JPS63239273A - フエニルイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は脳機能改善薬、抗健忘症薬、抗老人性痴呆症薬
として有用なフェニルイミダゾール誘導体に関する。

〔従来の技術〕

イミダゾール誘導体としては例えば特開昭５６−３２４
６３号、５６−１２８７６７号、５６−１２８７６８号
、５７−１４９２７３号、５Ｂ−１８３６５号、５Ｂ−
１０５９７０号公報に記載されているものが知られてい
るが、本発明の化合物とは置換基に大きな差異が見られ
る。またこれらの公知化合物についても脳機能改善薬と
しての有用性については全く明らかにされていない。

〔発明の概要〕

本発明は一般式ＣＩ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基
であるか、あるいはアルキル基で置換されてもよいアミ
ノ基であり、Ｒ”％　Ｒ３は水素原子、低級アルキル基
、メルカプト基又は低級アルキルチオ基であり、Ｘはメ
チレン基又はカルボニル基であり、７１．は０ないし１
から３の整数である。〕で表わされるフェニルイミダゾ
ール誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩類に関する
ものである。

〔本発明の物質〕

本発明の新規な化合物は一般式ＣＩ）で表わされるもの
であり、式（１）中のＲ’、　Ｒ’は水素原子または低
級（ここで「低級」とは炭素数１ないし４の整数を示す
。以下同じ）アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基で置換され
ていてもよいアミノ基であり、低級アルキル基としては
例えばメチル基、エチル基、プロピル基などを挙げるこ
とができる。また、アルコキシ基としてはメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基などを挙げることができ、ハ
ロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げる
ことができる。Ｒ２、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基
、メルカプト基、低級アルキルチオ基であり、低級アル
キルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プ
ロピルチオ基などを挙げることができる。

また、本発明の化合物は遊離の状態であっても塩の形、
たとえば酸付加塩の形になっていてもよい。酸付加塩と
しては塩類、硫酸、リン酸のごとき鉱酸、酢酸、マレイ
ン酸、クエン酸のごとき有機酸を例示することができる
。

以下に本発明の化合物を具体的に説明する。

化合物番号１　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−
１−フェニルイミダゾ゛−ル 化合物番号２　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−
１−（２−メトキシフェニル）イミダゾール化合物番号
３　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−１−（４−
メトキシフェニル）イミダゾール化合物番号４　　４−
（２，６−ジメチルベンジル）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）イミダゾール化合物番号５　　４−（２，６
−ジメチルベンジル）−１−（４−クロロフェニル）イ
ミダゾール 化合物番号６　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−
１−（４−ブロモフェニル）イミダゾール 化合物番号７　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−
１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール化合物番号
８　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−１−（２−
ニトロフェニル）イミダゾール 化合物番号９　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−
１−（３−ニトロフェニル）イミダゾール 化合物番号１０　　４−（２，６−ジメチルベンジル）
−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾール 化合物番号１１　　４−（２，６−ジメチルベンジル）
−１−（４−アミノフェニル）イミダゾール 化合物番号１２　　４−（２，６−ジメチルベンジル）
−１＝（４−メチルアミノフェニル）イミダゾール化合
物番号１３　　４−（２−メチルベンジル）−１−（４
−メチルアミノフェニル）イミダゾール 化合物番号１４　　４−（２−メトキシベンジル）−１
−（４〜メチルアミノフエニル）イミダゾール化合物番
号１５　　４−（２，４−ジメチルベンジル）−１−（
４−メチルアミノフェニル）イミダゾール化合物番号１
６　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−１＝（４−
ジメチルアミノフェニル）イミダゾール化合物番号１７
　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−１−フェニル
−２−メチルイミダゾール 化合物番号１８　　４−（２，６−ジメチルベンジル）
−１−フェニル−２−メルカプトイミダゾール化合物番
号１９　　４−（２，６−ジメチルベンジル）−１−フ
ェニル−２−メチルチオイミダゾール化合物番号２０　
　４−（２，６−ジメチルベンジル）−１−（４−ニト
ロフェニル）−２−メチルチオイミダゾール化合物番号
２１　　５−（２，６−シメチルベンゾイル）−１−フ
ェニル−２−メチルチオイミダゾール化合物番号２２　
　５−（２−メチルベンゾイル）−１−フェニル−２−
メチルチオイミダゾール 化合物番号２３　　５−（２−メチルベンゾイル）−１
−フェニルイミダゾール 化合物番号２４　　５−（２−メチルベンゾイル）−１
−（４−メチルアミノフェニル）イミダゾール化合物番
号２５　　５−（２−メチルベンゾイル）−１−（４−
メトキシフェニル）イミダゾール化合物番号２６　　５
−（２−メチルベンゾイル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）イミダゾール化合物８号２７　　５−（２−クロ
ロベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）イミダ
ゾール化合物番号２８　　５−（２，６−ジクロロベン
ゾイル）−１−（２−メチルフェニル）イミダゾール化
合物番号２９　　５−（２，６−ジクロロベンジル）−
１−フェニルイミダゾール 化合物番号３０　　５−（２，６−シメチルベンジル）
−ｌ−フェニルイミダゾール 化合物番号３１　　５−（２−メチルベンジル）−１−
フェニルイミダゾール 化合物番号３２　　５−（２−メチルベンジル）−１−
フェニル−２−メチルチオイミダゾール 化合物番号３３　　５−（２−メチルベンジル）−１−
フェニル−２−メチルイミダゾール 化合’Ｊｈ番号３ａ　　　５−（２−メチルベンジル）
−１−フェニル−２−メルカプトイミダゾール 本発明の化合物で特に好ましいものを次に挙げる。

ｅ 〔製造方法〕 一般式ＣＩ）で表わされる新規なフェニルイミダゾール
誘導体は次の反応式に従って製造することができる。

一一一一一→〔！〕　　・　・　・（１）（ＩＩＩ）　
　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ　Ｘ）・　・　・
（２） （１）化合物（ｎ）は特開昭５６−３２４６３号などに
開示された方法で合成することができる０次に化合物Ｃ
Ｉ［［］はジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＳＯと略
す）、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）など
の溶媒中、場合によっては無機塩基たとえば炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど、また有機塩基たとえばトリ
エチルアミン、ピリジンなとの存在下に２０〜１５０℃
、好ましくは２０〜１００℃で化合物（ｎ）とｐ−クロ
ロニトロベンゼンを反応させることらよって得られる。

化合物（ＩＶ）はエタノールや酢酸エチルなどの溶媒中
、パラジウム炭素などのような触媒存在下で化合物（Ｉ
［［）と水素を反応させることによって得られる。化合
物（ｒｌ／）のアミノ基は常法に従ってアルキル化する
ことができ、また、ヒドロキシ基、ハロゲン原子に変換
することができる。

（２）化合物（ＩＶ）はＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　、刀、、　
６４４　（１９４９）などに示された方法で合成するこ
とができる０次に化合物〔■〕は化合物〔■〕よりグリ
ニヤール試薬を調製し、化合物（Ｖｌ）と反応させるこ
とによって得られる。化合物（ＩＸ）は化合物〔■〕を
水素化ホウ素ナトリウム（以下ＮａＢＨｚと略す）、水
素化アルミニウムリチウム（以下ＬｉＡ　ｔｘ　Ｈ＃と
略す）などでヒドロキシ体にした後、あるいは直接化合
物〔■〕をパラジウムカーボンなどの触媒存在下、エタ
ノール、酢酸エチル、酢酸などの溶媒中、水素と反応さ
せることにより得ることができる。

本発明の他の化合物も上記方法に準じて合成することが
できる。

〔実施例等〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１ ４−（２，６−シメチルベンジル）イミダゾール１．０
ｇの１５ｄ　Ｄ　Ｍ　Ｆ溶液にｐ−ニトロクロロベンゼ
ン１．０ｇ、炭酸カリウム２．０ｇを加え、１５０℃で
８時間加熱した。これに酢酸エチルと水を加え、有機層
を水洗、乾燥の後、減圧上濃縮乾固した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマト分取して、黄色結晶とし
て目的物「化合物番号１０」を１．３ｇ（収率７９％）
得た。

融点　　１３５〜１４５℃ ′Ｈ−核磁気共鳴スベクトル（重クロロホルム、δｐｐ
ｍ） ２．３６（６Ｈ，ｓ）、４．０２（２１（、ｓ）、６．
６２（ＩＨ，ｓ）、７．０４（３Ｈ，ｓ）、７．４２（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、７．８９（ＩＨ，ｓ）、８
．２６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）実施例２ ４−（２，６−シメチルベンジル）−１−（４−ニトロ
フェニル）イミダゾール１．３ｇをエタノール５０１１
１１に溶解し、５％パラジウム炭素０．１ｇを加えた。

これを５０℃に加熱し、ヒドラジン１永和物０．５７−
の１０−エタノール溶液を１０分で加え、２時間加熱還
流させた。反応混合物を濾過後、減圧上濃縮乾固し、酢
酸エチルと水を加えた。有機層を水洗し、乾燥した後減
圧下濃縮乾固し、ベンゼン−ヘキサンから再結晶して淡
黄色結晶として目的物「化合物番号１１」を１．０ｇ（
収率８６％）得た。

融点　　１５５〜１６０℃（塩酸塩） ＋Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δｐｐ
ｍ） ２．３６（６Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、６．４
３（ＩＨ，ｓ）、６．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．０２（３Ｈ，ｏ＋）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）　、７．６２（ＬＨ，ｓ）実施例３ ｌ−（４−アミノフェニル）−４−（２，６−シメチル
ベンジル）イミダゾール０．８ｇを蟻酸３０−に溶解し
、０℃で無水酢酸０．６−を加え室温で８時間攪拌した
。これにクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、有機層を分離した。この有機層を水洗し、乾燥した
後、減圧上濃縮乾固し、黄色結晶として、４−（ホルム
アミノフェニル）−４−（２，６−シメチルベンジル）
イミダゾールを０．８５ｇ　　（収率９７％）得た。こ
れをテトラヒドロフラン（以下ＴＨＥと略す）３０−に
溶解し、水素化アルミニウムリチウム０．５４ｇを加え
、１時間加熱還流させた。これに水１．４−を加え、攪
拌した後、クロロホルムと無水硫酸マグネシウムを加え
濾過した。濾液を減圧上濃縮乾固し、シリカゲルカラム
クロマト分取して赤色油状物として目的物「化合物番号
１２Ｊを０．６２ｇ（収率７５％）得た。

融点　　２０５〜２０８℃（塩酸塩） １Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δｐｐ
ｍ） ２．３４（６Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、４．０
０（２Ｈ，ｓ）、６．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
６．６０（１Ｂ、ｓ）、７．０４（３Ｈ，ｓ）、７．０
９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６４（ＩＨ，ｓ）　
。

実施例４ マグネシウム０．１７ｇにＴ　ＨＦ　ＩＱｓｄ、２−ブ
ロモトルエン１．５ｇを加え６０℃で１時間加熱攪拌し
た。

これを３５℃まで冷却した後、５−エトキシカルボニル
−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾール１．２３
ｇの１０ｗＩＩＴＨＥ溶液を加え、室温で１時間攪拌し
た。

この反応混合物に酢酸エチルと２Ｎ塩酸を加え有機層を
水洗し、乾燥した後、減圧上濃縮乾固した。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し分取
すると、淡褐色油状物として目的物「化合物番号２５」
を１．０ｇ（収率６８％）得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δｐｐ
ｍ） ２．４１（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、７．０
〜７．８（ＩＯＨ，ｍ）実施例５ 実施例４に従って５−エトキシカルボニル−１−フェニ
ルイミダゾールを原料にして反応を行い目的物「化合物
番号２３」を淡赤色結晶として得た（収率２５％）。

融点　　１４３〜１５２℃（塩酸塩） ＋Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δｐｐ
ｍ） ２．３８（３ｔ（、ｓ）、７．２〜７．６（ＩＯＨ，ｍ
）、７．７６（ＩＨ，Ｓ）実施例６ 実施例４に従って５−エトキシカルボニル−１−フェニ
ル−２−メチルチオイミダゾールを原料にして反応を行
い目的物「化合物番号２２」を無色結晶として得た（収
率１８％）。

融点　　１３５〜１３６℃（塩酸塩） １Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δｐｐ
ｍ） ２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、７．２
〜７．４（ＩＯＨ，＋ａ）〔作用および効果〕 本発明の一般式（１）の化合物およびその酸付加塩は優
れた抗脳虚血作用および抗低圧低酸素作用を示し、脳機
能改善剤または抗健忘症剤と有用であり、また老人性痴
呆症治療剤としても有用である。本発明に係わる化合物
は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所望に
より種々の剤型として経口的又は非経口的に投与するこ
とができる。

坑１１■ｕ【狡 体重２２〜３０ｇのｄｄＹ系雄系中マウス群６匹使用し
た。被検薬を腹腔内（ｉ、ｐ、）に投与し、投与３０分
後に話頭した。話頭後、頭部のｇａｓｐｉｎｇ様呼吸が
停止するまでの時間を測定し、これを有意に延長する最
小の投与量を求めた。

筑ｌ玉ｍ弐狭 体重２３〜２８ｇのｄｄＹ系雄マウスを１群７〜１０匹
使用した。被検薬を腹腔内（ｉ、ｐ、）投与３０分後、
デシケータ内に入れ１８０ｍｍＨｇまで減圧した後から
死亡までの時間を測定し、これを有意に延長する最小の
投与量を求めた。

結果を次表に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニト
   ロ基であるか、あるいはアルキル基で置換されていても
   よいアミノ基であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３は水素原子、低級
   アルキル基、メルカプト基又は低級アルキルチオ基であ
   り、Ｘはメチレン基又はカルボニル基であり、ｎ、ｍは
   ０ないし１から３の整数である。〕 で表わされるフェニルイミダゾール誘導体又はその薬理
   学的に許容しうる塩類。