i el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped, que I comprende poner en contacto un tejido, células o un huésped con un I compuesto de fórmula (I) como los descritos en la presente o administrarles dicho compuesto, y registrar gráficamente imágenes del tejido, las células o el huésped con un sistema de registro de imágenes por tomografía de emisión de positrones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ¡ La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) tomo los definidos anteriormente en la presente, y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores ;de la enzima fosfodiesterasa 2 (PDE2) y en menor medida de la ifosfodiesterasa 10 (PDE10), o son inhibidores de las enzimas fosfodiesterasa j2 y fosfodiesterasa 10 (PDE2 y PDE10), y pueden ser útiles en el tratamiento ¡de trastornos neurológicos y psiquiátricos, y enfermedades endocrinoiógicas o jmetabólicas.
' En una realización, la presente invención se refiere a un I compuesto de fórmula (I) o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, como las definidas en la presente, donde i R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C^, trifluorometilo, alquiloxi C-i-e, (cicloalquil C3-6)alquiloxi Ci-3 y i trifluorometoxi; ' R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, ciano, (cicloalquil C3. 6)carbonilo, alquenilo C2-6, un radical de fórmula -L1-NR3R4 o un radical de -lAO-R5; ¡ L1 y L2 son cada uno un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o p(=0); ! R3 es hidrógeno o metilo; R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci-3 j opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados ¡independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi Ci-3, mono-y di(alquil Ci-3)amino, cicloalquilo C^, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperídinilo y piperídinilo ¡sustituido con metilo; cicloalquilo C3-6; tetrahidropiranilo; 1-met¡lpiperidin-4-ilo; |4-hidroxíciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; (alquil C1.3) carbonilo; y I ¡piridinilo; o I NR3R4 es pirrolidinilo, piperídinilo o morfolinilo, cada uno I ¡opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, álquiloxi Ci-3, mono- y di(alquil C -3)amino, hidroxil alquilo Ci-3, haloalquilo C1.3 y metoxialquilo Ci-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo; R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci- 3· alquilo Ci-3 sustituido con piridinilo, fenilo, pirrolidinilo o morfolinilo; fenilo; y piridinilo; ¡ o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables, 1 siempre que R2 no sea hidrógeno cuando R1 sea fenilo, 4- metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o i I 4-clorofenilo. i En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde i .
R es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C-i-6 y álquiloxi Ci-6¡ | R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, trifluorometoxi, 1 , 1-difluoroetoxi, ciano, (cicloalquil Cs-eJcarbonilo, alquenilo C2- 6, un radical de fórmula ! -L1-NR3R4 o un radical de fórmula -L2-0-R5; I 1 L1 y L2 son cada uno un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o 0(=O); ! R3 es hidrógeno o metilo; ' R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C!.3 ! opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi Ci.3, mono- y di(alquil examino, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; tetrahidropiranilo; 1-metilpiper¡din-4-¡lo; 4- hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; (alquil C -3) carbonilo; piridinilo; o NR R es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno ópcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, álquiloxi C -3, hidroxialquilo C1.3, haloalquilo C1.3 y metoxialquilo Ci.3; o 4- metilpiperazin-1-ilo; R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C1. i; alquilo Ci-3 sustituido con piridinilo, fenilo o morfolinilo; fenilo; y piridinilo; I o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables, ¡ siempre que R2 no sea hidrógeno cuando R sea fenilo, 4- metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o j 4-clorofenilo. j En una realización adicional, R2 no es hidrógeno y el resto de las variables son como se han definido previamente en cualquiera de las jrealizaciones anteriores.
¡ En una realización, la presente invención se refiere a un ¡compuesto de fórmula (I), donde j R es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 I 18 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquiloxi C^; R2 se selecciona del grupo constituido por halo, ciano, un radical I de fórmula -L1-NR3R4; o un radical de fórmula -L2-0-R5; L1 y L2 son cada uno un enlace covalente, CH2 o C(=O)¡ ! R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1 i opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alcoxi C1 mono- y di(alquil C1-3)am¡no, fenilo, piridinilo, ' piridinilo sustituido con halo, morfolinilo y piperidinilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; ! 3,4,5-trimetoxifenilo; piridinilo; o ¡ NR R es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo cada uno I opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados ¡ independientemente del grupo constituido por halo e hidroxilo; o 4- | metilpiperazin-1-ilo; | R5 es alquilo Ci-3 sustituido con piridinilo; ; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
¡ En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde R2 está unido a la estructura principal en | la posición 8, y R1 y R2 son como se han definido previamente. Así pues, en una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (G) o una forma estereoquímicamente isomérica, donde R1 y R2 son i como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
¡ En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde R1 es piridinilo sustituido con alquiloxi C-i.6 ^ R2 es como se ha definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
! En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde R1 y R2 son como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, y donde ; -L1-NR3R4 se selecciona de ¡ -CH2-NR3aR a donde ! R3a es hidrógeno o metilo; R4a se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-3 i opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo i constituido por cicloalquilo C3-6 y fenilo; cicloalquilo 03.6; tetrahidropiranilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; y piridinilo; o | ^p3ap a es p¡rro|¡C|¡n¡|0i pjperidinílo o morfolinilo, cada uno I opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquiloxi Ci-3, mono- y di(alquil Ci-3)amino, hidroxil alquilo Ci-3, haloalquilo C1.3 y metoxialquilo Ci-3¡ o 4-metilpiperazin-1-ilo; o I -CH(CF3)-NR3bR4b donde ¡ R3b es hidrógeno y R4b es alquilo C^; o NR R es morfolinilo; o -C(=0)-NR3cR c donde R3c es hidrógeno o metilo; I R4c se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo d- 3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi C1-3, mono- y di(alquil examino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; 1- netilpiperidin-4-ilo; y 3,4,5-trimetoxifenilo; o -enlace covalente-NR3dR d donde R es hidrógeno o metilo; R4*1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C-i. 3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo ^constituido por alcoxi Ci_3 y morfolinilo; cicloalquilo C3-6; 1 -metUpiperidin-4-ilo; y '(alquil Ci-3)carbonilo; o 1 NR^R4* es 4-metilpiperazin-1 -ilo; I -L -0-R5 se selecciona entre ¡ -enlace covalente-0-R5a donde R5a se selecciona del grupo I constituido por hidrógeno; alquilo d.3; alquilo d-3 sustituido con piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; y piridinilo; o ¡ -CH2-0-R5b donde R5b se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci-3; y fenilo; o -C(=0)-0-R5c donde R5c se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; ! alquilo Ci.3; y alquilo Ci-3 sustituido con piridinilo o fenilo; o i -CH(CF3)-0-H; j o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
¡ En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde R1 y R2 son como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, y donde ¦ -L1-NR3R4 se selecciona de j -CH2-NR3aR4a donde j R3a es hidrógeno o metilo; j R4a se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo; tetrahidropiranilo; 4-hidroxiciclohexan-1- ilo; y piridinilo; o ! NR3aR4a es pjrr0|¡d¡n¡|0 piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquiloxi Ci.3, mono- y di(alquil examino, hidroxil alquilo C1.3, haloalquilo C1.3 i y metoxialquilo Ci-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo; o -CH(CF3)-NR3DR4D donde R3b es hidrógeno y R4b es alquilo C1-3; o NR3bR4 es morfolinilo; o -C(=0)-NR3cR c donde R3c es hidrógeno o metilo; R c se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C-i. opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi Ci-3, mono- y di(alquil Ci.3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; 1- ¡ metilpiperidin-4-ilo; y 3,4,5-trimetoxifenilo; o -enlace covalente-NR3dR4d donde R3d es hidrógeno o metilo; R4d se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci. 3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo I I constituido por alcoxi Ci-3 y morfolinilo; ; 1 -metilpiperidin-4-ilo; y (alquil Ci-3)carbonilo; o NR3dR4d es 4-metilpiperazin-1-ilo; ! y -L2-0-R5 se selecciona entre | -enlace covalente-0-R5a donde R5a se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C1-3; alquilo C -3 sustituido con piridinilo o morfolinilo; y piridinilo; o ¡ -CH2-0-R5b donde R5b se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C-i^; y fenilo; o I ! -C(=0)-0-R5c donde R5c se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; I alquilo Ci.3; y alquilo C1.3 sustituido con piridinilo o fenilo; o i -CH(CF3)-0-H; j o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
' En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde R y Rz son como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, y donde -L1-NR3R4 se selecciona de -CH2-NR3aR4a donde R es hidrógeno o metilo; opcionalmente sustituido con fenilo; y piridinilo; o NR3aR4a es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo e hidroxilo; o 4- nÍetilpiperazin-1-ilo; o -CH(CF3)-NR3bR4b donde ! R3b es hidrógeno y R4b es alquilo Ci-3; o i NR3bR4b es morfolinilo; o -C(=0)-NR3cR c donde R3c es hidrógeno o metilo; R c se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con un sustituyante seleccionado del grupo constituido por halo, alcoxi Ci-3l mono- y di(alquil Ci-3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo y piperidinilo; 1-metilp¡perid¡n-4-ilo; y 3,4,5-trimetoxifenilo; o -enlace covalente-NR3dR4d donde R3d es hidrógeno o metilo; R d se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci_ 3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alcoxi C1-3 y morfolinilo; y 1 -metilpiperidin-4-ilo; o j NR3dR4d es 4-metilpiperazin-1-ilo; y ! -L2-0-R5 se selecciona entre -enlace covalente-0-R5a o -C(=0)- 0-R5c, donde R5a y R5c representan cada uno alquilo Ci-3 sustituido con j piridinilo; ¡ o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente, donde R es 5- butoxipiridin-3-ilo o 5-butoxi-2-clorofenilo y R2 es ? En otra realización, la presente invención se refiere compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente, donde R1 es 2-clorofenilo y R2 se selecciona entre o donde R1 es 2-cloro-4-fluorofenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo, y R2 En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (G) como los definidos en la presente, donde R es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, (cicloalquil C3-6)alquiloxi Ci-3 y alquiloxi Ci-6¡ y R2 es -CH2-NR3aR a; donde R3a es hidrógeno o metilo; R4a se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci_3; o NR3aR4a es morfolinilo; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. En una realización adicional, la invención se refiere a compuesto de fórmula (G) como los descritos en la presente, donde R1 es fenilo sustituido con halo y alquiloxi d-e, o piridinilo sustituido con alquiloxi C-i^ o (cicloalquil C3-6)alquiloxi C1-3; y R2 es como se ha I definido previamente; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables, i En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (G) como los descritos en la presente, donde ' R1 es fenilo sustituido con cloro y alquiloxi C1-6, en particular I ! etoxi, isopropoxi o butoxi; o piridinilo sustituido con alquiloxi C1-6 o (cicloalquil C3-6)alquilox¡ C -3, en particular butoxi o ciclopropilmetoxi; y i R2 es -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2 o -CH2-(4-morfolinilo); o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (G) como los descritos en la presente, donde j R1 es fenilo sustituido con halo y alquiloxi Ci-6, o piridinilo j sustituido con alquiloxi C1-6; y R2 es como se ha definido previamente; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
I ¡ ! En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( ) como los descritos en la presente, donde R1 es fenilo sustituido con cloro y alquiloxi C-i-e, en particular etoxi, isopropoxi o butoxi; o piridinilo sustituido con alquiloxi C^, en particular i butoxi; y I I y R es como se ha definido previamente; ; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
I ! En una realización adicional de la presente invención, el I compuesto se selecciona entre 1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxi- ; lato de etilo; 1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxi-i lato de etilo; í 4-metil-1-fenil[1 l2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de ¡ etilo; i 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxilato de ¡ etilo; I ¦ 8-bromo-1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ¡ 7-bromo-1 -(2-clorofenii)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4t3-a]quinoxalina; : 1 -(2-clorofenil)-4-metil-8-(trifluorometoxi)[1 ,2,4]triazolo[4, 3- |a]quinoxalina; I 1 -(2-clorofenil)-4-metil-7-(trifluorometoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3- ¡ajquinoxalina; | 1 -(2-clorofenil)-8-metoxi-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; i 8-bromo-1 -(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; ! 7-bromo-1 -(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ^^Jtriazolo^.S- i á]quinoxalina; i 8-bromo-1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]?p3????[4,3- ajquinoxalina; i 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de bencilo; A/-bencil-4-metil-1 -fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- carboxamida; 1-(2-clorofenil)-/S/-etil-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- ; carboxamida; 1 -(2,5-diclorofenil)-4-metil-/V-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; 8-(etoximetil)-4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(2-piridin-2-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-|a]quinoxalina; ' 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3- ajquinoxalina; , 1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4- ¡lmet¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡na, o una de sus sales clorhidrato, o una de sus sales oxalato; 1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-[morfolin-4- ÍI^H metillll ^^ltriazoIo .S-alquinoxalina; • 1 -(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4- iimetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡na o una de sus sales clorhidrato; I ; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3- I ajquinoxalina; ! A/-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- i iljmetiljetanamina; i ! ) 1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]- ! 2,2,2-trifluoroetanol; 1 -(2-clorofenil)-4-metil-8-(2,2,2-tr¡fluoro-1 -morfolin-4- | ¡let¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na; 1 -(2-cloro-6-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4- | ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalina; 1 -[2-cloro-6-(18F)fluorofen¡l]-4-met¡l-8-(morfolin-4- ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡na; I ciclopropil[4-met¡l-1-(4-metilp¡r¡din-3-¡l)[1 ,2l4]tr¡azolo[4,3- a]quinoxalin-8-il]metanona; 1 -(2-clorofenil)-8-(1 , 1 -d¡fluoroetoxi)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; 1-(5-butoxi-2-clorofen¡l)-4-met¡l-8-(4-metilp¡peraz¡n-1 - ¡l)[1 ^^Jtriazolo .S-alquinoxalina; 1-(2-clorofen¡l)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-am¡na; A/-[1-(2-clorofenil)-4-met¡l[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]quinoxalin-8- ! iljpropanamida; (4-metil-1-fenil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8-il)metanol; ¡ 1 -(2-clorofenil)-4-met¡l-8-(piridin-4-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3- : ajquinoxalina; j 1-(2-clorofenil)-A/-[(4-fluoropiridin-2-il)met¡l]-4- i 1 metil[1 ^^Itriazolo^.S-alquinoxalin-S-carboxamida; ; 1 -(2-clorofenil)-/V-[(6-fluoropirid¡n-2-¡l)met¡l]-4- metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-carboxamida; I 1 -(2,6-diclorofen¡l)-/V-et¡l-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- carboxamida; ! /V-bencil-1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-8- carboxamida; ! 1-(2-clorofenil)-4-metil-W-(piridin-2-¡letil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; i . .. . .... ! 1-(2-clorofenil)-4-metil-A -(2-morfolin-4-iletil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; j 1-(2-clorofen¡l)-A/-(2-metox¡et¡l)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-4-met¡l-/\ -(2-fen¡let¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxam¡da; ! 1-(2-cloro-5-fluorofen¡l)-4-metil-A -(pirid¡n-2- iilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxam¡da; ' 1-(2-clorofenil)-/V-(2-fluoroetil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxal¡n-8-carboxamida; ; 1 -(2-clorofenil)-/V-[2-(d¡etilamino)et¡l]-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- ¡a]quinoxal¡n-8-carboxamida; I 1-(2-clorofen¡l)-/V-(2-hidroxietil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]qu¡noxalin-8-carboxamida; i 1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-4-metil-/V-(p¡r¡din-2- ¡Imetil I ^^Jtriazolo^.S-aJquinoxalin-e-carboxamida; 1 -(2-cloro-5-metilfenil)-4-metil- V-(p¡r¡d¡n-2- ilmet¡l)[1 . ^JtriazoloH^-alquinoxalin-e-carboxamida; 1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-A -(2-piperidin-1-¡letil)[1 ,2,4]triazolo[4,3- ! a]qu¡noxal¡n-8-carboxamida; ! 1 -(2-clorofenil)-/V,4-dimetil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-j ! carboxamida; ¡ 1 -(2-clorofen¡l)-4-met¡l-/V-(1 -metilpiperidin-4-il)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- | a]quinoxal¡n-8-carboxamida; 1 1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-N-(2-p¡rrolid¡n-1-ilet¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-j a]quinoxalin-8-carboxamida; ; 1-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-/\ -(3,4,5-trimetoxifen¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- ¡a]quinoxalin-8-carboxamida; ! ?/-{[1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-8- ¡l]metil}p¡rid¡n-3-amina; I A/-etil-1-(2-fluorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- ¡ arboxamida; I 4-metil-1 -feníl-A/-(pir¡din-2-ilmetil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n- 8-carboxamida; 1 1-(2-metoxifenil)-4-metil-A/-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; i 4-met¡l-1-fen¡l-/V-(2-feniletil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8- earboxamida; 1 (4-{[1-(2-clorofenil)-4-met¡l[1 l2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8- il]met¡l}morfol¡n-2-¡l)metanol; i i ! ¡ I I 4-metil-1 -fenil-A/-(pir¡d¡n-3-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin- I 8-carboxamida; i 1-{[1-(2-clorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- il]metil}pirrol¡d¡n-3-ol; i 1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-met¡l-8-(morfolin-4- ilmet¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡na o una de sus sales clorhidrato; ! 1 -(2-clorofenil)-8- [2-(fluorometil)morfolin-4-¡l]metil}-4- i met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na; 1 1-(2-clorofenil)-4-met¡l-/V-(2-pir¡d¡n-2-ilet¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- a]qu¡noxalin-8-amina¡ ' 1-(2-clorofenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-¡l)metil]-4- j rrietil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na; 1-{[1-(2-clorofen¡l)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-8- i|]metil}piperid'in-3-ol; 2-(4-{[1-(2-clorofen¡l)-4-metil[1 ^^Itriazolo^.S-alquinoxalin-e- |]metil}morfolin-2-il)etanol; 1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-/\/- etil-2,2,2-trifluoroetanamina; /V-etil-4-metil-1 -fen¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- carboxamida; 1-(2-clorofen¡l)-4-metil-W-(3,4,5-trimetox¡benc¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; ' 1-(2-clorofenil)-/V-(2-metox¡etil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxal¡n-8-amina¡ A -et¡l-4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n- 8-carboxamida; 8-bromo-1 -(2-cloro-5-metox¡fen¡l)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; 1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4- ilmetil)[1 ,2,4]triaz0lo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; l^-clorofeni ^-metil-A/^-morfolin^-ileti ll ^^ltriazoloK.S- a]quinoxalin-8-amina; 1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4- ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1- il)metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ' 1 -(2-cloro-4-metoxifenil)-4-metil-A/-(piridin-2- í ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-8-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}-4- | metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; ?/-{[1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8- I I 1 il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-amina; 4-met¡l-1-fenil- /-(3-fenilpropil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-8- carboxamida; /V-etil-1-(2-metoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- carboxamida; 1-(5-butox¡-2-clorofenil)-4-metil-8-(pirrol¡d¡n-1- ¡lmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a i;jquinoxalina o una de sus sales clorhidrato; A/-et¡l-1-(5-metoxip¡r¡din-3-il)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- a]qu¡noxalin-8-carboxamida; 1-{[1 -(2-clorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-8- ! il]met¡l}piperid¡n-4-ol; i 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-8-(morfol¡n-4- i ilmetil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-1-fen¡l-A/-(p¡r¡din-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin- 8-carboxamida; 1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4- ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-1-(2-cloro-5-etoxifen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- ] a]quinoxalina; 1 -(2-clorofenil)-8-[(3-metoxipiperidin-1 -il)metil]-4- metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ¡ l^-clorofeni -W^^-trimetilll ^^ltriazolo^^-alquinoxalin-e-i l amina; 1-[1-(5-butoxi-2-clorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- ¡8-il]-A/,/V-dimetilmetanamina; 1-(2-clorofenil)-8-{[2-(2-fluoroet¡l)morfolin-4-il]metil}-4- metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; írans-4-({[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- il]metil}amino)ciclohexanol; 1 -(5-metox¡pir¡d¡n-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4- ' ilmetil)[1 ^triazolo^.S-alquinoxalina; I 8-bromo-1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-I a]quinoxalina; i 1 -(2-clorofenil)-8-[(4-metoxipiperidin-1 -il)metil]-4- ¡ metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; I 1 -(2-clorofenil)-8-{[3-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]metil}-4- I metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ; e-bromo-l-íS-butoxi^-fluorofeni ^-metilIl ^^ltriazolo^.S- a]quinoxalina; ' 1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ! 1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-8-[(4-f luoropiperidin-1 -il)metil]-4- I metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; I 4-metil-8-(fenoximetil)-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; j /V-bencil-1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- j8-il]metanamina; I 8-bromo-1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1 ,2,4]tnazolo[4,3- a]quinoxalina; ' /V-{[1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina; I ! 1 -(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1 - I il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; A/-{[1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- 8-¡l]met¡l}p¡ridin-3-amina o una de sus sales clorhidrato; ' A/-benc¡l-/V,4-dimetil-1-fen¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8- ! carboxamida; ¡ 1-{[1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- 8-¡l]metil}p¡peridin-4-ol; 1-(2-clorofen¡l)-8-{[2-(2-metoxietil)morfolin-4-il]met¡l}-4- metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalina; 1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8-¡l]-A/,A/- I dimetilmetanamina; l^^-diclorofenilM-metil-W-ipiridin^-ilmeti II ^^ltriazoloK^- ¡a]quinoxalin-8-carboxamida; /V/-etil-4-met¡l-1-(4-metilp¡ridin-3-¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalin- |8-carboxam¡da; ¡ (Htl^-clorofeni^-metilIl ^^ltriazolo .S-alquinoxalin-e- il]metil}piperidin-3-il)metanol; I A/-{[1-(2-cloro-5-propox¡fenil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- á]quinoxalin-8-il]metil}etanamina; I 1 -[1 -(2-cloro-5-propoxifenil)-4-met¡l[1 ,2(4]triazolo[4,3- I a]quinoxalin-8-il]-/V,A/-dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; I ' 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(2-morfolin-4-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3- ajquinoxalina; I 1-(2-clorofenil)-8-{[2-fluoro-2-(trifluorometil)morfolin-4-il]metil}-4- metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -[2-cloro-5-(1 -metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(4-metilpipera il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(2-piridin-3- iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1 - i il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; I 4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)-8-(morfolin-4- ! ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-(5-propoxipiridin-3- I il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; l-ÍS-butoxi^-fluorofenil^-metiHl ^^ltriazolo^.S-alquinoxalin-e- carbonitrilo; 1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-(2-piridin-3- iletox' ll ^^ltriazolo^.S-alquinoxalina; 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de 2- feniletilo; /V-etil-1 -(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; 8-bromo-1-(5-metoxip¡ridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- ajquinoxalina; 8-bromo-1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4- metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ?/-{[1 -(5-butoxi-2-clorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-¡l]metil}c¡clobutanamina; W-etil-4-metil-1-pindin-4-il[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- carboxamida; 1-{[1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- 8-¡l]met¡l}piperidin-4-ol; | 1-{[1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-il]met¡l}p¡peridin-4-ol; 1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(2-p¡rid¡n-3- ¡letox¡)[1 ^Itriazolo^.S-alquinoxalina; 8-bromo-4-metil-1 -(2-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; 1-(5-butoxi-2-clorofenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-¡l)met¡l]-4-í met¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina; A/-({1-[2-cloro-5-(1-met¡letoxi)fenil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4I3- a]quinoxal¡n-8-¡l}metil)piridin-3-am¡na o una de sus sales clorhidrato; 1 -[2-cloro-5-(1 -metiletoxi)fen¡l]-8-[(4-fluorop¡peridin-1 -il)metil]-4- metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; ! 1 -(2-cloro-5-propoxifen¡l)-8-[(4-f luoropiperidin-1 -il)metil]-4- met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ¡ 1-({1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-| a]quinoxalin-8-il}metil)piperidin-4-ol; 1 -(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1 - il)met¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalina¡ A/-{[1-(2-cloro-5-propox¡fenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-il]metil}piridin-3-amina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofenil)-4-metil-7-(2-piridin-2-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(2-cloro-5-etoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1 -il)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; l-íl-^-cloro-S-íl-metiletoxiJfenilH-metiltl ^^ltriazolo^.S-a]quinoxalin-8-il}-/V,A/-dimetilmetanamina; l-II^-cloro-S-etoxifenilH-metiltl ^^JtriazoIoH.S-alquinoxalin-S-il]-/V,/V-dimetilmetanamina; A/-etil-4-metil-1-piridin-3-il[1 ,2,4]triazolo[4l3-a]quinoxalin-8-carboxamida; [1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-' il](ciclopropil)metanona; ] 1 -(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1 - ¡i metillll ^^jtriazolo^.S-ajquinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1 -[2-cloro-5-(1 -metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(2-piridin-3-¡letoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; l^-dorofeni ^-metil-ZV-íl-metilpiperidin^-i íl ^^ltriazolo^.S- ¡a]quinoxalin-8-amina; A/-({1-[2-cloro-5-(1-met¡letoxi)fenil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)etanamina o una de sus sales clorhidrato; A/-{[1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]qu¡noxalin-8-il]metil}propan-2-amina; ?/-{[1 -(5-butoxipir¡d¡n-3-¡l)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n- I 8-il]metil}etanamina o una de sus sales clorhidrato; ; /V-{[1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- | 8-¡l]metil}etanamina o una de sus sales clorhidrato; ! l-CI-ÍS-butoxi^-clorofenilJ^-metilfl ^^ltriazolo^.S-alquinoxalin- ¦ 8-¡l]-/V-(ciclopropilmetil)metanamina; i /V-{[1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]quinoxalin- 8-il]metil}propan-2-amina o una de sus sales clorhidrato; ! 8-bromo^-metil-1-(5-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3- ¡a]quinoxalina; i N-{[1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- 8-il]metil}ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; i 1 -[1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ^^Jtriazolo^.S-alquinoxalin-e- I il]-A/-(ciclopropilmet¡l)metanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- il]metil}-/V,/V-dimetilpiperidin-4-amina; 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de 3- i fenilpropilo; i í 8-bromo-4-metil-1 -[2-(trifluorometoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3- ájquinoxalina; j 1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1- ¡l)metil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-[(2S)-pirrolidin-2- ilmetoxi][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 4-metil-1-(5-metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-metoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(trifluorometil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-metoxi-4-metil-1-[2-(trifluorometoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(5-metoxipirid¡n-3-il)-4-metil-8-(tr¡fluorometoxi)[1 ,2,4]-triazolo[4,3-a]qu¡noxalina; 8-bromo-1-(2,3-diclorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4I3- a]quinoxalina; 4-metil-1 -(2-metilpirid¡n-3-il)-8-(trifluorometil)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; 4-metil-1 -(2-metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-| a]quinoxalina; ! /N/-etil-4-metil-1 -(2-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n- , 7-carboxamida; ! 1 -[2-cloro-5-(1 -metiletoxi)fenil]-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1 - I I ¡l)metil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 8-bromo-1 -(5-cloropiridin-3-¡l)-4-metil[1 (2,4]triazolo[4,3- alquinoxalina; /V-etil-1 -(5-metox¡piridin-3-il)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-7-carboxam¡da; 8-metoxi-4-metil-1 -(4-metilpiridin-3-¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajquinoxalina; 4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 7-bromo-1 -(5-butoxi-2-fluorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-butoxi-2-fluorofenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-7-carbonitrilo; 4-met¡l-1 -(5-metilp¡ridin-3-¡l)[1 I2l4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡na; /V-í^-metil-l-ÍS-propoxipindin-S-i^l ^^Jtriazolo^.S-aJquinoxalin-8-il]metil}etanamina o una de sus sales clorhidrato; /V-bencil-4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-7-carboxamida; /V-etil-1 -(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4\tñazo\o[A,3-a]quinoxal¡n-7-carboxam¡da; /V-etiM-metil-l^iridin^-ilfl ^^ltriazolo^.S-aJquinoxalin-S-carboxamida; A -etil-4-metiM-(6-metilpir'^^^ 8-carboxamida; 1-(5-cloropiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ácido 1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxílico; ácido 4-metil-1 -fenil[1 ^^triazolo^.S-alquinoxalin-e-carboxílixo; 8-bromo-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; 1 -(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-! ajquinoxalina; ; 8-bromo-1-(2I5-diclorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-1 a]quinoxalina; 8-bromo-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; ! 8-etenil-4-met¡l-1-(4-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; 1-(5-butox¡piridin-3-il)-8-etenil-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina; 1-[5-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-;ilmetil)[1 ^^Jtriazolo^.S-alquinoxalina; 1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-¡l]-8-[(4-fluoropiperidin-1-iI)me^ 4-metil[1 ,2)4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4- ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; i A -({1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]qu¡noxalin-8-¡l}metil)etanamina o una de sus sales clorhidrato; 1 -[1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-8- l]-A ,/V-dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; I 1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(pirrolidin-1 -j ilmetil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; ! 1 -[1 -(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1.Z^triazolo^.S-alquinoxalin- ¡ 8-il]-A/-metilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; | 1-[5-(etoximetil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4- :¡lmet¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; ! 1-{1-[5-(ciclopropilmetoxi)p¡ridin-3-il]-4-metil[ ,2,4]triazolo[4,3-jalquinoxalin-e-ilJ-A/./V-dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; 1 -[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(pirrolidin-1 - ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa ina o una de sus sales clorhidrato; ¡ ^-({ -tS-íciclopropilmetoxiJpiridin-S-ilH-metilll ^^ltriazolo .S- a]quinoxalin-8-il}metil)ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; ^-({1-(5-(ciclopropilrnetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1 l2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-il}metil)propan-2-amina o una de sus sales clorhidrato; ! A -{[4-metil-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin- 8-il]metil}ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; H1 -[5-(etoximetil)piridin-3-il]-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-il}-/V,A -dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; A-({1-[5-(etoximetil)piridin-3-¡l]-4-rnetil[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-il}metil)ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-[1-(5-butoxipir¡din-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8- ¡l]-/V-metilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(2-metoxietox¡)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4- ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-butoxipiridin-3-il)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1 -[5-(2-metoxietil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-¡lmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(2-metoxiet¡l)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-¡lmetil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1 -[5-(3-fluoropropoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 1-[5-(3-metoxipropil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; y 1-(5-butox¡-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; y sus formas estereoquímicamente isoméricas, y sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización adicional de la presente invención, el compuesto se selecciona entre 1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-i|metil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, o una de sus sales clorhidrato, o una de sus sales oxalato; 1 -[2-cloro-5-(1 -metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; j 1 -[1 -(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n- 8-il]-A/,/V-dimetilmetanamina; I 1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4- o una de sus sales clorhidrato; y 1-[1-(5-butox¡pir¡din-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-8- il]-/V,A/-dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; y sus formas estereoquímicamente isoméricas, y sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. i En una realización adicional de la presente invención, el compuesto se selecciona entre ' 1 -(2-clorofenil)-4-metil-8-(2-piridin-2-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalina; I ! 1 -(2-cloro-6-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; i ' 1 -(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(2-clorofenil)-8-[(4-metoxipiperidin-1 -il)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; y I ! 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(2-morfolin-4-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3- ¡ y sus formas estereoquímicamente isoméricas, y sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
? Como ya se ha indicado, la invención también se refiere a compuestos radiomarcados de fórmula (I). En una realización particular, la ¡invención se refiere a un compuesto de fórmula (l-u) presente en los compuestos de fórmula (I); o de fórmula [3H]-(l-p) donde R , R3 y R4 son como se han definido la presente en los compuestos de fórmula (I); o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. j En una realización adicional, el compuesto radiomarcado de fórmula (I) es 1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-[morfolin-4-íl(3Hi)metil][1 ^^triazolo^.S-alquinoxalina; o 1-[2-cloro-6-(lBF)fluorofenil]-4-metil-8-(morfol¡n-4-ilmeti tl ^^Jtriazolo^.S-alquinoxalina; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. ; En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto intermedio de fórmula (XVI) donde el anillo A es fenilo o piridinilo ¡ R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido en la ' presente en los compuestos de fórmula (I); o de fórmula (XIII) donde R1 es como se ha definido en la presente en los compuestos de fórmula (I); que se puede utilizar para sintetizar el compuesto de fórmula ![3H]-(l-p) o (l-u), respectivamente.
Los compuestos de fórmula [3H]-(l-p) o (l-u) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula [3H)-(l-p) o (l-u) se pueden utilizar ¡para el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped in vitro o in vivo. En particular, la invención se refiere a un método para el registro gráfico de imágenes o la cuantificación de la enzima PDE2 en un tejido, ¡células o un huésped in vitro o in vivo.
Las células y tejidos son preferentemente células del sistema nervioso central y tejidos en los que la enzima PDE2 es abundante. Como ya se ha mencionado, la enzima PDE2 es abundante en el tejido del sistema nervioso central, más en particular, en el tejido del sistema nervioso central que forma el encéfalo; más en particular, PDE2 se expresa en el bulbo olfatorio, tubérculo olfatorio, corteza, cuerpo estriado, hipocampo, habénula, amígdala cerebral, tálamo, hipotálamo y sustancia negra.
Cuando el método se lleva a cabo in vivo, el huésped es un mamífero. En tales casos particulares, el compuesto de fórmula (I) se administra por vía intravenosa, por ejemplo, por inyección con una jeringa o j por medio de una línea intravenosa periférica, tal como un catéter corto.
Cuando el huésped es un ser humano, el compuesto de fórmula (l-u) o una solución estéril que comprenda un compuesto de fórmula (l-u) se puede administrar, en particular por administración intravenosa en el brazo, en cualquier vena identificable, en particular en el dorso de la mano o en la vena ; mediana cubital en el codo.
Por lo tanto, en una realización particular, la invención se refiere a un método para el registro gráfico de imágenes de un tejido o células en un mamífero, que comprende la administración intravenosa de un compuesto de fórmula (l-u), como los definidos en la presente, o una composición que comprende un compuesto de fórmula (l-u) al mamífero y el registro gráfico de imágenes del tejido o células con un sistema de registro de imágenes por tomografía de emisión de positrones.
Por lo tanto, en otra realización particular, la invención se refiere a un método para el registro gráfico de imágenes de un tejido o células en un ser humano, que comprende la administración intravenosa de un compuesto de fórmula (l-u), como los definidos en la presente, o una formulación estéril que comprende un compuesto de fórmula (l-u) al ser humano y el registro gráfico de imágenes del tejido o células con un sistema de registro de imágenes por tomografía de emisión de positrones.
En una realización adicional, la invención se refiere a un método para el registro gráfico de imágenes o la cuantificación de la enzima PDE2 en ¡ un mamífero, que comprende la administración intravenosa de un compuesto I de fórmula (l-u) o una composición que comprende un compuesto de fórmula | (l-u) al mamífero y el registro gráfico de imágenes con un sistema de registro ; de imágenes por tomografía de emisión de positrones.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (l-u) para el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped in vitro o in vivo, o la invención se refiere a un compuesto de fórmula (l-u) que se puede utilizar en el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped in vitro o in vivo utilizando j tomografía de emisión de positrones.
Definiciones El término "halo" denotará fluoro, cloro y bromo; los términos "alquilo Ct " y "alquilo C1.3", tal como se utilizan en la presente como un grupo o parte de un grupo, denotarán un grupo alquilo saturado lineal o ramificado que contiene 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, o 1 , 2 o 3 átomos de ¡ carbono, respectivamente, p. ej., metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2- ; butilo, 2-metilpropilo, tert-butilo, 1-pentilo, 2-metilbutilo, pentan-2-ilo, 2- metilbutan-2-ilo o hexilo y análogos; el término "alquenilo C2-6", tal como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono; los términos "alquiloxi d-6" y "alquiloxi C1-3" denotarán un radical éter donde el alquilo C1-6 y alquilo Ci-3 son como se han definido anteriormente; el término "haloalquilo Ci-3" denotará alquilo Ci-3, tal como se ha definido anteriormente, sustituido con 1 átomo j halo, tal como se ha definido anteriormente; el término "cicloalquilo C3-6" denotará ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; el término I ! "cicloalcanodiilo C3-6" denotará un radical bivalente tal como ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo y ciclohexanodiilo; el término "(cicloalquil C3- 6)alquilo C1-3" denotará un cicloalquilo C3-6, tal como se ha definido | anteriormente, unido al resto de la molécula a través de un radical alquilo Ci-3 tal como se ha definido anteriormente.
El término "sujeto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero y más preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de compuesto o agente ( farmacéutico activo que estimula la respuesta biológica o medicinal en un ' sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, médico , u otro profesional sanitario desea obtener, que incluye aliviar los síntomas de I la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Se pretende que el término "composición", tal como se utiliza en la presente, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "huésped" se refiere a un mamífero, en particular a seres humanos, ratones, perros y ratas.
El término "célula" se refiere a una célula que expresa o incorpora la enzima PDE2.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.
La expresión "compuestos de la invención", tal como se utiliza en la presente, se pretende que incluya los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier fórmula química con enlaces que se muestren únicamente como líneas continuas y no como enlaces en forma cuña continua o cuña rayada, o que se indique que posee configuración particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o más átomos, I I I contempla cada estereoisómero o mezcla de dos o más estereoisómeros posible.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresión "compuesto de fórmula (I)" incluya los estereoisómeros y las ! formas tautoméricas de este. i Las expresiones "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" i ¡o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente o en lo sucesivo en i la presente se utilizan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los | compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una i mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro . Una mezcla 1 :1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Si un compuesto contiene al menos un grupo cíclico no aromático disustituido, los sustituyentes ! pueden estar en la configuración cis o trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos, siempre que sea químicamente posible.
Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiomeros, diastereoisómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiomeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se puede designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la cual hagan rotar el ' plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aún más preferentemente menos de un 1 %, de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como {R), esto quiere decir que el ¡ compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas en la medida en que puedan existir, aunque no se indique de forma explícita en la fórmula (I) anterior, queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Se concluye que un único compuesto puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos queden incluidos dentro del alcance de esta invención.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintética, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden comprender un isótopo radioactivo seleccionado del grupo constituido por 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 131|, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo constituido ¡ por 3H, 11C y 18F.
Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" atóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las ¡sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen las sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido I ¡tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la presente invención contienen un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de estos pueden incluir sales de ¡metales alcalinos, p. e]., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. j Los ácidos representativos que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos jadiados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido jcaprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido etano-1 ,2- I disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido beta-oxoglutárico, i 'ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)- jL-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L- málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido ¡naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2- naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ,ácido salicílico, ácido 4-aminosalicíl¡co, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, jácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometiisulfónico y ácido undecilénico. Las bases representativas que se pueden utilizar en la preparación de sales I ¡farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, 'dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, W-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L- lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido ¡de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
! Los nombres de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) utilizando el software de jAdvanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product, versión .01.0.14105, octubre de 2006).
Preparación de los compuestos Los compuestos de acuerdo con la invención, por lo general, se pueden preparar mediante una sucesión de pasos, con cada uno de los cuales estará familiarizado un experto en la técnica. Las transformaciones de grupos funcionales diferentes presentes en los compuestos finales en otros jgrupos funcionales de acuerdo con la fórmula (I) se pueden realizar además mediante métodos de síntesis con los que estará familiarizado un experto en la técnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis.
Preparación de los compuestos finales Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante ¡métodos de síntesis con los que estará familiarizado un experto en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante ¡nueve esquemas generales diferentes: ! ESQUEMA 1 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) cuando 2 = hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -? ?-?5 (donde L2 - enlace covalente o C(=0); f?5 = alquilo Ci^) Método A R2 O-alquilo C 3, C(=0)0-alquiloC1^s Paso 2 POCI3 ( ¡ R2 = H (l-a), halo (l-b), CF3 (l-c), OCF3 (l-d), CN (I-e), I O-alquilo C1-3 (l-Q, C(=0)0-alqu¡lo C1-3 (l-g) ] Paso 1 Un compuesto intermedio de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un compuesto comercializado de fórmula (III), donde R6 es 'alquilo C1.3 tal como, por ejemplo, metilo o etilo, en un disolvente inerte tal i como, por ejemplo, tolueno, agitando la mezcla de reacción a una temperatura ¦adecuada, normalmente a 100-130 °C, utilizando calentamiento convencional |o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 3 horas para el calentamiento convencional.
¡Cuando R6 es hidrógeno, la reacción se realiza en una mezcla de ácido i |acético y agua, y la agitación tiene lugar a temperatura ambiente durante la jnoche. Esta reacción normalmente proporciona una mezcla de dos regioisómeros posibles de fórmula (IV), que se pueden separar en este paso o en uno de los pasos posteriores mediante métodos cromatográficos, ya sea ¡mediante cromatografía en columna o HPLC. Los compuestos de fórmula (II) I ¡se pueden adquirir de proveedores comerciales o se describen en la I I ¡bibliografía química y se pueden preparar mediante procedimientos sintéticos I estándares simples con los que estará familiarizado un experto en la técnica.
Paso 2 Los compuestos intermedios de fórmula (IV) pueden reaccionar, en presencia o ausencia de un disolvente tal como, por ejemplo, 1 ,2- dicloroetano, con oxicloruro de fósforo, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente a 100-120 °C, utilizando calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 2-4 horas para el calentamiento convencional. Este paso de reacción proporciona compuestos intermedios de fórmula (V).
Paso 3 Un compuesto intermedio de fórmula (V) puede reaccionar con ¡un compuesto intermedio de fórmula (VI) en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol, n-butanol o tetrahidrofurano, agitando la mezcla de reacción a ¡una temperatura adecuada, normalmente a 100-160 °C, utilizando [calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 15-20 minutos a 160 °C para el calentamiento con microondas, para obtener los compuestos finales de fórmula (I). Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se describen en la bibliografía química y se pueden preparar mediante procedimientos sintéticos estándares simples con los que estará familiarizado un experto en la técnica.
Método B I Paso 1 Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden tratar con hidrazina hidratada en un disolvente inerte, tal como metanol o etanol, ¡mediante procedimientos sintéticos estándares simples con los que estará ¡familiarizado un experto en la técnica para obtener los compuestos intermedios de fórmula (VII).
Paso 2 Los compuestos intermedios de fórmula (VII) pueden reaccionar con compuestos intermedios de fórmula (VIII) mediante procedimientos sintéticos estándares simples con los que estará familiarizado un experto en la técnica para obtener los compuestos intermedios de fórmula (IX). Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sintetizar mediante precedentes de la bibliografía.
Paso 3 Los compuestos intermedios de fórmula (IX) pueden reaccionar, |en presencia o ausencia de un disolvente tal como, por ejemplo, 1,2-¡dicloroetano, con oxicioruro de fósforo, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente a 80-100 °C, utilizando calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 16 horas para el ¡calentamiento convencional. Este paso de reacción proporciona compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 2 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) cuando R2 = -L2-Q-F? (donde L2 = C(=0): R5? alquilo C *) (R5rto es alquilo C1.3) Paso 1 i Los compuestos finales de fórmula (l-g) se pueden utilizar como materiales de partida para una reacción de hidrólisis convencional con la que ¡estará familiarizado un experto en la técnica. Así pues, los compuestos de fórmula (l-g) pueden reaccionar en presencia de una base tal como, por i ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, en una mezcla de disolventes tales I I como, por ejemplo, tetrahidrofurano y agua, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 18 horas. Este paso de reacción proporciona compuestos intermedios de fórmula ·:?).
]· Paso 2 I Los compuestos intermedios de fórmula (X) pueden reaccionar con un agente alquilante de fórmula R5-Z, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-3; alquilo C1-3 sustituido con piridinilo, fenilo o morfolinilo; y piridinilo, y Z es un grupo saliente adecuado tal como halo, por I ejemplo, bromo o yodo, en presencia de una base adecuada tal como 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido [para conseguir que la reacción finalice, normalmente 2-3 horas. Este paso de reacción proporciona compuestos finales de fórmula (l-i).
I 1 ESQUEMA 3 {Síntesis de los compuestos de fórmula (I) donde R2 = -L1- NR*R* ídonde ¡ L1 = C(=Q)1 Método A (X) (l-h) Los compuestos intermedios de fórmula (X) pueden reaccionar una amina de fórmula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido previamente, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 /-/-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3- ¡tetrametiluronio (HATU) y una base, tal como W,A/-di¡sopropiletilamina, en una mezcla de disolventes inertes tales como, por ejemplo, /V,A/-dimetilformamida i !y diclorometano, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 2-3 horas. Este paso de reacción proporciona compuestos finales de fórmula (l-h).
Método B j Los compuestos finales de fórmula (l-b) pueden reaccionar con una amina de fórmula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido 1 previamente, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, en j presencia de un agente complejante, tal como XantPhos, un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), una base tal como, por ejemplo, ! trietilamina, y monóxido de carbono. La reacción se sella en un sistema de ¡ autoclave y se agita a una temperatura adecuada, tal como 150-160 °C, utilizando calentamiento convencional, durante el tiempo requerido para ! conseguir que la reacción finalice, normalmente 16 horas.
ESQUEMA 4 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) cuando R2 - -L2-0-ffs y L2 = CH2 (l-g) o (l-i) (XI) (l-j) Paso 1 ¡ Los compuestos finales de fórmula (l-g) o (l-i) se pueden hacer a Ireaccionar con el reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-imetoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano), en un disolvente inerte tal como, por jejemplo, tolueno, y agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente 150 °C, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 24 horas. Este paso de reacción ¡proporciona compuestos intermedios de fórmula (XI). i ¡ Paso 2 Los compuestos intermedios de fórmula (XI) pueden reaccionar ¡en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia ¡ ¡de níquel Raney®, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para ¡conseguir que la reacción finalice, normalmente 1 hora. Este paso de reacción I proporciona compuestos finales de fórmula (l-j).
ESQUEMA 5 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) cuando R2 = -¡ -O-R5 y L2 = enlace covalente (l-b) (l-k) Paso 1 Los compuestos finales de fórmula (l-b) también se pueden utilizar como precursores para una reacción de hidroxilación. Así pues, un compuesto de fórmula (l-b) puede reaccionar con bis(pinacolato) de boro en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, 1 ,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio, tal como [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II), y una base tal como, por ejemplo, acetato de potasio, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, tal como 110-130 °C, durante el tiempo requerido para que se consuma todo el material de partida, normalmente 1 hora. A continuación, a esta mezcla enfriada hasta 0 °C se puede añadir una mezcla de H2O2 y ácido acético, y la reacción se puede ¡agitar a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante ¡el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 45-!60 minutos. Este paso de reacción proporciona compuestos de fórmula (l-k).
Paso 2 Los compuestos de fórmula (l-k) se pueden utilizar como compuesto final de fórmula (l-l).
ESQUEMA 6 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) donde ff2 = -L1- NtfR* y L1 = enlace covalente Un compuesto de fórmula (l-b) puede reaccionar con una amina de fórmula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido previamente, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, o una mezcla de 1 ,4-!dioxano/agua, en presencia de un agente complejante, tal como 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos) o 2-d¡cloGohex¡lfosfino-2',4,,6,-triisopropilbifenilo (XPhos), un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), y una base tal como, por jejemplo, carbonato de cesio, agitando la mezcla de reacción a una 'temperatura adecuada, tal como 1 10-130 °C, utilizando calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para Jconseguir que la reacción finalice, normalmente 10-15 minutos para el calentamiento con microondas. Este paso de reacción proporciona un compuesto final de fórmula (l-m).
ESQUEMA 7 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) donde R2 = -L1- Nf^R4 v L1 = Un compuesto de fórmula (l-b) también puede reaccionar con un i compuesto intermedio de fórmula (XII) en un disolvente inerte o una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua, !en presencia de un agente complejante, tal como 2-diclorohex¡lfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos), un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), y una base tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, agitando la i ¡mezcla de reacción a una temperatura adecuada, tal como 110-120 °C, utilizando calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el ¡tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 45 I 'minutos para el calentamiento convencional. Los compuestos intermedios de fórmula (XII) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden i preparar mediante métodos descritos en la bibliografía química con los cuales estará familiarizado un experto en la técnica.
! Paso 1 ! Los compuestos finales de fórmula (l-b) también se pueden utilizar como precursores para la síntesis de los compuestos finales de fórmula (l-o), fórmula (l-p), fórmula (l-q) y fórmula (l-r). Así pues, un i compuesto de fórmula (l-b) puede reaccionar con tributilvinilestaño, en un I disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de un I catalizador de paladio, tal como (trifenilfosfina)tetrakispaladio (0), y una sal tal como, por ejemplo, cloruro de litio, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, tal como 120-130 °C, utilizando calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 1 hora para el calentamiento convencional. Este paso de reacción proporciona un compuesto final de fórmula (l-o). i I de fórmula (l-o) se puede oxidar mediante procedimientos estándares con los que estará familiarizado un experto en la técnica tales como, por ejemplo, mediante ozonólisis o por reacción con una rhezcla de tetraóxido de osmio y peryodato de sodio, para obtener un compuesto intermedio de fórmula (XIII). i I Paso 3a ' Un compuesto intermedio de fórmula (XIII) puede reaccionar con una amina de fórmula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido i previamente, en una reacción de aminación reductora convencional, con la que estará familiarizado un experto en la técnica. Así pues, un compuesto de I fórmula (XIII) puede reaccionar con una amina de fórmula NHR3R4 como la i definida previamente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, 1 ,2- dicloroetano, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente a 80-120 °C, durante 10-20 minutos con irradiación de I njiicroondas, en presencia de un agente reductor, tal como tributoxicianoborohidruro o borohidruro de sodio. Después de añadir el agente reductor, la reacción se puede agitar a temperatura ambiente o mediante calentamiento de microondas durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 20 min a 80 °C para el calentamiento con I microondas. Este paso de reacción proporciona un compuesto final de fórmula (ijp).
I Paso 3b ? Un compuesto intermedio de fórmula (XIII) también puede reaccionar con trimetil(trifluorometil)silano en un disolvente inerte tal como, por i ejemplo, dimetoxietano, en presencia de una cantidad catalítica de fluoruro de cesio, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para que se i i i 'consuma todo el material de partida, normalmente 30 minutos. Después de ¡esto, la mezcla se puede tratar con una solución ácida tal como, por ejemplo, .ácido clorhídrico, agitando la reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para i conseguir que la reacción finalice, normalmente 15 minutos. Este paso de 'reacción proporciona un compuesto de fórmula (l-q).
Paso 4 Un compuesto final de fórmula (l-q) puede reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, !diclorometano, en presencia de una base, tal como piridina, agitando la ¡reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, [durante el tiempo requerido para que se consuma todo el material de partida, ,normalmente durante la noche. A continuación, la mezcla se puede hacer reaccionar con una amina primaria o secundaria agitando la reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 4 horas. Este paso de reacción proporciona un compuesto final de fórmula (l-r).
I ESQUEMA 8 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) donde ff2 - (cicloalquil Cr. eicarbonilo ., _ . uil C3Í) (l-s) Los compuestos intermedios de fórmula (XIII) pueden reaccionar i óon un reactivo de Grignard mediante procedimientos sintéticos estándares con los que estará familiarizado un experto. Así pues, un compuesto de fórmula (XIII) puede reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, agitando la mezcla i de reacción a una temperatura adecuada, normalmente a 45 °C, utilizando calentamiento convencional, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 30 minutos. Este paso de reacción i ¡ proporciona compuestos intermedios de fórmula (XIV).
Paso 2 ! Los compuestos intermedios de fórmula (XIV) se pueden oxidar mediante procedimientos de reacción con los que estarán familiarizados los I expertos en la técnica. Así pues, un compuesto de fórmula (XIV) puede ¡reaccionar con un agente oxidante adecuado tal como, por ejemplo, dióxido de manganeso, en presencia de un disolvente inerte tal como, por ejemplo, Jdiclorometano, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, i normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, habitualmente 4 horas. Este paso de reacción proporciona compuestos finales de fórmula (l-s). (l-b) (XV) (l-t) ¡ Paso 1 Los compuestos finales de fórmula (l-b) también se pueden ¡utilizar como precursores para la síntesis de los compuestos finales de I fórmula (l-t). Así pues, un compuesto de fórmula (l-b) puede reaccionar con tributil(1-etoxivinil)estaño, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, i tolueno, en presencia de un catalizador de paladio, tal como ¡trifenilfosfina)tetrakispaladio (0), y una sal tal como, por ejemplo, cloruro de litio, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, tal como i |120- 30 °C, utilizando calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para que se consuma todo el I material de partida, normalmente 20 min para el calentamiento con j microondas. A continuación, se añade una solución ácida, tal como una ¡solución de ácido clorhídrico, y la mezcla de reacción se puede agitar a una ¡temperatura adecuada, tal como 80-100 °C, utilizando calentamiento I convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para ¡conseguir que la reacción finalice, normalmente 10 min para el calentamiento ¡con microondas. Este paso de reacción proporciona compuestos intermedios ¡ de fórmula (XV).
I Paso 2 I Los compuestos intermedios de fórmula (XV) pueden reaccionar con difluoruro de xenón y el complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina, en un Idisolvente inerte tal como diclorometano, agitando la reacción a una ¡temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante el tiempo ¡requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente durante la ¡noche. Este paso de reacción proporciona compuestos finales de fórmula (l-t).
Preparación de los compuestos finales radiomarcados ESQUEMA 10 Síntesis de los compuestos de fórmula (I) donde R1 = fenilo o pi dinilo radiomarcado con 18F Los compuestos de fórmula (I), donde R es un grupo fenilo o piridinilo radiomarcado con 18F, donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido previamente, denominados en la presente compuestos de fórmula (l-u), se pueden preparar ¡mediante métodos de síntesis con los que estará familiarizado un experto en la técnica. Por ejemplo, mediante el esquema general 10: compuesto de fórmula (V) se puede hacer reaccionar con a rmula (Vía), donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmula (I), de acuerdo con las condiciones descritas en el Paso 3 del Método A del Esquema 1.
Paso 1 I (b) Un compuesto de fórmula (VII) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (Villa), donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmula (I), de acuerdo con las condiciones descritas el Paso 2 del Método B del Esquema 1.
Paso 2 ¡ El compuesto intermedio de fórmula (IXa) puede reaccionar, en presencia o ausencia de un disolvente tal como, por ejemplo, 1 ,2-dicloroetano, con oxicloruro de fósforo, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente a 80-100 °C, utilizando calentamiento convencional o irradiación de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reacción finalice, normalmente 16 horas para el calentamiento convencional. j Paso 3 ¡ El compuesto intermedio de fórmula (XVI) se puede someter a una reacción de sustitución nucleófila aromática con una fuente de 8F]fluoruro ([18F]F") tal como, por ejemplo, el complejo [18F]F" /K2C03/Kryptofix® 222 o [18F]KF-K222 (donde Kryptofix® 222 y K222 se refieren I a 4,7,13,16,21 ,24-hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano; conocido también como K 2.2.2) en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DMF anhidro, en condiciones de reacción adecuadas, tal como calentando en un microondas, por ejemplo, a 140 °, o en condiciones con las que estará ¡familiarizado un experto (para consultar un artículo de revisión, remítase a, por ¡ejemplo, P. W. Miller et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033).
ESQUEMA 11 ¡ Síntesis de los compuestos de fórmula (I) donde R2 = -U-Nf^R4 radiomarcado con 3H ¡ Los compuestos tritiados de fórmula (l-p), denominados en la ¡ presente [3H]-(l-p), se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XIII) por reacción con una amina de fórmula NHR3R4, donde R3 y R4 son I como se han definido previamente, en una reacción de aminación reductora i utilizando tritio en presencia de un catalizador, en condiciones con las que ¡ estará familiarizado un experto, en dos pasos. Así pues, un compuesto de ' fórmula (XIII) puede reaccionar en un primer paso con una amina de fórmula NHR3R4 como la definida previamente, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante, tal como tetra(isoprópoxido) de titanio, agitando la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, en una atmósfera inerte. Después de eliminar el disolvente, el segundo paso I implica la adición de otro disolvente aprótico inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y hacer reaccionar la ¡mina intermedia en presencia de un agente reductor, tal como tritio, y en presencia de un catalizador tal como Pt sobre carbón. Después de añadir el agente reductor, la reacción se puede agitar a temperatura ambiente durante el tiempo requerido para conseguir que a reacción finalice, normalmente 60 min a temperatura ambiente. Este paso jde reacción proporciona un compuesto final de fórmula [3H]-(l-p).
Algunos compuestos de acuerdo con la invención se aislaron formas salinas de adición de ácido o se aislaron como base libre y posteriormente se convirtieron en las formas salinas de adición de ácido. Para bbtener las formas salinas de adición de ácido de los compuestos de acuerdo i pon la invención, por ejemplo, las formas salinas de HCI, a menos que se describa lo contrario, se pueden utilizar diversos procedimientos con los que ¡estarán familiarizados los expertos en la técnica. En un procedimiento típico, por ejemplo, la base libre se puede disolver en isopropanol, éter diisopropílico, I I éter dietílico y/o diclorometano y posteriormente, se pueden añadir 1-2 ¡equivalentes del ácido adecuado, por ejemplo, una solución de HCI 6 N en 2- 'propanol o una solución de HCI 2 N en éter dietílico, gota a gota. La mezcla normalmente se agita durante un periodo mayor o igual a 10 min, después de lo cual el producto se puede separar por filtración. La sal de HCI se suele secar al vacío. Los valores de la estequiometría de la sal, como los proporcionados anteriormente y en lo sucesivo en la presente, son aquellos obtenidos de modo experimental y pueden variar si se utilizan métodos analíticos diferentes. Cuando se desconoce la estequiometría de la sal, se emplea la expresión ".x"¡ por ejemplo, una sal clorhídrica cuya estequiometría se desconoce se denomina "".x HCI".
Farmacología Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la actividad ¡de la enzima PDE2, en particular PDE2A, e inhiben en menor medida la actividad de la enzima PDE10, en particular PDE10A, o inhiben tanto la actividad de la enzima PDE2 como PDE10, en particular la actividad de la enzima PDE2A y PDE10A, y por lo tanto incrementan los niveles de cAMP o cGMP en las células que expresan PDE2, o PDE2 y PDE10. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de la enzima PDE2 o de PDE2 y PDE10 puede ser ¡útil en el tratamiento de enfermedades provocadas por cantidades insuficientes de cAMP o cGMP en las células. Los inhibidores de PDE2 o de PDE2 y PDE10 también pueden ser beneficiosos en los casos en los que el incremento de la cantidad de cAMP o cGMP por encima de los niveles normales provoca un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE2 o los I inhibidores de PDE2 y PDE10 se pueden utilizar para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos, y enfermedades endocrinológicas o metabólicas. j Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, que se puede utilizar como !medicamento, así como también al uso de un compuesto de fórmula (I), o uno ¡de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para elaborar un medicamento. La presente invención también se refiere a un I compuesto de fórmula (I), o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente I aceptables de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que se puede utilizar en el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de una afección en un ! mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve | afectado o facilitado por la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 2 o de las enzimas fosfodiesterasas 2 y 10. La presente invención también se refiere al I uso de un compuesto de fórmula (I), o uno de sus solvatos o sales ¡farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención o una ¡ composición farmacéutica de acuerdo con la invención para elaborar un ¡ medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, ! de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o i ¡ prevención se ve afectado o facilitado por la inhibición de la enzima j fosfodiesterasa 2 o de las enzimas fosfodiesterasas 2 y 10.
La presente invención también se refiere a un compuesto de I i fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de con la invención, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que se puede utilizar en el tratamiento, la prevención, la mitigación, jel control o la reducción del riesgo de padecer diversos trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos asociados con la fosfodiesterasa 2 o asociados con disfunciones en las fosfodiesterasas 2 y 10 en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o jfacilitado por la inhibición de la fosfodiesterasa 2 o por la inhibición de las fosfodiesterasas 2 y 10.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente jaceptables de acuerdo con la invención, o una composición farmacéutica de 'acuerdo con la presente invención para elaborar un medicamento para el tratamiento, la prevención, la mitigación, el control o la reducción del riesgo de padecer diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la fosfodiesterasa 2 o asociados con disfunciones en las fosfodiesterasas 2 y 10 I :en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por la inhibición de la fosfodiesterasa 2 o por la inhibición I 'de las fosfodiesterasas 2 y 10.
Cuando se indique que la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (l), o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables o una composición de acuerdo con la invención para elaborar un medicamento para, p. ej., el tratamiento de un sujeto, p. ej., un mamífero, se sobreentiende que tal uso se debe interpretar en ciertas competencias, como un método de, p. ej., tratamiento de un sujeto que comprende administrar a un sujeto que necesite, p. ej., tal tratamiento, una cantidad eficaz de un (compuesto de fórmula (I), o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables o una composición de acuerdo con la invención.
, En particular, las indicaciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE2 o con inhibidores de PDE2 y PDE10, ya sea solos o combinados con otros fármacos, incluyen, sin carácter limitante, aquellas 'enfermedades que se cree que están mediadas en parte por los ganglios jbasales, la corteza prefrontal y el hipocampo.
! Estas indicaciones incluyen trastornos neurológicos y ¡psiquiátricos seleccionados entre afecciones y trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadicción; trastornos del estado de ánimo; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que Icomprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; dolor; itrastorno de autismo o autismo; y trastornos metabólicos.
' En particular, las afecciones y trastornos psicóticos asociados jcon PDE2 o con disfunciones de PDE2 y PDE10 incluyen una o más de las ¡siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia, por ejemplo, de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo tal como del tipo delirante o depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por drogas/fármacos tal como la psicosis inducida por el alcohol, anfetamina, i cannabis, cocaína, alucinógenos, inhaladores, opioides o fenciclidina; : trastornos de la personalidad de tipo paranoide; y trastornos de la personalidad de tipo esquizoide.
En particular, los trastornos de ansiedad incluyen el trastorno de ¡pánico; agorafobia; fobias específicas; fobia social; trastorno obsesivo-¡compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.
En particular, las disfunciones motoras incluyen la enfermedad de Huntington y la discinesia; la enfermedad de Parkinson; el síndrome de la pierna inquieta y el temblor esencial. Además, también se pueden incluir el ¡síndrome de Tourette y otros tics nerviosos.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con drogas/fármacos seleccionado del grupo constituido ¡por el consumo excesivo de alcohol; alcoholismo; síndrome de abstinencia del I ¡alcohol; delírium trémens; trastorno psicótico inducido por el alcohol; adicción I la las anfetaminas; síndrome de abstinencia de las anfetaminas; adicción a la ¡cocaína; síndrome de abstinencia de la cocaína; adicción a la nicotina; síndrome de abstinencia de la nicotina; adicción a los opioides y síndrome de abstinencia de los opioides.
! En particular, los trastornos del estado de ánimo y los episodios I I ¡afectivos incluyen trastornos bipolares, manías y depresión. Preferentemente, I i ¡el trastorno del estado de ánimo se selecciona del grupo constituido por los ¡trastornos bipolares (I y II); trastorno ciclotímico; depresión; trastorno distímico; trastorno depresivo mayor; depresión resistente al tratamiento; y I ¡trastorno del estado de ánimo inducido por drogas/fármacos.
En particular, los trastornos neurodegenerativos incluyen la enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia tal como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; demencia relacionada con el SIDA o demencia frontotemporal. La afección o trastorno neurodegenerativo comprende la alteración de las respuestas de las neuronas espinosas de tamaño medio estriatales.
En particular, los trastornos o afecciones que comprenden como j síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición incluyen la demencia, tal jcomo la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; demencia debida a ¡ la enfermedad por cuerpos de Lewy; demencia alcohólica o demencia ¡ persistente inducida por drogas/fármacos; demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral; demencia asociada con la enfermedad j de Huntington; demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; demencia asociada con el SIDA; demencia debida a la enfermedad de Pick; demencia debida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; otras enfermedades j incluyen delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postra umático; j accidente cerebrovascular; parálisis supranuclear progresiva; retraso mental; un trastorno del aprendizaje; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDACH); deterioro cognitivo leve; síndrome de Asperger; y deterioro cognitivo relacionado con la edad. j En particular, el dolor incluye los estados crónicos y agudos, el ' dolor intenso, dolor resistente al tratamiento, dolor neuropático y dolor postraumático, dolor debido al cáncer, dolor no debido al cáncer, trastorno de i j dolor asociado con factores psicológicos, trastorno de dolor asociado con una I ! patología clínica general o trastorno de dolor asociado tanto con factores ¡psicológicos como con una patología clínica general.
; En particular, los trastornos metabólicos incluyen la diabetes, en : particular la diabetes de tipo 1 o tipo 2, y trastornos relacionados tales como la I I (obesidad. Los trastornos adicionales relacionados incluyen el síndrome X, intolerancia a la glucosa, glucosa en ayunas alterada, diabetes gestacional, diabetes durante la madurez de los jóvenes (MODY, por sus siglas en inglés), ¡diabetes autoinmunitaria latente del adulto (LADA, por sus siglas en ingles), dislipidemia diabética asociada, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.
Preferentemente, el trastorno psicótico se selecciona del grupo ¡constituido por esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, i trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por drogas/fármacos.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo constituido por un trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo, y un trastorno esquizotípico, esquizoide.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo constituido por los trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento y ¡trastorno del estado de ánimo inducido por drogas/fármacos. j Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo constituido por delirio, delirio persistente inducido por drogas/fármacos, demencia debido a la enfermedad del VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo alzhéimer, demencia I persistente inducida por drogas/fármacos y deterioro cognitivo leve.
I Preferentemente, los trastornos tratados con los compuestos de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de la clemencia tal como la enfermedad de Alzhéimer; trastorno por déficit de I atención con hiperactividad; drogadicción; dolor; autismo; diabetes y obesidad.
Preferentemente, los trastornos tratados con los compuestos de fórmula (I) o uno de su solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de la i presente invención son la esquizofrenia, incluidos sus síntomas positivos y I negativos, y deterioros cognitivos, tales como el deterioro de la atención o la memoria.
Entre los trastornos mencionados anteriormente, son particularmente importantes el tratamiento de la ansiedad, trastorno obsesivo- ¡compulsivo, trastorno de estrés postraumático; trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, depresión, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Alzhéimer, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo alzhéimer, demencia persistente inducida por drogas/fármacos y deterioro ¡cognitivo leve.
Entre los trastornos mencionados anteriormente, son particularmente importantes el tratamiento de la ansiedad, trastorno obsesivo- compulsivo, esquizofrenia, depresión, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la enfermedad de Alzhéimer.
Otros trastornos del sistema nervioso central incluyen el trastorno esquizoansioso y la ansiedad con depresión comórbida, en particular el trastorno depresivo mayor con un trastorno de ansiedad generalizada ¡comórbido, trastorno de ansiedad social o trastorno de pánico; se ! sobreentiende que también se puede hacer referencia a la ansiedad con ¡ depresión comórbida utilizando las expresiones: depresión ansiosa, patología mixta de ansiedad-depresión, trastorno mixto ansioso-depresivo o trastorno ¡ depresivo mayor con síntomas de ansiedad, que se utilizan de forma indistinta ! en la presente.
En la actualidad, la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV, por sus siglas en inglés) de la Asociación Psiquiátrica Estadounidense proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos descritos en la presente. El experto en la técnica se dará cuenta de que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente, y que estos evolucionan con los avances médicos y científicos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de el tratamiento de cualquiera la presente. i La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención que se puede utilizar para tratar cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente la presente.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente la presente, j La invención también se refiere al uso de un compuesto de I fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de la invención para la elaboración de un medicamento para el la prevención de cualquiera de las patologías mencionadas la presente.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención para la elaboración de un medicamento para el I tratamiento de cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente la presente. i Los compuestos de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales I ¡ farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la ¡ prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente la I ! presente.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I) o uno de ¡ sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la I invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno mencionado anteriormente en la presente, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas descritas en la presente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente en la administración oral, | de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para prevenir y/o tratar cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención a un paciente que lo necesite.
Los inhibidores de PDE2 o los inhibidores de PDE2 y 10 descritos en la presente se pueden utilizar solos, combinados o combinados con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de psicosis, tales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, el ¡trastorno obsesivo-compulsivo, la enfermedad de Parkinson, el deterioro cognitivo y/o la pérdida de memoria, p. ej., agonistas de los receptores I ¡nicotínicos a-7, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE2, otros inhibidores de PDE10, otros inhibidores de PDE2 y 10, bloqueadores de los canales de calcio, moduladores de los receptores muscarínicos m1 y m2, moduladores de los receptores de adenosina, ampacinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de la dopamina, moduladores ¡de la serotonina, moduladores de los receptores de cannabinoides e I i ¡inhibidores de la colinesterasa (p. ej., donepezilo, rivastigmina y galantamina).
¡En tales combinaciones, los compuestos de fórmula (I) o uno de sus solvatos ¡o sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden ¡utilizar combinados con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, la prevención, el control, la mitigación o la reducción del riesgo de padecer ¡enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o los otros fármacos pueden ser útiles, donde la combinación de los fármacos es más segura o más eficaz que cada fármaco por sí solo.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los inhibidores de PDE2 o los inhibidores de PDE2 y 10 de la presente invención es aquella cantidad suficiente para inhibir la enzima PDE2 o tanto la enzima PDE2 como PDE10, y que esta cantidad varía, inter alia, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del j compuesto en la formulación terapéutica y el estado de salud del paciente. En I ¡general, la cantidad de inhibidor de PDE2 o de inhibidor de PDE2 y 10 que se i jha de administrar como agente terapéutico para tratar enfermedades en las ique la inhibición de la enzima PDE2 es beneficiosa o en las que la inhibición de tanto la enzima PDE2 como PDE10 es beneficiosa, tales como los trastornos descritos en la presente, será determinada en cada caso por el médico responsable.
En general, una dosis adecuada es aquella que da como resultado una concentración de inhibidor de PDE2 o de inhibidor de PDE2 y 10 en el sitio de tratamiento comprendida en el rango de 0.5 nM a 200 µ? y más habitualmente de 5 nM a 50 µ?. Para obtener estas concentraciones de ¡ tratamiento, es probable que a un paciente que necesite tratamiento se le administren dosis comprendidas entre 0.001 mg/kg y 15 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0.01 mg/kg y 2.50 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0.01 y 1.5 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0.1 mg/kg y 0.50 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, denominado también principio activo en la presente, que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará, por jsupuesto, en cada caso, dependiendo del compuesto particular, la vía de I administración, la edad y el estado de salud del receptor, y el trastorno o ¡enfermedad particular que se esté tratando. Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen comprendido entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la admisión. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan ¡mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los 'que se puede disponer fácilmente.
Aplicaciones de los compuestos radiomarcados de acuerdo con la invención Los compuestos radiomarcados de acuerdo con la presente ¡invención tienen diversas aplicaciones para el registro gráfico de imágenes de tejidos, células o un huésped, tanto in vitro como in vivo. Así pues, por ejemplo, se pueden utilizar para mapear la distribución diferencial de la enzima PDE2 en sujetos de edades y sexos diferentes. Además, permite explorar la distribución diferencial de la enzima PDE2 en sujetos que padecen enfermedades o trastornos diferentes. Por consiguiente, una distribución anómala puede ser útil en el diagnóstico, la detección de casos y la estratificación de poblaciones de sujetos, y en la monitorización del avance de la enfermedad en sujetos individuales. Los radioligandos (por ejemplo, los pompuestos de fórmula [3H]-(l-p) o (l-u)) también pueden ser útiles en la i determinación de la ocupación de la enzima PDE2 por parte de otros ligandos.
Debido a que el radioligando se administra en cantidades traza, no se puede atribuir ningún efecto terapéutico a la administración de los radioligandos de acuerdo con la invención. i Composiciones farmacéuticas 1 La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la inhibición de PDE2 es beneficiosa o la inhibición de tanto PDE2 como 10 es beneficiosa, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos, y enfermedades metabólicas o endocrinologías. Tales composiciones comprenden una cantidad i terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, invención proporciona además una composición farmacéutica que un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de que ha de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ha de ser perjudicial para los receptores ¡ i de estos.
' Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden ! preparar mediante cualesquiera métodos conocidos en el campo de la ¡farmacia. Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en ¡forma de base o en forma de sal de adición, como principio activo se combina jen mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, que puede jtomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación jdeseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas se ;encuentran convenientemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, I i preferentemente, para la administración sistémica tal como la administración ! I oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por ¡ inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma I farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, i azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares i en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al 'menos en su mayor parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, sin que dichos aditivos provoquen ningún efecto perjudicial para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para ¡preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una ¡unción dorsal puntual o como una pomada.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a su fácil administración y a la uniformidad de la dosis. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la descripción y las ¡reivindicaciones en la presente, se refieren a unidades físicas discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos íos comprimidos recubiertos y ranurados), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharas pequeñas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de estos.
! Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá entre un 0.05 y un 99% en peso, preferentemente pntre un 0.1 y un 70% en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99.95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99.9% en peso, más preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Los presentes compuestos se pueden utilizar para la administración sistémica tal como la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Los compuestos se administran preferentemente por vía oral. j ¡ La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la fórmula (I) utilizado, la afección jparticular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté ¡tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el Jindividuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica.
Además, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención.
I La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se puede j combinar con un material portador para producir una única forma farmacéutica I variará dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo particular de administración. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria más preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente i 300 mg. Una dosis unitaria incluso más preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferentemente 1 o 2 veces al día, de modo que la dosis total para un adulto de 70 kg está comprendida en el rango de 0.001 y aproximadamente mg por kilogramo de peso del sujeto por administración. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0.01 y aproximadamente 1.5 mg por i kg de peso del sujeto por administración, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, años. Sin embargo, se sobreentenderá que el nivel posológico específico para cualquier paciente pjarticular dependerá de varios factores incluidos la actividad del compuesto I í I I I I específico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que esté siendo tratado; el tiempo y la vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando, como bien sabrán los expertos en la técnica.
Una dosis típica puede ser aquella correspondiente a un comprimido que contiene entre 1 mg y aproximadamente 100 mg, o entre 1 mg y aproximadamente 300 mg tomados una vez al día o varias veces al día, o una cápsula o un comprimido de liberación lenta tomado una vez al día y que contenga un contenido proporcionalmente superior de principio activo. El efecto de liberación lenta se puede obtener con materiales capsulares que se disuelven a valores de pH diferentes, con cápsulas que se liberan lentamente por acción de la presión osmótica, o mediante cualquier otro método conocido I de liberación controlada.
¡ Puede ser necesario emplear dosis que no estén comprendidas en estos rangos en algunos casos como será evidente para los expertos en la técnica. Además, cabe destacar que el médico o profesional sanitario responsable del tratamiento sabrá cómo y cuándo comenzar, interrumpir, ajusfar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del paciente individual.
Un experto en la técnica comprenderá que los compuestos preferidos para utilizar en cada una de las composiciones, métodos y kits proporcionados anteriormente son aquellos compuestos que se señalan como i preferidos anteriormente. Otros compuestos preferidos adicionales para las composiciones, métodos y kits son aquellos compuestos que se proporcionan en los siguientes Ejemplos no limitantes. j Parte experimental I j I. Química ¦ El término "LCMS", tal como se utiliza en la presente, significa cromatografía de líquidos/espectrometría de masas, "GCMS" significa cromatografía de gases/espectrometría de masas, "HPLC" significa cromatografía de líquidos de alta resolución, "RP HPLC" significa cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa, "ac." significa acuoso/a, "Boc" significa ferí-butoxicarbonilo, "nBuLi" significa n-butillitio, "BuÓH" significa 1-butanol, "DBU" significa 2,3,4,6,7,8,9,10- octahidropirimidol[1 ,2-a]azepina, "DCE" significa 1 ,2-dicloro etano, "DCM" significa diclorometano, "DIPE" significa éter diisopropílico, "DIPEA" significa düsopropiletilamina, "DMF" significa ?/,/V-dimetilformamida, "EtOH" significa etanol, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Et3N" significa trietilamina, "HATU" I significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,W,/S/'- I I tetrámetiluronio, "HBTU" significa hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)- A/,A/jA/',/V'-tetrametiluron¡o, "Pd(AcO)2" significa acetato de paladio (II), "Pd2(dba)3" significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), "Pd(dppf)2Cl2" significa 1 , 1'-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0), "XantPhos" i í I I significa 4,5-bis(difenil fosfino)-9,9-dimetilxanteno, "Pd-C" significa paladio sobre carbón, "(±)BINAPn significa 2-2,-bis(difenilfosfino)-1 ,1 ,-b¡naftilo racémico, "THF" significa tetrahidrofurano, "min" significa minutos, "h" significa horas, "MeOH" significa metanol, "NBS" significa /V-bromosuccinimida, "¡PrOH" significa 2-propanol, "MR" significa mezcla de reacción, "TA" significa temperatura ambiente, "Í " significa tiempo de retención (en minutos), "Tf significa trifluorometanosulfonato, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "cuant." significa cuantitativo/a, "sat." significa saturado/a, "sol." significa solución, "[M+H]+° se refiere a la masa protonada de la base libre del compuesto, "[M-H]" se refiere a la masa desprotonada de la base libre del compuesto, "p.f." significa punto de fusión, "c.s.p." significa cantidad suficiente Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un monomodal: Reactor de microondas Biotage Initiator™ Sixty (Biotage) reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
¡ Las reacciones de hidrogenación se llevaron a cabo en un i hidrogenador de flujo continuo H-CUBE® de ThalesNano Nanotechnology Inc.
; La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes aptos para el uso como reactivos. La cromatografía en columna abierta se llevó a cabo en gel de sílice, con un tamaño de partícula de malla 230-400 y un tamaño de poro de 60 Á (Merck), mediante técnicas estándar. La cromatografía en columna flash automática se llevó a cabo utilizando cartuchos listos para conectarlos de Merck, en gel de sílice irregular, con un tamaño de partícula = 15-40 pm (columnas flash desechables de fase normal), en un sistema SPOT o de Armen Instrument.
En los siguientes ejemplos, que tienen carácter ilustrativo pero no ¡limitante del alcance de la presente invención, se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
A. Síntesis de intermedios y precursores Intermedios 1-a v 1-b ((1-1 a) y (1-1 b)) (1-1 a) (1-1 b) Se disolvió 3,4-diaminobenzoato de etilo (15 g, 83.24 mmol) en CH3COOH (170 mL) y se añadió H2O (145 mL). A continuación, se añadió ácido pirúvico (6.94 mL, 99.88 mmol) gota a gota a la solución. La mezcla se agitó a TA durante 7 h, a continuación se neutralizó con NaOH en pellets (aprox. 100 g) y se extrajo con DCM. El disolvente orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacio para obtener una mezcla de los intermedios I- 1a y 1-1 b con una pureza de aproximadamente el 60% (13.5 g), la cual se utilizó como tal en el siguiente paso de reacción. C12H12N2O3. LCMS: tR 1.51 (l-la), 1.45 (1-1 b), m/z 233 [M + Hf (método 2).
Intermedios 2-a v 2-b (0-2a) v (l-2b)) d-2a) (l-2b) A una mezcla de los intermedios (1-1 a) y (1-1 b) (4 g, 17.22 mmol) disLeltos en DCE (120 mL), se añadió POCI3 (12.04 mL, 129.18 mmol) gota a gota. La MR se calentó a reflujo durante 4 h. A continuación, el disolvente se evaporó, se añadió DCM a la mezcla cruda y se neutralizó con NH4OH. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; 100% de DCM), se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío para obténer una mezcla de los intermedios (l-2a) y (l-2b) (2.3 g, 53%). '12, H CIN202. LCMS: tR 2.31 (coelución de los dos picos), m/z 251 [M + H]+ (método 3). i .24 mmol) a una solución de 4-bromo-1 ,2-diaminobenceno (15 g, 80 mmol) disuelto en tolueno (12Ó ml_) en un matraz redondo, equipado con una trampa Dean-Stark. A continuación, la MR se calentó a reflujo durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo se lavó con éter dietilico para obtener una mezcla de los intermedios (l-3a) y (l-3b) como un sólido de color gris pálido que se utilizó como tal en el siguiendo paso (16 g, 83%). C9H7BrN20, LCMS: tR 1.07 (primer isómero), 1.15 (segundo isómero), m/z 239 [M + H]+ (método 3).
Un lote de la mezcla regioisomérica se separó suspendiendo la mezcla en metanol e hidróxido de amonio (c.s.p.), calentando a reflujo y I enfriando hasta temperatura ambiente. El precipitado que se formó se filtró, se añadió agua al filtrado y el precipitado que se formó también se separó por filtración. Se repitieron dos ciclos adicionales para obtener un precipitado que contenía una mezcla 94:6 de l-3a:l-3b. i I ! i Intermedios 4-a y 4-b (0-4a) y (l-4b)) La mezcla de los intermedios (l-3a) y (l-3b) (16 g, 66.95 mmol) se disolvió en POCI3 (78 mL) y la MR se agitó durante 2 h a 120 °C. A continuación, el disolvente se evaporó, y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió NH4OH gota a gota cuidadosamente hasta alcanzar un pH básico. Una vez finalizada la adición, el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con H2O y a continuación se lavó varias veces con DCM. El disolvente orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna abierta (sílice; de 20/80 a 80/20 de DCM en heptano), se recogieron las fracciones deseadas I y se! concentraron al vacío para obtener una mezcla de los intermedios (l-4a) y (l-4b) como un sólido blanco (12 g, 69%). C9H6BrCIN2, LCMS: tR 2.95 (co lución de los dos picos), m/z 257 [M + H]+ (método 11).
Intermedios 5-a y 5-b (d-5a) y (l-5b)) i Los intermedios l-5a y l-5b se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que se ha descrito para los intermedios 3, sustituyendo el 4- brorjno-1 ,2-diaminobenceno con 4-trifluorometoxi-1 ,2-diaminobenceno (1 g, 5.21 mmol). La reacción proporcionó una mezcla de los intermedios (I-5a) y (I-5b) (1.1 g, 86.5%) que se utilizó como tal para el siguiente paso de reacción.
CioljH7 3N202, LCMS: tR 2.67 (primer isómero), 2.74 (segundo isómero), m/z 245 [M + H]+ (método 8).
Intermedios 6-a v 6-b (d-6a) y (l-6b)) (l-6a) (l-6b) Los intermedios (16-a) y (l-6b) se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que se ha descrito para el intermedio 4. A partir de una mezcla de líos intermedios (l-5a) y (l-5b) (1.1g, 4.51 mmol), se obtuvieron los intermedios (l-6a) y (l-6b) (0.9 g, 76%). doHeCIFa^O, GCMS: 4.90 (coelución de los dos picos), m/z 262 [M+] (método 1).
Intermedio 7 (I-7) I Se añadió piruvato de etilo (6.61 mL, 59.47 mmol) a una solución de 4-metoxi-1 ,2-diaminobenceno (1.64 g, 11.89 mmol) disuelto en EtOH (36 mL)! y la MR se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con EtOH y se recristalizó en éter | dietílico para obtener el intermedio 1-7 (0.535 g, 23%).
Intermedio 8 (1-8) A una mezcla del intermedio (1-7) (0.535 g, 2.81 mmol) disuelto en CE (6 mL), se añadió POCI3 (1.96 mL, 21.09 mmol) gota a gota. La MR i se calentó a reflujo durante 6 h. A continuación, el disolvente se evaporó, se añadió DCM a la mezcla cruda y se neutralizó con NH4OH. La fase orgánica se separó, se secó (I^SC ), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; 100% de DCM), se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío para obtener el intermedio (I-8) (0.38 g, 65%).
Intermedio 9 (I-9) ! Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 0.16 g, 4.02 mmol) a TA a una solución agitada de 2-cloro-5-hidroxibenzoato de metilo [(C.A.S. 247092-10-0), 0.5 g, 2.68 mmol] disuelto en THF (4 mL). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y a continuación se añadió bromobutano (0.575 mL, 5.36 mmol). Se continuó agitando a la misma temperatura durante la noche y posteriormente se calentó la MR a 120 °C durante 40 min con irradiación de microondas. La mezcla se desactivó con H20 y se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para obtener el intermedio I-9 (0.25 g, 38.4%) como un aceite naranja que se utilizó como tal en el siguiente paso de reacción. C12H1SCI03, GCMS: 5.78, m/z 242 [M+] (método 1).
Intermedio 10 (1-10) A una solución agitada del éster metílico del ácido 5- hidroxinicotínico (0.8 g, 5.22 mmol) y azodicarboxilato de di-ferf-butilo (1.8 g, 7.83 mmol) en THF (6 mL), se añadió trifenilfosfma (2.05 g, 7.83 mmol) en porciones a TA. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 min, y a continuación se añadió BuOH (2 mL) y se continuó agitando a TA durante 30 I minl Posteriormente, se evaporó el disolvente y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 20/80 de EtOAc en heptano), se I recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para obtener el I i intermedio 1-10 como un aceite incoloro (0.55 g, 50.3%). C11 H15NO3, LCMS: tR 2.71 , m/z 210 [M + H]+ (método 8).
Intermedio 11 (1-1 1) Se añadió hidrazina hidratada (al 65% en H20, 0.118 g, 1.54 mmol) gota a gota a una solución agitada del intermedio 1-9 (0.25 g, 1.03 mmol) en EtOH (2 mL) a TA y la mezcla se agitó a 120 °C durante 20 min con irradiación de microondas. A continuación, el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio 1-11 con una pureza de aproximadamente el 70% (0.32 g, 89.5%) como un sólido blanco, que se utilizó como tal en el siguiente pasó de reacción. CHH15CIN202, LCMS: tR 2.34, m/z 243 [M + H]+ (método 11).! Intermedio 12 (1-12) Se añadió hidrazina hidratada (al 60% en H20, 0.216 mL, 2.86 mmol) gota a gota a una solución agitada del intermedio 1-10 (0.5 g, 2.39 mmól) en MeOH (4 mL) a TA y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 72 h. A continuación, el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio 1-12 como un sólido blanco (0.48 g, 96%) que se utilizó como tal en el siguiente paso de reacción. Ci0H15N3C>2, LCMS: tR 1.86, m/z 210 [M + H]+ Intermedio 13 (1-13) y compuesto final 184 ! Ácido 1 -(2-clorofenil)-4-metilí 1.2.41triazolof4,3-a1quinoxalin-8-carboxílico (B-184) A una mezcla del compuesto B-1a (0.22 g, 0.6 mmol) disuelto en THF (4 mL), se añadió una solución de LiOH (0.021 g, 0.9 mmol) en H2O (2 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. A continuación, el disolvente orgánico se evaporó y la fase ac. se acidificó hasta pH=4-5. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. Las aguas madre se extrajeron posteriormente con DCM y, debido a que se conjiprobó que los extractos orgánicos y el compuesto sólido eran el mismo producto, se combinaron para obtener el intermedio 1-13 (denominado también B-184) (0.2 g, 98%) como un sólido de color amarillo pálido. C17H11CIN4O2, LCMS: tR 0.5, m/z 339 [M + H]+ (método 3).
Intermedio 14 (1-14) y compuesto final 185 ¡ Ácido 4-metil-1 -fenilH ,2.41triazolor4,3-alquinoxalin-8-carboxílixo (B-185) El intermedio 1-14 (denominado también B-185) se sintetizó mediante el mismo procedimiento que se ha descrito para 1-13, a partir del compuesto B-2a (0.75 g, 2.25 mmol). El intermedio 1-14 (denominado también i compuesto B-185) se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido (0.6 g, 87.3%). C17H12N402, LCMS: tR 0.36, m/z 305 [M + H]+ (método 3). | i I Intermedio 15 (1-15) Una solución del compuesto B-2a (0.406 g, 1.22 mmol) y el reactivo de Lawesson (0.494 g, 1.22 mmol) en tolueno se agitó durante 24 h a 150 °C. La MR se dejó enfriar hasta TA y a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y, después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se I extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se concentró al vacío para obtener el compuesto deseado con una pureza de solamente el 64%. Por lo tanto, el producto crudo se purificó posteriormente mediante HPLC preparativa en fase inversa (Vydac® Denali® C18 - 10 m, 250 g, 5 cm), fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en H20, MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó y coevaporó con MeOH para obtener el intermedio 1-15 con una pureza del 88% (0.136 g, 28%). C19Hi6N4OS, LCMS: tR l | 2, m/z 349 [M + H]+ (método 6).
| Intermedio 16 (1-16) A una mezcla del compuesto B-14 (3.3 g, 10.29 mmol) en 1 ,4- dioxano (110 mL), se añadió tetraóxido de osmio (al 2.5% en f-BuOH, 5.33 i mL, 0.411 mmol) seguido de peryodato de sodio (6.6 g, 30.86 mmol) en H2O i (30 mL). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. El disolvente orgánico se evaporó, la mezcla cruda se diluyó con más H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se concentró al vacío.
El prpducto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 30/70 a 70/30 de EtOAc en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico para obtener el intermedio 1-16 (2.5 g, 75%) como un sólido de color amarillo pálido. C17HHCIN O, LCMS: 1.78, m/z 323 [M + H]+ (método 4).
Intermedio 17 (1-17) 0.876 mL, 9.96 mmol) en CH3CN (12 |mL), se añadió (bromometil)trifluoroborato de potasio (1 g, 4.97 mmol) y a I continuación la MR se calentó a 80 °C durante 30 min. Posteriormente, el disolvente se evaporó al vacío y el material crudo se redisolvió en una solüción de KHCO3 (0.5 g, 4.97 mmol) en acetona anhidra (16 mL). La mezcla se continuó agitado a TA durante 20 min. A continuación, las sales insolubles se eliminaron por filtración y el disolvente se volvió a concentrar. Por último, el material crudo se purificó disolviéndolo en una cantidad mínima de acetona anhidra e induciendo su precipitación con éter dietílico para obtener el intermedio 1-17 como producto puro (0.66 g, 64%).
Intermedio 18 (1-18a) v (1-18b) (1-18a) (1-18b) j Se añadió hidrazina hidratada (al 60% en H20, 0.52 mL, 9.7 mmol) a una mezcla del intermedio (l-4a) y el intermedio (l-4b) (1 g, 3.88 mmol) en MeOH (15 mL) a TA. A continuación, la MR se calentó a 50 °C durante 30 min, después de lo cual se diluyó con H2O (5 mL) y se extrajo con DCjM (20 mL). Las capas orgánicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener una mezcla de los intermedios (1-18a) y (1-18b) (0.92 g, 96%) que se utilizó como tal en el siguiente paso de reacción. CgHgBrN-t, LCMS: 4.29 (coelución de los dos I picos), m/z 253 [M + H]+ (método 10).
Intermedio 19 (1-19a) v (1-19b) (1- 9a) (1-19b) | Se trató el ácido 2-cloro-6-fluorobenzoico (0.698 g, 4 mmol) en DMF (20 mL) y DIPEA (1.072 mL, 6.22 mmol) con HBTU (1.52 g, 4 mmol), y la MR se agitó durante 15 min a TA. A continuación, se añadió una mezcla de los intermedios (1-18a) y (1- 8b) (0.9 g, 3.56 mmol) en DMF (20 mL), y la agitación se prolongó durante 16 horas a la misma temperatura. La MR se vertió posteriormente sobre hielo/H20 (0.5 L) y el sólido obtenido de este modo se separó por filtración. Seguidamente, el sólido se diluyó con DCM (0.1 L) y se trató con solución ac. de NaOH 1 M (20 ml_). Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con HCI 1 M (20 mL) y a continuación con NaOH 1 M (20 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; de |0:100 a 5:95 de MeOH en DCM) para obtener un sólido blanquecino que I i se jrecristalizó en Heptano/EtOAc (~15 mL/~5 mL) para obtener al final una I mezcla de los intermedios (1-19a) y (l-19b) como un sólido blanquecino (0.75 g, 51%). CieHnBrCIFI^O, LCMS: 5.18 (coelución de los dos picos), m/z 409 [M + H]+ (método 10).
Intermedio 20-a (l-20a) y compuesto final 186 j 8-Bromo-1-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-metilf1.2.4ltriazolor4.3-atauinoxalina (B- 86) (l-20a) (l-20b) Una mezcla de los intermedios (l-19a) y (l-19b) (1 g, 2.44 mmol) en DCE (20 mL) se trató con POCI3 (0.6 ml_, 6.5 mmol) y la MR se calentó a 70 jC durante 16 h. A continuación, se añadió más POCI3 (0.6 mL, 6.5 mmol) se calentó a la misma temperatura que antes durante 5 h. lo cual, se añadió más POCI3 (1.2 mL, 13 mmol) y la mezcla se calentó al igual que antes durante 16 h. La MR se enfrió y se vertió en hielo/ NH4OH ac. (150 ml_/150 mL), y se separaron las capas. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 2/98 de MeOH en DCM) para obtener una mezcla del intermedio (l-20a) junto con su regioisómero (l-20b) (0.7|g, 75%).
Un lote de la mezcla regloisomérica se separó mediante cromatografía en columna (sílice; de 0/100 a 25/75 de EtOAc en CH2CI2) para obtener el intermedio (l-20a) (denominado también compuesto B- 86a) como i un isómero puro. C16H9BrCIFN4, LCMS: 2.58, m/z 391 [M + H]+ (método 4).
Intermedio 21 (1-21) y compuesto final 187 1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-4-metiir .2,4ltriazolor4,3-alquinoxalina (B-187) Se añadió tributilvinilestaño (0.18 ml_, 0.61 mmol) a una solución agitada del intermedio (l-20a) (0.2 g, 0.511 mmol), LiCI (0.065 g, 1.53 mmol) y (tetrakis)trifenil fosfinapaladio (0) (0.023 g, 0.02 mmol) en tolueno (7 ml_). La mezcla se calentó a 120 °C durante 1.5 h. Después de enfriar hasta TA, la MR se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó ( a2SO-j) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 10/90 a 50/50 de EtOAc en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el compuesto intermedio (1-21) (denominado también compuesto B-187) como un sólido de color amarillo pálido (0.14 g, 81%). C18H12CIFN4, LCMS: 2.46, m/z 339 [M + H]+ (método 4).
Intermedio 22 (I-22) A una solución del intermedio (1-21) (0.14 g, 0.413 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 ml_), se añadió tetraóxido de osmio (al 2.5% en f-BuOH, 0.214 mL, 0.016 mmol) seguido de peryodato de sodio (0.265 g, 1.24 mmol) en H20 (3 mL). La mezcla se agitó a TA durante 2.5 h. El disolvente orgánico se evaporó, la mezcla cruda se diluyó con más H2O y se extrajo con DCM. La i capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El I producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 30/70 a 70/30 de EtOAc en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio (I-22) como un sólido de color amarillo pálido (0.1 g, 71 %). C17H10CIFN4O, LCMS: 1.82, m/z 341 [M + Hf (método 4).
Intermedio 23 (I-23) Se añadió tributil(1-etoxivin¡l)estaño (0.217 mL, 0.64 mmol) a una solución agitada del compuesto B-3a (0.2 g, 0.53 mmol), j (tetrjakis)trifenilfosfinapaladio (0) (0.025 g, 0.02 mmol) y LiCI (0.068 g, 1 .61 mmol) en tolueno (2 ml_) a TA. La mezcla se calentó posteriormente a 120 °C durante 20 min con irradiación de microondas. Después de lo cual, se añadió 2 M, 1.5 mL) y la reacción se volvió a calentar a 80 °C durante 10 min con jirradiación de microondas. La mezcla se basificó con NaOH (ac. 2 M), se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 30/70 a 70/30 de EtOAc en DCM). Se recogieron las i fracciones deseadas y se concentraron al vacío, y el sólido obtenido se lavó además con éter dietílico/DIPE para obtener I-23 como un sólido blanco (0.12 C18Hi3CIN40, LCMS: 1.84, m/z 337 [M + H]+ (método 4).
Intermedio 24 (I-24) v compuesto final 188 i 8-Bromo-1-(2.5-diclorofenil)-4-metilf1 ,2,41triazolor4,3- I alauihoxalina (B-188) A una mezcla 94:6 de los intermedios (l-4a):(l-4b) (0.1 g, 0.38 disueltos en EtOH (1.6 mL), se añadió 2,5-diclorobenzhidrazida (0.101 g, 0.46 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a I 170 9C durante 20 min. A continuación, la mezcla se evaporó a sequedad y se añadió DCM al residuo. La capa orgánica se lavó con K2C03 (sol. sat.), después se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al i vacio. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a de EtOAc en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron para obtener el intermedio I-24 (denominado también compuesto I B-188) (0.083 g, 51.8%). deHgBrC^, LC S: 1.12, m/z 407 [M + H]+ (método 6).
Intermedio 25 (I-25) y compuesto final 189 I 8-Bromo-4-metil-1-(4-metilpirid¡n-3-il)f1.2.4nriazoloí4.3- una mezc a e os n erme ios (l-4a) y (l-4b) (0.3 g, 1.16 mmol)' disueltos en alcohol n-butílico (12 mL), se añadió 4-metilhidrazida del ¡ ácido |3-piridincarboxíl¡co (0.185 g, 1.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor sellado durante 35 min a 160 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se calentó durante 20 min más a 160 °C. La mezcla se enfrió posteriormente hasta temperatura ambiente, se i I a sequedad y se añadió EtOAc al residuo. La capa orgánica se lavó con¡ NaHCO3 (sol. sat.), después se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disólvente se evaporó al vacío. Se añadió DIPE y el sonido resultante se filtró í para obtener el intermedio I-25 (denominado también compuesto B-189) (0.15 g, El isómero minoritario estaba presente en una cantidad inferior al 5% y sej eliminó durante la purificación de los pasos sintéticos subsecuentes. i l I I Intermedio 26 (I-26) y compuesto final 190 I | 8-Eten¡l-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)ri.2.41triazolor4.3-alquinoxalina (B-190) i A partir de I-25 (0.15 g, 0.423 mmol), y mediante el mismo I procedimiento que se ha descrito para el intermedio 1-21, se obtuvo el intermedio I-26 (denominado también compuesto B-190) (0.114 g, 89%).
Intermedio 27 (I-27) A partir de I-26 (0.114 g, 0.368 mmol), y mediante el mismo procedimiento que se ha descrito para el intermedio I-22, se obtuvo el I intermedio I-27 (0.07 g, 60%). i | Intermedio 28 (I-28) j A una mezcla del intermedio 1-27 (0.07 g, 0.23 mmol) en THF I anhidro (0.7 mL), se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (0.51 mL, 0.25 I mmol) a TA. La MR se agitó a esta temperatura durante 2 h, a continuación la I mezcla se desactivó con NH4CI (sol. sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al I vacío.j La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 30/70 a 70/30 ! de EtOAc en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se i evaporaron al vacío. El sólido obtenido se lavó posteriormente con éter dietílióo para obtener el intermedio I-28 (0.079 g, rendimiento cuant.). j Intermedio 29 (I-29) y compuesto final 191 1 -(5-Butoxipiridin-3-il)-8-etenil-4-metiiri ,2.41triazolo[4,3- alqüinoxalina (B-191 ) ¡ ; A una solución agitada de B-7 (2.35 g, 5.7 mmol) en tolueno (17 mL)| se añadieron LiCI (0.719 g, 17.1 mmol), (tetrakis)trifenilfosfinapaladio (0) (0.263 g, 0.23 mmol) y tributilvinilestaño (1 .84 mL, 6.27 mmol), y la mezcla se calentó a 120 °C durante 2 h. Después de enfriarla hasta TA, la MR se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se j separó, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El producto crudo se i purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 100/0 de EtOAc en heptano), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para, obtener el intermedio 29 (I-29) (denominado también compuesto B-191) (1.9 g, 92%).
I Intermedio 30 (I-30) A una solución del intermedio I-29 (0.159 g, 0.44 mmol) en 1 ,4- I dioxano (4.4 mL), se añadió tetraóxido de osmio (al 2.5% en í-BuOH, 0.23 mL, 0.018 mmol) seguido de peryodato de sodio (0.282 g, 1.32 mmol) en H20 (1.32 mL). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. El disolvente orgánico se evaporó, la mezcla cruda se diluyó con más H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/1 a 1/1 de EtOAc en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacioj para obtener el intermedio (I-30) (0.108 g, 68%). i ¡ Intermedios 31a v 31b (l-31a) v (l-31b) ácido 2- cloro-6-nitrobenzoico (0.473 g, 2.34 mmol) y cloruro de oxalilo (0.201 mL, 2.34 mmol) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a TA, a I continuación esta solución se añadió gota a gota a una mezcla agitada de trietilamina (0.544 mL, 1.95 mmol) y los compuestos intermedios 1-18a y 1-18b (0.495 g, 1.95 mmol) disueltos en diclorometano (5 mL) a 0 °C. A continuación, la mezcla se dejó agitar a TA durante 15 min más. Después se desactivó con NaHC03 (sol. sat. en agua), la capa orgánica se separó rápidamente y el disolvente se evaporó. El residuo se trató con éter etílico paraj obtener una mezcla de (l-31a) y (l-31b) como un sólido de color café (0.8l'4 g, 95%) que se utilizó como tal en el siguiente paso de reacción.
I Intermedios 32a (l-32a) y 32b (l-32b) | (l-32a) (l-32b) ! Una mezcla de los compuestos intermedios 1-31 a y 1-31 b (0.402 n DCE (5 mL) se trató con POCI3 (0.343 mL, 3.68 mmol) y la < a 160 °C durante 10 min con irradiación de microondas. el disolvente se evaporó y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 20/80 a 60/40 de EtOAc en heptanos). Se i recogieron las fracciones deseadas para obtener y el disolvente se evaporó al vacío ¡para obtener l-32a (0.053 g, 13.7%) y l-32b (0.112 g, 29%) como | isómeros puros. i Intermedio I-33 El intermedio I-33 se sintetizó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito para el compuesto B-14. A partir de l-32a (0.053 g, 0.127 se obtuvo el intermedio I-33 como un sólido de color amarillo pálido (0.046 g, cuant.).
¡ El intermedio I-34 se sintetizó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito para el intermedio 1-16. A partir de I-33 (0.046 g, 0.127 i mmol)¡ se obtuvo el intermedio I-34 como un sólido de color amarillo pálido (0.031¡ g, 66.5%).
I 128 Intermedio I-35 1 El intermedio 1-35 se sintetizó mediante un procedimiento similar I al que se ha descrito para el compuesto B-19. A partir de I-34 (0.035 g, 0.095 i mmol) se obtuvo el compuesto intermedio I-35 (0.011 g, 27%).
I I ! B-Síntesis de los compuestos finales j EJEMPL0 1 1-(2-Clorofenil)-4-metilF1,2,41triazolor4.3-a1quinoxalin-8-carboxilato de I etilo (B-1a) y 1-(2-clorofeníl)-4-metiiri.2,41triazolor4.3-a1quinoxal¡n-7- I i carboxilato de etilo (B-1b) I A una mezcla de los intermedios (l-2a) y (l-2b) (0.4 g, 1.6 mmol) I I disueltos en EtOH (2 mL), se añadió 2-clorobenzhidrazida (0.3 g, 1.76 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 160 °C durante 15 min. A continuación, la mezcla se evaporó a sequedad y se anadió DCM¡ al residuo. La capa orgánica se lavó con K2CO3 (sol. sat.), después se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 70/30 a 100/0 de EtOAó en heptano), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron para obtener el producto final B-1a (0.22 g, 37.5%) y el producto final B-1b (0.16|g, 27.3%) como isómeros puros (ambos como sólidos blancos). 1H RMN (500 MHz, CDC ) d ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 4.21 - 4.34 (m, 2 H), ¡7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 3 H), 7.96 (d, J= .7 Hz, 1 H), 8.10 (d, =8.4| Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) (para B-1a). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 4.42 (c, J=7.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 3 H), 8.03 (dd, J=8.8 2.1 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1 H) (para B-1b). i i i | EJEMPLO 2 4-Metil-1-feniiri.2.41triazolor4.3-a1quinoxalin-8-carboxilato de etilo (B-2a¾ y 4Ímetil-1-fenilf1.2.41triazolor4.3-a1quinoxaÍin-7-carboxilato de etilo (B- i 2b) (B-2a) (B-2b) | Los compuestos finales B-2a y B-2b se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1. A partir de una mezcla de los intermedios l-2a y l-2b (1.2 g, 4.79 mmol) y reemplazando la 2- clorobenzhidrazida por benzhidrazida, se obtuvieron los compuestos finales B- 2a (0.75 g, 47%) y B-2b (0.35 g, 22%) como isómeros puros. 1H RMN (400 MHz,!CDCI3) d ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 4.27 (c, J=7.2 Hz, 2 H), 7.62 - 7.77 (m, 5 H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 8.24 Hz, 1 H) (para B-2a). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.41 (t, J=7. ), 3.09 (s, 3 H), 4.42 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.61 , 5 H), 7.99 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H) (para ! EJEMPLO 3 8-Bromo-1 -(2-clorofenih-4-metiin .2,41triazolor4.3- alq iinoxalina (B-3a) y 7-bromo-1-<2-clorofenin-4-metilf1,2,41triazolor4.3- i alquinoxalina (B-3b) (B-3a) (B-3b) j Los compuestos finales B-3a y B-3b se sintetizaron mediante el mism'o procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1. A partir de una mezcla de los intermedios l-4a y l-4b (0.3 g, 1.16 mmol), se obtuvieron el compuesto final B-3a (0.13 g, 29.8%) y el producto final B-3b (0.11 g, 25.2%) comoj isómeros puros (ambos como compuestos sólidos). H RMN (500 MHz, CDCI¿) d ppm 3.07 (s, 3 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 4 H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1 H) (para B-3a). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (s, 3 H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.58| (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 3 H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H) (para B-3b). ! i ? ? EJEMPLO 4 1-(2-Clorofen¡n^-metil-8-(trifluorometoxi)ri.2.41triazolor4.3-a1quinoxalina (B-4a) y 1 -(2-clorofenil)-4-metil-7-(trifluorometoxi)n .2,41triazolor4,3- alquinoxalina (B-4b) Los compuestos finales B-4a y B-4b se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1. A partir de una mezcla de los intermedios l-6a y l-6b (0.25 g, 0.95 mmol), se obtuvieron el producto final B-4a como un sólido blanco (0.03 g, 8.1%) y el producto final B-4b cómo un sólido pegajoso (0.07 g, 19.4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.09 (s, 3 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 7.40 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.55 -7.61 ](m, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 3 H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1 H) (para B-4a). 1H RMN! (500 MHz, CDCI3) d ppm 3.10 (s, 3 H), 7.23 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 3 H), 7.94 (s a, 1 H) (para B-4b).
EJEMPLO 5 1 -(2-Clorofenil)-8-metoxi-4-metiin .2.41triazolor4.3-a1quinoxalina (B-5) I A una mezcla del intermedio 1-8 (0.170 g, 0.815 mmol) disuelto i en BuOH (4 mL), se añadió 2-clorobenzhidrazida (0.146 g, 0.855 mmol). La MR se calentó en un tubo sellado a 160 °C durante 35 min. La mezcla se evaporó posteriormente a sequedad y se añadió EtOAc al residuo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 (sol. sat.), después se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacio. La mezcla cruda se purifico mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 25/75 de MeOH en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron. El compuesto sólido obtenido se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto final B-5 (0.203 g, 77°>o). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.90 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 6.49 I (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H) 7.76 - 7.90 (m, 3 H) 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1 H).
I I EJEMPLO 6 8-Bromo-1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metilf1,2,41triazolof4,3-a1quinoxalina (B-6a v 7-bromo-1-f5-butoxi-2-clorofenin-4-metiin,2.41triazolor4.3- i alquinoxalina (B-6b) | Los compuestos finales B-6a y B-6b se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1. A partir de una mezcla de los intermedios l-4a y l-4b (0.2 g, 0.77 mmol) y el intermedio 1-11, í se obtuvieron el producto final B-6a (0.05 g, 14.4%) y el producto final B-6b (0.075 g, 21.6%) como isómeros puros (ambos como sólidos blanquecinos). 1H RIs iN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.50 (sxt, J=7.5 Hz, 2 H), ¡1.76 - 1.84 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.93 - 4.10 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.jw (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.68 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H) (para B-6a). H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J=7.4|Hz, 3 H), 1.49 (sxt, J=7.5 Hz, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), - 7.21 (m, 3 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 8.22 (d, J=2.0 i i EJEMPLO 7 8-Bromo-1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metiiri ,2.41tr¡azolor4,3-a1quinoxal¡na (B- ? ! Zl ¡ A una solución del intermedio l-4a (5 g, 19.4 mmol) en BuOH (40 ml_) se añadió el intermedio 1-12 (4.06 g, 19.4 mmol). La MR se calentó en un j reactor sellado a 160 °C durante 30 min. La mezcla se evaporó posteriormente a sequedad y se añadió EtOAc al residuo. La capa orgánica se lavó con (sol. sat.), después se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvjente se evaporó al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 5/95 a 25/75 de EtOAc en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron, y el compuesto sólido obtenido se lavó además con heptano para obtener el compuesto final B-7 (3.3 g, 41 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.45 (sxt, J=7.5 Hz, I 2 H), 1.75 (quin, J=6.3 Hz, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 4.13 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.91 (s a, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H), (s a, 1 H), 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
I EJEMPLO 8 4-Metil-1-fenilM.2,41triazolor4.3-a1quinoxalin-8-carboxilato de bencilo (B- El intermedio 1-14 (0.055 g, 0.181 mmol) se disolvió en DMF (2 mL), ¡y a continuación se añadieron DBU (0.06 mL, 0.39 mmol) y bromuro de bencilo (0.032 mL, 0.27 mmol). La MR se agitó a TA durante 3 h. Después se evaporó el disolvente al vacío, se añadió H20 al compuesto crudo y se extrajo ¡ con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 60/40 a 100/0 de EtOAc en heptano), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto ! final B-8 como un sólido de color amarillo pálido (0.046 g, 65.5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.09 (s, 3 H), 5.24 (s, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 - 7M (m, 3 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.64 - 7.72 (m, 2 H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
EJEMPLO 9 A/-Bencil-4-metil-1-fenilf1,2,41triazolor4,3-a1quinoxalin-8-carboxamida (B- ¡ £1 ¡ El intermedio 1-14 (0.2 g, 0.66 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol) y I DIPEA (0.1 1 mL, 0.66 mmol) en DMF (2 mL) se trataron con una solución de bencilamina (0.086 mL, 0.79 mmol) en DCM (5 mL). La MR se agitó a TA durante 2 h, después se desactivó con H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. A continuación, el compuesto sólido obtenido se lavó varias veces con ¡Fj'rOH seguido de éter dietílico para obtener el producto final B-9 como un sólidó blanco (0.22 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.08 (s, 3 H), 4.53 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 6.01 (t a, J=4.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), i 7.33 -j 7.43 (m, 3 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 7.88 (d, J=1.4 Hz, 1 ¡H), 7.96 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 10 1-(2-Clorofenin-A/-etil-4-metiin,2,41triazolor4.3-a1quinoxalin-8- carboxamida (B-10) ' El intermedio 1-13 (0.06 g, 0.177 mmol), HATU (0.08 g, 0.21 mmol) y DI PEA (0.037 mL, 0.21 mmol) en DMF (1 mL) se trataron con una solución de etilamina (2 M en THF, 0.132 mL, 0.266 mmol) en DCM (3 mL). La MR se agitó a TA durante 2 h, después se desactivó con H20 y se extrajo con DCMI Las capas orgánicas se separaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y el disolvente se evaporó a sequedad. A continuación, el compuesto sólido obtenido se lavó varias veces con ¡PrOH y después con éter dietílico para obtener el producto final B-10 como un sólido blanco (0.035 g, 54%). 1H RMN (500 CDCI3) d ppm 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), p.79 (s a, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 4 H), 7.88 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H). j I I I I EJEMPLO 11 1-(2.5-Diclorofenin-4-metil-Ay-(piridin-2-ilmetinri .2.41triazolor4.3- a1quinoxalin-8-carboxamida (B-11) En un sistema de autoclave de acero inoxidable se introdujeron en atmósfera de nitrógeno: el intermedio I-24 (0.475 g, 1.16 mmol), Pd(AcO)2 (0.005 g, 0.023 mmol), XantPhos (0.013 g, 0.023 mmol), Et3N (0.324 mL, 2.33 mmol) y 2-(aminometil)piridina (0.125 g, 1.16 mmol) disueltos en tolueno (40 mL). El autoclave se cerró y se presurizó hasta 30 bar de CO, y la reacción tuvo lugar durante 16 h a 150 °C. Posteriormente, la MR se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC préparativa en fase inversa (Vydac® Denali® C 18-10 pm, 250 g, 5 cm), fase mó il (solución de acetato de amonio al 0.5% en H2O + 10% de CH3CN, MeÓH), para obtener un compuesto que se trató con DCM. Debido a que dur¡ante la extracción se formó una suspensión blanca entre las capas, este sólido se recogió por filtración y se lavó con H2O para obtener el compuesto final B- 1 (0.137 g, 25%). H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.98 (s, 3 H), i 4.61 (m, 2 H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.77 (td, 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m,¡ 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 1 H), 8.51 (d a, J=5.1 Hz, 1 H), 9.34 (t a, J=6.0, 6.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 12 8-(Etoximetil)-4-metil-1 -fenilH ,2,41triazolor4,3-alquinoxalina (B-12) A una suspensión de níquel Raney (0.1 g, 1.7 mmol) en THF (40 mü) en atmósfera de nitrógeno, se añadió el intermedio 1-15 (0.059 g, 0.17 mn ol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h, a continuación el catalizador se eliminó por filtración en diatomita y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó posteriormente mediante HPLC preparativa en fase inversa (Vydac® Denali® C18-10 µ?t?, 250 g, 5 cm), fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en H2O, CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó y coevaporó con MeOH para obtener dos fracciones. Debido a que la segunda fracción no era suficientemente pura, se volvió a purificar en las mismas condiciones que antes. La primera fracción pura aislada y la obtenida en la segunda purificación se combinaron y I cristalizaron en DIPE para obtener el producto final B-12 (0.025 g, 46.5%) como un compuesto sólido. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 2 H), 7.63 - 7.80 (m, 5 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 13 1-(2-Clorofenin-4-metiin.2.41triazolor4.3-a1auinoxalin-8-ol (B-13) A una mezcla desgasificada del producto final B-3a (0.1 g, 0.268 mrhol), bispinacolato de diboro (0.095 g, 0.375 mmol) y acetato de potasio (0.078 g, 0.8 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mL), se añadió Pd(dppf)2CI2 (0.011 g, 0.016 mmol) y la mezcla se calentó a 115 °C durante 1 h. Después de lo cual, la MR se enfrió hasta 0 °C, y a continuación se añadió CH3COOH (0.068 mL, mmol) seguido de la adición de H202 (0.041 mL, 0.4 mmol) gota a gota. Se dejó que la MR alcanzara la TA y se agitó durante 45 min. La mezcla se filtró a través de diatomita, el disolvente orgánico se evaporó al vacío y después la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0:100 a 3:97 de MeOH en EtOAC) para obtener el producto final B-13 como un sólido de color café pálido (0.06 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.86 (s, 3 H), 6.49 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 3 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.45 (s a, 1 H). j EJEMPL0 14 1 -(2-Clorofenin-8-eteni)-4-meti)M .2.41triazo)or4,3-alquinoxalina (B-14) Una mezcla del compuesto B-3a (0.65 g, 1.74), (tetrakis)trifenilfosfinapaladio (0) (0.080 g, 0.07 mmol) y LiCI (0.221 g, 5.21 mniol) en tolueno (30 mL) se trató con tributilvinilestaño (0.661 g, 2.088 mnjiol), y se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 1 h (la reacción se dividió en dos lotes). Tras enfriar hasta TA, la mezcla se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 10/90 a 50/50 de EtOAc en DCM) para obtener un sólido de color amarillo claro que se lavó además con DIPE/éter dietílico para obtener el compuesto final B-14 como un producto blanco (0.52 g, 93.1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.08 (s, 3 H), 5.25 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=17.5, 11.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.74 (m, 3 H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 15 1-(2-Clorofenin-4-metil-8-(2-piridin-2-iletoxi)n.2,41triazolor4,3- álquinoxalina (B-15) ¡ Una mezcla del compuesto B-13 (1.5 g, 4.83 mmol), 2-(2- hJroxietil)piridina (0.654 mL, 5.79 mmol), azadicarboxilato de di-fe/f-butilo (1.33 g, 5.79 mmol) y trifenilfosfina (1.52 g, 5.79 mmol) en THF (36 mL) se calentó en un horno de microondas durante 20 min a 120 °C (la mezcla de reacción se dividió en tres lotes). A continuación, se añadieron 1 equiv. más de ¡ azodicarboxilato de di-ferf-butilo y trifenilfosfina, y la MR se volvió a i I calentar en las mismas condiciones que antes. A continuación, el disolvente se evaporó, se añadió NaHC03 ac. sat. al compuesto crudo y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO- , se filtró y el disolvente se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por cromatografía (sílice; de 0:100 a 15:85 de MeOH en EtOAc) para obtener un aceite que se solidificó añadiendo éster dietílico para obtener el producto final i B-15 como un sólido blanco (1.32 g, 65.7%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 3.04 (s, 3 H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.91 - 4.05 (m, 2 H), 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.64 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=5.9, 3.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=4.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 16 1 -(2-Clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1 -??? ,2,41triazolor4.3- alquinoxalina (B-16) | Una mezcla del producto final B-3a (0.1 g, 0.268 mmol), Pd(AcO)2 (0.012 g, 0.053 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.061 g, 0.107 mmol), CsC03 (0.13 g, 0.4 mmol) y /V-metilpiperazina (0.032 g, 0.32 mmol) en una mezcla de DMF/1 ,4-dioxano (1 :1 , 4 ml_) se calentó en un orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se concentró al vacjío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 2:98 a 5:95 de MeOH-NH3 (7 M) en DCM) para obtener el compuesto deseado con una pureza de solamente el 65%, por lo tanto, el producto se purificó además mediante HPLC preparativa en fase inversa (C18 XBridge™ 19 x 100 5 pm), fase móvil (gradiente de un 80% de solución al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH de PH H20 con un 20% de CH3CN hasta un 0% de solución al 0.1 % de NH4C03H/NH4OH de pH 9 en H20 con 100% CH3CN), para obtener el compuesto final B-16 como un sólido de color amarillo pálido (0.019 g, 17.4%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H), 2.43 (t, J=5.1 Hz, 4 H), 2.91 - 3.02 (m, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 6.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.54 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.61 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.63 -7.66 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 17A Y 17B Clorhidrato (B-17a y oxalato (B-17b) de 1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8- (morfolin-4-ilmetinn.2.41triazolor4.3-a1auinoxalina .2 HCI (B-17a) o .x C2H204 (B-17b) Formación de B-17a A una solución del compuesto B-7 (7.5 g, 18.19 mmol) en THF/H20 (10:1 , 180 ml_), se añadieron Pd(AcO)2 (0.12 g, 0.54 mmol), XantPhos (0.52 g, 1.09 mmol), Cs2C03 (23.88 g, 72.76 mmol) y el compuesto intermedio 1-17 (4.51 g, 21.82 mmol). La MR se introdujo en un tubo sellado y se agitó a TA durante 10 min y después a 114 °C durante 45 min. A continuación, la mezcla cruda se diluyó con EtOAc y H20, la capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 2/98 de MeOH en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío para obtener un aceite de color rojo pálido. A continuación, este material se disolvió en EtOAc (50 mL) y se trató gota a gota con HCI (4 M en dioxano, 1.2 eq y 3.55 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se evaporó al vacío. La suspensión se trató con 120 mL de DIPE y se agitó de nuevo durante 40 min más. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con DIPE, se secó al vacío para obtener el compuesto final B-17a como una sal clorhidrato (5.2 g, 61%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.46 (sxt, J=7.4 Hz, 2 H), 1.69 -1.82 (m, 2 H), 2.88 - 3.04 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.19 (d a, J=12.5 Hz, 2 H), 3.75 - 3.98 (m, 4 H), 4.18 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.34 (s a, 2 H), 7.68 (d, J=1 .2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=2.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 12.03 (s a, 1 H).
Formación de B-17b A una solución agitada del intermedio I-30 (0.108 g, 0.3 mmol), morfolina (0.03 mL, 0.33 mmol) y ácido acético (0.017 mL, 0.3 mmol) en DCE (5 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.076 g, 0.3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 10/90 de MeOH en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío. El producto se disolvió en dioxano (2mL), se añadió ácido oxálico (0.024 g, 0.27 mmol), la mezcla se agitó durante 45 min, se concentró al vacío y se recristalizó en éter dietílico para obtener el compuesto final B-17b como una sal oxalato (0.084 g, 54%).
(Espectro de la base libre) 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.45 (sxt, J=7.4 Hz, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 2.37 (s a, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 3.50 (s a, 4 H), 3.60 (s, 2 H), 4.11 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (s a, 1 H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
EJEMPL0 18 Clorhidrato de 1-(5-butox¡-2-clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4- ilmetmri.2.41triazolo r4.3-a1quinoxalina fB-18) B-18 se sintetizó como se ha descrito previamente para la síntesis del compuesto final B-17a. A partir de B-6a (0.2 g, 0.45 mmol) y el compuesto intermedio 1-17, se obtuvo el compuesto final B-18 (0.03 g, 14%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.44 (sxt, J=7.3 Hz, 2 H), 1.73 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 2.93 (s a, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.19 (s a, 1 H), 3.77 (s a, 2 H), 3.92 (s a, 2 H), 3.98 - 4.14 (m, 2 H), 4.31 (s a, 2 H), 5.76 (s, 2 H), 7.25 (s a, 1 H), 7.33 - 7.50 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.96 (s a, 1 H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 11.31 (s a, 1 H).
EJEMPLO 19 1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)ri,2,41triazoloí4,3-al quinoxalina (B-19) Se añadió morfolina (1.37 mL, 15.67 mmol) a una solución agitada del intermedio 1-16 (2.3 g, 7.12 mmol) disuelto en DCE (50 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 15 min con irradiación de microondas (la reacción se dividió entre tres lotes). A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.81 g, 8.55 mmol) en porciones y la mezcla se calentó de nuevo en las mismas condiciones que antes durante 20 min. A continuación, la mezcla se desactivó con H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 2/98 a 10/90 de MeOH en EtOAc), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto final B-19 como un sólido de color amarillo pálido que se lavó además con éter dietílico/DIPEA (1.6 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.24 - 2.41 (m, 4 H), 3.08 (s, 3 H), 3.42 (s, 2 H), 3.53 - 3.69 (m, 4 H), 7.37 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 3 H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 20 A -(i1-(2-Clorofenil)-4-metiiri ,2,41triazolof4.3-a1quinoxalin-8- illmetiltetanamina (B-20) Se disolvieron el intermedio 1-16 (0.300 g, 0.93 mmol), clorhidrato de etilamina (0.227 mL, 2.78 mmol) y Et3N (0.388 mL, 2.78 mmol) en DCE (11 mL). A esta mezcla, se añadieron 300 mg de MgSÜ4 y toda la mezcla se agitó a TA durante 1.3 h. El sólido se eliminó por filtración, a continuación se añadió MeOH (3 mL) seguido de NaBH4 (0.07 g, 1.85 mmol) al filtrado y la solución se agitó a TA durante 15 min más. La MR se desactivó con H2O y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 10/90 de MeOH en DCM) para obtener el compuesto final B-20 como un material sólido (0.186 g, 57%). 1H RMN(500 MHz, CDCI3) d ppm 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.45 - 2.57 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 7.27 (s a, 1 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 7.70 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 21 1 -G1 -(2-Clorofen¡n-4-metiin .2.41triazolor4.3-a1auinoxalin-8-ill-2.2.2- trifluoroetanol (B-2 ) Se añadió trimetil(trifluorometil)silano (0.105 g, 0.74 mmol) a una suspensión agitada del intermedio 1-16 (0.2 g, 0.62 mmol) que contenía una cantidad catalítica de CsF (0.003 g, 0.025 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 mL) a TA y en atmósfera de argón. Después de agitar durante 30 min a TA, la mezcla se trató con HCI (1 M en h^O, 1.24 mL) y se agitó durante 15 min más. A continuación, la MR se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; 50/50 de EtOAc en DCM) para obtener el compuesto final B-21 como un sólido de color amarillo pálido (0.12 g, 49.3%). (mezcla 1:1 de rotámeros) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.95 (s, 3 H), 5.06 - 5.25 (m, 1 H), 6.86 (s a, 0.5 H), 6.94 (s a, 0.5 H), 7.32 (s, 0.5 H), 7.38 (s, 0.5 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 4 H), 8.07 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1 H).
EJEMPLO 22 1 -(2-Clorofenil)-4-metil-8-(2,2,2-trifluoro-1 -morfolin-4- iletinn .2.41triazolor4.3-a1auinoxalina f B-22) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.079 ml_, 1.02 mmol) a una solución agitada del producto final B-21 (0.08 g, 0.2 mmol) y piridina (0.161 mL, 2.04 mmol) disuelta en DCM (1 ml_). La mezcla se agitó a TA durante la noche, a continuación se basificó con NaHC03 (sol. sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se concentró al vacío. Seguidamente, se añadió morfolina (0.528 mL, 6.11 mmol) al residuo crudo y la MR se agitó a TA durante 4 h. La mezcla cruda se diluyó posteriormente con H20 y se extrajo con DCM, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 5/95 de MeOH en EtOAc y a continuación con de 70/30 a 100/0 de EtOAC en heptano) para obtener el compuesto deseado con una pureza de solamente el 75%. Por lo tanto, el material se purificó además mediante HPLC preparativa en fase inversa (C18 XBridge™ 19 x 100 5 pm), fase móvil (gradiente de un 80% de solución al 0.1% de NH4C02CH3 en H20 con un 20% de CH3CN a un 0% de solución al 0.1% de NH4C02CH3 en H2Q con un 100% de CH3CN) para obtener el compuesto B-22 como un sólido blanco (0.007 g, 7.1 %). (Mezcla 1 :1 de rotámeros) H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.45 - 2.53 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.86 -3.97 (m, 1 H), 7.41 (d, J=1.2 Hz, 0.5 H), 7.44 (s a, 0.5 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 8.07 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H).
EJEMPLO 23 1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-met¡l-8-(morfol¡n-4-ilmetil)n,2,4ltriazolor4,3- alquinoxalina (B-23) Se añadió morfolina (0.056 mL, 0.64 mmol) a una solución agitada del intermedio 1-22 (0.1 g, 0.29 mmol) disuelto en DCE (5 mL) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 15 min con irradiación de microondas. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.075 g, 0.35 mmol) en porciones y la mezcla se calentó de nuevo a 80 °C durante 20 min con irradiación de microondas. La MR se desactivó posteriormente con H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó ( a2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 2/98 a 10/90 de MeOH en EtOAc), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto final B-23 como un sólido de color amarillo pálido que se lavó además con éter dietílico/DIPE (0.045 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.25 - 2.41 (m, 4 H) 3.09 (s, 3 H) 3.39 - 3.52 (m, 2 H) 3.54 - 3.68 (m, 4 H) 7.32 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.41 (s a, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.68 (td, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 24 Ciclopropiir4-metil-1^4-metilpiridin-3-inri.2.41triazolof4.3-a1quinoxalin-8- illmetanona (B-24) El intermedio I-28 (0.079 g, 0.231 mmol) se disolvió en DCM (0.6 ml_) y se añadió MnÜ2 (0.1 g, 1.155 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 4 h. La MR se filtró posteriormente a través de diatomita y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó posteriormente mediante cromatografía flash, pero debido a que el compuesto no era lo suficientemente puro, el material se purificó además mediante RP HPLC (C18, LUNA® 19 x 100 5 pm), fase móvil (solución 25 mM de NH4HCO3 en H20, MeOH+CH3CN) para obtener el compuesto final B-24 como un sólido amorfo que se lavó además con pentano (0.007 g, 9%).
EJEMPLO 25 1-(2-Clorofen¡n-8-(1.1-difluoroetox¡)-4-metiin.2.41triazolor4,3- alquinoxalina (B-25) En un vial de polietileno, se añadieron difluoruro de xenón (0.1 g, 0.59 mmol) seguido del complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina (1.26 g, 8.9 mmol) a una solución del intermedio I-23 (0.1 g, 0.29 mmol) disuelto en DCM (1 ml_). El vial se selló y se agitó durante la noche a TA. Después de lo cual, la MR se diluyó con DCM (10 ml_) y se desactivó mediante la adición lenta de NaOH (2 M en H2O) hasta pH básico. A continuación, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 30/70 a 50/50 de EtOAc en CH2CI2), las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío, a continuación el compuesto sólido obtenido se lavó con DI PE para obtener el producto final B-25 como un sólido de color amarillo pálido (0.03 g, 27%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.85 (t, J=13.5 Hz, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 7.13 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 3 H) 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
EJEMPLO 26 1 -(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1 -il)H ,2,41triazolo G4.3- alquinoxalina (B-26) A una solución del compuesto B-6a (0.23 g, 0.51 mmol) en tolueno (5 mL), se añadieron Pd2(dba)3 (0.014 g), XantPhos (0.024 g, 0.05 mmol) y Cs2C03 (0.33 g, 1.03 mmol). La MR de agitó durante 10 min a TA y a continuación se añadió /V-metilpiperazina (0.062 mL, 0.56 mmol). Posteriormente, la MR se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 5 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con EtOAc y H20, la fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 3/97 de MeOH en DCM), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío, y el compuesto sólido obtenido se recristalizó posteriormente con DIPE-MeOH (-40:1) para obtener el compuesto final B-26 (0.077 g, 32%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.42 (sxt, J=7.3 Hz, 2 H), 1.62 - 1.78 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.30 (t a, J=4.3, 4.3 Hz, 4 H), 2.85 (s, 3 H), 2.94 (d a, J=3.3 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 6.43 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 27 1-(2-Clorofenil)-4-metiiri,2.4ltriazolor4,3-a1quinoxalin-8-amina (B-27) A una solución del compuesto B-3a (0.05 g, 0.134 mmol) en tolueno (2 mL), se añadieron te/f-butóxido de sodio (0.018 g, 0.19 mmol), (±) BINAP (0.013 g, 0.021 mmol), Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.009 mmol) e imina benzofenónica (0.03 mL, 0.174 mmol) a TA. A continuación, la MR se calentó a 120 °C durante 1 Después de enfriar, se añadió una solución de HCI (1 M en H20)/THF (1 :1, 10 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h más. Posteriormente, la mezcla se lavó con EtOAc, la capa ac. se basificó con NaHCCb (sol. sat.) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (de 0/100 a 5/95 de MeOH-NH3 en DCM) para obtener el producto final B-27 como un sólido de color amarillo pálido (0.015 g, 36.2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.01 (s, 3 H), 3.88 (s a, 2 H), 6.36 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
EJEMPLO 28 A/-ri-(2-Clorofenil)-4-metilM,2,41triazolor4,3-a1quinoxalin-8-inpropanamida (B-28) A una solución del ácido propiónico (0.055 g, 0.178 mmol), HATU (0.08 g, 0.213 mmol) y DIPEA (0.036 ml_, 0.213 mmol) en DMF (1 ml_) se añadió una solución de B-27 (0.055 g, 0.178 mmol) en DCM. La MR se agitó a TA durante 2 h, después se desactivó con H20 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron a sequedad. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 5/95 de MeOH en DCM) para obtener el compuesto deseado con una pureza de solamente el 92%. Este material se purificó además mediante RP HPLC en C18 (XBridge™ 19 x 100 5 pm), fase móvil (gradiente de un 80% de solución al 0.1 % de NH4C03H/NH4OH de pH 9 en H20 con un 20% de CH3CN a un 0% de solución al 0.1% de NH4C03H/NH4OH de pH 9 en H20 con un 100% de CH3CN) para obtener el compuesto final B-28 como un sólido blanco (0.007 g, 1 1 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 2.24 (c, J=7.5 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 7.46 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H).
EJEMPLO 29 (4-Metil-1 -fenilM ,2,41triazolor4.3-a1auinoxalin-8-il)metanol (B-29) El compuesto B-2a (1 g, 3 mmol) se disolvió en THF (10 mL) y a continuación se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 9 mL) a 0 °C gota a gota. La MR se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla se desactivó posteriormente con NH4CI (sol. sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 0/90 de MeOH en EtOAc) para obtener un aceite pegajoso que resultó ser un producto sobrerreducido (el compuesto se redujo tanto en el resto carboxilo como en uno de los dobles enlaces del sistema aromático). Por lo tanto, este material (0.7 g, 2.4 mmol) se disolvió en tolueno (30 mL) y se añadió Pd-C (10%, 0.2 g). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 150 °C durante 5 h. A continuación, la MR se eliminó por filtración a través de un lecho de diatomita y el filtrado se lavó varias veces con una solución de DCM/MeOH (9:1) para obtener el compuesto deseado con una pureza del 50%. Este material se purificó además mediante RP HPLC en C18 (XBridge™ 30 x 100 5 pm), fase móvil (gradiente de un 80% de solución al 0.1% de NH4C03H/NH4OH de pH 9 en H20 con un 20% de CH3CN a un 0% de solución al 0.1% de NH4C03H/NH4OH de pH 9 en H20 con un 100% de CH3CN) para obtener el compuesto B-29 como un sólido blanco (0.02 g, 3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.73 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.58 - 7.75 (m, 5 H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 30 1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(p¡r¡din-4-iloxi)ri .2,41triazolor4,3-a1quinoxalina (B-30) Se añadió hexametildisilazida de potasio (KH DS) (0.258 g, 1.3 mmol) a una solución agitada de B-13 (0.1 g, 0.322 mmol) en DMF (1.2 mL) y la MR se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió clorhidrato de 4-cloropiridina (0.063 g, 0.418 mmol) y después K2C03 (0.054 g, 0.386 mmol), y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 180 °C durante 5 h. La MR se desactivó con H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (sílice; de 0/100 a 5/95 de MeOH en EtOAc), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener un aceite amarillo que se solidificó añadiendo éter dietílico. El compuesto sólido obtenido se separó por filtración y se lavó de nuevo con éter dietílico para obtener al final B-30 como un sólido de color amarillo pálido (0.02 g, 16 %). H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.08 (s, 3 H), 6.73 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 -7.49 (m, 2 H), 7.58 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.50 -8.56 (m, 2 H). 1-(5-Butoxipiridin-3-il -metil-8-(morfolm^ G4.3- alquinoxalina (r3HlB-17a) El compuesto intermedio I-30 (0.002 g, 5.53 pmol) se disolvió en diclorometano (0.1 mL) en un vial de Wheaton seco. Se añadieron morfolina (0.271 mL, 27.67 pmol) y tetra(isopropóxido) de titanio (0.82 mL, 27.67 pmol) en atmósfera de argón, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de mareaje con tritio y se acopló a un sistema distribuidor de tritio (RC Tritec). El diclorometano se eliminó por liofilización y se reemplazó con THF anhidro (0.2 mL). La mezcla se liofilizó de nuevo y se añadió platino sobre carbón (4 mg, 5%) junto con THF anhidro (0.2 mL). La mezcla de reacción se desgasificó (3x) y se sometió a una atmósfera de tritio (750 mbar a temperatura ambiente) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se retiró la atmósfera de tritio y los componentes volátiles se liofilizaron a una ampolla para desechos. La mezcla cruda se lavó y se liofilizó con MeOH (3 x 0.15 mL), se filtró a través de un acrodisk® y se disolvió en etanol (10 mL). Esta solución patrón se purificó mediante prep-HPLC, y se obtuvieron como resultado 230 MBq con una pureza radioquímica >9B% y una actividad específica de 726 GBq/mmol.
Producción radiosintética de [18Flfluoruro y de 1-(2-cloro-6-r18F1fluorofen¡l)-4-metil-8-(morfol¡n-4-ilmetil)[1,2,41triazolo[4,3-alquinoxalina (r18FlB-23) Se produjo [ Fjfluoruro ([ F]F") mediante una reacción [180(p,n)18F] por irradiación de 2 mL de [180]H20 enriquecida al 97% (Rotem HYOX18, Rotem Industries, Beer Sheva, Israel) en un blanco de niobio utilizando protones 18-MeV de un ciclotrón Cyclone 18/9 (Ion Beam Applications, Louvain-la-Neuve, Bélgica). Después de irradiar, el [18F]F" resultante se separó de [180]H20 utilizando un SepPak™ Light Accell junto con un cartucho de intercambio aniónico QMA (Waters, forma CO32"). El [18F]F" se eluyó del cartucho utilizando una mezcla de 0.38 mL de una solución que contenía K2C03 (0.00247 g) y Kryptofix 222 (0.00279 g) disueltos en H20/MeCN (0.75 mL; 5:95 v/v) y 0.38 mL de MeCN. La solución se evaporó con una corriente de helio a 80 °C y 35 vatios aplicando calentamiento con microondas, y después se secó mediante destilación azeotrópica utilizando MeCN (1 ml_) a una temperatura de 80 °C y con una potencia de 35 vatios en la cavidad del microondas. El precursor para el radiomarcaje, I-35 (0.0013 g, 0.0029 mmol), se disolvió en DMF anhidro (0.35 ml_), está solución se añadió al complejo de [18F]F7l<2C03/Kryptofix® 222 anhidro, y la reacción de sustitución nucleófila se llevó a cabo utilizando calentamiento con microondas a 140 °C y 50 vatios durante 6 min. A continuación, la mezcla cruda se diluyó con tampón de NaOAc 0.05 M de pH 5.5 (0.6 mL) y se inyectó en un sistema de HPLC constituido por una columna semipreparativa XBridge™ (C , 5 pm, 4.6 mm ? 150 mm; Waters) que se eluyó con una mezcla de tampón de NaOAc 0.05 M de pH 5.5 y EtOH (73:27 v/v) a una velocidad de flujo de 1 mLJmin. La detección UV del eluato de HPLC se realizó a 254 nm. El producto radiomarcado [18F]B-23 se recogió después de aproximadamente 25 min. El pico recogido correspondiente a [18F]B-23 se diluyó posteriormente con solución salina (Mini Plasco®, Braun, Melsungen, Alemania) para obtener una concentración de EtOH final < 10% y la solución se filtró en condiciones asépticas a través de un filtro de membrana de 0.22 pm (Millex®-GV, Millipore). La pureza del radiotrazador se analizó utilizando un sistema de HPLC constituido por una columna XBridge™ (Cíe, 5 pm, 4.6 mm x 150 mm; Waters) eluida con una mezcla de tampón de NaOAc 0.05 de pH 5.5 y EtOH (65:35 v/v) a una velocidad de flujo de 1 mIJmin (ÍR = 7.5 min). La detección UV del eluato de HPLC se realizó a 254 nm. Se sintetizó [18F]B-23 con un rendimiento radioquímico del 45% (relativo a la radioactividad inicial [18F]F", con corrección de la desintegración, n=6). La pureza radioquímica, tal como se examinó utilizando el sistema de HPLC analítico descrito anteriormente, fue >99% y se comprobó que la radioactividad específica media era de 215 GBq/pmol al final de la síntesis (n=6).
TABLA 1 Los siguientes compuestos se prepararon mediante los métodos empleados como ejemplos en la Parte experimental (Ej. n.°). Los compuestos que se emplean como ejemplos y se describen en la parte experimental están marcados con un asterisco *. Bu significa 1 -butilo. El compuesto 151 se aisló como la base libre y también se convirtió en una sal clorhidrato (compuesto 151a).
Parte Analítica LCMS Para la caracterización por LCMS de los compuestos de la presente invención, se emplearon los siguientes métodos.
Procedimiento general A La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprendía una bomba (cuaternaria o binaria) con un desgasificador, un automuestreador, un horno para la columna, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique más adelante en los métodos respectivos. El flujo procedente de la columna se desvió al espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización o una fuente de ionización dual ESCI (electronebulización combinada con una ionización química a presión atmosférica). Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B La medición por UPLC (cromatografía líquida de ultrarresolución) se llevó a cabo utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía un organizador de muestras, una bomba binaria con un desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique más adelante en los métodos respectivos. El flujo procedente de la columna se utilizó sin desviación al detector MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización dual ESCI (electronebulización combinada con una ionización química a presión atmosférica). Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general C La medición por LC se realizó utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador para la columna (fijado a 55 °C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique más adelante en los métodos respectivos. El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masa se adquirieron por barrido entre 100 y 1000 en 0.18 segundos usando un tiempo de lectura de 0.02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 CC. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Procedimiento general D La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un módulo 1100 de Agilent que comprendía una bomba, un detector de haz de diodos (DAD) (Agilent 1200) (longitud de onda utilizada = 254 nm), un calentador para la columna y una columna según se especifique más adelante en los métodos respectivos. El flujo procedente de la columna se desvió a un MSD de la serie G1956A de Agilent. El detector MS se configuró con un API-ES (ionización por electronebulización a presión atmosférica). Los espectros de masas se adquirieron mediante un barrido de 105 a 1400. El voltaje de la aguja capilar fue de 3000 V para el modo de ionización positiva. El voltaje de fragmentación fue de 70 V. La temperatura del gas desecante se mantuvo a 350 °C con un flujo de 12 L/min.
Método 1 Además del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Sunfire-C18 (2.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Waters, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min a 60 °C. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (solución de 0.5 g/L de acetato de amonio + un 5% de acetonitrilo), un 2.5% de B (acetonitrilo) y un 2.5% de C (metanol) a un 50% de B y un 50% de C en 6.5 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 7.0 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 7.3 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección = 2 µ?. Los espectros de masas de alta resolución (detector TOF, tiempo de vuelo) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 750 en 0.5 segundos con un tiempo de lectura de 0.3 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 2.5 kV para el modo de ionización positivo y de 2.9 kV para el modo de ionización negativo. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. La sustancia estándar empleada para la calibración interna del detector de masas fue leucina-encefalina.
Método 2 Además del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1.7 µ??. 2.1 x 50 mm) de Waters, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min, a 50 °C, sin desviación al detector MS. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (solución de 0.5 g/L de acetato de amonio + un 5% de acetonitrilo) y un 5% de B (acetonitrilo), a un 40% de A y un 60% de B en 4.4 minutos, hasta un 5% de A y un 95% de B en 5.6 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 5.8 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 6.0 minutos hasta los 7.0 minutos. Volumen de inyección = 0.5 µ?_. Los espectros de masas de baja resolución (detector SQD, cuadrupolo único) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 segundos con un tiempo mínimo de lectura entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 25 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 3 Además del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm) de Waters, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min, a 50 °C, sin desviación al detector MS. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (solución de 0.5 g/L de acetato de amonio + un 5% de acetonitrilo) y un 5% de B (acetonitrilo), a un 40% de A y un 60% de B en 2.8 minutos, hasta un 5% de A y un 95% de B en 3.6 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 3.8 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 4.0 minutos hasta los 5.0 minutos. Volumen de inyección = 0.5 µ?. Los espectros de masas de baja resolución (detector SQD, cuadrupolo único) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 segundos con un tiempo mínimo de lectura entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 25 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 4 Además del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm) de Waters, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min, a 50 °C, sin desviación al detector MS. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (0.5 g/L de solución de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y un 5% de B (acetonitrilo) a un 40% de A y un 60% de B en 3.8 minutos, hasta un 5% de A y un 95% de B en 4.6 minutos. Se mantuvieron estas condiciones hasta pasados 5.0 minutos. Volumen de inyección = 2.0 µL·. Los espectros de masas de baja resolución (detector SQD, cuadrupolo único) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 segundos con un tiempo mínimo de lectura entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 25 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 5 Además del procedimiento general C: La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultrarresolución) se llevó a cabo en una columna C18 híbrida con puentes de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 0.1 % de ácido fórmico en 95/5 de H20/metanol; fase móvil B: metanol) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y se mantuvieron estas condiciones durante 0.2 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 µ?_. El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 6 Además del procedimiento general C: La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultrarresolución) se llevó a cabo en una columna C18 híbrida con puentes de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 µ??, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (acetato de amonio 25 mM en H20/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y se mantuvieron estas condiciones durante 0.3 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 7 Además del procedimiento general D: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 YMC pack ODS-AQ (3 pm, 50 mm x 4.6 mm) con una velocidad de flujo de 2.6 mL/min, a 35 °C. Se aplicó un gradiente de elución de un 95% (H20 + un 0.1% de HCOOH)/un 5% de CH3CN a un 5% (H20 + un 0.1 % de HCOOH)/un 95% de CH3CN en 4.8 min y se mantuvo durante 1.0 min; después hasta un 95% (H20 + un 0.1 % HCOOH)/un 5% de CH3CN en 0.2 min. El volumen de inyección fue de 2 µ?_. Los rangos de adquisición se fijaron a 190-400 nm para el detector UV-PDA y 100-1400 m/z para el detector MS.
Método 8 Además del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min, a 60 °C, sin desviación al detector MS. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (solución de 0.5 g/L de acetato de amonio + un 5% de acetonitrilo) y un 5 % de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1) a un 100% de B en 5.0 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 5.15 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 5.30 minutos hasta los 7.0 minutos. Volumen de inyección = 2 µ?. Los espectros de masas de baja resolución (detector SQD, cuadrupolo único) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 segundos con un tiempo mínimo de lectura entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 9 El mismo gradiente que en el método 4; columna empleada: RRHD Eclipse Plus-C 8 (1.8 µ??, 2.1 x 50 mm) de Agilent.
Método 10 Además del procedimiento general C: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C 8 Xterra MS (3.5 µ?t?, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 mUmin. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para aplicar unas condiciones de gradiente de un 100% de A a un 50 % de B y un 50% de C en 6.5 minutos, hasta un 100 % de B en 0.5 minutos, se mantiene un 100% de B durante 1 minuto y se reequilibra con un 100% de A durante 1.5 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 10 µ?.
El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 11 Además del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min, a 60 °C, sin desviación al detector MS. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (solución de 0.5 g/L de acetato de amonio + un 5% de acetonitrilo) y un 5% de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1), manteniendo estas condiciones durante 0.2 minutos, a un 100% de B en 3.0 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 3.15 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 3.30 minutos hasta los 5.0 minutos. Volumen de inyección = 2 µ?_. Los espectros de masas de baja resolución (detector SQD, cuadrupolo único) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 segundos con un tiempo mínimo de lectura entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 20 V y 50 V para el modo de ionización positivo, y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 12 Además del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8 µ?t?, 2.1 x 50 mm) de Agilent, con una tasa de flujo de 1.0 mlJmin, a 50 °C, sin desviación al detector MS. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (0.5 g/L de solución de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y un 5% de B (acetonitrilo) a un 40% de A y un 60% de B en 1.2 minutos, a un 5% de A y un 95% de B en 1.8 minutos, se mantuvieron estas condiciones hasta pasados 2.0 minutos. Volumen de inyección = 2.0 µL· Los espectros de masas de baja resolución (detector SQD, cuadrupolo único) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 segundos con un tiempo mínimo de lectura entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 25 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 13 Además del procedimiento general C: La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultrarresolución) se llevó a cabo en una columna C18 híbrida con puentes de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min. Se usaron dos fases móviles (NH-tAcO 10 mM en 95/5 de H20/CH3CN; fase móvil B: CH3CN) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y un periodo de mantenimiento de 0.7 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.75 mL El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 14 Además del procedimiento general D: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna SB-C18 1 pk (4.6 x 30 mm, 1.8 µ??) con una velocidad de flujo de 4.0 mIJmin, a 65 °C. Se aplicó un gradiente de elución de un 88% de H2O y un 12% de CH3CN a un 88% de CH3CN y un 12% de H2O en 1.10 min, y se mantuvieron estas condiciones durante 0.50 minutos, después hasta un 88% de H20/un 12% de CH3CN en 0.2 min, y se mantuvieron estas condiciones durante 0.40 minutos. El volumen de inyección fue de 1 µ?_. El rango de adquisición de MS y el detector UV se fijaron a 150-1200 m/z y 254 nm, respectivamente.
GCMS Procedimiento general para el equipo GC/MSD de Agilent La medición GC se realizó utilizando un cromatógrafo de gases de la serie 6890 (Agilent Technologies), que comprendía un inyector de la serie 7683 y un automuestreador, un horno para columnas y una columna según se especifique más adelante en los métodos respectivos, acoplado a un detector selectivo de masas MSD 5973N (cuadrupolo único, Agilent Technologies). El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por impacto electrónico/fuente de ionización química (EI/CI). Los espectros de masas de baja resolución de El se adquirieron mediante un barrido de 50 a 550 a una velocidad de 14.29 barridos/s. La temperatura de la fuente se mantuvo a 230°C. Se empleó helio como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software Chemstation-Open Action.
Método 1 Además del procedimiento general: La GC se llevó a cabo en una columna J&W HP-5MS (20 m x 0.18 mm, 0.18 µ??) de Agilent Technologies, con una velocidad de flujo de 0.7 mL/min. Se aplicó un gradiente de temperatura: temperatura inicial de 50 °C, se mantuvo durante 2.0 min, a continuación se aplicó un incremento de 50 °C/min durante 5.0 min hasta alcanzar 300 °C y se mantuvo durante 3.0 min en un análisis de 10 min. La temperatura de la entrada frontal fue de 250 °C. Se utilizó el modo de inyección con desviación, con un volumen de inyección de 0.2 µ? y una proporción de 50/1 , en el sistema GC/MS.
Puntos de fusión Los valores son valores máximos o rangos de fusión, y se obtienen con incertidumbres experimentales que están normalmente asociadas con este método analítico.
Instrumento FP62 de Mettier Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP62 de Mettier. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 1 , 3, 5 o 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue de 300 °C. El punto de fusión se leyó en una pantalla digital.
Instrumento DSC823e de Mettier-Toledo Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e de Mettier-Toledo (indicado con DSC en la Tabla 2). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30 X/minuto. La temperatura máxima fue de 400°C.
Resonancia magnética nuclear (RMN) Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Avance III de Bruker, un DPX-400 de Bruker o un AV-500 de Bruker con secuencias de pulso estándar, que operaban a 300 MHz, 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos (d) se presentan en partes por millón (ppm) campo abajo respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizó como patrón interno.
TABLA 2 Datos analíticos tR significa tiempo de retención (en minutos); [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto; método se refiere al método empleado para (LC)MS; desc significa descomposición.
EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS Los compuestos proporcionados en la presente invención son inhibidores de PDE2, particularmente de PDE2A y en menor medida de PDE10, en particular de PDE10A, o de PDE2 y PDE10, en particular, de PDE2A y PDE10A. El comportamiento de los inhibidores de PDE2 o de los inhibidores de PDE2 y PDE10 representativos de acuerdo con la fórmula (I) se muestra a continuación en las Tablas 3-5.
Ensayo de PDE2A in vitro La PDE2A recombinante humana (hPDE2A) se expresó en células Sf9 utilizando el constructo de baculovirus recombinante rPDEIOA. Las células se recogieron después de 48 h de infección y la proteína hPDE2A se purificó mediante cromatografía de quelatos metálicos en Ni-sefarosa 6FF. Los compuestos evaluados se disolvieron y se diluyeron en 100% de DMSO hasta una concentración 100 veces superior a la concentración final en el ensayo. Las diluciones de los compuestos (0.4 pL) se añadieron en placas de 384 pocilios a 20 pL de tampón de incubación (Tris 50 mM, pH 7.8, MgCI2 8.3 mM, EGTA 1.7 mM). Se añadieron 10 pL de la enzima hPDE2A en tampón de incubación y la reacción se inició añadiendo 10 pL de sustrato hasta una concentración final de 10 pM de cGMP y 0.01 pCi de 3H-cGMP. La reacción se incubó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después de incubar, la reacción se detuvo con 20 pL de solución de parada que consistía en 17.8 mg/mL de microesferas para el ensayo SPA (ensayo de centelleo por proximidad) de PDE suplementadas con ZnCI2 200 mM. Después de sedimentar las microesferas durante 30 minutos, se midió la radioactividad en un contador de centelleo superior de Perkin Elmer y los resultados se expresaron como cpm. Para los blancos, la enzima se omitió de la reacción y se reemplazó con tampón de incubación. Los valores de control se obtuvieron mediante la adición de una concentración final de un 1 % de DMSO en vez de compuesto. Una curva con el mejor ajuste se obtiene aplicando el método de la suma de mínimos cuadrados a la representación gráfica del % del valor de control al que se le ha sustraído el blanco frente a la concentración de compuesto, y el valor de la concentración inhibitoria máxima media (Cl50) se deriva de esta curva.
Ensayo de PDE10A in vitro La PDE10A recombinante de rata (rPDE10A2) se expresó en células Sf9 utilizando el constructo de baculovirus recombinante rPDEI OA. Las células se recogieron después de 48 h de infección y la proteína rPDEI OA se purificó mediante cromatografía de quelatos metálicos en Ni-sefarosa 6FF. Los compuestos evaluados se disolvieron y se diluyeron en 100% de DMSO hasta una concentración 100 veces superior a la concentración final en el ensayo. Las diluciones de los compuestos (0.4 pL) se añadieron en placas de 384 pocilios a 20 pL de tampón de incubación (Tris 50 mM, pH 7.8, MgC 8.3 mM, EGTA 1.7 mM). Se añadieron 10 pL de la enzima rPDEIOA en tampón de incubación y la reacción se inició añadiendo 10 pL de sustrato hasta una concentración final de 60 nM de cAMP y 0.008 pCi de 3H-cAMP. La reacción se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de incubar, la reacción se detuvo con 20 pL de solución de parada que consistía en 17.8 mg/mL de microesferas para el ensayo SPA (ensayo de centelleo por proximidad) de PDE. Después de sedimentar las microesferas durante 30 minutos, se midió la radioactividad en un contador de centelleo superior de Perkin Elmer y los resultados se expresaron como cpm. Para los blancos, la enzima se omitió de la reacción y se reemplazó con tampón de incubación. Los valores de control se obtuvieron mediante la adición de una concentración final de un 1% de DMSO en vez de compuesto. Una curva con el mejor ajuste se obtiene aplicando el método de la suma de mínimos cuadrados a la representación gráfica del % del valor de control al que se le ha sustraído el blanco frente a la concentración de compuesto, y el valor de la concentración inhibitoria máxima media (Cl50) se deriva de esta curva. Los resultados de este ensayo se muestran a continuación en la Tabla 3.
TABLA 3 Datos farmacológicos para compuestos de acuerdo con la invención. pC o corresponde al -log CI5o expresado en mol/L.
Efecto de los inhibidores de PDE Estudios ex vivo en ratas Al recibir los animales, se dividieron en grupos de 5 (210-240 g de peso corporal) y se alimentaron con alimento para roedores normal ad líbitum.
Los compuestos y/o el disolvente se administraron por vía oral, subcutánea o IV.
Dependiendo del diseño experimental, los animales se sacrificaron por irradiación de microondas (Muromachi, MMW-05) durante 1.5 s a 5 kW, ya sea 15, 30, 45, 60, 120 o 240 min después de administrar el fármaco/disolvente. Después de las microondas, las ratas se decapitaron y las cabezas se enfriaron inmediatamente con suero fisiológico helado. Se abrió el cráneo y se extrajo el encéfalo, incluido el cerebelo, y se diseccionaron diferentes regiones intracraneales (cuerpo estriado, hipocampo, corteza y/o cerebelo) y se transfirieron a tubos de homogeneización pesados previamente (Collection Microtubes, n.° de catálogo 19560, Qiagen) que contenían una bola de acero (microesferas de acero inoxidable de 5 mm, n.° de catálogo 69989, Qiagen), y se conservaron en hielo seco. Se añadieron 10 vol (p/v) de HCI 0.1 N. El tejido se homogeneizó durante 3 min a 30Hz utilizando un Tissuelyser de Qiagen.
El homogenato se transfirió a un tubo Eppendorf (1 .5 ml_) y después de centrifugar durante 15 min a 1600 g en una centrifugadora Eppendorf enfriada previamente (4 °C), se recogió el sobrenadante y se conservó a -80 °C hasta el análisis.
Los niveles de GMP cíclico determinados en muestras diluidas 1/4 (cuerpo estriado, hipocampo, corteza) o 1/10 (cerebelo) utilizando el kit de EIA completo para cGMP de Enzo Life Sciences (n.° de catálogo ADI-900-164).
Los niveles de AMP cíclico se determinaron en muestras diluidas 1/10 y 1/25 utilizando el kit LANCE Ultra para cAMP de Perkin Elmer (código TRF0263).
Los resultados se calcularon con GraphPadPrism. Los resultados de este ensayo se muestran a continuación en la Tabla 4.
Se midieron los cAMP y cGMP en el encéfalo de las ratas (hipocampo y cuerpo estriado) para establecer la interacción con la diana in vivo y el efecto farmacológico central de inhibición de PDE2. La inhibición de PDE2 provoca un aumento pronunciado de los niveles de cGMP en el encéfalo. Se ha demostrado que la vía de señalización de NO/cGMP desempeña una función importante en el proceso que constituye la base del aprendizaje y la memoria, la plasticidad sináptica y neurogénesis, y en la regulación de la transmisión sináptica corticostriatal y el comportamiento motor. El aumento cuantificado de cGMP en el tejido tisular respalda una investigación más a fondo sobre el uso de los inhibidores de PDE2 en afecciones con alteraciones en la señalización de NO/cGMP, tales como el deterioro cognitivo en los trastornos psiquiátricos, la enfermedad de Alzheimer ( ennitti, F. S. et al. Nature Rev. Drug Discovery 2006, 5, 660-669; Baratti, C.M., Boccia, M.M. Behav. Phaimacol. 1999;10: 731-737; Prickaerts, J. et al. Neuroscience 2002; 1 13:349-359; Domek-Lopaciñska KU. Strosznaider JB Mol Neurobiol. 2010; 41 (2-3): 129-37), la depresión mayor (Reierson, G.W. et al. Current Neuropharmacology 2011 ; 9:715-727) y disfunciones motoras tales como la enfermedad de Parkinson y Huntington (West, A.R. y Tseng K.Y. Neuroscience, 201 1 ;5:55-64; Kumar P, et al. Behav Pharmacoi. mayo de 2010;21 (3):217-30).
TABLA 4 Niveles de cAMP v cGMP medidos en el encéfalo de ratas con los compuestos de acuerdo con la invención p<0.005 en la prueba T de Student Anulación de la agitación inducida con apomorfina (APO) en ratas Se otorgó un puntaje a la agitación inducida con apomorfina (1.0 mg/kg, i.v.) cada 5 min durante el transcurso de la primera hora después de la inyección de apomorfina. El sistema de puntaje era: (3) pronunciada, (2) moderada, (1) ligera y (0) ausente. Criterios para la inhibición inducida por un fármaco de la agitación: menos de 6 puntajes de 3 (0.16% falsos positivos; n = 2966), menos de 6 puntajes= 2 (0.0% de falsos positivos) o menos de 7 puntajes= 1 (0.0% de falsos positivos). A los efectos de la presente, se utilizó el puntaje de agitación acumulativo durante el periodo de observación completo de 60 min como medición para describir el efecto máximo (Efecto máx.). Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5 Datos de la anulación de la agitación inducida con apomorfina en ratas para los compuestos de la invención LAD quiere decir dosis activa más baja, definida como la dosis más baja con la cual=67% de los animales estudiados (cuando se estudian =3 animales) cumplen los criterios para la inhibición inducida por un fármaco de la agitación; PO quiere decir vía oral; SC quiere decir vía subcutánea.
PDE2 f18F1B-23: Datos preclínicos: biodistribución, análisis de radiometabolitos y línea basal uPET Estudio de la biodistribución El estudio de la biodistribución se realizó en ratas Wistar macho (320-370 g de peso corporal) a los 2 min, 10 min y 30 min posinyección (p.i.) (n=3/punto de evaluación). Se inyectó aproximadamente 1.1 MBq del trazador en las ratas a través de la vena de la cola con anestesia (2.5% de isoflurano en O2 con una tasa de flujo de 1 IJmin) y se sacrificaron mediante decapitación en los puntos de evaluación especificados anteriormente. Se extirparon los órganos principales y se extrajeron muestras de sangre en tubos tarados y pesados. La radioactividad en la sangre, los órganos y las demás partes del cuerpo se midió utilizando un contador de radioactividad gamma automático. Se calculó la distribución de la radioactividad en partes diferentes del cuerpo en puntos de evaluación diferentes p.i. del trazador y se expresó como un porcentaje de la dosis inyectada (% de DI) y como valores de captación estandarizados (SUV, por sus siglas en inglés) para los órganos seleccionados. El % de DI se calcula como conteos por minuto (cpm) en un órgano/total de cpm recuperados. Los SUV se calculan como (radioactividad en cpm en un órgano/peso del órgano en g)/(total de conteos recuperados/peso corporal en g). Para calcular la radioactividad total en la sangre, se asumió que la masa sanguínea era el 7% de la masa corporal.
Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7. La Tabla 6 muestra los valores del % de la dosis inyectada (% de DI) a los 2 min, 10 min y 30 min p.i del radiotrazador. La captación total del trazador en el encéfalo a los 2 min p.i. fue elevada (~1.2 %), con -1.0% de la DI en el cerebro y ~0.1 % en el cerebelo. A los 10 min p.i., el % de DI en el encéfalo se redujo hasta un 0.2%. A los 30 min p.i., este fue un 0.1% de DI. A los 2 min p.i., aproximadamente un 6.7% de la dosis inyectada estaba presente en la sangre y esta se redujo hasta un 4.1 % a los 30 min después de inyectar el trazador. El compuesto había sido eliminado principalmente por el sistema hepatobiliar, ya que en total había un 49% de DI presente en el hígado y los intestinos a los 30 min después de inyectar el radiotrazador, y en menor medida por el sistema renal con un 19% de DI en la orina y los ríñones a los 30 min p.i. La Tabla 7 muestra la concentración de radiotrazador (valores SUV) para las regiones intracraneales estudiadas y la sangre a los 2 min, 10 min y 30 min p.i. En los tres puntos de evaluación estudiados, la concentración de radioactividad más elevada se observó en el cuerpo estriado y la concentración más baja en el cerebelo. La Tabla 8 muestra los cocientes a los 2 min respecto a los 10 min y los cocientes a los 2 min respecto a los 30 min de los valores SUV para regiones diferentes del encéfalo y la sangre. Se observó una eliminación rápida en todas las regiones intracraneales estudiadas (cocientes > 1). La depuración más lenta se observó en el cuerpo estriado (cociente a los 2 min respecto a los 30 min = 7.1), mientras que la corteza presentó la eliminación más rápida (cociente a los 2 min respecto a los 30 min = 15.7). La depuración de la sangre fue lenta (cociente a los 2 min respecto a los 30 min = 1.6).
TABLA 6 Biodistribución en ratas normales a los 2. 10 y 30 min p.i. Órgano % de Dla 2 min 10 min 30 min Orina 0.25 ± 0.1 0.61 ± 0.5 10.80 ± 1.2 Ríñones 4.68 ± 0.7 6.02 ± 1.2 8.24 ± 0.3 Hígado 30.79 ± 4.6 37.83 ± 3.3 29.30 ± 4.8 Bazo + 1.57 ± 0.1 0.42 ± 0.0 0.32 ± 0.1 páncreas Pulmones 2.27 ± 1.2 0.68 ± 0.1 0.46 ± 0.0 Corazón 0.81 ± 0.0 0.23 ± 0.0 0.12 ± 0.0 Estómago 2.44 ± 0.3 2.77 ± 0.8 4.81 ± 0.3 Intestinos 9.51 ± 1.1 10.97 ± 1.5 19.75 ± 5.6 Cuerpo 0.098 ± 0.010 0.031 ± 0.005 0.012 ± 0.001 estriado Hipocampo 0.036 ± 0.002 0.006 ± 0.001 0.003 ± 0.001 Corteza 0.086 ± 0.017 0.016 ± 0.004 0.006 ± 0.003 Resto del 0.809 ± 0.130 0.159 ± 0.006 0.064 ± 0.024 cerebro Total del 1.030 ± 0.130 0.212 ± 0.006 0.084 ± 0.026 cerebro Cerebelo 0.096 ± 0.022 0.020 ± 0.002 0.011 ± 0.005 Sangre 6.69 ± 0.4 6.27 ± 0.5 4.10 ± 0.6 Material 42.54 ± 4.8 37.39 ± 4.9 23.75 ± 1.9 cadavérico Los datos se expresan como la media ± SD; n = 3 por punto de evaluación; a el porcentaje de dosis inyectada calculado como cpm en un órgano/total de cpm recuperados TABLA 7.
Concentración del trazador en diferentes regiones intracraneales y a sangre a los 2, 10 y 30 min p.i.
SUV" órgano 2 min 10 min 30 min Cuerpo 4.36 ± 0.42 1.77 ± 0.08 0.61 ± 0.20 estriado Hipocampo 1.87 ± 0.22 0.33 ± 0.04 0.14 ± 0.04 Corteza 2.36 ± 0.48 0.53 ± 0.02 0.15 ± 0.04 Resto del 2.63 ± 0.41 0.57 ± 0.02 0.22 ± 0.08 cerebro Cerebelo 1.22 ± 0.23 0.27 ± 0.02 0.12 ± 0.04 Sangre 0.96 ± 0.05 0.90 ± 0.08 0.59 ± 0.08 Los datos se expresan como la media ± SD; n = 3 por punto de evaluación; los valores de captación estándar se calculan como (radioactividad en cpm en un órgano/peso del órgano en g)/(total de conteos recuperados/peso corporal en g).
TABLA 8 Eliminación del trazador de diferentes regiones intracraneales y la sangre calculada como el cociente a los 2 min respecto a los 10 min y el cociente a los 2 min respecto a los 30 min de los valores SUV 2 min/10 min 2 min/30 min Cuerpo estriado 2.5 7.1 Hipocampo 5.7 13.4 Corteza 4.5 15.7 Resto del cerebro 4.6 11.9 Cerebelo 4.5 10.2 Sangre 1.1 1.6 Análisis de radiometabolitos en el plasma y el encéfalo La estabilidad metabólica del trazador se estudió en ratas normales mediante la determinación de las cantidades relativas del trazador original y radiometabolitos en el plasma y el encéfalo a los 2 min y 10 min p.i. del trazador. Después de la administración intravenosa (i.v.) de aproximadamente 37 MBq del trazador a través de la vena de la cola con anestesia (2.5% de isoflurano en 02 con una tasa de flujo de 1 L/min), las ratas se sacrificaron mediante decapitación a los 2 min p.i. (n=1), se extrajo sangre en tubos que contenían heparina de litio (tubos LH PST de 4.5 mL; BD vacutainer, BD, Franklin Lakes, EE. UU.) y se conservó en hielo. Se diseccionó el encéfalo y se lavó con suero fisiológico (se prefirió la decapitación debido a la dificultar de perfundir a la rata a los 2 min p.i.). Para el punto de evaluación correspondiente a los 10 min, se inyectaron en las ratas (n=1) aproximadamente 37 MBq del trazador y se sacrificaron a los 10 min p.i mediante la administración de una sobredosis de Nembutal (CEVA Santé Anímale, 200 mg/kg por vía intraperitoneal). Las ratas se perfundieron mediante la inyección de suero fisiológico en el ventrículo izquierdo hasta que palideció el hígado. Durante la perfusión, se extrajo sangre y se conservó en hielo. Se aisló el encéfalo.
Para el análisis de radiometabolitos en el encéfalo, se separaron el cerebro y el cerebelo, y se homogeneizaron en 3 mL y 2 mL de acetonitrilo, respectivamente, durante aproximadamente 3 min. Se diluyó un volumen de 1 mL de este homogenato con un volumen igual de agua y se filtró 1 mL del sobrenadante a través de un filtro de 0.22 pm (Millipore, Bedford, EE. UU.). Se diluyeron aproximadamente 0.5 ml_ del filtrado con 0.1 ml_ de agua y se enriqueció con 10 pL de material de referencia auténtico (1 mg/mL) para la identificación. Se inyectó un volumen de 0.5 mL de los extractos de homogenato en un sistema de HPLC constituido por una columna analítica XBridge (Ci8l 3.5 pm, 3 mm ? 100 mm, Waters) eluida con una mezcla de acetato de sodio 0.05 M (pH 5.5) y CH3CN (76:24 v/v) a una velocidad de flujo de 0.8 mlJmin. El eluato del HPLC se recogió como fracciones de 0.8 mL (recogida de fracciones por minuto) después de que pasara por un detector UV (254 nm), y la radioactividad de las fracciones se midió con un contador de radioactividad gamma automático. El pico correspondiente al trazador intacto se eluyó aproximadamente a los 10 min, y el o los radiometabolitos polares aproximadamente a los 5 min. En la Tabla 9 se presenta un resumen de los resultados del análisis de radiometabolitos en el encéfalo de ratas. A los 2 min p.i., prácticamente toda la radioactividad recuperada en el cerebro y el cerebelo estaba presente como el trazador intacto. A los 10 min p.i. , la cantidad de radiometabolito(s) polar(es) en el cerebro era más o menos similar a la de los 2 min p.i. Para el cerebelo, el % de trazador intacto se redujo al 82%. No se detectó ningún radiometabolito apolar en el encéfalo.
TABLA 9 Porcentajes relativos de trazador intacto y radiometabolitos en el cerebelo y el cerebro de ratas perfundidas a los 2 y 10 min p.i. del radiotrazador (n=1/punto de evaluación) 2 min p.i. 10 min p.i.
% Cerebro Cerebelo Cerebro Cerebelo metabolito(s) 2 4 8 18 polar(es) trazador intacto 98 96 92 82 Para el análisis de radiometabolitos en el plasma, la sangre se centrifugó durante 10 min a 3000 rpm para separar el plasma. Se aisló un volumen de aproximadamente 0.1 mL de una muestra de plasma y se enriqueció con aproximadamente 10 µ?_ de material de referencia no radioactivo auténtico(1 mg/mL) para la identificación. A continuación, el plasma se inyectó en un sistema de HPLC constituido por una columna Chromolith Performance (Ci8, 3 mm 100 mm, Merck) que se eluyó con mezclas de NaOAc 0.05 M de pH 5.5 (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B). Se utilizó el siguiente método para el análisis: elución ¡socrática con un 100% de A durante 4 min a una velocidad de flujo de 0.5 mL min; a continuación gradiente lineal de un 90% de B hasta los 14 min con una velocidad de flujo de 1 mL/min; y elución ¡socrática con una mezcla de un 10% de A y un 90% de B a una velocidad de flujo de 1 mL/min hasta los 17 min.
Después de pasar a través de un detector UV en línea (254 nm) y sobre un detector de centelleo de Nal(TI) de 3 pulgadas conectado a un analizador de un único canal (Gabi box, Raytest, Straubenhardt, Alemania), el eluato del HPLC se recogió por minuto con un colector de fracciones automático. La radioactividad en todas las fracciones se midió utilizando un contador de radioactividad gamma automático. El pico correspondiente al trazador intacto se eluyó a ~11 min. El o los radiometabolitos polares se eluyeron a 1-3 min. Los radiometabolitos ligeramente más polares (respecto a la polaridad del trazador intacto) se eluyeron justo antes que el trazador intacto. En la Tabla 10 se presenta un resumen de los resultados del análisis de radiometabolitos en el plasma. Se observó una metabolización más rápida en el plasma en comparación con el encéfalo. A los 2 min p.i., aproximadamente el 70% de la radioactividad recuperada estaba presente como el trazador intacto. Se observaron dos radiometabolitos más polares (M1 , M3) de entre los cuales uno (M3) se eluía más cerca del trazador intacto. A los 10 min p.i., se observó la presencia de una gran cantidad de un tercer metabolito polar (M2, que también se eluía cerca del compuesto original) que constituía aproximadamente el 60% de la radioactividad recuperada. A los 10 min p.i., solamente ~ el 20% de la radioactividad recuperada seguía estando presente como el trazador intacto. No se detectó ningún radiometabolito apolar en el plasma.
TABLA 10 Porcentajes relativos de trazador intacto y radiometabolitos en el plasma de rata a los 2 y 10 min p.i. del radiotrazador (n=1/punto de evaluación) % en el plasma 2 min 10 min Metabolito polar M1 16 10 Metabolito polar M2 - 61 Metabolito polar M3 14 12 Trazador intacto 70 18 Estudios del registro gráfico de imágenes por MicroPET Los experimentos para el registro gráfico de imágenes se realizaron en un escáner Focus™ 220 microPET (Concorde Microsystems, Knoxville, TN, EE. UU.) utilizando ratas Wistar macho con un peso corporal comprendido entre 200 y 300 g. Durante todas las sesiones de escaneo, los animales se mantuvieron con anestesia gaseosa (2.5% de isoflurano en O2 con una tasa de flujo de 1 L/min). Se adguirieron escaneos dinámicos de 60 min en el modo de lista. Después de la reconstrucción de las imágenes, se coregistraron de forma semiautomática con un patrón de [1 C]raclopride del encéfalo de las ratas y se generaron volúmenes de interés (VOl, por sus siglas en inglés) para diferentes estructuras intracraneales anatómicas (cuerpo estriado, corteza cerebral y cerebelo) a partir de los cuales se construyeron curvas de actividad-tiempo (TAC, por sus siglas en inglés) para cada imagen individual con el software PMOD (PMOD Technologies Ltd.). Se realizó una normalización para el peso corporal del animal y la dosis inyectada. La concentración de radioactividad en las diferentes regiones intracraneales se expresó como SUV (valor de captación estándar) como una función del tiempo posinyección del radiotrazador. Se inyectaron aproximadamente 74 MBq de la formulación con actividad específica elevada del trazador en las ratas (n=4) a través de la vena de la cola con anestesia (2.5% de isoflurano en O2 con una tasa de flujo de 1 L/min) y se escanearon respecto a la línea basal durante 60 min. Se observó una señal con actividad elevada en el cuerpo estriado solamente con radioactividad de fondo en el cerebelo. Después de inyectar el trazador, se observó una captación inicial elevada del radiotrazador en todas las regiones intracraneales estudiadas de acuerdo con los resultados de los estudios de biodistribución: la concentración más elevada a los 2 min p.i. se observó para el cuerpo estriado, seguido del hipocampo y la corteza, seguidos del cerebelo. Después de esta captación inicial elevada debida a la actividad global de la sangre, el trazador se eliminó de todas las regiones intracraneales estudiadas. La eliminación más rápida se observó para el cerebelo, la región intracraneal con expresión mínima de PDE2. La eliminación del hipocampo y la corteza fue similar, y más lenta en comparación con la depuración en el cerebelo. La depuración más lenta se observó en el cuerpo estriado.
Se calcularon los cocientes (cuerpo estriado-cerebelo)/cerebelo (cocientes S-C/C). Este cociente proporciona la diferencia relativa en la captación de trazador entre el cuerpo estriado y el cerebelo "región de referencia".
Los cocientes S-C/C máximos (media de 2.8, n=4) se obtuvieron a aproximadamente los 5 min p.i. y estos cocientes se mantuvieron alrededor de este valor hasta aproximadamente 15 min p.i., después de lo cual el cociente comenzó a decrecer debido a la eliminación de la radioactividad del cuerpo estriado.
EJEMPLOS PROFÉTICOS DE COMPOSICIONES La expresión "principio activo", tal como se utiliza en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de fórmula (I), sus solvatos, formas esteroquímicamente isoméricas y sales farmacéuticamente aceptables.
A continuación se describen ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención: 1. Comprimidos Principio activo 5-50 mg Fosfato de dicalcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de patata hasta 200 mg En este ejemplo, el principio activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo. 2. Suspensión Se prepara una suspensión acuosa para la administración oral de modo que cada mililitro contenga 1-5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 mL 3. Inyectable Se prepara una composición parenteral agitando un 1.5% en peso de un principio activo de la invención en un 10% en volumen de propilenglicol en agua. 4. Pomada Principio activo 5-1000 mg Alcohol estearilico hasta 3 g Lanolina hasta 5 g Petrolato blanco hasta 15 g Agua hasta 100 g En este ejemplo, el principio activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo.
No se debe considerar que las variaciones razonables supongan apartarse del alcance de la invención. Será evidente que la invención descrita de este modo puede ser modificada de distintas maneras por los expertos en la técnica.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo d-6, trifluorometilo, alquiloxi C-i-6, (cicloalquil C3-6)alquiloxi Ci-3 y trifluorometoxi; R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, ciano, (cicloalquil C3-6)carbonilo, alquenilo C2- 6l un radical de fórmula -L1-NR3R4 o un radical de fórmula -L2-0-R5¡ L1 y L2 son cada uno un enlace covalente, Chfe, CH(CF3) o C(=0); R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C-i-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi C-i-3, mono-y di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo C3-6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo C3-6¡ tetrahidropiranllo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; (alquil Ci-3)carbonilo; y piridinilo; o NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquiloxi C1.3, mono- y di(alquil Ci-3)amino, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C-i-3 y metoxialquilo C-|.3; o 4-met¡lpiperazin-1-ilo; R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C-i-3; alquilo C-|.3 sustituido con piridinilo, fenilo, pirrolidinilo o morfolinilo; fenilo; y piridinilo; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables, siempre que R2 no sea hidrógeno cuando R1 sea fenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 4-clorofenilo. 2.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, caracterizado además porque R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci-6 y alquiloxi C^; R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, ciano, (cicloalquil Cs^carbonilo, alquenilo C2-6, un radical de fórmula -L1-NR3R4 o un radical de fórmula -L2-0-R5; L1 y L2 son cada uno un enlace covalente, Ch^, CH(CF3) o C(=0); R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi Ci-3, mono- y di(alquil examino, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; tetrahidropiranilo; 1- metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; (alquil C-i_ 3)carbonilo; piridinilo; o NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquiloxi Ci-3, hidroxialquilo Ci-3, haloalquilo C1.3 y metoxialquilo Ci-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo; R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C1-3; alquilo C-1-3 sustituido con piridinilo, fenilo, o morfolinilo; fenilo; y piridinilo; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, caracterizado además porque R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquiloxi C1-6; R2 se selecciona del grupo constituido por halo, ciano, un radical de fórmula -L1-NR3R4; o un radical de fórmula -lAO-R5; L1 y L2 son cada uno un enlace covalente, CH2 o C(=0); R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alcoxi Ci-3, mono-y di(alquil Ci.3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo y piperidinilo; 1-met¡lpiperidin-4-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; piridinilo; o NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo e hidroxilo; o 4-metilpiperaz¡n-1-ilo; R5 es alquilo C1-3 sustituido con piridinilo; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, caracterizado además porque R1 es piridinilo sustituido con alquiloxi y R2 es como se ha definido en la reivindicación 1, o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por 1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de etilo; 1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxilato de etilo; 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de etilo; 4-metil-1-feniin ^^ltriazolo^.S-alquinoxalin^-carboxilato de etilo; 8-bromo-1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 7-bromo-1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(trifluorometoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil-7-(tr¡fluorometox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(2-clorofenil)-8-metoxi-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-1 -(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 7-bromo-1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de bencilo; A/-bencil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-/V-etil-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2,5-diclorofenil)-4-metil-A/-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 8-(etoximetil)-4-metil-1- fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-ol; 1 -(2-clorofenil)-8-etenil-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(2-piridin-2-iletoxi)[1 ,2l4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, o una de sus sales clorhidrato, o una de sus sales oxalato; 1-(5-butoxipir¡d¡n-3-il)-4-metil-8-[morfolin-4-il^H^metilHI ^^J-triazolo^.S-afauinoxalina; 1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(morfol¡n-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(morfol¡n-4-¡lmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; A/-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina; 1 -[1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-2,2,2-trifluoroetanol; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(2,2,2-trifluoro-1-morfol¡n-4-¡letil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -[2-cloro-6-(18F)fluorofenil]-4-met¡l-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2l4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ciclopropil[4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metanona; 1-(2-clorofenil)-8-(1 , 1 -difluoroetoxi)-4-met¡l[ ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2I4]triazolo[4)3-a]qu¡noxalin-8-amina; ?/-[1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]propanamida; (4-metil-1 -fen¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-il)metanol¡ 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(pirid¡n-4-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na; 1-(2-clorofenil)-/S/-[(4- fluoropiridin^-i metilH-metilll ^^ltriazolo^.S-alquinoxalin-e-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-/V-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil[1 >2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2,6-diclorofenil)-/V-etil-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; A -bencil-1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-4-metil-A/-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-4-metil-/V-(2-morfolin-4-iletil)[1,2,4]tnazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-A/-(2-metoxietil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-4-metil-A/-(2-feniletil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-/V-(2-fluoroetil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-W-[2-(dietilamino)etil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-/\/-(2-hidroxietil)-4-metil[1 ,2I4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-4-metil-/V-(piridin-2-ilmetil)[1 ^^ltriazolo^^-ajquinoxalin-e-carboxamida; 1 -(2-cloro-5-metilfenil)-4-metil-A/-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-4-metil-A/-(2-piperidin-1-iletil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-A/,4-dimetil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-4-metil-A/-(1-met¡lpiper¡d¡n-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-carboxam¡da; 1-(2-clorofenil)-4-metil-A/-(2-pirrolid¡n-1-¡let¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-carboxamida; 1-(2-clorofen¡l)-4-metil-/V-(3,4,5-trimetoxifenil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-carboxamida; ?/-{[1 -(2- clorofenil)- -metil[1 ^.^triazolo^.S-aJquinoxalin-e-ilJmeti^piridin-S-amina; N-etil-1-(2-fluorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-8-carboxam¡da; 4-metil-1-fenil-A/-(piridin-2-ilmetil)[1 l2l4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(2-metoxifenil)-4-metil-/V-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quino carboxamida; 4-metil-1-fenil-/V-(2-feniletil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; (4-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}morfolin-2-il)metanol; 4-metil-1-fenil-/V-(piridin-3-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}pirrolidin-3-ol; 1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofenil)-8-{[2-(fluorometil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-4-metil-/V-(2-piridin-2-iletil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina; 1-(2-clorofenil)-8-[(4-fluorop¡peridin-1-il)metil]-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-{[1-(2-clorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperid¡n-3-ol; 2-(4-{[1 -(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a^ il)etanol; 1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-/\/-etil-2,2,2-trifluoroetanamina; /V-etil-4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-4-metil-/V-(3,4,5-trimetox¡bencil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-carboxamida; 1-(2-clorofenil)-A/-(2-metoxietil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-am¡na; A/-etil-4-metil-1 -(2-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 8-bromo-1-(2-cloro-5-metoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(2-cloro-5- etox¡fenil)-4-met¡l-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofen¡l)-4-metil-A/-(2-morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-amina; 1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmet¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-metil-A/-(piridin-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-clorofenil)-8-{[2-(metoximet¡l)morí l¡n^-il]met¡IH-m una de sus sales clorhidrato; A/-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-amina; 4-metil-1-fenil-/V-(3-fenilpropil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxam¡da; /V-etil-1 -(2-metoxifenil)^-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(pirrolidin-1-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na o una de sus sales clorhidrato; A/-etil-1-(5-metoxipir¡din-3-il)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-carboxamida; 1-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol; 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-8-(morfol¡n-4-¡lmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-met¡l-1-fenil- V-(pir¡din-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-8-[(3-metoxipiper¡din-1-il)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-A/,W,4-tr¡metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina; 1-[1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-A/,/V-dimetilmetanam 1-(2-clorofenil)-8-{[2-(2-fluoroetil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4>3-a]quinoxalina; írans-4-({[1-(2-clorofen¡l)-4-met¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalin-8-¡l]met¡l}amino)ciclohexanol; 1-(5-metoxip¡rid¡n-3-il)-4-metil-8-(morfol¡n-4-ilmetil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡na; 8-bromo-1 -(2-cloro-5-propoxifenil)-4-met¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-8-[(4-metoxipiper¡d¡n-1-il)metil]-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalina; 1-(2-clorofenil)-8-{[3-(metoximetil)p¡rrol¡din-1-il]met¡l}-4-met¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalina; 8-bromo-1-(5-butox¡-2-fluorofen¡l)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina¡ 1-(2-cloro-5-metoxifenil)-8-[(4-fluorop¡peridin-1-¡l)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-met¡l-8-(fenoximet¡l)-1-fenil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalina; /V-bencil-1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-8-il]metanamina; 8-bromo-1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; A/-{[1-(5-butox¡-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanam¡na; 1 -(2-cloro-5-etox¡fenil)-4-met¡l-8-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxalina; /V-dl^-cloro-S-etoxifenilH-metilIl ^^Jtriazolo^.S-a^uinoxalin-8-¡l]met¡l}pirid¡n-3-amina o una de sus sales clorhidrato; /V-bencil-/V,4-d¡metil-1-fen¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-carboxam¡da; 1-{[1-(5-butox¡-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2l4]triazolo[4l3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol; 1-(2-clorofenil)-8-{[2-(2-metoxietil)morfolin-4-il]metil}-4-rnet¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡na; 1-[1-(2-clorofen¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4)3-a]quinoxal¡n-8-¡l]-A/,/\/-dimetilmetanamina; 1-(2,4-diclorofen¡l)-4-metil-/\/-(pir¡d¡n-2-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; A/-etil-4-metil-1 -(4- metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-carboxamida; (1 -{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-il]metil}p¡perid¡n-3-il)metanol; A/-{[1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-¡l]metil}etanam¡na; 1-[1-(2-cloro-5-propox¡fenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-¡l]-A/,A/-dimet¡lmetanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofenil)-4-metil-8-(2-morfolin-4-¡letoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-clorofenil)-8-{[2-fluoro-2-(trifluorometil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1 ,2l4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxal¡na; 1 -(2-cloro-5-propoxifeni -4-metil-8-(2-piridin-3-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na; 1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-1 -(2-metilpiridin-3-il)-8-(morfolin-4- ¡lmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1 -(5-propoxipiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(5-butoxi-2-fluorofenil)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalin-8-carbonitrilo; 1-(2-cloro-5-etox¡fenil)- -metil-8-(2-piridin-3-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡n-8-carboxilato de 2-feniletilo; A/-etil-1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida; 8-bromo-1 -(5-metoxipiridin-3-¡l)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-1-[5-(ciclopropilmetox¡)piridin-3-il]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ?/-{[1 -(5-butox¡-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanam¡na; /V-etil-4-metil-1-pir¡din-4-il[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; 1 -{[1 -(2-cloro-5-etox¡fenil)-4-met¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-8-¡l]met¡l}piper¡din-4-ol; 1-{[1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]met¡l}piper¡din-4-ol; 1 -(5-butox¡-2-clorofen¡l)-4-metil-8-(2-p¡r¡din-3-¡letoxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajquinoxalina; 1-(5-butox¡-2-clorofen¡l)-8-[(4-fluorop¡perid¡n-1-il)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; A/-({1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fen¡l]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)piridin-3-amina o una de sus sales clorhidrato; 1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-cloro-5-propoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3 a]qu¡noxalina; -({1-[2-cloro-5-(1-met¡letoxi)fen¡l]-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-8-il}metil)p¡peridin-4-ol; 1-(2-cloro-5-propox¡fenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; /V-{[1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1 ^^Itriazolo^.S-alquinoxalín-e-illmetilJpiridin-S-amina o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-clorofenil)-4-metil-7-(2-piridin-2-iletox ll ^^Jtriazolo^.S-alquinoxalina; 1-(2-cloro-5-etoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-{1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}-A/,/N/-dimetilmetanamina; 1-[1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metiltl ^^ltriazolo^.S-alquinoxalin-S-ilJ-^AZ-dimetilmetanamina; A -etil-4-metil-l-piridin-S-illl ^^jtriazolo^.S-alquinoxalin-e-carboxamida; [1-(2-clorofenil)-4-metilll ^^Jtriazolo^^-ajquinoxalin-e-i^ciclopropi metanona; 1-(2-cloro-5- etoxifenil)- -metil-8-[(4-rnetilpiperazin-1-il)metil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[2-cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(2-pirid¡n-3-iletoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -(2-clorofenil)-4-metil-/V-(1 -metilpiperidin-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina; /V-({1-[2-cloro-5-(1-met¡letoxi)fenil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)etanamina o una de sus sales clorhidrato; A/-{[1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}propan-2-amina; ?/-{[1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanam o una de sus sales clorhidrato; /V-{[1-(2-cloro-5-etoxifenil)-4-metiHl ^^ltriazolo^.S-a^uinoxalin-e-illmetilJetanamina o una de sus sales clorhidrato; l-II-ÍS-butoxi^-clorofeni ^-metiltl ^^Jtriazolo^.S-alquino alin-e-il]-/V-(ciclopropilmetil)metanamina; A/-{[1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}propan-2-amina o una de sus sales clorhidrato; 8-bromo-4-metil-1-(5-met¡lpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; ?/-{[1 -(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]met¡l}ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-[1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2^]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-A/-(ciclopropilmetil)metana^ o una de sus sales clorhidrato; 1-{[1-(2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}-A/,A/-dimetilp¡peridin-4-amina; 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de 3-fenilpropilo; 8-bromo-4-metil-1-[2-(trifluorometoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-butoxi-2-clorofeni -4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na o una de sus sales clorhidrato; 1-(2-cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-[(2S)- pirrolidin-2-ilmetoxi][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡noxal¡na o una de sus sales clorhidrato; 4-metil-1-(5-metilpiridin-3-il)-8-(trifluorornetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; l-ÍS-metoxipiridin-S-i ^-metil-e-ítrifluorometi ll ^^Jtriazolo^.S-ajquinoxalina; 8-metoxi-4-metil-1-[2-(trifluorometox¡)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-metoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(trifluorometoxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-1-(2,3-diclorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-1 -(2-metilpiridin-3-il)-8- (trifluorometil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)-8-(trifluorometoxi)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina; A/-etil-4-metil-1-(2-metilpir¡din-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida; 1-[2-cloro-5-(1 -metiletox fenil -metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxal¡na o una de sus sales clorhidrato; 8-bromo-1-(5-cloropiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; A/-etil-1-(5-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxalin-7-carboxamida; 8-metoxi-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 4-metil-1-(2-met¡lpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 7-bromo-1-(5-butoxi-2-fluorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-butoxi-2-fluorofenil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carbonitrilo; 4-metil-1 -(5-metilp¡ridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; /V-{[4-metil-1-(5-propoxipiridin-3-i tl ^^Jtriazolo^.S-alquinoxalin-e-illmetilJetanamina o una de sus sales clorhidrato; /\/-bencil-4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]qu¡noxal¡n-7-carboxamida; A/-etil-1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida; A/-etil-4-metil-1 -piridin-2-il[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalin-8-carboxamida; A/-etil-4-metil-1-(6-metilpiridin-3-il)[1 ^.^triazolo^.S-alquinoxalin-e-carboxamida; 1 -(5-cloropiridin-3-il)-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina; ácido 1-(2-clorofenil)-4-met¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxílico; ácido 4-metil-1-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxílico; 8-bromo-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil- -metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-1-(2,5-diclorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-bromo-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 8-etenil-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-butoxipiridin-3-il)-8-etenil-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-[5-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin^-ilmeti fl ^^ltriazolo^.S-alquinoxalÍna; 1-[5-(cicloprop¡lmetoxi)piridin-3-il]-8-[(4-fluorop¡per¡din-1-il)metil]-4-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(ciclopropilmetox¡)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajquinoxalina o una de sus sales clorhidrato; A/-({1-[5-(ciclopropilmetoxi)pir¡din-3-il]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)etanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-[1-(5-butoxipiridin-3-¡l)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-A/,/V-dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-(5-butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(pirrolidin-1-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-/\/-metilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; 1 -[5-(etoximetil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4- ilmetil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1 -{1 -[5-(cicloprop¡lmetoxi)piridin-3-il]-4-met^ dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(ciclopropilmetox¡)pir¡din-3-¡l]-4-rnet¡l-8-(pirrolid¡n-1-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; /V-({1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; /V-({1-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-¡l]-4-metilIl ^^jtriazolo^.S-alquinoxalin-S-ilJmeti propan^-amina o una de sus sales clorhidrato; A/-{[4-metil-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; 1 -{1 -[5-(etoximetil)pirid¡n-3-¡l]-4-metil[1 ^ dimetilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; /V-({1-[5-(etoximetil)piridin-3-¡l]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-¡l}metil)ciclobutanamina o una de sus sales clorhidrato; l-ll-ÍS-butoxipiridin-S-ilH-metilll ^^Jtriazolo^.S-a]quinoxalin-8-il]-/V-metilmetanamina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1-(5-butoxipir¡din-3-il)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(2-metoxietil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfol¡n-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(2-metoxietil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; 1-[5-(3-fluoropropoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[ ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; 1 -[5-(3-metoxipropil)piridin-3-il]-4-metil- 8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una de sus sales clorhidrato; y 1-(5-butoxi-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; y sus formas estereoquimicamente isoméricas, y sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. 6.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un portador farmacéuticamente aceptable. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para usarse como un medicamento. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, para usarse en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo constituido por afecciones y trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadicción; trastornos del estado de ánimo; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; dolor; trastorno de autismo; y trastornos metabólicos. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los trastornos psicóticos se seleccionan del grupo constituido por esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por drogas/fármacos; trastornos de la personalidad de tipo paranoide; y trastornos de la personalidad de tipo esquizoide; los trastornos de ansiedad se seleccionan del grupo constituido por trastorno de pánico; agorafobia; fobias específicas; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada; las disfunciones motoras se seleccionan del grupo constituido por la enfermedad de Huntington y discinesia; enfermedad de Parkinson; síndrome de la pierna inquieta y temblor esencial; síndrome de Tourette y otros tics nerviosos; los trastornos relacionados con drogas/fármacos se seleccionan del grupo constituido por el consumo excesivo de alcohol; alcoholismo; síndrome de abstinencia del alcohol; delírium trémens; trastorno psicótico inducido por el alcohol; adicción a las anfetaminas; síndrome de abstinencia de las anfetaminas; adicción a la cocaína; síndrome de abstinencia de la cocaína; adicción a la nicotina; síndrome de abstinencia de la nicotina; adicción a los opioides y síndrome de abstinencia de los opioides; los trastornos del estado de ánimo se seleccionan entre depresión; manías; trastorno bipolar I, trastorno bipolar II; trastorno ciclotímico; trastorno distímico; trastorno depresivo mayor; depresión resistente al tratamiento; y trastorno del estado de ánimo inducido por drogas/fármacos; los trastornos neurodegenerativos se seleccionan del grupo constituido por la enfermedad de Parkinson; enfermedad Huntington; demencia; enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; demencia relacionada con el SIDA o demencia frontotemporal; los trastornos o afecciones que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición se seleccionan del grupo constituido por demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; demencia debida a la enfermedad por cuerpos de Lewy; demencia alcohólica o demencia persistente inducida por drogas/fármacos; demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral; demencia asociada con la enfermedad de Huntington; demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; demencia asociada con el SIDA; demencia debida a la enfermedad de Pick; demencia debida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumático; accidente cerebrovascular; parálisis supranuclear progresiva; retraso mental; un trastorno del aprendizaje; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDACH); deterioro cognitivo leve; síndrome de Asperger; y deterioro cognitivo relacionado con la edad; el dolor se selecciona entre los estados crónicos y agudos, el dolor intenso, dolor resistente al tratamiento, dolor neuropáticb y dolor postraumático, dolor debido al cáncer, dolor no debido al cáncer, trastorno de dolor asociado con factores psicológicos, trastorno de dolor asociado con una patología clínica general o trastorno de dolor asociado tanto con factores psicológicos como con una patología clínica general; los trastornos metabólicos se seleccionan del grupo constituido por la diabetes de tipo 1 ; diabetes de tipo 2; obesidad; síndrome X; intolerancia a la glucosa; glucosa en ayunas alterada; diabetes gestacional; diabetes durante la madurez de los jóvenes (MODY); diabetes autoinmunitaria latente del adulto (LADA); dislipidemia diabética asociada; hiperglucemia; hiperinsulinemia; dislipidemia; hipertrigliceridemia; y resistencia a la insulina. 10. - Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 6, caracterizado por que se crea una mezcla íntima entre un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5. 11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, combinado con un agente farmacéutico adicional para usarse en el tratamiento o la prevención de una afección como las citadas en cualquiera de las reivindicaciones 8-9. 12. - Un producto que comprende (a) un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5; y (b) un agente farmacéutico adicional, como un preparado combinado para el uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento o la prevención de una afección como las citadas en cualquiera de las reivindicaciones 8-9. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula (l-u) o [3H]-(l-p) , caracterizado además porque el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido en la reivindicación 1 ; o donde R1, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 ; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. 14.- Una solución estéril que comprende un compuesto de fórmula [3H]-(l-p) como el definido en la reivindicación 13. El compuesto de fórmula [3H]-(l-p) de conformidad con la reivindicación 13 o una solución estéril de conformidad con la reivindicación 14, para usarse en el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped, ¡n vitro o in vivo. método para el registro gráfico de imágenes de tejido, células o un huésped, que comprende poner en contacto un tejido, células o un huésped con un compuesto de fórmula (l-u) como el definido en la reivindicación 13, o administrar a un tejido, células o huésped dicho compuesto, y registrar gráficamente imágenes del tejido, las células o el huésped con un sistema de registro de imágenes por tomografía de emisión de positrones. 17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula [3H]-(l-p) como el que se reclama en la reivindicación 13 que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con una amina de fórmula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 , en una reacción de aminación reductora utilizando tritio en presencia de un catalizador. 18.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (l-u) como el que se reclama en la reivindicación 13, donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con una fuente de [18F]F" en un disolvente inerte con calentamiento. Un compuesto intermedio de fórmula (XVI) o (XIII) donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 se selecciona del grupo constituido por halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, ciano. (cicloalquil C3- 6)carbonilo, alquenilo C2-6, un radical de fórmula -L1-NR3R4 o un radical de fórmula -L2-0-R5; L y L2 son cada uno un enlace covalente, Chfe, CH(CF3) o C(=0); R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, alcoxi Ci-3, mono- y di(alquil Ci-3)amino, cicloalquilo C3.6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo C^; tetrahidropiranilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; (alquil C1-3)carbonilo; y piridinilo; o NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquiloxi Ci-3, mono- y di(alquil Ci.3)amino, hidroxialquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3y metoxialquilo Ci-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo; R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo Ci-3; alquilo Ci-3 sustituido con piridinilo, fenilo, pirrolidinilo o morfolinilo; fenilo; y piridinilo; o donde R1 es como se ha definido en la reivindicación 1 ; o uno de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. 20. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica como el que se reclama en la reivindicación 6, para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por afecciones y trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadicción; trastornos del estado de ánimo; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; dolor; trastorno de autismo; y trastornos metabólicos en un sujeto que lo necesite. 21. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para tratar trastornos trastornos psicóticos seleccionados del grupo constituido por esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por drogas/fármacos; trastornos de la personalidad de tipo paranoide; y trastornos de la personalidad de tipo esquizoide; los trastornos de ansiedad se seleccionan del grupo constituido por trastorno de pánico; agorafobia; fobias específicas; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postra umático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada; las disfunciones motoras se seleccionan del grupo constituido por la enfermedad de Huntington y discinesia; enfermedad de Parkinson; síndrome de la pierna inquieta y temblor esencial; síndrome de Tourette y otros tics nerviosos; los trastornos relacionados con drogas/fármacos se seleccionan del grupo constituido por el consumo excesivo de alcohol; alcoholismo; síndrome de abstinencia del alcohol; delírium trémens; trastorno psicótico inducido por el alcohol; adicción a las anfetaminas; síndrome de abstinencia de las anfetaminas; adicción a la cocaína; síndrome de abstinencia de la cocaína; adicción a la nicotina; síndrome de abstinencia de la nicotina; adicción a los opioides y síndrome de abstinencia de los opioides; los trastornos del estado de ánimo se seleccionan entre depresión; manías; trastorno bipolar I, trastorno bipolar II; trastorno ciclotímico; trastorno distímico; trastorno depresivo mayor; depresión resistente al tratamiento; y trastorno del estado de ánimo inducido por drogas/fármacos; los trastornos neurodegenerativos se seleccionan del grupo constituido por la enfermedad de Parkinson; enfermedad Huntington; demencia; enfermedad de Alzheimer; demencia multünfarto; demencia relacionada con el SIDA o demencia frontotemporal; los trastornos o afecciones que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición se seleccionan del grupo constituido por demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer; demencia multünfarto; demencia debida a la enfermedad por cuerpos de Lewy; demencia alcohólica o demencia persistente inducida por drogas/fármacos; demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral; demencia asociada con la enfermedad de Huntington; demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; demencia asociada con el SIDA; demencia debida a la enfermedad de Pick; demencia debida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumático; accidente cerebrovascular; parálisis supranuclear progresiva; retraso mental; un trastorno del aprendizaje; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDACH); deterioro cognitivo leve; síndrome de Asperger; y deterioro cognitivo relacionado con la edad; el dolor se selecciona entre los estados crónicos y agudos, el dolor intenso, dolor resistente al tratamiento, dolor neuropático y dolor postraumático, dolor debido al cáncer, dolor no debido al cáncer, trastorno de dolor asociado con factores psicológicos, trastorno de dolor asociado con una patología clínica general o trastorno de dolor asociado tanto con factores psicológicos como con una patología clínica general; los trastornos metabólicos se seleccionan del grupo constituido por la diabetes de tipo 1 ; diabetes de tipo 2; obesidad; síndrome X; intolerancia a la glucosa; glucosa en ayunas alterada; diabetes gestacional; diabetes durante la madurez de los jóvenes (MODY); diabetes autoinmunitaria latente del adulto (LADA); dislipidemia diabética asociada; hiperglucemia; hiperinsulinemia; dislipidemia; hipertrigliceridemia; y resistencia a la insulina en un sujeto que lo necesite. 22.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinacón con un agente farmacéutico adicional para preparar un medicamento para tratar o prevenir una afección como la que se cita en la reivindicación 21. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera simultánea, separada o secuencial. 24. - El uso de un compuesto de la fórmula [3H]-(l-p) como el que se reclama en la reivindicación 13 o una solución estéril como la que se reclama en la reivindicación 14, para preparar un medicamento para el registro gráfico de imágenes de un tejido, células o un huésped.
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