WO2009004060A1

WO2009004060A1 - Neue triazenverbindungen zur behandlung von krebs

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Publication number: WO2009004060A1
Application number: PCT/EP2008/058600
Authority: WO
Inventors: Rudolf Reiter; Jochen Kalbe; Heinz Förster
Original assignee: Trin Pharma Gmbh
Priority date: 2007-07-04
Filing date: 2008-07-03
Publication date: 2009-01-08
Also published as: CA2691178A1; AU2008270269B2; BRPI0814614A2; KR20100031620A; EP2167459A1; TW200908986A; CN102424657A; US20120028927A1; CN101796020A; AU2008270269A1; JP2010531855A; AU2008270269A2; BRPI0823332A2; EA201000141A1; MX2010000223A; NZ582346A; US8426390B2; US20100234327A1; US8034797B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Triazenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung sowie die Verwendung davon zur Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen. Die neuen Triazenve rbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Triazenverbindungen durch verbesserte Wirksamkeit bei gleichzeitig verringerter Toxizität, d.h. durch geringere Nebenwirkungen aus.

Description

NEUE TRIAZENVERBiNDUNGEN ZUR BEHANDLUNG VON KREBS

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tπαzenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung sowie die Verwendung davon zur Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen Die neuen Tπazenverbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Tπazenverbindungen durch eine verbesserte therapeutische Breite, d h durch geringere Nebenwirkungen bei hoher Antitumorwirkung, aus

EINLEITUNG

Triazendeπvate wurden in den 70er Jahren ausführlich auf ihre cytostatische Wirksamkeit und die damit vorhandene Möglichkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen erforscht. Aufgrund ihrer starken Nebenwirkungen und Toxizitat dieser zu den Alkyherungsmitteln zahlenden Zytostatika sind sie aber nie zu einer breiteren Anwendung bei der Tumorbekampfung gekommen Eine Ausnahme stellt das Dacarbazin (DTIC) dar, das ein Prodrug von Monomethyl-tπazeno-imidazol-carboxamid (MTIC) ist und hauptsächlich zur Bekämpfung von Melanomen eingesetzt wird (Montgomery JA ( 1 976) Cancer Treat Rep 60, 205-21 1 ) .

Wegen der Lichtempfindhchkeit von Dacarbazin und insbesondere seinen Nebenwirkungen, bei denen Übelkeit, Erbrechen sowie Leuko- und Thrombopenie besonders hervorzuheben sind, wurde eine großen Anzahl von Arylalkyltπazenen mit dem Ziel potentere und besser vertraglichere Tπazene zu entwickeln, synthetisiert (Montgomery JA ( 1 976) Cancer treatment reports 60 1 25- 1 34, Spassova MK and Golovinsky EV ( 1 985) Pharmac Ther 27 333- 352, Derry E V Wilman and Phyllis M Goddard, J Med Chem 1 980 23, 1 052- 1 024) Trotz dieser Anstrengungen sind bis heute Dacarbazin und Temozolomid (zur Behandlung von Glioblastomen) die einzigen Tπazene bzw Tπazen-Prodrug in der klinischen Anwendung geblieben

THOMAS A CONNORS, PHYLLIS M GODDARD, KANTI MERAI, WALTER C J ROSS und DERRY E V WILMAN, Biochemical Pharmacology, VoI 25 Pp 241 -246 Pergαmon Press 1 976 beschrieben die strukturellen Erfordernisse für eine Antitumorwirkung Wenn die Tπαzen-trαgende Gruppe ein Imidαzolrest ist, sind die Verbindungen instabil und zerfallen spontan Bei Ersatz des Imidazolrestes durch andere und insbesondere Aromaten tragenden Gruppen steigt die Stabilität der Tπazene ohne ihre Aktivität zu anaern Versuche, durch Struktur-Wirkungsbeziehungen neue und therapeutisch wirksamere Tπazene für die Tumortherapie zu entwickeln, zeigten aber, dass Unterschiede in der Antitumorwirkung nicht mit den physikalisch-chemischen Eigenschaften von aromatischen Tπazen-Modellverbindungen korrelierten Erschwerend kam hinzu, dass in Abhängigkeit von Substituenten Alkylantien mit unterschiedlichen Eigenschaften gebildet werden Innerhalb der untersuchten Verbindungen wurde keine Verbesserung des therapeutischen Index gefunden

Ein Ansatz zur Überwindung der Vertraglichkeitsproblematik von ausgewählten Tπazenen wurde in DE 1 793 1 1 5 und DE 21 47 781 beschrieben, Durch die Einfuhrung von stark polaren funktionellen Gruppen konnte nicht nur die Wasserloslichkeit von Triazenderivaten sondern auch die rasche Ausscheidung der Substanzen stark verbessert werden . Die obengenannten typischen Nebenwirkungen, insbesondere die Suppression des blutbildenden Systems, konnten stark reduziert werden, Allerdings wurde dies durch eine starke metabolische Belastung der Ausscheidungsorgane Leber und Niere erkauft Aufgrund von Vertraglichkeitsproblemen bei Langzeitgabe war der vertragliche Dosisbereich limitierend, so dass das vielversprechende therapeutische Potential dieser Verbindungskiasse nicht umgesetzt werden konnte, Da solche Tπazeπe jedoch eine relativ hohe zytostatische Wirksamkeit besitzen, waren sie dennoch zur Bekämpfung von Tumoren interessant, vorausgesetzt, die genannten Nebenwirkungen ließen sich reduzieren oder gar eliminieren ,

Weitere, Tπazene betreffende Dokumente, welche der Vollständigkeit hier erwähnt werden, sind die Folgenden DE 1 768720, WO91 /1 7753 und WO2004/1 06258 Al (betreffen ebenfalls die Verwendung von Triazenderivaten zur Behandlung von Tumoren), EP-A-0627325 (betrifft die Verwendung von Tπazenen als Farbstoffe), EP-A-0037948 und EP-A-O 071 901 (betreffen Verfahren zur Herstellung Tπazenylverbindungen), sowie F Schmidt et ai , J Med Chem 1 994, 37, 381 2 381 8 (betrifft die antineoplastische Wirkung von Peptid-gebundenen 1 , 3-Dialkyl-3-acyltrιazenen)

AUFGABENSTELLUNG

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit dann, zytostatische Triazendeπvate mit verringerter Toxizitat bei verbesserter Wirksamkeit zu finden, um sie für die Therapie beim Menschen, insbesondere zur Therapie der Krebserkrankungen beim Menschen zugänglich zu machen

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder fanden neue Tπazenyl-Verbindungen mit hoher zytostatischer Aktivität, deren Toxizitat deutlich reduziert ist Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel ( 1 )

worin

R¹ und R² gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus. gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alkylaryl,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, und R¹⁰ gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus

Wasserstoff,

Halogen, Cyαno,

Nitro,

Cαrboxyl

Aminocαrbonyl,

Sulfonsαurerest (-SO₃H),

Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alkylaryl;

R^{1 1} gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl ist;

R¹² Wasserstoff ist und R^{1 3} gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder

Hydroxy ist, oder

R¹³ Wasserstoff ist und R^{1 2} gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder

Hydroxy ist, oder

R^{1 2} und R^{1 3} jeweils Alkyl sind, worin mindestens eine der Alkylgruppen mindestens einen Substituenten aufweist, oder

R^{1 2} und R^{1 3} zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, eine gesattigten oder ungesattigen, gegebenenfalls substituierten 5 bis 8-glιedrιgen Cyclus ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, und

X¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus einer Einfachbindung Carbonyi, Schwefel, Sauerstoff, Sulfoxy, Sulfonyl, Azo, und einem gegebenenfalls substituierten, gesattigten oder _ ^

ungesättigten αhphαtischen divαlenten Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffαtomen,

oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon

in der allgemeinen Formel ( 1 ) sind R¹ und R² gleich oder verschieden, und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, und gegebenenfalls substituiertem Alkylaryl

Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt im Rahmen der gesamten Erfindung, d.h. auch im Zusammenhang mit den übrigen Substituentengruppen (wobei wo angegeben, wie im Falle von R¹² und R¹³, weitere Möglichkeiten eingeschlossen sein können), bevorzugt ein Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches mit Cycloalkyl substituiert ist, die gegebenenfalls jeweils bevorzugt 1 bis 3 Substituenten tragen können, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus. Hydroxy, Halogen und Cyano Dabei schließt Halogen hier und im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt Fluor oder Chlor, ein Des weiteren können ein oder mehrere, bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch heteroanaloge Gruppen, die Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, ersetzt sein Dies bedeutet insbesondere, dass beispielsweise eine oder mehrere Methylengruppen in den Alkylresten durch NH, O oder S ersetzt sein können

Beispiele von Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein eine Meτhylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine ι-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine ι-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe eine t- Butylgruppe eine n-Pentylgruppe, eine ι-Pentylgruppe, eine sec- Pentylgruppe, eine f-Pentylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine n- Hexylgruppe, eine 1 -Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3- Methylpentylgruppe, eine 4-Methylpentylgruppe, eine 1 -Ethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 3-Ethylbuty!gruppe, eine ι 1 - Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dιmethylbutylgruppe, eine 3, 3- Dimethylbutylgruppe, eine 1 -Ethyl- 1 -mefhylpropylgruppe, eine n- Heptylgruppe, eine 1 -Methylhexylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 3- Methylhexylgruppe, eine 4-Methylhexy!gruppe, eine 5-Methylhexylgruppe, eine 1 -Ethylpentylgruppe, eine 2-Ethylpentyigruppe, eine 3- Ethylpentylgruppe, eine 4-Ethylpentylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylpentylgruppe, eine 2,2-Dιmethylpentylgruppe, eine 3,3-Dιmethy!pentylgruppe, eine 4,4- Dimethylpentylgruppe, eine 1 -Propylbutylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine 1 -Methylheptylgruppe, eine 2-Methy!heptylgruppe, eine 3-

Methylheptylgruppe, eine 4-Methylheptylgruppe, eine 5-Methylheptylgruppe, eine 6-Methylheptyigruppe, eine 1 -Ethylhexylgruppe, eine 2- Ethylhexylgruppe, eine 3-Ethylhexylgruppe, eine 4-Ethylhexylgruppe, eine 5- Ethylhexylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylhexylgruppe, eine 2, 2-

Dimethylhexylgruppe, eine 3,3-Dιmethylhexylgruppe, eine 4,4- Dimethylhexylgruppe, eine 5,5-Dιmethylhexylgruppe, eine 1 - Propylpentylgruppe, eine 2-Propylpentylgruppe, usw Bevorzugt sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffαtomen, insbesondere Methyl, Ethyl und n-Propyl Am meisten bevorzugt ist Methyl

Beispiele von Alkylgruppen, die durch Austausch mit einer oder mehreren heteroanalogen Gruppe, wie -O-, -S- oder -NH- hervorgehen sind bevorzugt solche, in denen eine oder mehrere Methylengruppe durch -O- unter Bildung einer Ethergruppe ersetzt sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethylen usw Erfindungsgemaß sind auch Polyethergruppen von der Definition von Alkyl umfasst

Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen bevorzugt ein eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe usw ein Bevorzugt sind eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe Heterocychsche Alkylreste die durch Austausch von Methylen durch Heteroanaloge Gruppen aus Cycloalkyi gebildet werden, sind beispielsweise 5- oder 6-glιedπge heterocyclische Reste, wie Tetrαhydrofuryl, Pyrrolidmyl, Piperidmyl oder Tetrαhydropyrαπyl, welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc

Insbesondere schließen Beispiele eines mit Halogen substituierten linearen oder verzweigten Alkylrestes mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Tπfluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tπchlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine Dibrommethylgruppe, eine Tπbrommethylgruppe, eine 1 -Fluorethylgruppe, eine 1 -Chlorethylgruppe, eine 1 -Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-Chlorethylgruppe, eine 2-Bromethylgruppe, eine 1 , 2- Difluorethylgruppe, eine 1 , 2-Dιchlorethylgruppe, eine 1 , 2- Dibromethylgruppe, eine 2,2,2-Trιfluorethylgruppe, eine

Heptafluorethylgruppe, eine 1 -Fluorpropylgruppe, eine 1 -Chlorpropylgruppe, eine 1 -Brompropylgruppe, eine 2-Fluorpropylgruppe, eine 2- Chlorpropylgruppe, eine 2-Brompropylgruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 3-Brompropylgruppe, eine 1 , 2- Difluorpropylgruppe, eine 1 ,2-Dιchlorpropylgruppe, eine 1 , 2- Dibrompropylgruppe, eine 2,3-Dιfluorpropylgruppe, eine 2,3- Dichlorpropylgruppe, eine 2, 3-Dιbrompropylgruppe, eine 3,3, 3- Tπfluorpropylgruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe, eine 2- Fluorbutylgruppe, eine 2-Ch!orbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine 4- Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4, 4,4-Trιfluoιbutylgruppe, eine 2, 2, 3,3,4,4,4-Heptafluorbutyigruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Fluorpentylgruppe, eine 2-Chlorpentylgruppe, eine 2-Brompentylgruppe, eine 5-Fluorpentylgruppe, eine 5- Chlorpentylgruppe, eine 5~Brompentylgruppe, eine Perfluorpentylgruppe, eine 2-Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexylgruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6 Fluorhexylgruppe, eine 6-Chlorhexylgruppe, eine 6-Bromhexylgruppe eine Perfluorhexylgruppe, eine 2-Fluorheptylgruppe, eine 2- Chlorheptylgruppe, eine 2-Bromheptylgruppe, eine 7-Fluorheptylgruppe, eine 7-Chlorheotylgruppe, eine 7-Bromheptylgruppe, eine Perfluorheptylgruppe, usw . Q _

Beispiele eines mit Hydroxy substituierten Alkyirestes schließen die oben genanten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Hydroxylreste aufweisen, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl etc

Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein ¹

Geradketiiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy Beispiele schließen ist ein Vinyl, 1 -Methylvinyl, AIIyI, 1 - Butenyl, Isopropenyl , Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl Bevorzugt sind Vinyl oder AIIyI

Gegebenenfalls substituiertes Aryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein

Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten nicht mitgezahlt sind) und 5- bis 1 0- gliedπge aromatische heterocyclische Reste mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O, N, welche mono- oder bicyclisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Alkyl, Acyl und Alkoxy substituiert sein können. Dabei kann bezuglich der Definition von Alkyl und Halogen auf die vorstehenden Definitionen bzw Beispiele verwiesen werden.

Alkoxy als Substituent von Aryl schließt hier und im folgenden beispielsweise ein Em vorstehend genannter Alkylrest, der über ein Sauerstoffatom an Aryl gebunden ist, wie ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine ι-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine ι- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n- Pentyloxygruppe, eine ι-Pentyloxygruppe, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t- Pentyloxygruppe, eine 2-Methylbutoxygrupe, eine n-Hexyloxygruppe, eine ι- Hexyloxygruppe, eine t-Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2- Methylpentyloxygruppe, eine 3-Methylpentyloxygruppe, eine 1 - Ethylbutyloxygruppe, eine 2-Efhylbutyloxygruppe, eine 1 , 1 -

Dimethylbutyloxygruppe, eine 2,2-Dιmethylbutyloxygruppe, eine 3,3- Dimethylbutyloxygruppe, eine 1 -Ethyl- 1 -methylpropyloxygruppe, usw ein Bevorzugt sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygi uppe, eine ι- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, usw Acyl als Substituent von Aryl schließt hier und im folgenden ein aiiphatisches Acyl, aromatisches Acy¹, wie C l bis Co Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Prop'onyl Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw sowie C6 bis C l O Aroyl, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, usw

Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen schließen beispielweise ein Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, die gegebenenfalls substituiert sein können Bevorzugt ist Phenyl.

Heteroaromatische Reste schließen beispielsweise ein¹ Pyπdyl, Pyπdyl-N-oxid, Pyπmidyi, Pyπdazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Iπdohzinyl, Indolyl, Benzo[b]thιenyl, Benzo[b]furyl, indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyπdinyl, Chinazolmyl 5- oder ό-glιedrιge aromatische Heterocyclen wie z B Pyπdyl, Pyπdyl-N-oxid, Pyπmidyl, Pyπdazinyl, Furyl und Thienyl sind bevorzugt

Gegebenenfalls substituiertes Alkylaryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:

Geradkettiges oder verzweιgτes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben, welches mit Aryl, wie oben beschrieben, substituiert ist Bevorzugtes Arylakyl ist Benzyl

Besonders bevorzugt sind R¹ und R² jeweils Alkyl, und sind bevorzugt gleich (bevorzugt) oder verschieden und jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei lineares Alkyl bevorzugt ist Bevorzugt sind R¹ und R² Methyl oder Ethyl Am meisten bevorzugt sind R¹ und R² Methyl

in der allgemeinen Formel ( 1 ) sind R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R^{1 0} gleich oder verschieden und werden jeweils ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus

Wasserstoff,

Halogen,

Cyaπo,

Nitro,

Carboxyl,

Aminocarbonyl,

Sulfonsaure (-SO₃H),

Ammosulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Aikyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alkylaryl

Hinsichtlich der Definition besagter Substituenten sowie deren bevorzugter Bedeutungen kann auf die vorstehend zu den entsprechenden Substituenten gemachten Ausfuhrungen im Zusammenhang mit der Definition von R¹ und R² verwiesen werden Zusätzlich stellt Aminocarbonyl im Rahmen der gesamten Erfindung bevorzugt Carbamoyl (H₂NCO-) oder Mono- oder Diaikylammocarbonyl (H(Alkyl)NCO- oder (Alkyl)₂NCO-) dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl auf die oben stehenden Erläuterungen verwiesen werden kann und auch gegebenenfalls substituiertes Alkyl einschließt Des weiteren stellt Ammosulfonyl im Rahmen der gesamten Erfindung insbesondere Sulfamoyl (H₂N-SO₂-) oder Mono- oder Dialkylaminosulfonyl (Alkyl)₂N-SO₂ dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl auf die oben stehenden Erläuterungen verwiesen werden kann und auch gegebenenfalls substituiertes Alkyl einschließt Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy schließt oben erwähntes als Substituent von Aryl exemplifiziertes Alkoxy ein, welches gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy und Cyano

Bevorzugt werden R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, und R¹⁰ ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen,

Cyano,

Nitro,

Carboxyl,

Aminocarbonyl,

Sulfonsaure (-SO₃H),

Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, und gegebenenfalls substituiertem Alkoxy

Bevorzugter werden R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, und R¹⁰ ausgewählt aus¹ Wasserstoff, Halogen, und gegebenenfalls substituiertem Alkoxy

Bevorzugt stellen wenigstens 6, bevorzugter wenigstens 7 der Reste R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoff dar. Am meisten bevorzugt stellen alle Reste R³, R⁴, R^ö, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R ° Wasserstoff dar.

R^{1 1} ist in der allgemeinen Formel ( 1 ) gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl Gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl ist bevorzugt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 7 bevorzugt 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, 1 , 2-Ethandιyl, Ethan- 1 , 1 -diyl, 1 , 3-Propylen, Propan- 1 , 1 -diyl, Propan- 1 , 2-dιyl, Propan-2, 2-dιyl, 1 ,4-Butylen, Butan- 1 ,2-dιyl, Butan- 1 ,3-dιyl, Butan-2, 3-dιyl, Pentan- 1 , 5-dιyl, Pentan-2,4-dιyl, 3-Methyl-pentan-2,4-dιyl und Hexan- 1 6- diyl Einen bevorzugten, substituierten Alkandiyl-Rest stellt ein hydroxysubstituierter Aikandiylrest dar Gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl ist bevorzugt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkendiylrest mit 2 bis 7 bevorzugter 2 bis 6, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Ethen-1 ,1-dιyl, Ethen-1 ,2-dιyl, Propen-1 ,1 -diyl, Propeπ-1 ,2-dιyl, Propen-1 ,3-dιyl, But-1 -en-i ,4 diyl, But 1-en- 1,3-dιyi, But-2-en-l,4-dιyl, Buta-1 ,3-dιen-l ,4-dιyl, Pent-2-en-l ,5-dιyl, Hex-3- en-l,6-dιyl und Hexa-2,4-dιen-l ,6-dιyl.

R¹¹ ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt Alkandiyl, bevorzugter Alkandiyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter ist 1 ,2-Ethandιyl (-CH₂CH₂-) oder 1 ,3-Propandιyl (-CH₂CH₂CH₂-) Am meisten bevorzugt ist R¹¹ 1 ,2-Ethandιyl (-CH₂CH₂-)

In der allgemeinen Formel (1) wird X¹ aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus einer Einfachbindung

Carbonyl (-CO-),

Schwefel (-S-),

Sauerstoff (-O-),

Sulfoxy (-SO-),

Sulfonyl (-SO₂-),

Azo (-N = N-), und einem gegebenenfalls substituierten, gesattigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

Ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder ungesättigter ahphatischer Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für X¹ schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl, wie oben definiert, gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl, wie oben definiert, und Alkindiyl ein Bevorzugt ist X¹ Alkandiyl, Alkendiyl oder Alkindiyl mit bis zu 4, mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylen (-CH₂-), welcher gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann (wie zum Beispiel -CH(OH)-).

Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in denen X¹ Carbonyl (-CO-) ist

Die Gruppen R¹² und R¹³ in der allgemeinen Formel (1) werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung unter den folgenden Alternativen ausgewählt

1 ) R ^{1 ?} ist Wasserstoff und R^{1 3} ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl, oder

R^{1 3} ist Wasserstoff und R^{1 2} ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl

Die unter 1 ) genannten Alternativen sind an sich äquivalent Sie entsprechen dem Fall, worin ein Substituent von R¹² oder R¹³ Wasserstoff und der jeweils andere Substituent gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl ist

2) R^{1 2} und R^{1 3} sind jeweils Alkyl, worin mindestens eine der Alkylgruppen mindestens einen Substituenten aufweist, R^{1 2} und R^{1 3} also substituiertes Alkyl sind, oder

3) R^{1 2} und R^{1 3} bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen gesattigten oder ungesattigen, gegebenenfalls substituierten 5 bis 8-glιedrιgen Cyclus aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann

Alternative 1 ) :

Vorstehend genannte Alternative 1 ) ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine bevorzugte Alternative Noch bevorzugter ist im Rahmen dieser Alternative¹

R^{1 2} Wasserstoff, und R^{1 3} ist substituiertes Alkyl, oder R^{1 3} Wasserstoff, und R^{1 2} ist substituiertes Alkyl

Alkyl schließt dabei geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlensfoffatomen, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches mit Cycloalkyl substituiert ist, ein Hinsichtlich möglicher Beispiele von Alkyl kann auf die oben f ür R¹ und R² genannten Beispiele verwiesen werden Besonders bevorzugt ist Alkyl hier eine C l bis Co, bevorzugt C l bis C5 Alkylgruppe, welche verzweigt oder geradkettig sein kann, wie insbesondere Methyl Ethyl, Propyl, 2-Methylpropαn, Butyl wie n-Butyi, 2-Methylbutyl 3- Methyibutyl, Peπtyl, wie π-Pentyi, oder n-Hexyl Besagte Alkylgruppen sind dabei mit mindestens einem Substituenten substituiert Bevorzugte Substituenten an Alkyl sind polare funktionelle Gruppen, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten, welche bevorzugt ausgewählt werden aus N, O, S, Halogen, wie Cl, F, Br und I Substituenten an Alkyl schließen in der Definition von R¹² und R¹³ insbesondere ein

Eine Gruppe der Formel

_- .y2„ _R ¹⁴ ist, worin

X² ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus

Carbonyl,

Sulfoxv, und

Sulfonyl, und R^{1 4} ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus

Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Ammo, und gegebenenfalls substituiertem Alkoxy

Bevorzugt ist X² dabei Carbonyl und R^{1 4} ist Hydroxy

Wenn R^{1 4} Hydroxy ist, ergibt sich dabei für die Substituentengruppe -X²R^{1 4} = Carboxy Wenn R^{1 4} gegebenenfalls substituiertes Ammo ist, ergibt sich dabei beispielsweise für die Substituentengruppe -X²R^{1 4} = -CONH₂ also Carbamoyl im Falle von R^{1 4} = Ammo, oder -X²R^{1 4} = Mono- oder Dialkylammocarbonyl im Falle R^{1 4} =- Alkylammo oder Dialkylamino Wenn R^{1 4} gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ist, ergibt sich dabei beispielsweise für die Substituentengruppe -X²R^{1 4} = Alkoxycarbonyl im Falle von R^{1 4} = Alkoxy, also eine Estergruppe Bevorzugt weisen Substituenten für Alkyl in der Definition von R^{1 2} und R^{1 3} mindestens eine Gruppe, bevorzugt eine oder zwei Gruppen der Formel -X²R^{1 4} auf

Weitere bevorzugte Substituenten an Alkyl in der Definition von R^{1 2} und R^{1 3} schließen neben der bevorzugt vorhandenen Gruppe -X²R^{1 4} folgende Substituenten ein

Guαnidmo,

Thiol (-SH),

Alkylthio, wie insbesondere Methylthio,

Amino (-NH₂)

Mono- oder Diαlkylαmmo,

Acylαmmo, worin Acy! insbesondere wie oben definiert ist, gesαttige, ungesättigte oder aromatische, mono- oder bicychsche, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, wie beispielsweise vorstehend eiwahnte gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Reste, bevorzugt imidazolyl, wie lmιdazol-5-yl, 1 H-Indolyl, wie 1 H-lndol-3-yi, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie oben beschrieben, insbesondere Phenyl, Hydroxyphenyl, wie 4-Hydroxyphenyl,

Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl,

Hydroxyl,

Alkoxy, wie vorstehend beschrieben.

Alkyl in der Definition von R^{1 2} und R^{1 3} weist bevorzugt ein oder zwei Substituenten auf, wovon bevorzugt mindestens ein Substituent die Gruppe -X²R¹⁴ darstellt

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorstehend erwähnten Alternative 1 ) ist

R^{1 2} Wasserstoff und R^{1 3} ein Rest A einer Verbindung der Formel H₂N-A oder

R^{l λ} Wasserstoff ist und R ² ein Rest A einer Verbindung der Formel

H₂N-A ist, worin

A ein Rest ist der sich formal durch Abspaltung einer Aminogruppe

(-NH₂) aus einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure, einem naturlichen oder synthetischen Aminosauredeπvat oder einer

Polyammosaure oder einem Polyaminosauredeπvat ableitet Zur Verαnschαuhchung

Ist die Aminosäure H₂N-A beispielsweise Glycin

, so ist A = R oder R^{1 3} ein Rest der Formel

Bevorzugter sind erfindungsgemαße Verbindungen, worin A der Rest ist, der sich formal durch Abspaltung der Aminogruppe aus einer Aminosäure oder einem Aminosauredeπvat ableitet (Zur Klarstellung Die formale Abspaltung der Aminogruppe aus einer Aminosäure meint nicht die Abspaltung einer Aminogruppe aus einer eventuell vorhandenen Amidgruppe (H₂N-CO-) sondern einer Aminogruppe, welche an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, dass ausser H oder C keine weiteren Substituenten tragt Also der entsprechende durch Abspaltung einer Aminogruppe aus Asparagin hervorgehende Rest R^{1 2} oder R¹³ wäre

(der Pfeil symbolisiert die Bindungsstelle) und mcM

COOH

O NH

² (der Pfeil symbolisiert die Bindungsstelle))

Noch bevorzugter geht der Rest A aus der Abspaltung einer H₂N-Gruppe aus der Gruppe der folgenden Aminosäuren hervor Alαnin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Ethyl, substituiert mit

Carboxy, ist,

Arginin (weniger bevorzugt), entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3}

Butyl, substituiert mit Carboxv und Guamdino, ist,

Asparagin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Ethyl, substituiert mit Aminocarbonyl (Carbamoyl) und Carboxy, ist,

Asparaginsaure, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Ethyl, substituiert mit zwei Carboxygruppen, ist,

Cystein (weniger bevorzugt), entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3}

Ethyl, substituiert mit Thio (-SH) und Carboxy, ist,

Glutamin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Propyl, substituiert mit Aminocarbonyl (Carbamoyl) und Carboxy, ist,

Glutaminsäure, entsprechend dem Fall , worin R^{1 2} oder R ^{l 3} Propyl, substituiert mit zwei Carboxygruppen, ist,

Glycin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Methyl, substituiert mit Carboxy, ist,

Histidin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Ethyl, substituiert mit Carboxy und Imidazolyl, ist,

Isoleucin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} 2-Methylbutyi, substituiert mit Carboxy, ist,

Leucin, entsprec hend dem Fall , worin R^{1 2} oder R^{1 3} 3-Methylbutyl, substituiert mit Carboxy, ist,

Lysin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} n-Pentyl, substituiert mit Carboxy und Amino, ist, wobei die Bindung über die zur

Carboxylgruppe nachbarstandige Aminogruppe

(Pfeil zeigt auf den Bindungsstrich bzw die

Bindungstelle) oder über die endstandige Aminogruppe erfolgen kann

(Pfeil zeigt auf den Bindungsstrich bzw die

Bindungstelle), die entsprechenden Verbindungen der Formel ( 1 ) also wie folgt aussehen . ]

bzw

analog für andere basische Aminosäuren mit mehr als einer

Aminogruppe),

Methionin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} n-Propyl, substituiert mit Carboxy und Methylthio, ist,

Phenylalanin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Ethyl , substituiert mit Carboxy und Phenyl, ist,

Senn, entsprechend dem Fall , worin R^{1 2} oder R^{1 3} Ethyl, substituiert mit

Carboxy und Hydroxy, ist, Threonin, entsprechend dem Fall, worin R¹² oder R¹³ n-Propyl, substituiert mit Carboxy und Hydroxy, ist

Tryptophan, entsprechend dem Fall, wenn R¹² oder R¹³ Ethyl, substituiert mit Carboxy und Indolyl, ist

Tyrosin, entsprechend dem Fall, worin R^{1 2} oder R^{1 3} Ethyl, substituiert mit

Carboxy und Hydroxyphenyi, ist, und

VaIm, entsprechend dem Fall, worin R¹² oder R¹³ 2-Methyipropyl ist, substituiert mit Carboxy, ist, oder Derivate, wie insbesondere Ester oder Amide davon, entsprechend dem Fall, worin R¹⁴ Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino ist, oder Derivate oder Polyamiπosauren davon, welche durch peptidische Verknüpfung mit einer oder mehreren weiteren Aminosäuren an die vorstehend oder nachstehend genannten Aminosäuren hervorgehen

Weitere Aminosäure-Verbindungen bzw Derivate davon, aus denen formal durch Abspaltung einer Ammogruppe ein Rest R^{1 2} oder R^{1 3} resultiert schließen ein Kreatin (weniger bevorzugt), Kreatinin, Tauπn, oder Derivate oder Polyaminosauren davon, welche durch peptidische Verknüpfung mit einer oder mehreren weiteren Aminosäuren an die vorstehend oder nachstehend genannten Aminosäuren hervorgehen. Weiterhin sind auch sogenannte Nicht-Proteinogene Aminosäuren eingeschlossen, wie zum Beispiel . 4-Amιnobuttersaure (GABA), L-Homoseπn (2-Amιno-4- hydroxybuttersaure), Ornithin (2,5-Dιamιnovalerιansaure), L-( + )-Cιtrullιn (N5- (Amιnocarbonyl)-L-ornιthιn), 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), ß-Aianιn (3- Aminopropionsaure), ß-Methylammo-Alanιn, D-VaIm, D-Alanιn, D- Glutammsaure und 2,6-Dιamιnopιmelιnsaure

Die Derivate der vorstehend genannten Aminosäure-Verbindungen H₂N-A sind insbesondere solche, die durch Austausch eines Wasserstoffatoms gegen eine Hydroxylfunktion hervorgegangen sind

Sehr bevorzugt sind erfindungsgemaße Verbindungen, worin der Rest A sich formal durch Abspaltung der H₂N-Gruppe aus der Gruppe der Aminosäuren Glycin und dessen Derivate und Histidin und dessen Derivaten ableitet Am meisten bevorzugt sind erfmdungsgemαße Verbindungen, worin der Rest A sich durch Abspaltung der H₂N-Gruppe aus der Gruppe der folgenden Aminosäuren oder Aminosauredeπvate ableitet: Glycin ,

entsprechend R^{1 2} oder R^{1 3} =

Glycinamid : (2-Amino-acetamid), entsprechend R^{1 2} oder R^{1 3} =

Glycinethylester:

(Amino-essigsaureethylester), entsprechend R^{1 2} oder R^{1 3}

Histidin.

entsprec hend R oder R ^{1 3} =

oder das Hislidinamid

(2-Amιno-3-( l H-ιmιdazol-4-yl)-propιonamιd), entsprechend R ^{1 2} oder R ^{1 3} =

Mit Ausnahme des Glycins weisen alle Aminosäuren asymmetrische Kohlenstoftatome auf Die erfmdungsgemaßen Verbindungen, in denen R¹² oder R¹³ ein Rest A ist, welcher formal durch Abspaltung einer Aminogruppe aus einer natürlichen Aminosäure hervorgeht, weist daher die natürliche Konfiguration (L-Konfιguratιon) der Aminosäure auf Dies gilt auch für die Verbindungen, die sich formal durch Abspaltung einer Aminogruppe aus einem Aminosauredeπvat, einer Polyaminosauren und Polyaminosauredeπvaten Erfindungsgemaß ist jedoch auch der FaN eingeschlossen, in denen die Aminosäuren die nicht natürliche D- Konfiguration, wie D-Alanιn, D-Glutamιnsaure etc aufweisen

Erfmdungsgemaß sind die Verbindungen worin die Aminosäuren H₂N-A die L- Konfiguration aufweisen, bzw worin R^{1 ?} oder R^{1 3} den Rest A einer solchen Aminosäure darstellen, und solche Verbindungen bevorzugt, worin sich die zugrundeliegenden Aminosauredeπvate, die Polyammosauren und die Polyaminosauredeπvate von Aminosäuren H₂N-A ableiten, die die L- Konfiguration aufweisen

Im Hinblick auf ihre bessere Wasserloshchkeit sind des weiteren Verbindungen bevorzugt, bei denen der Rest R^{1 2} oder R^{1 3} formal durch Abspaltung einer N H₂-Gruppe aus einer sauren Ami nosäure mit mindestens zwei Carboxylgruppen wie Asparagmsaure, Glutaminsäure hervorgeht Auch die Verwendung von Hydroxyl-gruppen-enthaltenden Aminosäuren wie beispielsweise Threonin kann unter diesem Aspekt bevorzugt sein

Alternative 2

In vorstehend erwähnter Alternative 2), worin R^{1 2} und R^{1 3} jeweils Alkyl sind, worin mindestens eine der Alkylgruppen mindestens einen, bevorzugt ein oder zwei Substituenten aufweist, kann hinsichtlich der Definitionen bzw Beispiele für Alkyl zu den oben für R¹ oder R² oder für R^{1 2} und R^{1 3} in Alternative 1 ) angegebenen verwiesen werden Substituenten an Alkyl schließen somit für „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" in der Definition von R¹ und R² gegebene Beispiel ein, wie Hydroxy, Halogen und Cyano Zusätzlich schließen mögliche Substituenten von Alkyl in der Alternative 2) auch die für R^{1 2} und R^{1 3} in vorstehend beschriebener Alternative 1 ) gegebenen Beispiele ein, wie

Guanidmo,

Thiol (-SH) ,

Alkylthio, wie insbesondere Mefhylthio,

Amino (-N H₂)

Mono- oder Dialkylamino,

Acylami no, wori n Acyl insbesondere wie oben definiert ist, gesαttige, ungesättigte oder aromatische, mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, wie beispielsweise vorstehend erwähnte gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Reste, bevorzugt imidazolyl, wie lmιdazol-5-yl, 1 H-Indolyl, wie I H lndol-3-yl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie oben beschrieben, insbesondere Phenyl, Hydroxyphenyl, wie 4-Hydrox/phenyl,

Alkoxypheπyl, wie Methoxyphenyl,

Hydroxy,

Alkoxy, wie vorstehend beschrieben, und eine Gruppe der Formel :

2 ,-, 14

— X— R , worin X V²2 un _^d,~ι R n ¹i ⁴4 wie oben definiert sind, sowie insbesondere die Reste, welche formal aus der Abspaltung der NH₂- Gruppe aus den Aminosäuren NH₂-A resultieren

Alternative 31

In vorstehend erwähnter Alternative 3), worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesattigten oder ungesattigen, gegebenenfalls substituierten 5 bis 8-glιedrιgen Cyclus ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, schließen mögliche Ringsysteme, die aus R^{1 2} und R¹³ und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bestehen, bevorzugt 5- oder 6- gliedπge, gegebenenfalls substituierte Ringe ein, wie Pιperιdιn- 1 -yl, Morpholιn-4-yl, rhιomorpholιn-4-yl, Pyrrolidin- ! -yl, Oxazolιdιn-3-yl, Thiazolidin- 3-yl, 2-Carboxyl-pyrrolιdιn- l -yl (Prolyl), 3- oder 4-Hydoxy-carboxyl-pyrrolιdιn- l - yl (3- oder 4-Hydroxy-prolyl) etc. Besonders bevorzugt sind hier Prolyl bzw Hydroxy-prolyl

Erfindungsgemaß besonders bevorzugte Tπazenverbindungen sind solche, worin R¹ und R² jeweils Alkyl, bevorzugt Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl sind

Erfindungsgemaß besonders bevorzugte Tπazenverbindungen sind solche, worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R^{1 0} jeweils Wasserstoff sind Erfindungsgemαß besonders bevorzugte Triαzenverbmdungen sind solche, worin X¹ Cαrbonyl ist

Erfindungsgemαß besonders bevorzugte Tπαzenverbindungen sind solche, worin R^{1 1} Alkαndiyi, bevorzugt lineares Alkandiyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methylen (-CH₂-) oder Ethan- 1 , 2- diyl ist.

Erfmdungsgemaß besonders bevorzugte Triazenverbindungen sind solche, worin die Reste

X¹ und der Rest

am Phenylenrest para zueinander stehen .

X¹ und der Rest

am Phenylenrest para zueinander stehen.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemaß Verbindungen der Formel (2) :

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemaß Verbindungen der Formeln oder (2), worin R¹ und R² jeweils Aikyl sind,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils Wasserstoff sind,

R^{1 1} Alkandiyl ist,

R¹² Wasserstoff ist und R^{1 3} ein Rest A einer Verbindung der Formel H₂N-A oder

R¹³ Wasserstoff ist und R' ² ein Rest A einer Verbindung der Formel H₂N

A ist, worin

A ein Rest ist der sich durch Abspaltung der Aminogruppe (-NH₂) aus einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure, einem natürlichen oder synthetischen Aminosauredeπvat oder einer Polyaminosaure oder einem Polyaminosaurederivat ableitet, und

X¹ Carbonyl (-CO-) ist.

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus¹

(Beispiel 1

(Beispiel 5)

^'

(Beispiel 6)

(Beispiel 3)

^'

oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon .

Des weiteren zahlen die folgenden Verbindungen

(freie Saure von

Beispiel 9),

(freie Saure von Beispiel 7) und 9R -

(Beispiel 8)

und deren pharmazeutisch vertragliche Salze zu den bevorzugten Verbindungen

(In diesen Strukturformeln bedeutet dabei beispielsweise ein Struktureiement

der Formel

eine Dimethylammogruppe, d h die Methylgruppen sind durch einfache Striche dargestellt, eine Schreibweise, die dem Fachmann

gut bekannt ist Analog stellt

eine verkürzte Schreibweise eines

Methylenrestes (-CH₂-) dar)

Erfindungsgemaß sind weiterhin Verbindungen der Formel ( 1 ) bevorzugt, worin

R^{1 2} Wasserstoff ist und R¹³ substituiertes Alkyl ist, oder R¹³ Wasserstoff ist und R¹² substituiertes Alky! ist, worin

substituiertes Alkyl eine Alkylgruppe ist, welche mindestens einen Sulfonsaurerest, Sulfonsaureesterrest oder einen Sulfonamidorest aufweist Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Verbindungen in denen substituiertes Alkyl in der Definition von R¹² oder R^{1 3} ein Rest der Forme!

H,

.SO₃H

H 2 ist, welcher sich aus Tauπn (2-Amιnoethansulfonsaure) ableitet Erfindungsgemαße Tπαzen-Verbindungen, die basische Gruppen enthalten, können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Sauren angewendet werden, wie z B Salze mit Mineralsauren, Carbonsauren und Sulfonsauren, wie zum Beispiel mit Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, lodwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Weinsaure, Methansulfonsaure, Hydroxyethansulfonsaure, Acetursaure (Acetylglycin), Maleinsäure, Propionsäure, Fumarsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Trifluoressigsaure, Naphthalindisulfonsaure- 1 ,5, Sahcylsaure, Benzoesäure, Milchsaure, Apfelsaure, 3-Hydroxy-2-naphthoesaure-2, Zitronensäure oder Essigsaure,

Erfindungsgemaße Triazen-Verbinduπgen, die saure Gruppen enthalten, können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen angewendet werden, wie z.B, Salze mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, wie NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₇ etc , Aminverbindungen, wie Ethylamin, Diethylamin, Tπethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Methylgiucamin, Dicyclohexylamin, Dimethylammoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N~Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N- Methylpiperidin 2-Amino-2-methyl-propanoi-(l ), 2-Amino-2-methyl- propandiol-( l , 3) , 2-Amιno-2-hydroxyl-methyl-propandiol-( l ,3) (TRIS) etc.

Die Wasserloslichkeit bzw. die Loslichkeit in physiologischer Kochsalzlosung und damit gegebenenfalls auch die Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen kann durch Salzbildung generell, speziell auch durch die Wahl des Gegenions signifikant beeinflusst werden, So weist etwa das Natriumsalz der Verbindung

(Beispiel 4α) eine Loshchkeit in Wasser bei 25° C von etwa 4 g/L auf, wohingegen das TRIS Salz eine Loshchkeit in Wasser bei 25° C von etwa 250 g/L aufweist

Die Wasserloshchkeit bzw die Loshchkeit in physiologischer Kochsalzlosung und damit gegebenenfalls auch die Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen hangt aber unter Umstanden auch von der Grundstruktur der Verbindungen selbst signifikant ab So besitzt zum Beispiel die Verbindung von Beispiel 2 a) überraschend eine sehr gute Wasserloshchkeit von 500 g/L bei Raumtemperatur (25°C), welche sehr viel hoher ist als die der Verbindung von Beispiel 4a) (4g/L), obwohl sie eine Methylengruppe mehr aufweist

Eine hohe Wasserloshchkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen ist nicht unbedingt entscheidend, da in der Blutbahn wahrscheinlich ohnehin der überwiegende Anteil der Substanz proteingebunden vorliegt Von Bedeutung ist im allgemeinen eher, dass die Substanzen als Substrat für ein körpereigenes Transportsystem erkannt werden Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind dabei vermutlich insbesondere die sogenannten OATs (organic anion transporters) und OATPs (organic anion transporter proteins) von Bedeutung Diese haben aber keine 1 00% Spezifität für Anionen Beispiel hierfür ist das Digitoxin Ebenso können auch Peptidtransporter als relevante Aufnahme- und Ausscheidungsmechanismen die den Aminosäure bzw Aminosaureamid-Rest erkennen, diskutiert werden

Die Verwendung von 2-Amιno-2-hydroxyl-methyl-propandιol ( 1 ,3) (TRIS)- und Natnum-Salzen ist vor dem Hintergrund der Erhöhung der Wasserloshchkeit der erfindungsgemaßen Vernindungen bevorzugt

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur bei Vorliegen asymmetrischer Kohlenstoffatome in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen Die enantiomerenreinen Formen können gegebenenfalls durch übliche Verfahren der optischen Auflosung wie durch fraktionierte Kristallisation von Diastereomeren daraus durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen erhalten werden Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung sämtlicher tautomerer Formen

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1 ), welches den Schritt umfasst

Umsetzung einer Verbindung der Formel (3)

ode^r einem Salz, wie insbesondere das Natrium- Kahum oder Cσlciumsalz davon, mit einer Verbindung der Formel (4)

worin R¹ bis R^{1 3} und X wie oben definiert sind

Die Herstellung der Tπazenverbindungen (3) kann dabei analog der in DE 1 7931 1 5 Al beschriebenen Herstellweise durch Diazotierung der zugrundeliegenden Aminoverbindung erhalten werden, welche wiederum durch Reduktion aus der entsprechenden Nitroverbindung erhalten wird Folgendes Schema erläutert das Herstellverfahren am Beispiel der {2-[4-(4- [( I E)-3 3-Dιmethyl 1 -trιazenyl]-benzoyl)-phenoxy]-propιonylamιno}essιgsaure

Step 1

Die gezeigten Schritte stellen an sich bekannte Reaktionstypen (Friedeis Grafts Acyiierung, Hydrierung bzw, Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung, Amidierung und Verseifung) dar, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden können , Durch Umsetzen mit einer pharmazeutische verträglichen Base erhält man das entsprechende Salz. Ansteile des Methylglycinats können auch andere Aminoverbindungen der Formel :

insbesondere auch andere Aminosäuren bzw Derivate davon in Schritt 5 eingesetzt werden

Analog dem obigen Schema erhalt man

{2-[4-(4-[( l E)-3, 3-DιmethyH -trιazenyl]-benzoyl)-phenoxy]- acetylamιno}essιgsaure und Salze davon ausgehend von Phenoxyessigsaure, welche in Schritt 2 mit p Nitrobenzoylchloπd in einer Fπedels-Craft-Reaktion umgesetzt wird

Hinsichtlich der Stilbenderivate, in denen X¹ = -CH =^CH- ist, kann beispielsweise auf die WO2004/1 06358 verwiesen werden Die Herstellung weiterer Ausgangsverbindung ist in der bereits erwähnten DE 1 7931 1 5 Al , der DE 21 47781 Al sowie in der DE 1 768720 Al beschrieben

Hinsichtlich bevorzugter Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele verwiesen

Die Hydroxamsauredeπvate, in denen einer von R^{1 ?} bzw R¹³ Wasserstoff und der andere Hydroxyl ist können beispielsweise analog zur US 200701 35424 A (beispielweise Intermediat 24) durch Umsetzung der Saure

mit O-(Tetrαhydro-2H-pyrαn-2-yl)-hydroxylαmm zur Verbindung der Formel

umgesetzt werden, welche anschließend bespielsweise durch Umsetzung mit Tπfluoressigsaure in die entsprechende Hydroxamsaure umgewandelt werden kann

Einige der erfmdungsgemaß verwendeten Zwischenprodukte sind neu und tragen über die durch sie beigesteuerten Strukturelemente zu den Eigenschaften der Endprodukte bei Die Erfindung betrifft demnach auch neue Zwischenprodukte, wie insbesondere der Formel (3')

worin x von 2 bis 6, bevorzugt 2 ist, und deren Salze

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel ( 1 ) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel ( 1 ) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung von Krebserkrankungen

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung folgender Tumorarten verwendet werden Adenokarzinom, Aderhautmelanom, Akuter Leukämie, Akustikusneurinom, Ampullenkarzmom, Analkarzinom, Astrozytome, Basaliom, Bauchspeicheldrusenkrebs, Bindegewebstumor, Blasenkrebs, Bronchiaikarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Burkitt-Lymphom, Corpuskarzinom, CUP- Syndrom, Dickdarmkrebs, Dunndarmkrebs, Dunndarmtumore, Eierstockkrebs, Endornetriumkarzinom, Ependymom, Epithel-Krebsarten, Ewmg-Tumoren, Gastromtestinale Tumoren, Gallenblasenkrebs, Gallenkarzinome, Gebarmutterkrebs, Gebarmutterhalskrebs, Glioblastome, Gynäkologische Tumoren, Hals-, Nasen- und Ohrentumoren, Hamatologische Neoplasien, Haarzell-Leukamie, Harnrohrenkrebs, Haufkrebs, Hirntumoren (Gliome), Hirnmetastasen, Hodenkrebs, Hypophysentumor, Karzinoide, Kaposi-Sarkom, Kehlkopfkrebs, Keimzellentumor, Knochenkrebs, kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Tumore (Tumore des Hals- Nasen- und Ohrenbereichs), Kolonkarzinom, Kraniopharyngeome, Krebs im Mundbereich und auf der Lippe, Leberkrebs, Lebermetastasen, Leukämie, Lidtumor, Lungenkrebs, Lymphdrusenkrebs (Hodgkin/Non-Hodgkm), Lymphome, Magenkrebs, Malignes Melanom, malignes Neoplasma, Mahgnome des Magen-Darm-Traktes, Mammakarzinom, Mastdarmkrebs, Medulloblastome, Melanom, Meningeome, Merkelzell Karzinom, Morbus Hodgkin, Mycosis fungoides, Nasenkrebs, Neurinom, Neuroblastom, Nierenkrebs, Nierenzellkarzinome, Non-Hodgkm-Lymphome, Oligodendrogliom Ösophaguskarzinom, osteolytische Karzinome und osteoplastische Karzinome, Osteosarkom, Ovaπal-Karzinom, Paπkreaskarzmom, Peniskrebs, Plasmozytom, Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses, Prostatakrebs, Rαchenkrebs, Rektumkarzinom, Retinoblastom, Scheidenkrebs, Schilddrusenkarzinom, Schneeberger Krankheit, Speiserohrenkrebs, Spinaliom, T Zeil-Lymphom (Mycosis fungoides), Thymom, Tubenkarzinom, Tumoren des Auges, Urethrakrebs, Urologische Tumoren, Urothelkarzinom Vulvakrebs Warzenbeteiligung, Weichteiltumoren, Weichteilsarkom, Wilms Tumor, Zervixkarzinom und Zungenkrebs Ergänzend kann auch auf die Aufzahlung der Krebsarten beispielsweise in WO2007061 978 (Seite 1 6, Zeile 22 bis Seite 1 8, Zeile 2) oder in der US20071 35424A1 (Seite 9, linke Spalte, Abschnitt 1 22) verwiesen werden, welche zum Offenbarungsgehalt der vorliegenden Anmeldung zu rechnen sind Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in weiteren Indikationen verwendet werden, wie den in der US20071 35424A1 in den Abschnitten 1 23 bis 1 42 Genannten

Besonders bevorzugt werden die erfmdungsgemaßen Verbindungen zur Behandlung von Brustkrebs, Darmkrebs oder Melanomen eingesetzt

Besonders bevorzugt werden die erfmdungsgemaßen Verbindungen zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel ( 1 ) in Kombination mit mindestens einem weiteren Chemotherapeutika zur Behandlung von Krebs

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können demnach auch in Kombination mit weiteren in der Behandlung von Krebs bzw Tumoren bekannten Chemotherapeutika und/oder mit Arzneimitteln, die begleitend mit den Chemotherapeutika wahrend einer Chemotherapie verabreicht werden, verwendet werden Beispiele solcher in Kombination anwendbarer Chemotherapeutika und weiterer in der Chemotherapie eingesetzter Arzneimittel finden sich beispielsweise in der WO2007061 978 unter dem Stichwort „Combmation Therapy" (Seite 23, Zeile 1 bis Seite 30, Zeile 1 8) oder in der US20071 35424A1 (Abschnitte 1 53 bis 1 71 ), auf welche auch insoweit vollinhaltlich Bezug genommen wird Die vorhegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Formel ( 1 ) zusammen mit mindest einem pharmakologisch vertraglichen Trager, Hilf sstoff oder Losungsmittel Dabei handelt es sich um übliche pharmazeutische Trager, Hi If sstoff oder Losungsmittel Genannte pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise geeignet zur Inhalation oder zur intravenösen, intraperitonealen, intramuskulären, intravaginalen, intrabuccalen, perkutanen, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transdermalen, topikalen, intradermalen, intragasfralen oder intrakutanen Applikation und liegen beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistente Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen, subkutanen oder kutanen Verabreichung (insbesondere als Pflaster), Depotformulierung, Dragees, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositoπen, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformuherungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulver, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, Puder, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Losungen, Safte, Suspensionen, Emulsionen, Infusionslösungen oder Injektionslosungen etc vor.

Die erfmdungsgemaßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die verschiedene organische oder anorganische Trager- und/oder Hilfsmateπalien enthalten können, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Starke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyeϊhylenglykol, Saccharose, Starke), Desintegrationsmittel (wie STarke, hydrolysierte Starke, Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstarke, Natπumglycolstarke, Natπumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit bzw Schmiermittel (wie Mαgnesiumsteαrαt, Talk, Natπumlaurylsulfat), ein Geschmacksbildner (wie Citronensaure, Menthol, Glycin, Orangenpulver), Konservierungsmtitel (wie Natπumbenzoat, Natπumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensaure, Natπumcitrat, Essigsaure, und Multicarbonsauren aus der Titπplex Reihe wie z B, Diethylentπaminpentaessigsaure (DTPA), Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyviπylpyrrohdon, Aiuminiumstearat), Dispergiermittel, Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Losungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc .

Flussige Arzneimittelformulierungen, wie Losungen, Suspensionen und Gele enthalten üblicherweise einen flussigen Trager, wie Wasser und/oder pharmazeutisch vertragliche organische Losungsmittel, Weiterhin können derartige flussigen Formulierungen auch pH-eιnstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien, puffernde Agenzien, Konservierungsmittel, Netzmittel, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Farbemittel und/oder Aromastoffe enthalten, Die Zusammensetzungen können isotonisch sein, das heisst diese können den gleichen osmotischen Druck wie Blut haben Die Isotonie der Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Natriumchlorid oder anderer pharmazeutisch annehmbare Agenzien wie beispielsweise Dextrose, Maltose, Borsaure, Natπumtartrat, Propylenglykol oder andere anorganische oder organisch lösliche Substanzen eingestellt werden. Die Viskosität der flussigen Zusammensetzungen kann unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels, wie Methylcellulose eingestellt werden Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen beispielsweise Xanthan, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carbomer und dergleichen Die bevorzugte Konzentration des Verdickungsmittels wird von dem ausgewählten Agens abhangen Pharmazeutisch annehmbare Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Haltbarkeit der flussigen Zusammensetzung zu erhohen Benzylalkohol kann geeignet sein, obwohl eine Vielzahl von Konservierungsmitteln einschließlich beispielsweise Paraben, Thimerosal, Chlorbutanol oder Beπzalkoniumchloπd ebenfalls verwendet werden können , Als Stαbilisierungsmittel für die pharmazeutischen festen oder flussigen Formulierungen der erfindungsgemaßen Verbindungen, wie insbesondere der Verbindung von Beispiel 2a), erweist sich insbesondere die Diethylentπaminpentaessigsaure (DTPA)

Der Wirkstoff kann beispielsweise mit einer Einheitsdosis von 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg Korpergewicht beispielweise bis zu 1 bis 4 mal am Tag verabreicht werden Die Dosierung kann jedoch je nach Alter, Gewicht, Zustand des Patienten, Schwere der Erkrankung oder Art der Verabreichung erhöht oder herabgesetzt werden

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher veranschaulicht Die Beispiele stellen lediglich Exemplitizierungen dar, und der Facnmann ist in der Lage die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Verbindungen auszudehnen

BEISPIELE :

AUSGANGSPRÄPARATE : Präparat 1 .:

Die Herstellung der Ausgangsverbindung

erfolgt gemäß folgendem Reaktionsschema :

CICHoCHXl

Na₇S-H₉O

1. HClHoO

2.NaXOo

Na₂CO₃ H₂O HN(CH₃);,

Alle Ausgαngsprodukte sind gut bekannt und dokumentiert Die NMR-Spektren aller synthetisierten Produkte stimmen mit der Struktur uberein

Stufe

MG 301 . C 1 5H 1 1 NO6

0,5 Mol

Zu einer Suspension von 235g AICI₃ in 1 Liter Dichlorethan tropft man unter

Ruhren bei 0°-5°C 1 02 g p-Nitrobenzoylchlorid (0,55 Mol) gelost in 300 ml

Dichlorethan langsam hinzu In diese Losung tragt man bei 5°C 76 g

Phenoxyessigsaure portionsweise ein Dann wird 4 Std bei 1 O⁰C u 1 0 Std . bei Raumtemperatur nachgeruhrt

Aufarbeitung;

600 ml Dichlorethan werden abdestilliert 600 ml Ligroin hinzugefugt Die

Mischung wird dann auf 2 I Eis/Wasser gegossen , Die wassπge Phase wird abgetrennt und das ausgefallene kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute. 1 00 g, Fp. 1 86° C, weißes Produkt

Stufe Il

MG 27 1 ; C 1 5H 1 3NO4, Lit Houben Weyl 1 1 / 1 p. 41 7

0, 5 Mol

320 g I werden in 1 L iter Ethanol unter Ruhren am Ruckfluss gekocht Dazu tropft man vorsichtig eine Losung von 350 g Na₂S u 350 ml Wasser (stark exotherm, H₂S Absorption) Dann wird 2 Std am Ruckfluss gekocht Anschließend lαsst man die Reaktionsmischung ca 1 0 Std bei

Raumtemperatur stehen,

Aufarbeitung:

Der Alkohol wird abdestilhert u, der Ruckstand unter Ruhren mit 3 I heißem

Wasser extrahiert und heiß abgesaugt Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert u das ausfallende Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, nochmals abgesaugt u , getrocknet

Reinigung , Aus Ethanol

Ausbeute: 200 g = 74 %, schwach gelbes Produkt;

Fp: 1 72° C,

Stufe

MG; 349; C I 7H 1 6N3O4Nα

0, 1 Mol

Eine Losung von 6,9 g NaNO₂ in 20 ml Wasser wird unter Ruhren bei 0⁰C zu einer Losung aus 27, 1 g Il , 350 ml Wasser u, 1 0,4 g konz, HCl (37%ιg) getropft u. bei O⁰C noch 1 5 Min , gerührt,

Die erhaltene Diazoniumsalzlosung wird zu einer vorgelegten Losung aus 1 5 g Na₂CO₃ u , 1 0g einer 45%ιgen wassrigen Dimethylaminlosung und 50 ml

Wasser unfer Ruhren bei 0 - 5° C getropft.

Aufarbeitung:

Die Reaktionsmischung wird kalt gehalten, das ausgefallene Salz abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert,

Reinigung:

Umkπstallisation aus Wasser Loslichkeit: 1 g in 25 ml Wasser

Ausbeute: 1 0 g = 28 %, beige; Fp der Saure: 1 60° C. Die Saure wird durch

Losen des Salzes in Wasser und Ausfallung mit Essigsaure erhalten , PRÄPARAT 2 "

Die Herstellung der Phenoxypropionyl-Ausgαngsverbindung

^'

erfolgt wie im Schema im Beschreibungsteil dargestellt

Schritt 1 :

Folgende Mateπalen wurden in den angegebenen Mengen eingesetzt

Phenol und Ethylacrylat wurden in einem 5 L 3N Glaskolben, ausgestattet mit einem Thermoelement und einem obenhegenden Ruhrer, gegeben Triton B wurde hinzugegeben und unter Ruckfluss ( 1 20 ⁰C) für 48 Stunden erhitzt Das TLC ergab, dass eine kleine Menge des Phenols noch vorhanden war Die Reaktionszusammensetzung wurde wie folgt aufgearbeitet Ethylacrylat wurde entfernt, und der Rest wurde in Ethylacetat gelost, gewaschen mit aq NaOH ( 1 0 %) gefolgt von Wasser (3,0 I) und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Die getrocknete organische Schicht wurde zu einem Rest konzentriert Der Rest wurde in einem 1 0,0 L R B Glaskolben hineingelegt, conc HCl hinzugefugt und für 24 Stunden unter Ruckfluss erhitzt Das TLC wurde geprüft und die Reaktionszusammensetzung auf 25 ⁰C gekühlt Die Feststoffe wurden filtriert und mit Wasser (5 I) gut gewaschen Das Produkt wurde in einem Ofen im Vakuum bei 30 ⁰C über Nacht getrocknet

Ausbeute 450 g (27 % der Theorie) Reinheit (HPLC) ; 98,32 %,

(Alternativ kann das Produkt auch durch Verseifung des zugrundeliegenden Nitriis gemäß folgendem Schema hergestellt werden :

Schritt 2 :

Folgende Materialen wurden in den angegebenen Mengen eingesetzt:

In einem 3 I 4 N (Hals) Glaskolben wurden 4-Nitrobenzoesäure, Thionylchlorid und DMF gegeben und für 2 Stunden bei 78 ⁰C unter Rückfluss erhitzt. Das Ende der Reaktion wurde durch die Klarheit der Reaktionszusammensetzung überwacht. Es war eine kiare Lösung am Ende der Reaktion . Thionylchlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt, Dichlorethan ( 1 I) wurde hinzugefügt und verdampft, um 4-Nitrobenzoylchlorid als Feststoff zu erhalten . Der Feststoff wurde in Dichloroethan ( 1 I) aufgelöst. Dichlorethan ( 1 0 I) wurde in einen 20 I Glaskolben gegeben und auf 0° C gekühlt, Aluminiumchlorid wurde bei 0-5° C hinzugefügt, Dann wurde das oben zubereitete 4- Nitrobenzoylchiorid gelöst in Dichlorethan tropfenweise bei 0-5⁰C hinzugefügt, Phenoxypropionsäure wurde portionsweise zur

Reaktionszusammensetzung bei 0 , 5⁰C gegeben und über Nacht bei 25° C gerührt Das TLC wurde geprüft und die Reaktionszusammensetzung wurde in einer Mischung von Hexan (8 I) und Eiswasser (1 5 I) gequencht Die Zusammensetzung wurde gerührt und die Feststoffe wurden abfiltert Das Produkt wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet

Ausbeute 400 g (70% der Theorie) Reinheit 92 , 8 % bei HPL C

Schritt 3

Folgende Mateπalen wurden in den angegebenen Mengen eingesetzt

Das Produkt aus Schritt 2 wurde in Ethanol aufgenommen und auf 1 0 ⁰C abgekühlt Eine wassπge Losung des Natriumsulfids wurde tropfenweise bei 1 0- 1 5 ⁰C hinzugefugt und über Nacht bei 25 ⁰C gerührt Ethanol wurde entfernt und Wasser [A I) wurde unter reduziertem Druck hinzugefugt Essigsaure wurde hinzugefugt um den pH auf 6 einzustellen Der pH des F iltrats wurde mit Essigsaure auf 3 eingestellt und mit Ethylacetat (3 I) extrahiert Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem Rest konzentriert

Ausbeute 1 68 g Reinheit > 70% bei HPLC

Eine ähnliche Charge wurde mit 230 g des Produkt aus Schritt 2 hergestellt

Ausbeute 1 08 g

Reinheit 66, 1 % bei H LPC Die zwei obigen Chargen des Produkts wurden gemischt und aus Ethanol umkπstallisiert.

Kombinierte Ausbeute I T O g ( I 9,3 der Theorie) Reinheit. 95,6 % bei HPLC ,

Schritt 4:

Folgende Mateπalen wurden in den angegebenen Mengen eingesetzt

Gemischtes Produkt aus Schritt 3, Wasser (2 I) und conc HCl wurden auf 0 ⁰C abgekühlt. Natriumnitrit wurde in Wasser ( 1 50 ml) aufgelost, bei 0-5 ⁰C hinzugefugt and für 30 Minuten gerührt.

In einem anderen Glaskolben wurde Natπumcarbonat in Wasser (1 60 ml) aufgelost, Dimethylamin hinzugefugt und auf 0 ⁰C gekühlt. Das Natriumdiazonium-Salz wurde langsam zu der oben zubereiteten Losung bei 0-5 ⁰C hinzugefugt und für 1 Stunde gerührt. Das TLC wurde geprüft und die Reaktion wurde fertiggestellt Der pH der Reaktionszusammensetzung wurde mit Essigsaure auf 3 eingestellt, und es wurde extrahiert mit Ethylacetat ( 1 , 2 I) . Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml x 2) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert.

Ron-Ausbeute: 1 09.5 g Reinheit: 84, 7 % Das Roh-Produkt wurde durch Saulenchromatographie (20 % THF in Ethylacetat) aufbereitet

Ausbeute 85 g (64,6 der Theorie) Reinheit 93,3 % bei HPLC

Das Produkt von Präparat 2 besitzt einen Schmelzpunkt von 1 24 5 bis 1 25, 8°C

Abbildung 1 9 zeigt das 1 H-NMR-Spektrum der erhaltenen Verbindung

Beispiel 1 ;.

(Schritt 5 des obigen Schemas) :

Folgende Materialen wurden in den angegebenen Mengen eingesetzt.

Das Produkt aus Schritt 4 wurde in DCM aufgelost und auf 1 0 ⁰C gekühlt. Zu dem EDC wurden HCl und HOBT hinzugefügt und für 30 Minuten gerührt Methyiglycinat wurde bei 1 0 ⁰C hinzugefugt und über Nacht bei 27 ⁰C gerührt. Das TLC wurde geprüft, und es wurde gefunden, dass die Reaktion abgeschlossen war. Wasser ( 1 I) wurde hinzugefugt und die Schicht separiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rest konzentriert.

Roh-Ausbeute: 1 1 0 g Reinheit 91 , 3 % bei H PLC

Das Ron-Produkt wurde durch Saulenchromatographie weiter aufbereitet ( 1 0 % Ethylacetat in Hexan) ,

Ausbeute : 89 g (86 % der Theorie) Reinheit : 95,4 % bei H PLC . Das Produkt ist ein pinkfarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 1 04,0 bis 1 05,0 ⁰C, Im Massenspektrum wird ein Haupt-Peak bei 41 3,5 beobachtet (M + 1 )

Abbildung 1 zeigt das ¹ H-NMR Spektrum (400 MHz) der Verbindung von Beispiel 1 .

Abbildung 2 zeigt das ^{1 3}C-NMR Spektrum (1 00 MHz) der Verbindung von Beispiel 1 ,

Beispiel 2 :

(Schritt 6 des obigen Schemas)

Folgende Materialen wurden in den angegebenen Mengen eingesetzt:

Das Produkt von Schritt 5, THF und Wasser wurden gemischt und auf 0 ⁰C gekühlt. Lithiumhydroxid (4,5 g) wurde portionsweise hinzugefugt bei 0 ^rC und für 20 Minuten gerührt. Das TLC wurde geprüft, die Reaktion hatte nicht begonnen, Eine weitere Charge LiOH (4,5 g) wurde hinzugefugt und für 30 Minuten gerührt. Das TLC wurde geprüft und gefunden, dass die Reaktion begonnen hatte Die Reaktionszusammensetzung wurde für 1 Stunde gehalten und das TLC wurde geprüft, Eine sehr kleine Menge des Substrats blieb übrig Noch eine weitere Charge Lithiumhydroxid (0 ,5 g) wurde hinzugefugt, Das TI C wurde nach 30 Minuten geprüft und das Substrat war verschwunden THF wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat (2 I) verdünnt Der pH wurde auf 5-6 angepasst, eine klare Losung wurde erhalten . Es wurde gewaschen mit Wasser (200 ml x 2), über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rest konzentriert

Ausbeute¹ 72 g

Das Roh-Produkt wurde durch Saulenchromatographie weiter aufbereitet (DCM/Methanol)

Ausbeute : 46 g (53,5 % der Theorie) Reinheit: 95,9 %,

Das Produkt ist ein gelber hygroskopischer Feststoff . Im Massenspektrum wird ein Haupt-Peak bei 399, 1 (M + 1 ) beobachtet.

Abbildung 3 zeigt das ¹ H-NMR Spektrum (400 MHz) der Verbindung von Beispiel 2 ,

Beispiel 2 q):

Zu 7 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wurde eine Losung von Natriumcarbonat ( 1 ,49 g, 0,01 40 mol) in Wasser (3, 75 ml) gegeben, Dazu wurde Ethlylacetat (50 mL) gegeben und gerührt, Das ausgefallene Produkt wurde mit Tetrahydrofuran ( 1 00 mL) über Nacht (ca , 1 2 Stunden) bei Raumtemperatur (25°C) gerührt, Der Feststoff wurde abfiltπert und mit Dichlormethan (50 mL) und Ethylacetat ( 1 00 mL) gewaschen, Der Feststoff wurde im Vαkkum bei 50 ⁰C über Nacht (ca 1 2 Stunden) getrocknet und das Natriumsalz der Verbindung von Beispiel ? wurde erhalten

Ausbeute 5 7 g (56 % der Theorie) Reinheit HPLC 97,4 %

Das Produkt ist ein schwach orangefarbenes kristallines Pulver Es weist überraschend eine sehr gute Wasserloslichkeit von 500 g/L bei Raumtemperatur (25⁰C) auf, welche insbesondere sehr viel hoher ist als die der Verbindung von Beispiel 4a), obwohl es eine Methylengruppe mehr aufweist

Abbildung 4 zeigt das ^-NMR-Spektrum (400 MHz - D₂O) der in Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung

Abbildung 5 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum ( 1 00 MHz - d⁶-DMSO) der in Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung

Beispiel 3

Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung ausgehend von Präparat 1 mit Ethylglycinat als gelbes Pulver in einer Reinheit von > 95 % (HPLC) erhalten

Abbildung 6 zeigt das Ergebnis der HPLC der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung Beispiel 4

Analog zu Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung ausgehend von Beispiel 3 erhalten

Gelber Feststoff, Reinheit (HPLC) > 99%, Schmelzpunkt 1 30, 7 bis 1 31 ,2 ⁰C

Abbildung 7 zeigt das ^-NMR-Spektrum (400 MHz - d⁶-DMSO) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung

Abbildung 8 zeigt das ¹³C-NMR Spektrum ( 1 00 MHz - d⁶-DMSO) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung

Beispiel 4a)

Analog zu Beispiel 2a) wurde das Natriumsalz der Verbindung von Beispiel 4 durch Umsetzung mit Natπumcarbonat erhalten

Es handelt sich um ein cremefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 253, 2 bis 253,9 ⁰C

Abbildung 9 zeigt das ' H-NMR-Spektrum (400 MHz - D₂O) der in Beispiel 4a) erhaltenen Verbindung

Abbildung 1 0 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum p θθ MHz - d°-DMSO) der in Beispiel 4a) erhaltenen Verbindung

Analog können durch Umsetzung mit anderen Basen wie TRIS (Trιs(hydroxymethyl) ammomethan bzw 2-Amιno-2-(hydroxymethyl)-propan- 1 ,3-dιol) weitere Salze der Verbindung von Beispiel 4 erhalten werden Dabei weist insbesondere das TRIS-SaIz eine deutlich höhere

Wasserloshchkeit bei Raumtemperatur als das Natriumsalz aut (250 g/L entsprechend einem ca Faktor 60 gegenüber dem Natπumsaiz), welches überdies einen deutlichen Aussalzeffekt in 0 9 % NaCi aufweist

Beispiel 5

Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung ausgehend von Präparat 1 mit Histidinamid als gelbes Pulver in einer Reinheit von > 95 % (HPLC) erhalten

Abbildung 1 1 zeigt das Ergebnis der HPLC der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung

Beispiel 6

Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung ausgehend von Glycinamid als hellbraunes Pulver in einer Reinheit von > 95 % (HPLC) erhalten

Abbildung 1 2 zeigt das Ergebnis der HPLC der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung Beispiel .7

(4-Cαrbαmoyl-2-{3-[4-(4-[( l E)-3,3-dιmethyH -tπαzenyl]-benzoyl)-phenoxy]- propιonylαmιno}-butαnsαure-Nαtπumsαlz)

wurde ausgehend von

(3- {4- {4- [( I E )-3, 3- Dιmethyl- l -tπazenyl]-benzoyl}-phenoxy} Propionsäure)

wie folgt hergestellt

In einen 1 L Dreihals-Rundkolben mit Thermoelementtasche und Ruhrer wurden auf einem Eis-Wasserbad (3-{4-{4-[(l E)-3,3-Dιmethyl- l -tπazenyl]- benzoyl}-phenoxy}propιonsaure) (40g, 0, 1 1 73 mol) als Ausgangsverbindung, HOBt (3, 7g, 0,0274mol) und Dioxan (300 mL) gegeben Dazu wurde eine Losung von DCC (40,66g, 0, 1 970 mol) in Dioxane ( 1 0OmL) tropfenweise gegeben über einen Zeitraum von 5 bis 6 Stunden, wobei die Temperatur zwischen 20 und 25°C gehalten wurde In einen einen anderen 2 L Dreihals- Rundkolben mit Thermoelementtasche und Ruhrer wurden auf einem Eis- Wasserbad L-Glutamin (43, 20g 0, 2956mol) und gesattigte Natπumbicarbonat-Losung (432mL) gegeben Dazu wurde die oben hergestellte Dioxan-Losung gegeben und für 1 6 Stunden bei 1 0 bis 1 5°C gerührt Das Voranschreiten der Reakt'on wurde mittels TLC (Dunnschichtchromatographie) (MDC MEOH 1 1 ) überwacht Nach 1 6 Stunden ergab die TI C die vollständige Umsetzung der Ausgangsverbindung Der pH der Reaktionsmischung wurde auf 6 8 unter Verwendung von HCl ( 1 ,5 N) eingestellt und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei 50⁰C eingeengt Der Ruckstand wurde mit Wasser (20OmL) versetzt und bei 25⁰C gerührt Die Aufschlammung wurde filtriert und der pH des Filtrats wurde auf 3 08 unter Verwendung von HCl (1 5 N) eingestellt Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 mL) extrahiert und die Phasen wurden getrennt Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat (25g) getrocknet Die organische Schicht wurde mit trockenem Ammoniak für 2 Stunden gespult (Eine gummiartiger Ruckstand wurde gebildet) und die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert Der Ruckstand wurde mit einer Mischung von THF EtOAC ( 1 1 , 1 0OmL) gespult und dekantiert Das Verfahren wurde fünfmal wiederholt (nach dieser Behandlung wurde der Ruckstand ein beweglicher Feststoff) und anschließend wurde filtriert Der rohe Feststoff wurde in Ethanol ( 1 00 mL) bei unter Ruckfluß (78 bis 80⁰C) für 1 Stunde gehalten Die heiße Aufschlammung wurde filtriert una das Filtrat wurde für 2 Stunden auf 20⁰C abgekühlt Nach 2 Stunden wurde die Aufschlammung filtriert, und der Filterkuchen ( 1 2g) win Water ( 1 20 mL) gelost Der pH der Losung wurde unter Verwendung von HCl ( 1 ,5 N) auf 3,0 eingestellt und es wurde mit Ethylacetat ( 1 2OmL) extrahiert Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (6OmL) gewaschen Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat (20g) getrocknet und eine Losung von Natπumcarbonat (2,6g) in Wasser (8mL) wurde hinzu gegeben Dazu wurde THF ( 1 2OmL) gegeben und für 2 Stunden gerührt Die Aufschlammung wurde filtriert und in VTD (Vaccum Tray Dπer) bei 50⁰C für 1 6 Stunden getrocknet Das getrocknete Produkt wurde analysiert Ausbeute 1 1 2 g ( 1 9 44% der Theorie)

Die Verbindung wird als schwach orangefaibenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 1 81 0 bis 1 82 5 ⁰C erhalten

Die Loshchkeit in Wasser bei 25 ⁰C betragt ca 400 g/L Analog können andere Salze durch Umsetzung mit entsprechenden Basen, wie TRIS, anstelle von Natπumcarbonat erhalten werden

Abbildung 1 3 zeigt das ' H-NMR-Spektrum der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung

Abbildung 1 4 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung

Belsfil^βLΘ.

wurde ausgehend von

(Verbindung von Beispiel 2α))

wie folgt hergestellt

Ein 5 0 L Dreihαlsrundkolben mit Thermoelement und Ruhrer wurde auf einem Eis-Wasserbad angeordnet Dazu wurden die Verbindung von Beispiel 2a) (200g, 0,476 mol) und Wasser (2,0 L) gegeben Die Reaktionsmischung wurde gerührt bis eine klare Losung erhalten wurde, und der pH der Losung wurde unter Verwendung von 1 ,5 N HCl auf 3 5 eingestellt Dananch wurde Ethylacetat (2,0 L) zugegeben Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt um die freie Saure zu extrahieren und die Schichten wurden getrennt Waschwasser ( 1 ,0 L) wurde zur organischen Schicht (d h , die Ethylacetat-Schicht) gegeben Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat ( 1 00 g) getrocknet und im Vakuum bei 50⁰C eingeengt, gefolgt von der Zugabe von Dichlormethan ( 1 ,0 L) zum Ruckstand Die Reaktionsmasse wurde in einen 2,0 L Dreihalsrundkolben mit Thermoelement und Ruhrer überfuhrt Die Reaktionsmasse wurde auf 0 bis 5°C unter Verwendung eines Eisbads abgekühlt EDC HCI ( 1 -Ethyl-3-(3- dιmethylamιnopropyl)carbodιιmιd - 1 09 5g, 0,571 4 mol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von HOBT ( 1 1 g, 0, 1 7 mol) bei 0 bis 5°C Trockener Amoniak wurde für 2 Stunden eingeleitet, und dann wurde der Reaktionsansatz durch TLC (MDC MEOH - 8 2) auf die Anwesenheit der Ausgangsverbindung geprüft Der Reaktionsansatz wurde im Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 50⁰C zur Trockene eingeengt Zum Ruckstand wurde Ethylacetat ( 1 ,0 L) und Wasser ( 1 ,0 L) gegeben und die Schichten wurden getrennt Waschwasser ( 1 ,0 L) wurde zur organischen Schicht gegeben Die organische Schicht wurde über Natπumsulfat ( 1 00 g) getrocknet und im Vacuum bei 5O⁰C eingeengt Isopropanol (800 mL) wurde zum Ruckstand (80 g) gegeben, und es wurde auf 80 °C erhitzt, um eine klare Losung zu erhalten Die Losung wurde allmählich auf 25°C abgekühlt Das Produkt wurde abfiltπert und mit Isopropanol (50 mL) gewaschen Das Produkt wurde bei 5O⁰C in VTD für 1 2 Stunden getrocknet Ausbeute 56 g (29,6 % der Theorie)

Die Verbindung wurde als gelber bis orangefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 1 45,2 bis 1 47 ,0°C erhalten Die Loshchkeit in DMSO bei Raumtemperatur betrug 833 g/L

Abbildung 1 5 zeigt das ^"Η-NMR-Spektrum der in Beispiel 8 erhaltenen

Verbindung

Abbildung 1 6 zeigt das ^{1 3}C-NMR-Spektrum der in Beispiel 8 erhaltenen

Verbindung Beispiel 9:

Die Verbindung der Formel :

wurde ausgehend von der Verbindung von Präparat 2:

wie folgt hergestellt:

In einen 50 ml Rundkolben wurde Tauπn (5,5 g, 0,044 mol) und 4N NaOH ( 1 , 76g NaOH in 1 1 mL Wasser) gegeben und gerührt, um eine klare Losung zu erhalten , Die Losung wurde im Vakuum bei 50 ⁰C eingedampft, um einen weißen Ruckstand zu erhalten . Der Ruckstand wurde wiederholt mit Methanol (2 x 1 00 ml) bei 58 ⁰C gestrippt.

In einen weiteren 2 L Dreihalsrundkolben verbunden mit einem Uberkopfruhrer und mit einer Thermoelementtasche wurden das oben hergestellte Natriumsaiz von Taurin und Methanol (750 ml) gegeben, Dazu wurde 2-Ethoxy- l -ethoxycarbonyl- 1 , 2-dihydrochinolin (EEDQ, 1 6, 31 g, 0,066 mol) gegeben und bei 25 ⁰C gerührt (es bildete sich eine klare Losung) Dazu wurde die Verbindung von Präparat 2 ( 1 5 g, 0,044 mol) gegeben und bei 25 ⁰C für 48 Stunden gerührt, Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dunnschichtchromatographie (TLC) (MDC : MEOH 8 : 2) überwacht, Nach 48 Stunden zeigte das TLC den vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung an Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf 50 ⁰C zu einem rothch- gelben Feststoff eingeengt

Das Rohprodukt wurde in Methanol ( 1 50 m!) gelost und dazu wurde Methyl- tert -butyl-ether (MTBE, 1 500 mi) langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben Die ausgefallenen Feststoffe wurden filtriert und mit MTBE ( 1 00 ml) gewaschen Das Produkt wurde im Vakuumwannentrockner (vaccum tray dryer - VTD) für 1 2 Stunden bei 50 ⁰C getrocknet und dann analysiert

Das Produkt wurde dabei als oranges Pulver erhalten . Die Loshchkeit in Wasser bei Raumtemperatur betrug 666 g/L.

Ausbeute: 1 2,5 g (60,46 % der Theorie)

Abbildung 1 7 zeigt das ' H-NMR-Spektrum der in Beispiel 9 erhaltenen

Verbindung.

Abbildung 1 8 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum der in Beispiel 9 erhaltenen

Verbindung.

PHARMAKOLOGISCHE WIRKVERSUCHE'

Alle Versuche wurden unter Verwendung von weiblichen Nαcktmαusen unter Stαndαrdtierhαltungsbedingungen mit kontrollierter Beleuchtung und Temperatur durchgeführt Die Tiere erhielten Wasser und Futter nach Belieben

Brusttumore (MAXF 401 ) wurden subkutan in die hinteren Gliedmaßen der Mause im Alter von 1 0 Wochen eingepflanzt Die Volumenvergroßerung der einzelnen Tumore wurde mit Mikrogreifzirkeln gemessen, und die Tumorgroße wurde nach der Formel a * b²/2 berechnet (wobei a der größte Durchmesser des Tumors ist und b die senkrechte Achse ist) Als dos Tumorvolumen auf 80 - 1 20 mm³ angestiegen war, wurden die Tiere willkürlich in Versuchsgruppen von je 6 Tieren angeordnet

Die Testverbindungen (als Natπumsdlze) wurden in einer Kochsalzlosung aufgelost, und 5 % Klucel (Hydroxypropylcellulose) wurden hinzugefugt, um alle Testverbindungen in dem gleichen Trager aufzulösen Die Verbindungen wurden in aquimolaren Dosen, entsprechend 350 mg/kg der Vergleichsverbmdung (entsprechend Beispiel 30 der DE 1 7931 1 5A) durch intraperitoneale Injektion verabreicht Dieses Dosierungsniveau wurde entsprechend einer Dosis der Vergleichsverbmdung ausgewählt, die unter den Versuchsbedinguπgen zu einer 50 %ιgen Verringerung der Tumorvolumenentwicklung führte Ein Volumen von 1 0 ml/kg Korpergewicht wurde injiziert Tiere, die nur den Trager erhielten, dienten als Kontrolle Die Testverbindungen wurden nach dem Schema einer wöchentlich zweimaligen Verabreichung über einen Zeitraum von 5 Wochen behandelt Das Tumorvolumen und das Korpergewicht wurden zweimal wöchentlich kontrolliert, und die relativen Tumorvolumina wurden als Verhältnis Tumorgroße vs Korpergewicht berechnet Der Versuch wurde beendet, wenn das Tumorvolumen der Kontrollgruppe eine Große erreicht hotte welche dds Toten der Tiere erforderte, um den Tierschutzvorschriften zu genügen

Auf der Bosis der relativen Tumorvolumina der mit den Testverbindungen behandelten Tiere verglichen mit den Tumorvolumina der nur mit dem Trager behandelten Kontrollen wurden die T/C-Werte berechnet die als Index der Antitumoraktivitat dienten (Der T/C-Index stellt hier das Verhältnis der Tumorgroße von behandelten und nicht behandelten Tieren ist Je kleiner das Verhältnis umso besser die Aktivität 1 00% wäre keine Aktivität Tumor gleich groß)

Wie in Tabelle 1 gezeigt, besitzen die Substanzen von Beispiel 2 und 4 eine verbesserte Antitumorwirksamkeit unter den Versuchsbedingungen Mit den beiden Derivaten wurde eine merkliche Tumorremission innerhalb 4 Behandlungswochen beobachtet Außerdem wurde die Zusammensetzungen gut vertragen Im Vergleich zur Kontrollgruppe traten in den Substanzbehandelten Tiere über den Versuchszeitraum keine Todesfalle auf

lαbeilθJL Antitumor Vergleichswirksαmkeit und Sterblichkeit in tumorheterotrαnsplαntierten Mausen

Testzusammensetzung T/C- Sterblichkeit

Wert

Bsp 30 aus DE 1 7931 1 5A 48,5 2/6

Beispiel 2 3,4 0/6

Beispiel 4 1 2,6 0/6

Abbildung 20 zeigt einen Vergleich der Antitumorαktivitαt des Nαtπumsαlzes (Bsp 4α) und des TRIS-Sαlzes der Verbindung von Bsp 4 im MAXF 401 Xenogrαft Modell in der Nαcktmαus Die subkutane Implantierung des Tumors und die Bestimmung des Tumorvolumens erfolgte wie zuvor beschrieben Die oben genannten Salze der Prufsubstanz wurden als wassπge Losung in den genannten Dosierungen zweimal wöchentlich durch ιp Injektion über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht In der Abbildung ist der zeitliche Verlauf der Antitumorwirkung der Prufsubstanz als T/C-Wert dosisabhangig wiedergegeben Bei Gabe von 400 mg/kg des Natriumsalzes der Verbindung aus Bsp 4wurde nach 4 Wochen Therapie ein T/C-Wert von 1 2 erreicht, nach Verabreichung von 500 mg/kg des Salzes wurde innerhalb von 3 Wochen Behandlung eine vollständige Remission erzielt Wurde hingegen die gleicne Substanz als TRIS-Saiz in aquimolaren Dosierungen von 360, 400 und 500 mg/kg des Natriumsalzes verabreicht, so wurde bei allen eingesetzten Dosierungen eine vollständige Remission beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass sich beide Salze in ihrer Bioverfugbarkeit unterscheiden Es gilt als wahrscheinlich, dass die unterschiedliche Antitumorwirkung von Natrium- und TRIS-SaIz auf unterschiedliche Spitzenkonzentrationen der Verbindung aus Bsp 4 nach Gabe der verschiedenen Salze zurückzuführen sind

WEITERE WIRKDATEN;

Von den Testverbindungen (Nαtriumsαlze) wurden weitere pharmakologische Wirkdaten gewonnen .

SELEKTIVITÄT DER ANTi-TUMORAKTlVITÄT:

Abbildung 21 zeigt die Selektivität der Anti-Tumoraktivität der Substanz von Beispiel 2a (Natriumsalz) auf verschiedenen Tumoren .

Die Antitumor-Aktivitat der Substanz von Beispiel 2a (Natriumsalz) wurde in einem Xenograft Fumorpanel getestet. Hierzu wurden Xenografte humaner Tumore, die sich aus Prostata, Uterus, Lunge, Pancreas, Blase sowie „Kopf und Nacken" Krebsen ableiten, in Nacktmause implantiert. Die Implantierung und die Bestimmung von Tumorvolumen erfolgten wie zuvor beschrieben , Gruppen von 5-8 Tieren wurden eingesetzt. Die Prüfsubstanz wurde als Natriumsalz als wassrige Losung in den genannten Dosierungen zweimal wöchentlich durch ιp Injektion verabreicht.

Die verwendeten Tumorxenografte, die eingesetzten Dosierungen, die Zeitdauer der Therapie sowie eine Klassifizierung von beobachteten Antitumorwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengefasst,

Tabelle 2:

(* Die Kontrollgruppe wurde beendet, sobald das Tumorvolumen in individuellen Tieren > 1500 mm2 überschritt, N = 5-8; Statistische Signifikanz, n s ^■ nicht signifikant verschieden von der Kontrolle, *: p<0,05, ** p<001, ***. p>0.005 )

In der Graphik von Abbildung 21 sind die Dosisabhangigkeit der Antitumorwirkung und das unterschiedliche Ansprechen von verschiedenen Tumoren gezeigt 0% Antitumor Wirkung entsprich! hierbei dem Wachstum von Kontrolltumoren und 100% der vollständigen Remission von Tumoren unter Therapie Die Antitumorwirkung der Prufsubstanz nahm in der Reihenfolge MEXF 462 > > CXF 280 - MAXF 401 > UXF 1 1 38 ~ MEXF 276 - PRXF 22RV1 ~ PRXF DU 1 45 > LXFL 529 ~ HNXF536 > BXF 1 21 8 - PAXF 1 657 ab Die Ergebnisse belegen eine ausgeprägte (d h Remission-induzierende) und spezifische Antitunnorwirkung der Prufsubstanz insbesondere bei Tumorarien, die Melanom, Brustkrebs und Coloncarzmom umfassen

Abbildung 22 zeigt die Dosisabhangigkeit der Anti-Tumorwirkung der Substanz aus Beispiel 2a bei Brusttumoren (MAXF 401 - Xenograft in Nacktmausen)

Dabei wurde die Antitumor Aktivität der Substanz aus Beispiel 2a (Natriumsalz) im MAXF-401 Xenograft Tumormodell in der Nacktmaus untersucht Die subkutane Implantierung des Tumors und die Bestimmung von Tumorvolumen erfolgten wie zuvor beschrieben Die Prufsubstanz wurde als Natriumsalz als wassπge Losung in den genannten Dosierungen zweimal wöchentlich durch ιp Injektion über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht In der Abbildung ist der zeitliche Verlauf der Antitumorwirkung der Prufsubstanz als T/C-Wert dosisabhangig wiedergegeben Eine Dosis von 300 mg/kg wurde als Schwellendosis, 450 mg/kg als ED50 und 500 mg/kg als ED90 der Anτιtumorwιrkung bestimmt In der höchsten Dosis wurde unter Therapie eine Remission der Tumore beobachtet Die Substanz war im eingesetzten Dosisbereich gut vertraglich

Abbildung 23 zeigt die Anti Tumorwirkung der Substanz aus Beispiel 2a (Natriumsalz) in einem Colon-carcinom Xenograft Modell

Dabei wurde die Antitumor-Aktivitat der Substanz aus Beispiel 2a im CXF280- Xenograft Tumormodeli in der Nacktmaus bestimmt Die subkutane Implantierung des Tumors und die Bestimmung von Tumorvolumen erfolgten wie zuvor beschrieben Die Prufsubstanz wurde als Natriumsalz wurde als wassπge Losung in den genannten Dosierungen zweimal wöchentlich durch ιp Injektion über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht Gruppen zu je 8 Tieren wurden eingesetzt Nach Verabreichung in Dosierungen von 450 500 oder 540 mg/kg Beispiel 2a wurde in allen eingesetzten Dosierungen eine ausgeprägte Antitumorwirkung beobachtet mit einer vollständigen Hemmung von Tumorwαchstum und der Induktion von Remissionen bis hin zur Ausloschung des Tumors in der hohen Dosisgruppe beobachtet ED20, ED50 and ED90 Dosen wurden auf 330, 390 and 490 mg/kg der Wirksubstanz extrapoliert Die Substanz war im eingesetzten Dosisbereich gut vertraglich und mit keinem signifikanten Gewichtsverlust der Tiere verbunden

Die folgende Tabelle 3 zeigt den Vergleich der Anti-Tumorwirkung von zwei weiteren ausgewählten Verbindungen, die im nachfolgenden als Verbindung aus Beispiel 6 und Verbindung aus Beispiel 7 bezeichnet werden, im Vergleich zu Verbindung <n Bsp 2a in einem Melanom Xenograft Modell

Die Antitumor-Aktivitat der Verbindungen wurde im MEXF 462-Xenograft Tumormodell in der Nacktmaus bestimmt Die subkutane Implantierung des Tumors und die Bestimmung von Tumorvolumen erfolgten wie zuvor beschrieben Gruppen zu je 8 Tieren wurden eingesetzt

Die Prufsubstanz gemass Bsp 7 und Bsp 2a wurden als wassπge Losung in aquimolaren Dosierungen zweimal wöchentlich durch ιp Injektion über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht Aquimolare Mengen der Verbindung aus Bsp 8 wurde als 5% DMSO Losung ιp über den oben genannten Zeitraum zweimal wöchentlich verabreicht

Der zeitliche Verlauf der Antitumorwirkung ausgedruckt in % vom Tumorvolumen zu Versuchsbeginn über den Therapiezeitraum ist in Tabelle 3 gezeigt

Tabelle 3;

Die Kontrollgruppe wurde nach Tag 1 1 aus ethischen Gründen aufgrund des hohen Tumorvolumens beendet. In den Behandlungsgruppen wurde bei Behandlung mit äquimolaren Dosierungen eine partielle Remission mit der Verbindung aus Bsp 2a, eine vollständige Remission unter Behandlung mit der Verbindung aus Bsp 7 sowie eine starke Verlangsamung des Tumorwachstums unter Behandlung mit der Verbindung aus Bsp 8 beobachtet. Alle Substanz erwiesen sich im eingesetzten Dosisbereich als gut verträglich, ein signifikanter Gewichtszuwachs wurde bei allen Tiere unter Therapie beobachtet.

Zusammenfassend zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. die pharmazeutischen Zusammensetzungen davon als potente Antitumorarzneien mit einer verbesserten therapeutischen Bandbreite und geringeren Nebenwirkungen . Beispiel 2 (Nephrologische Verträglichkeit)

Tumortrαgende Mause wurden mit der Vergleichverbindung aus Beispiel 30 der DE 1 7931 1 5A bzw mit dem erfindungsgemaßen Derivat aus Beispiel 2a bei einem aquimolaren Dosisniveau entsprechend 450 mg Stammzusammensetzung per iP-injekf ιon wie oben beschrieben behandelt Eine Kontrollgruppe wurde lediglich mit dem Trager nach einem zweimal wöchentlichen Behandlungsschema behandelt

Nach Beendigung der 28-tagιgen Behandlungsdauer wurden die Mause obduziert Bei den Tieren die mit dem Stammzusammensetzung behandelt wurden, wurde makroskopische Veränderungen (Schwellung, örtliche Verfärbungen) der Nieren beobachtet, wahrend die Nieren der anderen Behandlungsgruppe, die die Substanz aus Beispiel 2a erhielt und die Kontrollgruppe ohne pathologischen Befunde blieben Die Nieren aller Tiere der Versuchsgruppen wurden operativ entfernt, in Formahn nach Standardmethoden fixiert, in Paraffin eingebettet und für HE-Farbung bearbeitet Die histologischen Ergebnisse der Gewebescheiben der Versuchsgruppen sind in Tabelle 4 zusammengefasst

Tabelle 4:

Merkliche fokale tubuläre Nekrose der Nieren wurde beobachtet bei den Tieren die mit der Vergleichsverbindung behandelt worden waren In den Nieren der Tiere die der erfindungsgemaßen Verbindung behandelt wurden, wurden keine nekrotische Veränderungen festgestellt Dies betont, dass die Verabreichung der Vergleichsverbindung mit einer Veränderungen der Nierenhistologie verbunden ist, die ihre Nutzung als ein Antitumormittel für die Lαngzeitverαbreichung begrenzt ist und bestätigt das ausgezeichnete Vertraglichkeitsprofil der erfindungsgemaßen Verbindungen ,

Claims

PATE NTANSPRÜCHE

Verbindungen der Formel

worin

R¹ und R² gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus¹ gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alkylaryl;

R³, R⁴, R\ R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, und R¹⁰ gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus

Wasserstoff,

Halogen,

Cyano,

Nitro,

Carboxyl,

Aminocarbonyl,

Sulfonsaurerest (-SO₃H),

Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alkylaryl, R^{1 1} gegebenenfalls substituiertes Alkandiyi oder gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl ist,

R^{1 2} Wasserstoff ist und R¹³ gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder

Hydroxyl ist, oder

R^{1 3} Wasserstoff ist und R^{1 2} gegebenenfalls substituiertes Alky! oder

Hydroxyl ist, oder

R^{1 2} und R^{1 3} jeweils Alky! sind, worin mindestens eine der Alkylgruppen mindestens einen Substituenten aufweist, oder

R^{1 2} und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind eine gesattigten oder ungesattigen, gegebenenfalls substituierten

5 bis 8-glιedrιgen Cycius ausbilden, der gegebenenfalls weitere

Heferoatome enthalten kann, und

X¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus einer Einfachbindung Carbonyl, Schwefel, Sauerstoff, Sulfoxy, Sulfonyl, Azo, und einem gegebenenfalls substituierten, gesattigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon

Verbindungen nach Anspruch 1 , worin

R^{1 2} Wasserstoff ist und R^{1 3} substituiertes Alkyl ist, oder

R^{1 3} Wasserstoff ist und R¹² substituiertes Alkyl ist

Verbindungen nach Anspruch 2, worin substituiertes Alkyl, eine Alkylgruppe ist, welche mindestens eine Gruppe der Formel

-y ^A— R ^π14 aufweist, worin

X² ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus

Carbonyl,

Sulfoxy, und

Sulfonyl, und R¹⁴ ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus

Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, und gegebenenfalls substituiertem Alkoxy

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin

R ¹² Wasserstoff ist und R^{1 3} ein Rest A einer Verbindung der Forme! H₂N-A oder

R¹³ Wasserstoff ist und R¹² ein Rest A einer Verbindung der Formel H₂N-

A ist, worin

A ein Rest ist, der sich durch Abspaltung der Ammogruppe (-NH₂) aus einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure, einem natürlichen oder synthetischen Aminosauredeπvat oder einer Poiyaminosaure oder einem Polyaminosauredeπvat ableitet.

5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, der Formel (2)

Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin

R¹ und R² jeweils Aikyl sind,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, R⁹, und R¹⁰ jeweils Wasserstoff sind,

R^{1 1} Aikandiyi ist,

R^{1 3} Wasserstoff ist und R^{1 2} ein Rest A einer Verbindung der Formel H₂N-

A ist, worin

A jeweils ein Rest ist der sich durch Abspaltung der Ammogruppe (-NH₂) aus einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure, einem natürlichen oder synthetischen Aminosauredeπvat oder einer Poiyaminosaure oder einem Polyaminosauredeπvat ableitet, und

X¹ Carbonyi (-CO-) ist

Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus

(Beispiel 4)

(Beispiel 2) ^*

(Beispiel 1

(Beispiel 5)

(Beispiel 6)

(Beispiel 3)

oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon

Vertahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel ( 1 ) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, welches den Schritt umfasst:

Umsetzung einer Verbindung der Formel (3) :

(3) oder einem Salz davon, mit einer Verbindung der Formel (4)

worin R¹ bis R^{1 3} und X¹ wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind

Verbindungen der Formel ( 1 ) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel . 0. Verwendung der Verbindungen der Formel ( 1 ) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen.