DE1793115A1

DE1793115A1 - Neue Triazenderivate

Info

Publication number: DE1793115A1
Application number: DE19681793115
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Foerster; Dieter Dr Steinhoff
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1968-08-03
Filing date: 1968-08-03
Publication date: 1972-02-03
Also published as: NL6911774A; IL32560A0; SE360855B; ES370180A1; FR2015031A1; AT303000B; CH542187A; IL32560A; CS153526B2; GB1282757A; BE736959A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER a6⁷⁹³¹¹⁵

LEVERKUSEN- Hayerwcrk Pttent-Abteilung

V2. Rug. 1SG3

Gegcnotand der Erfindimg Bind neue, in den Phenylkeraen gegebenenfallo substituierte Mono- und biß-dialkyl-triazene, Verfahren zu deren Herstellung nowie die Verwendung der neuen Verbindungen (I) zur Tumorbekämpfuag. Sie entsprochen der Porssel:

'λ _x. /p\

(D

die Reste

R

R bis R^p gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzon können und für Wasseretoff, Halogen, eine gege*bßnenfallü oubotitulerte Alkyl-, Alkoxy-, Mercaptoalkyl-, SuIfoxyalkylodt*r Sulfonylalkylgruppa otehen, weiterhin aber auch liitroy Cyano, -0-)CH₂)_n COOY, -(CH_?)_a COOY, -Q-(On₂)_n COiT (R¹ )₂, -(CHg)_n CON (R¹ )₂ liedoutön können, Y/oboi

Y WaBöerntoff, Alkyl oder dao Kation oinor physiologisch verträglichen Buße bodautot,

η ZHv eine ganze Zahl von 0-5 steht und

:^! P» "*.. · i 9 1 7

BAD ORIGINAL

R¹ einen aliphatischen Rest bedeutet, die Reste 1 5

R bis R auch für eine Carbonester-, Sulfonsäuren, Sulfonsäureester-, Sulfonsäureamid- oder eine Acylgruppe stehen können und wobei λ

R auch eine in p-3teilung befindliche -N=H-H _n Gruppe sein kann, wobei

R und R für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylreste stehen und

X für eine direkte C-C-Bindung, CO, Schwefel, Sauerstoff, Sulfoxyd, Sulfonyl, Azo, eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, Äthylen-, Äthangruppierung oder den Acotylenrest steht.

Diese neuen Triazenderivate zeichnen sich durch stark: selektiv zellschädigende Wirkung auf Tumorzellen aus.

I ■

Es ist bereits bekannt, dab 1-Phenyl-3_f3-dimethyl-triazen

der Formel

-N=N-N

gegen das Mäuse-Sarkom 180 wirksam ist (Proc.Soc.exper. Biol. Med. 90, 434 (1955)).

Die neuartigen, in den Phenylkernen gegebenenfalls substituierten Triazene werden erhalten, v/enn man aromatische Amino der allgemeinen Formel

worin die Reste

15
R bis R und X die vorgenannte Bedeutung "besitzen, Jedoch

R statt des Triazenrests einein p-Stellung befindliche NHg-Gruppe darstellen kann,

in v.'ässrig-f-saurer lösung diazotiert und mit einem sekundären Amin der Formel

H N

R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt. "

Als Kationen physiologisch verträglicher Basen seien diejenigen der Alkalimetalle (vorzugsweise Natrium, Kalium), der Erdalkalimetalle (vorzugsweise Calcium) sowie von primären, sekundären und tertiären Aminen genannt, wie sie üblicher Weise in pharmazeutischen Zubereitungen zwecks Verbesserung der Iiöslichkeit von Wirkstoffen mit sauer reagierenden Gruppen Verwendung finden.

le A IUiIL - 3 ..

' * BAD ORIGINAL

109886/1917.

Bevorzugte derartige Amine sind in vorliegendem Fall Dolche, die zusätzlich noch eine OH-ßruppe aufweisen, d.h. die bekannten Aminoalkohole, mit biß zu insgesamt 3 C-Atomen.

PUr den Fall, daß R bis Ir Alkylreste, darstellen, enthalten diese bis zu 4, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Die Alkylreste können geradkettig und ggf. versweigt sein.. Als Substituenten dee Alkylrestes seien Hydroxy, Halogene (Chlor, Brom, Jod), NH₂» Mono.—- Bowie Dialkylamino mit bis zu vier Kohlenstoffatomen ..pro·;JLlkylrest- genannt, wobei 2 Alkylreste gemeinsam auch Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrig) sein können, welches im Fall des 6-Rings als weiteres Heteroatom noch Sauerstoff, Schwefel, sowie eine niedere N-Alkylgruppe enthalten kann.

Als Hälogenatome (R bis R-*) Beinen vorzugsweise Chlor, Brom, Jod genannt; die Alkoxy-, Merkaptoalkyl-, SuIfoxylalkyl-, Sulfaqylalkyl und Acylreste enthalten bis zu vier, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. _v

Als Substituenten dieser Reste olnd Hydroxy und Halogene " (s.o.) bevorzugt. Stellen R' bis R^ Oxycarbonsäurealkylester (~O-(CH₂)_n CO₂R'), Alkylcarboxyalkylester (-(0H₂)_m

Ie A 11 652 - 4 - ·

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) dar, bo ßiiid η und m

1 Tjsw. Hull und H¹ (aliphatisch) enthält bio au-Bßchs Eohlenntoffatono, v/oboi dor aliphatiooho Root gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen (Chlor, Brom, Jod) NH₂, Mono- sowie Dialkylamino-G-ruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, substituiert ist, wo-, bei zwei Alkylreste auch Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrig) sein können, welches im Falle des 6-Rings als weiteres Heteroatom noch Sauerstoff, Schwefel, sowie eine niedere N-Alkylgruppe enthalten kann.

Aliphatische Reste R¹ sW geradkettlge oder verzweigte Alkylreste mit bi3 zu 6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen, wobei cycloaliphatische Reste Vorzugs-, weise 5 oder 6 C-Atome im Ring enthalten.

Enthält R¹ bis R^ eine Carbonamid oder SuIfonamid-Gruppe, so kann es sich um primäre, sekundäre und tertiäre Amide handeln. Die Alkyreste der Amide enthalten bis zu vier, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom; sie können geradkettig und gegebenenfalls verzweigt sein, wobei 2 Alkylreste gemeinsam auch Bestand eines heterocyclischen Ringsystems (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrig) sein können.

er η

Die Alkylgruppen (R und R) enthalten im allgemeinen bis zu vier, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Als Halogen-

f> 7

atome kommen die vorgenannten in Betracht. R und R können gleich oder verschieden sein«

BAD ORIGINAL

■-C—,—C—, oder —Q—G— Gruppe

έ ζ

—.Q G

Stellt X eine —ι

dar, so können Z und Z¹

für gleiche oder verschiedene Reste stehen, wie für Wasserstoff, Alkyl, Cyan, Hydroxyl, Carboxyl, Halogen (Chlor, Brom, Jod), wobei die Alkylreste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch Halogen (Cl, Br, J), Cyan, Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppen subatitutiert sind.

Bevorzugte neue Verbindungen sind die dpr allgemeinen formel

>6

-S=H »

worin

R⁶ und R⁷

für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende Alkylreoie mit bie zvl vier Kohlenstoffatomen stehen,

A und A¹ '

für gleiche oder verschiedene Reste, wie Wasserstoff, Alkoxy mit bis zu vier, vorzugsweise einem Kohlen~ stoffatorn, sowie die Gruppe -0-OHg 0OQY steht, wobei

Y Wasserstoff, Natrium, Kalium, Kaialum oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Anmoniumion auf . Basis Äthanolamin, Diäthanolamin» Methylglucamin, 2-Amino-2-methylpropanol~(l), 2-Affiino-2~methyl-propandiol-(1,3),2-Amino-2-hydroxymethyl-propandiol-(1,3) bedeutet, !09888/1917

Lo A 11 652

BAO ORIGINAL

X eine direkte C-C Bindung, ein Methylen-, Carbonyl-, Sulfonyl-, Azo-, Äthylen- und Acetyleiirest sein kann und r

B V/aßserstoff oder —H=H—N^ ,, bedeutet.

1 . ^R'

A und A stehen bevorzugt in Nachbarstellung zur Triazen-

gruppierung.

Die Herstellung der neuen Verbindungen sei an dem folgenden Beispiel erläutert:

+ Dimethylamin

AIo für das Verfahren Verwendung findende aromatische Amine seien z.B. genannt:·

4-Amino-4-Amino-4-Amino· 4-Amino-4-Amino-4-Amino 4-Amino-4-Amino·

Lß/» 11 (

4'-oxyeDQigsäure-2^f-oxye3Big8äure-3'-oxyeDoigsäure-

2 -oxyessigsäure-

3 -oxyessigsäure-4'-oxyessigsäure-2^l-oxyesßigsäuro-2 -oxyesGigsäure·

•diphenylketon 'diphenylke t on ■diphenylketon ■diphenylketon •diphenylketon 'äthyleoter-diphenylketon •äthylenter-diphenylketon •äthylester-dipheny!keton

'j λ

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~, 7 —

4-Amino~2 -methylmerkapto-diphenylketon 4-Amino-2 -methylsulfonyl-diphenylketon 4-Amino-«4'-methylsulfonyl~diphenylketon

4~Amino-4 ' -methyl ~diphenylketon

4~Amino-4' -carboxy■diphenylketon^

4~Amino~4'~raethylmerkapto-diphenylketon 4~Amino-4 '-raethylaulfoisyl-diphenylketon 4-Ainino-2 -chlor — -diphenylketon

4-AmInO^¹-sulfonainid-diphenylketon

4-Amino~3 -chlor -diphenylketon

4-Amino~2_i5-dichlor diphenylketon

4~Amino-2 -brom diphenylketon

4~Aminor4'~(ß-diäthylaminoäthoxy)-diphenylketon 4~Amino-2'-(ß~diäthylaminoäthoxy)-diphenylketon 4-Araino-2 ~(ß-diäthylaminoäthoxy)~diphenylketon 4-Amino-3 -(ß-diäthylaiüinoäthoxy)-diphenylketon 4,4'-Diamino-diphenylketon

414'-Diamino-2,2'-dioxyessigoaure-diphenylketon " 4_t4^l-Diamino-3»5^l-dioxyesöigBäure-diphenylketon

.4,4 '-Diamino-3,3'-dimethoxy '■—diphenylketon .,,

414'-Diamino-3,3'-dioxyessigßäureäthyleBter-diph^nylketon 4~Araino-4'~carbäthoxy-diphenylketon

4-Amino-'4 '-acetyl diphenylketon ^:

4-Amiho~4'-cyano -diphenylketon

4-Araino-2 -eulfoneaure-diphenylketon 4-Ainino~4'-öulfonoäure-diphenylketon ; ^ 4 ,4 '~Ρίαπι1ηο·-·3|3'-ΰνι1ίonsäure-diphenylketon

Lr; A.J.l..C^>l'Z 109886Λ114Ϊ17

. ; ßAD ORIGINAL

4,4*-Diaraino-2,2^f-sulfonsUure-diphenylk©ton 4-Amino-2-methyl~diphenylketon 4-Amino~4' -me thyl"di2)hen3^rlketon 3-Amino-6 -mothyl-diphenylketon ■ 4τΑΐηίηο~5 -brom-diphenylketon 4~Amino-5 -chlor-diplianylketon 4-Amino-3 -methoxy-4^l-oxyessigsäurG-dlphenylketon

^-Amino-i-oxyesBigsaure-diphenylsulfon 4-Ainino-3-methoxy-4'-oxyeosigsäure-diphenylnulfon 4-Amino~2-methoxy-2'-oxyeesigsäure-diphenylßulfon 4-Amino~2-oxyeß3igsäure~dIphenylßulfon 4~Amino-4'-oxyessigsäure-diphenylöulfon 4-Amino-2'-oxyesBigsäure-diphenylsulfon 4-Araino-2 -methyl-diphenylsulfon 4"-Amino~2-methyl-4^!-oxyossigsaure-diphenylDulfon 4~Amino-2-(ß-diäthylaminoäthoxy)-diphenyloiilfon 4-Amino-4' -(ß~d.läthylaminoäthoxy)-diphenyl oxilf on 4 ,4 ^!-Diainino-3,3' -dioxyessigsaure-diphenylaulf on 4»4'~Mamino-2,2'-dioxycssigsäure-diphenylaulfon 4,4^f~Diamino-3 ₁ 3'-dimethoxy-diphenylBulfon 4,4'-Diamino-3,3'-dime thyl-diphenylaulfon 4~Amino-2'~oxyeöaigsäure-3-methyl-diphenylsulfon 4-Aniino-4'-oxyeösigsäure-2^l-methyl-3^l-brom-5^f-isopropyl-

diphenylsulfon

4-Ainino-2,6-dijod~4•-oxyessigoäurG-diphenylßulfon 4-Araino-3'_f5'-diraethoxy~diphenylsulfon 4~Amino~3' ,^'-clioxyeosigBäure-diph&nylsuliOn 4~Ar)iino-2'-raethyl-3' ,5^!-dibrom-4 '-oxyeBsigaäure-diplienyl-

otilfon

3, '5 '~U-t?/mino-4,4 '••fUoxyeiin.i.csliuvfi-di.pheinylnulion

109886/1917 1,0 A 1 ! 65Ü - 9 - ^{BAD 0R1G1NAU}

414 · ~Diamino-3»3' ~disulfonoäure-diphenylßulfon 4-AmIno-4'-sulfonsäure-diphonylsulfon 4-Amino~2-8Ulfonsäure-diphenylsulfon 4,4'-Diamino-3,3'-disulfosnäureamid-disulfon

4-Amino-4'-oxyessigsäure-biphenyl 4-Amino-2^t~oxyeBsigsäure-biphenyl 4-Amino-2-oxyessigsäure-biphenyl 4-Amino-2~(ß-diäthylaminoäthoxy)~biphenyl 4-Amino-4^!-(ß-diäthylarainoäthoxy)-diphenyl 4,4'-Diamino-biphenyl 4,4*-Diamino-2,2'-dinitro-biphenyl 4,4'-Diamino-3,5_t 3',5'-tetrabrom-biphenyl 4-Amino-4'-chlor-biphenyl 4-Amino-4'-brom-biphenyl 4-Amino-4·-sulfonsäure-biphenyl 4-Amino-4'-sulfonsäureamid-biphenyl 4-Amino~3 -sulfonsäurearaid-biphenyl 4~Amino-3-methoxy~biphenyl 4-Amino-3-niethyl-biphenyl 4,4 *-Diamino-3,3'-disulfoneaure-biphenyl .4,4'-Diaraino-3,3'-disulfoneäureamid-biphenyl 4,4 *-Diämino-2,2'-di sulfonßäureamid-biphenyl 414'-Diamino-2,2'-dioxyeseigBäure-biphenyl 4 _f 4'-Diamino-2,2'-dime thoxy-biphenyl

4rAmino-4'-acetyl-biphenyl ■

Le A 11 652 -1U-

»■ 109886/1917' ^BAD

4~Ainino~2-oxyeosigsäure-8tilben 4-Ainino~3™oxyeBsigsäure-B tuben 4 ~Amino~2' ~oxyessigsäure~s tuben 4-Ainino-4 '-oxyessigsäure-s tuben 4~Amino-4'-sulfoncäure-ßtilben 4~Amino-2^!-sulfon8äure-s tuben 4-Aiüino-3-sul.tonsäure-Btilben 4-Ajnino~3-sulfonsäurGamid-Btilben 4-Amino--3~methoxy~stilben 4-Amino~2-inetliyl-stilben 4-Amino-4"-inethoxy-Btilben 4-Amino-3~(ß'-ä.iäthylam.lnoäthoxy)-8tilben 4~Amino-4' -(ß~diäthylaminoäthoxy)-3 tuben 4-Amino-2~nitroaininoäthoxy-8tilben 4 f 4'~Diamino-3,3¹~oxyessigsäure~stllben 4 , 4·¹ -Diamino-2,2' -oxyeoßigsäure-Btuben 4,4 ^t-Diamino~3,3'-raethoxy-stilben 4,4'-Diamino-2,2»-methoxy-stilben 4,4'-Diamino-3,3'~methyl-stilben 4,4^l-Diamino-3,3^!-(ß-äIätb.ylaminoäthoxy)-stilben . 4 f 4 ^!-Diamino~2,2 ·-( ß-diäthylaminoäthoxy )-s tuben 4,4'-Diamino-3,3'-disulfoncäure-stilben 4 »4 * -Diamino-3,3' -dißulf onBäureamid-B tuben 4,4^l-Diamino-2,2^l-disulfonsäux-eamid~stilben 1-(4-Aminophenyl)-1~äthyl-2-phenyl-2~äthyl-äthylen .

1-(4-Arainophenyl -3-oxyessigßäure)-1-äthyl-2-phenyl-2-

. äthyl-äthylen

1 0 9 8 8 fi / 1 ?ϊ ι 7

1~(4-Aminophenyl-3~oxyessigsäure)-1-ätnyl-2-(4~amino-

phenyl-3-oxyessigsäure)-2-äthyl-äthylen

4,4 »-Diamino-dihydrostuben 4,4*-Diamino-3,3'-dioxyesßigsäure-dihydrostilben 4~Amiiio-3~oxye8sigsäure-dihydroötilben 4|4'-Diamino-di-bromstilben 4,4'-Diamino-3,3'-dioxyessigsäure-'dibromBtilben 4,4^!-Diamino-3,3'dioxyessigsaure-diathyldihydrostilben

^ 4,4'-Diamino-tolan ("Tolan" =1,2~Diphenylacetylen) 4,4'-Diamino-3,3'-dioxyessigßäure-tolan 4,4'-Diamino-2,2♦-dioxyesüigsäure-tolan 4,4^f-Diamino-3,3'-dimethoxy-tolan 4,4'-Diamino-3,3'-disulfonsäure-tolan 4,4'-Diamino-3,3'-dißulfonsäureamid-tolan 4,4-^!Diamino-2,2'-disulfonsäure-tolan 4-Amino-tolan

4-Araino-3~oxyessigsäure-tolan 4-Amino~3-methoxy-tolan 4-Amino-4'-oxyessigeäure-tolan 4-Amino-2'-oxyessigsäure-tolan 4-Amino-4'-oxyeßsigsäure-azobenzol ^,;, 4~Amino-2'-oxyessigsäure-azobenzol 4-Ami.no-3-oxyessigsäure-azobenzol 4-Amino-3-metüoxy-4^l-oxyesBigsäure~azobenzol 4-Amino-3-(ß-diäthylaminoäthoxy)-azobenzol 4-Amino-4'-(ß-diäthylaminoäthoxy)-ai5obenzol 4-Amino-4'-sulfonsäure-azobenzol

• 4-Αΐη1ηο~Ί '-oulf oneäuroamid-azobenKol

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^; ^:2$El - 12 -

4~Amino-2~nitro-4'~sulfonsaure-azobenzol 4-Amino-2^t-methyl~4-oxyesaigsäure~azobcnzol 4-Amino-2-chlor-2 'aminoaeetyl-4 '-inethoxy-5-methyl-

azobenzol

4-Ainino-2-methoxy~4'-nitro-azobenzol 4-Amino-2,4'-disulfonsäure-azobenzol 4~Amino--3,5-dibrom~azobenzol 4-Ainino-4 '-methyl-azobenzol 4~Amino-3,5-diinethyl -azobenzol 4-Amino-2~sulfonsäure~4¹-nitrol-azobenzol 4-Amino-2^!~oxyessigsäure-3^! ,5'-dibrom-azobenzol 4-Amino~4'-oxyesBigsäure-3»5'-dibrom-azobenzol 4-Amino-2'-oxyessigsäure-4',6'-dibroin-azobensol 4~Amino-4^f-fluor-3-nitro-azobenzol 4~Aiüino~4 ^t-oxye3sigaäure-3~nitro -azobenzol 4-Amino-2'-oxyess.igsäure-3^!-actyl-5-nitro-azobenzol 4-Amino-2^l-nitro-4'methylsulfonyl-azobeüzol 4 »4'-Diamino-3,3'dioxyessigsäure-azobenzol 4,4'-Diamino-3,3'-dimethoxy-azobenzol 4,4^f-Diamino-3,3'-(ß-diäthylaminoäthoxy)-azobenzol

4-Amino-diphenylmethan

4-Amino-3~oxyessigGäure-diphenylraethan 4-Amino-3~methoxy-diiJhenylmethan 4-Araino-3~inethoxy-4^l~oxye8sigBäure~diphenylmethan 4~Amino-4'-oxyesoigsäure-diphenylrae than 4~Amino-4'-ouliOnsaure-diphenylmethan 4-Amino-3~sulionsäure~diphenyiinethan 4-Amino-dipheny.l-dichlormethan 4~AminO"3-oxyG£iß Lßuäure-cliphenyl-dichloi-nio than 4~Ajiiino-3~oxyüni;! &<</;\ιιν<:~ί\ i phenyl --d f.ir.r:' i.yl ru: thrui

1090ΠΠ/1917 ...... , . BAD ORIGINAL

Als sekundäre Amine sej en beispielhaft genannt: Diethylamin, Diäthylamin, Dipropylarain_tiJiisopropyl-amin,I}ffiuHyl-amin, Dipentylainin, Methyl-äthyl-amin, Methyl-propylamin, Methyl-butylamin, .Athyl-propylamin, rlthyl-butylamin, Ms-(2-dichloräthyl)-arain, Bis-(2-dibroraäthyl)-amin.

Die aromatischen Amine werden in üblicher W_eise in waseriger Lösung durch Anwenlung von mindestens zwei Äquivalenten Salzsäure pro Aminogruppe gelöst und durch !anzufügen eines Äquivalents Natriumnitrit pro Aminogruppe in bekannter

Weise diazotiert. ·

ι Die Diazoniumsalzlösung läßt man dann vorzugsweise bei :

etwa -5⁰C bis etwa + 20⁰C zu einer wässrigen Lösung flieSen, die mindestens ein Äquivalent eines sekundären Amins pro Diazoniumgruppe und mindestens zwei Äquivalente einer hierfür gebräuchlichen Base (z.B. Soda) pro Diazoniuagruppe enthält.

Die neuen Triazene zeigen beispielsweise beim echten Mammakrebs der Ratte eine erheblich bessere cytostatische Wirkung als das bekannte 1-Fhenyl-3_f5-dlmethyltriazen (Proc.Soc.exper.3iol.Ked. 2£»⁴⁸⁴ (¹955)) oder ähnliche einkernige 1-Aryl-3,3-dialkyltriazene, z.B.: t-Cp-Carboxyäthyl-. phenyl)-3,3-dimethyltriazen. .

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Technik dar.. Sie können vor allem gegen den malignen Mamma-Tumor eingesetzt v/erden.

Im allgemeinen hat ee sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 50 mg bis etwa 5000, vorzugsweise etwa 200 - 2000, mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zur Erzielung v/irksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und, deren individuellem Ver~ halten gegenüber dem Medikament bzv/. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend Bein, mit weniger als der vorgenannten Menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrer Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin 1st der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

DieOhemotherapeutika können entweder als Bolche oder aber " ' in kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur

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Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel .oder Füllstoffe, ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen.Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht ^ kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent dor Gesamtmischung vorhanden Bein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungßspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen, und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelantine- und dergleichen, enthalten. Weiterhin können GleitmitteV^'ie Magneßiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren aiitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht Bind,, kann der Wirk stoff mit verschiedenen Geechmacksaufbesserern, Farbstoffen, Bmulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie

AJLf¹S* 109886|^t917

BAD ORIGINAL

Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen verwendet werden.

Pur den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglyeol oder N, N-DimethjO. formamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wässrige Lösungen sollten im Bedarfsfälle in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiter-· hin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz M der erforderlichen Menge Salz oder Glukose isotonisch eingestellt werden. Derartige wässrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperetoneale Injektionen.

!Triazene mit basischen Gruppen im Molekül sind als Salze mit physiologisch verträglichen Säuren applizierbar, vs.B.: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, g Acetursäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Naphtalindisulfonsäure-1,5,, Salicylsäure, Benzoesäure, Milchsäure, 3-Hydroxy-naphthoesäure-2 , Zitronensäure, Essigsäure.

Verbindungen raitSäurefunktionen werden in Form ihrer Salze mit physiologisch vorträglichen Basen eingesetzt, s.B.:i

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109886/1917 ^_{0 0R1GINAL}

1thanolamin, Diäthanolamin, Methylglucamin, 2-Amino-2~ methyl-propanol-(1),2~Amino-2-methyl-propandiol~(i,3),2-Amino-2-hydroxymethyl-propandiol*-(1,3).

In allen Fällen der experimentellen Prüfung wurde der Einfluß der Substanzen auf große, schnellwachsende, durch Benzidin induzierte, echte Hammakrebse untersucht. Dabei gilt die Tumorgröße. als Maß für die Wirksamkeit der Verbindungen. Die Abbildung 1 läßt das typische Wachstum eines unbehandelten

™ Mammakrebses erkennen. Abbildung 2 zeigt die optimale Wirkung des bekannten 1-Phenyl-3,3-dimethyltria2en nach höchstmöglicher Dosierung. Die Abbildungen 3-18 geben beispielhaft den Einfluß der neuen Verbindungen auf den gleichen Tumortyp wieder, wobei in keinem Falle so lange wie möglich behandelt wurde, sondern in praktisch allen Fällen, noch große Therapiereserven bestanden. Die Verbindungen sind nämlich allgemein überraschend wenig giftig. Die EDcq (Ratte, Haue) liegt bei etwa 1ΌΟΟ bis 5000 mg / kg Körpergewicht. Die Wirksamkeit der

W erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist aus nachfolgenden Abbildungen ersieht!. Die einzelnen Figuren zeigen folgendes:

Fig. 1: Die charakteristische Wachstumskurve eines unbehandelten, durch Benzidin induzierten Mammakrebses der Ratte.

Fig. 2: Das bekannte 1-Fhenyl~3,3~dimethyltriazen.hat selbst . nach höchstverträglicher Dosierung (s.o.) nur eine schwache * Hemmwirkung auf das Wachstum des durch 3enzidin induzierten Mammakrebaee der Hatte.

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Fig. 3i Einfluß dea subkutan applizierten 1,t' -/~B.is-(p_fp' (3,3-diäthyltriazen))Jf--diphenylBulfid auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakrebses der Ratte. (Beispiel 23)

Fig. 4: Einfluß subkutaner Gaben von 1,1^l-^~"Bis-(p,p^l-(3,3-dimothyl~tria25en)27-cliphcnylßulfon auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakrebses der Ratte. (Beispiel 1)

Tig. 5ϊ Einfluß sukutaner Gaben von 1,1'-£" ΒΐΒ-(ρ,ρ·-(3,3-α1-mothyltriazen))_-7~tiphenylen auf das V/achstum des durch Benzidin indizierten Mammakrebseß-der Ratte. (BeiBpiel 9)

Fig. 6; Wirkung einer sukutanen, einmaligen gutverträglichen Dosis von 1,1 ^l-_//~BiB-(p,p^l-(3,3-diinGthyltriazen))_#_7~'biphenylenm,m^f~diglycolsäure (gIb HatriuiaEßls) auf den krebo dor Ratte (Beiopiol 26).

Fig. 7: Wirksamkeit des 1,1'-^"Bis (p.p'-O^

-biphenylen.o^'-dimothylbeim echten, durch Benzidin hervor- g

gerufenen Mamraakrobs der Ratte. (Beiopiel 14)

Fig. 8: Hemmung dee Mammakreböv/achsturns durch 1,1' (3,3-dimethyltrlazen)27-'biphenylen-o_fο'-dinitro-mjm¹-dimethyl · Bubkutan. (BoiEpiol 10)

Fig..9: Wirksamkeit subkutaner Gaben von 1,1' /"Bis (ρ,ρ¹-(3,3-dimethyltriazen))_7~'biphenylen-m,m^l-diüarbonßäure o,lß JNatriuinsßlz auf das Wachstum des benzidininduzlcrton Mamraakrebocs der Ratte. (Boioriol 28) 109886/1917

Xe_AJ[IJiS?. - 19 - , ·

BAD ORIGINAL

Pig. 10: Wirkung des subkutan applizierten 1-/"p~(3»3-3>imethyltriazen)_>_7~cliphenylketons auf das Wachstum des echten
Mammakrebses der Ratte. (Beispiel 2)

Pig. 11: Völlige Hemmung des Mammatumorwachsturne nach
subkutanen Gaben von 1,1'-/~Bis-(p,p^f--(3,3--dimethyltriazen)27 -ßtilben.(Beispiel 7)

Fig. 12: Einfluß von drei gutverträglichen, Bubkutanen
Injektionen von 1,1 '-/"Bis (p,p'-(3,3-diäthyltriazen))_7-Btil ben auf das Wachstum des Benzidin-Mammakrebses der Ratte.
(Beispiel 6)

Pig. 13: Beeinflussung dos Mammatuinorwachoturns durch subkutane Gaben vom 1,1^l-/"Bis(p,p^l-(3,3~dimethyltriazGn))_i_7- .
azobenzol. (Beispiel 18)

Pig . 14: Hemmung des benzidininduzicrten Mammakrebses durch 1-/"p-(3,3~Dimethyltriazen}7~a2obenzol subkutan.(Beicpiel Ί9)

Pig. 15: Hemmung des Mammturaorwachsturns nach sukutanen Gaben von 1,1'-/"Bis (p,p'-(3,3-dimethyltriazen)27-diphenyl-methan, (Beispiel 20) ,

Pig. 16: Beeinflussung des benzidininduzierten Mammakrebses
der Ratte durch subkutane Gaben von 1,1^t-/~Bis(p,p^l-(3,3-dinte thyltriazen)27-diphenylketon. (Beiopiel 5) '

Le A 11 652 - 20 -

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»■

Fig. 17 Hemmung des Hammatumorv/aohsturns nach subkutanen Gaben von 1~/~p~(3,3-'Mafchyltrlazen)7~diphenylketon. 4)

Lq Λ 11 6S2 - 21 -

. il

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BaiBpiel.,1

74 g (o,3 Mol) 4»4^l-DiaElno-diphv'.v.ylBiilfoii worden in 500 ml Wasser und 75 ml 12 η Salss&?.?a g3löat uad 10 Miauten, unter RÜhron zur Vervollständigung dor SalzbiLäcng auf 80° C erhitzt. Anocalioßend wird dio Reaktioaaliisußo; nuf 0° C beriuitergokühlt. Eai 0° C -5° C läßt sau dam* eine Lonung von 21 β liatriumnitrit und 30 ml tfaouer cinlauion. wird eine IfÖBung aus 100 g Soda, 300 ial tfaaocr und 42 einer ca. 4O5$igQn Dimöthylaiainlö3img bereitet, zu dio Dictaoniumaalslüsuiig bei 0° C rasch getrpp.ft viird

o-(p j ρ · ~(3,3-D1&0th_syltriazoa)^7-ÖJ.yb,eB₍ylßiiXf cn

der Porno1

sohoidot eich, kristallin auo, wird ebgosaagt uud an fior Luft gotrocJmot. Pp.: 198° C, aus Toluol-Analyse: C₁₆H₂₀^O₂SC360)
Borechnet: Έ 23,
Qofundon ϊ H 23_t

Zur Horstollung dor in der nacafolgcnden fabello 1 aufgeführten orf indungfigemäßan Vorbindungen, w&noetL die catep^o ohendon ar oma t lochen Anina mit doa eugehöri^cn sclaiadärcn. aliphatic c hon Amino η, wi« im oinüeliiÄa Ia angegeben, «aagesetat

Fallen dio ΤτΙϋΖϊ&ΐ) &Ic Ul^ na, »o vsnäöa nie alt Ώο-thyIciächloriö ortreiiiert, M* m^sstteVam Wmm n&eft Warne

s A „11 652 - 3B8 -

OUlfat cetr-oclaict iina dae Mothylenchlorid wird abdoatilliei't. In don moisten Killen krlotalllcieren die Verbindungen eofort,

Von allen erfiiidimgsgeraäßen Verbindungen oind Eernreßonanz- und IIl~Spoktren aufgenommen worden. Die Spelrtren otiramen in allen Fällen Kit der angenommenen Struktur gut überein.

Tabelle 1

Vcrbindiing der Porisel

41.;. MT 16ν61 16,5

3 (CH₅)₂IT-K=Ii-^^-CO-/⁼VH=Ii-lf(CH₅)₂ 158 H" 25,93 26,01

Nicht do-

ßtillior- IT 14,95 14,5 "bares rotes Öl

142 H 16,75 16,3

^C2^H5

112 1Ϊ 22,23 22,05

T=Ii-Ii(CH₃)₂ 198 H 26,11 25,52

La A 11 652

- 23 -

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_BA0

Bsi- YerMndtmg dor Formal

Fp: ⁰O

Ij or

U7 K 25,92 25,75

172 I 28,4 27,06

10

257 K 27,15 27^47

11 26,5 25,9

Cl

12 (CH₃) ₂H

il

-H-IT-B (OHj) 123 H 19,41 19,49 Ol 32,72 31,91

13

14

CH

3 ^CH3 85 H 25,91 25,65

15

45 . H 26,92 2$,56

102 ST 25,61 25,12

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K* A- 11 €52

ÖAO ORIGINAL

O₁

72 H 15.2 12,5?

18 (CH^)

214 ΪΤ 34,61 34,63

125 Ii 27,61 26,87

20 (.0ΙΙ₅)_?ΙΓ-ϊΓ*ΣΓ-^Λ-σπ₂-^^.Π«ΙΓ·.1ί(0Π₅)₂ 87 IT 27,12 26,58

89 Ii 24,81 24,32

22 (CH₃)₂-H-lT»^4^S0₂-^~>ireir™lT(0H₅)₂ 189 IT 23,32 22,87

ί

O₂R₅

H 21,83 22,01

24 (CfiJ^i^^T-O-—'-—Ό-Π:ίΜί(0ΙΙ,) OHO OCII

OH₃O

OCII

175 N 23,61 22,95

o.cn- 17,32 16,07

117 W 12,31 12,03

109886/1917

A 11

- 25 -

©AD

Zu oißer lösung von 36 g (0,1 KoI) 4_f4^f-»l>i&w!no~biphGHyiea~ 3»3'-bie-glycoXoäure., Di-Na SaXjs, Jn 200 »X tfssaor XSiIt »an bei O⁰O 55 ml 12 η Salssämro hic.su tropf (ja. AnöoliXießcnd v«|.rd 0° bis 5⁰O eine Lößuag von 14,6 g Eatriu^iteit i» ZO öX Waooer ^«getropft. Bio eo hc-r^öBtollt® JBiasoiiiffiSßeXzliisuiig XUB1; rcan (ianii rarjoh zu eiaer Lociung von 24 g Söde._f 20 g einor etiis 40⁽,vigen wiiiiorigoQ DiiiothylamiiLlösuiig uad 5^3 WX Vüeeer bei O⁰X »utroßf OE. Bio lieaktioaGiiiPßUmig vili^ ton» SW?

2D Hinut&ti bsi
rührt und aneohXieße&d iüit 250 iaX oi»ßir etwa 50f4ß&a I Xaugo

Döü Rcaktionopi?odukt Bohelclöt qicti fcrißtEllltÄ &b und-Wird

r w»d !WPlXu»g ia

mit koni5öiitj?ierter IlötroaXäege ^

3»5-

der

wird abgelaugt und mit heißen Alkohol

a₂ (488) Bei?. W 17,22. Oef. H 1§

9_t44 Saft Ka 9,Q3

/111

ζτ-

Zur Hern teilung dsr in der nachfolgenden Tabelle 2 aufße-.. führten Verbindungen wurden die entsprechenden Natriumcalae der aromatiechen Amine mit den entsprechenden sekundären aliphatischen Aminen, wie im Einzelnen im obigen Beispiel 2 angegeben, uragenetst.

Boiopiol

Verbindung der Formel

Analyse

Bär.

uei.

OCH₂CO₂Na

OCK₂CO₂ITa

N 15,45 15,00 Na 8,47 8,78

-H^i-K (CH,)
⁵

CO₂Ha CO₂ITa

N 19,6
Ha 10,75

18,98 10,49

C0-(v Λ-Η=Η~Η(0Η_χ).

H 12,00
Ha 6,6

11,67 7,13

30 KaOOO-CH₉-O-/"^ -CO-

H ' 12,OO 11,93 Ha 6,6 7,03

JL52

- 27 -

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_ι ι

BAD ORIGINAL

Beispiel 31

Das nach Beiopiel 26 hergestellte NatriutBßalz wird in Wasser gelöst und das Kalsiumsala dei· Forael

W durch Verßetzön mit einer konzentrierten KalziumchlorialÖBung auögefällg und abgesaugt._;

C₂₀H₂₂Ca H₆0₆(482) Ber. N 17,45 Gef. H 17,18

Bor. Ca 8,51 Gef. Ca 8,19

Beispiel 32

Das nach dem Beispiel 30 hergestellte ITatriumsalz wird in Wasser gelöst und das KalEiumeals der Formel

Ca O-CG-

■"

durch Zusetzen einer konzentrierton KalEiuiackloridlösung ausgefällt und abgesaugt.

C₁ .,H₁ ^CaIUCK(346) Ber. N 12,12 Gef. H 1,97 ^Λ[ ^lb * ⁴ Ber. Ca 5,88- Gef. N 5,59

Ie A 11 562 - 28 -

109886/1917

BAD ORIGINAi.

Beispiel 33 3Λ

Daß nach Beiepiel 30 bergeatellte Natriurasalz v/ird in Waoser golöfit. Nach dem Aneäuern mit Eioessig scheidet Dich dio Säure der Formel

fcriotaJ.lin auo. Sie v/ird abgesaugt und an der Luft getrocknet, öclißip.i 150⁰C

C₁₇H₁ ,.1T₇O., (327) Ber. H 12,85 Gef. N 12,60

-29- BADORlGfNAL

10988έΐ/ ΙΊΙ7

Claims

Patentanspruchs ^

dlο Reste

5
R bis R gleiche odor verschied«η« Bedeutung besitzen können und für Wasserstoff, Halogen, eise gegöbenenfallo suba tituiarto Alkyl-, Alkoxy-, Mercaptoalfcyl-, SuIfoxyalkyl- oder SuIfonylalkylgruppe Btehon, woiternin aber auch Hitro, Cyano, -0-(CSi₂) COOT, -(CSg)_n CIOOI, -0-(0H₂)_n COIi (R¹ )₂» -(CH₂)_n Cm W)₂ bvdoaton können, wobei

Y V/aoGeratoff, Alkyl oder das Kation einer phyoiologioch verträglichen Baeo bedeutet,

η für eine ganze Zahl von 0-5 steht wad

R¹ oinon aliphatischen Reot bedeutet, die Reste

R bia R^ auch für ο ine Carbonestör-r, SuIf onoäur o~, Sulfonsäureester, Sulfonaäureamid- oder eino Acylgruppe αtoken können und woboi

R auch eine in p-Steilung befindliche Gruppe sein kann, wobei

c η

R und R' für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende, gegebeneuf allο durch Halogen eubotituierto Alkylreöte stehen und

X für eine direkte C-Ö-Bindimß, 00, Schwefel, Sauerotoff, SuIfoxyd, Sulfonyl, Azo, eiae gegebanenfalla subDtituiorto Ilothylen-, Äthylen-, Äthangruppiorung oder den Acobylonrofjt oteht.

Li -V i! f^r>;' - 30 - BADORJGINAl
2. Triasenderivate der Formel

R⁶ mid R⁷

für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende Alkylrcate mit bis zu vier Kohlenstoffatomen stehen,

A und A

für gleiche oder verechiedene Roste, wie Wasserstoff, Alkoxy mit "biß su vior, vorzugoueise einem Kohlenstoffatom, sowie die Gruppe -O-CHg COOY otokt, wobei

Y V/aoserotoff, Hatrium, Kalium, Kalzium oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amtaoniumion auf Basis Äthanolarain, Diäthanolamin, Kotliylglucainin, 2~Aiaino-2-iBethylpropanol-( 1), 2-Amino-2-methyl~propandiol-Oi5), 2-Amino-2-hydroxyiEothyl-propandiol-(1,3) bedeutet,

X eine direkte C-C Bindung, ein llothylen-, Carbonyl-, Sulfonyl-, Azo-, Xthylen- und Acetylenrest oein kann

B Waöeerstoff oder --K^=IT—H 7. bedeutet

~~ R
3. Dio Verbindung 1-^"p-(3,3-Diiaeth.yltriazen27-diplienyll:otoii gemäß Anspruch 1. . ■

Le A 11 6^2 - 31 -

109886/1917 _BAD
4. Die Vorbindung 1,1 ^t-/"*Biö(p,p^f~(3*3~dimötbyltrIaaeri)27„-, diphenyllceton gemäß Anspruch 1*
5. Dio Verbindung 1-^"p-(3»3-Dimethyliriazen27-dipk©nylkoton~ p'-glycoleüure, sowie deren Salze mit physiolioh verträglichen Basen, geiaäß Anspruch 1.
6. Die Verbindung 1-^~p-(3,3-Dimothyltirla£;en27~aiph3n5<Lkotono¹-glycolsäure, aov/ie deren Salze mit physiologisch vertrUg-r liehen Bacen.
7. Die Verbindung 1^*"p-(3,3-Diteethyltriason277₅4iphenylketonm-glycoloäure, eowio deren Salse mit physiologisch verträglichen Basen, gemäß Anspruch 1.
8. Die Verbindung 1,1 ^f~^""Bis(p,p^f-(3»3-diiü«thyltria0cn)27-stuben, gemäß Anopruch 1.
9. Die Verbindung 1-^°"p-(3»3-*Diniothyltriä2en27-0tilben-p^t~

P glycolßäure, sowie deren Salue mit phyßiologioch vertrUglichen Baaen, gemäß Anspruch 1.
10. Die Vorbindung 1~^""p-(3,3-Dim©th'yltria5;6n27^<-etilben-M-glycolsäure, aov/ie deren Salsso mit physiologiooh verträglichen Bauen, gemäß Anopruch 1.
11. Die Verbindung 1,1»-^" Bis (p,p^f-(3,3-dimothyltriaBon)27.-otilben-m,m'-diglycolßäure, sov?rie deren Salse mit physiologisch verträglichen Bacon, gemäß Anspruch'!.,

109886/1917

Le λ" 1⁵I-"δ52 - 32 -

BAD ORIGINAL
12. Die Verbindung 1-^"p-(3»3-Dimöthyl fcriazen^-«-' obenzol gcmäß Anspruch 1.
13. Die Verbindung I , 1 '-/'Bis^p'-O,3,-dimethyl, tria^ azobensol, gemäß Anopruoh 1.
14. Die Verbiiidung 1,1 «-/"Bio (p_>p^l-(3,3-aiiaGthylfcr.iaKfm)27-ajsobonaol-mira'-diglycolnäure, sov/.le deren Salze mit phyeiologiech verträglichen Bancn,gemäß Anopruch 1.
15. Die Verbindung i

glycolstäure, sowie deren ftilse mit phyöiolo^inch Basen, ßcmüß Anspruch I.
16. Mo Verbindung 1,1 ^f~_</'"Bie(p,p'-(3,3~diLiethyltilaasn)27-biiihoiiylon-niiia'-diglycolrjilurG, oowio deron Salzo mit phyaio~ logißcl). vortrUftlichen Baocn, gemäß Anspruch 1.
17. Die VorbintUing i^pC^^-Diiaethyltriazen^blphonylenm· glycolfjäure, oov/ie doroa Salse mit phyoiologiech verträglichen Baoen* gemäß Aiiöpruch I.
18. Jliü Vecbindimg 1, 1 '

biphenyl*-o, ο ' -ditio fchyl, gemäß Anepx-uch 1.
19. Die Vorbindung 1,1^f-^""Bis(p,p^l-(3,3-dimothyltriuzcn)27 dlph'juyloulfon, geraUß Aiifjpruch 1.

10 9 8 8 6/1917

BAD

Π93115
20. Dio Vorbindung 1,1 ^l-/"*Bia(p,p^t-.(3,3-äimethyltriaaen)27-diphonyleulfon-ra^'-diglycoloäurs, Dov/ie deren Salze alt physiologiach verträglichen Baeen, gemäß Anspruch 1,
21. Die Verbindung 1-/~p-(3,3-Diisethylti?ia!ieBj[7-dlplieaylQUlfon P^glycolsäure, sowie deren Salze mit pbyeioXogloeh vertragliehen Baaen, gemäß Anspruch 1.
22. Die Verbindung 1-^""p~(3»3-DiaothyltriaseB27-diphonylßulfoa la-glycolBäuro, eowie deren Salsa alt physiologisch liehen Basen, gemüß Anspruch 1.
23. Vcirv/endijjag von Tumorbeiciimpf URg.

genä3 Anspruch 1 jsur
24* Verwendung von TriaaeMorivaten, gemäe Anspruch 1 nur

Bekämpfung des
25. Vorfahren zur Höre teilung neuer ¥ria»enderivato, dadurch gölconnaeichnet, daß man aromatioche Amine der allgemoinon Pomiol

.Lo. A ,1.1 652

- 34 -

109888/

BAD ORIGINAL

die Reete

R¹ biß R^ gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen künnen und für Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituiertο Alkyl-, Alkoxy-, llorcaptoalkyl-, SuIfoxyalkylodor SuIfonylalkylgruppe Btehen, v/eiterhin aber auch Hitro, Cyano, -0-(CH₂)_n COOY, -(CH₂)_n COOY, -0-(CH₂)_n COH (R* )₂, -(CH"₂)_n COH (R¹ )₂ bedeuten können, vioboi

Wasserstoff, Alkyl oder das Kation einer physiologisch

verträglichen Base bedeutet, %

η für eine ganze Zahl von 0-5 steht und .

R¹ einen aliphatischen Rest bedeutet, die Reste

R bis R-* auch für eine Carbonoster-, Sulfonsäuren, SuIfontiäureestor-, SuIfonsäurecm!d- oder eine Acylgruppe otehen können und wobei

R auch eine in p-Stellung befindliche Amino-Gruppo sein kann und

X für eino direkte C-C-Bindung, CO, Schwefel, Sauerstoff, SuIfoxyd, Sulfonyl, Azo, eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, Äthylen-, A'thangruppicrung oder den Acetylenresli steht, "

in wäßsrigeaurer Lösung diazotiert und mit einem sekundären Amin der ?ornol .,6

Jn.

worin ' ^^R^

R und R' für gleiche oder verschieden», gegebenenfalls eino Doppelbindung enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylrestö Btehen,

umsetzt. ^ '

Le A 11 652 - 35 -

109886/1917

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