JPH01299229A - 肥満症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は肥満症、特に糖尿病性肥満症に有効な尿酸若し
くは尿酸誘導体（或はチオ尿酸若しくはチオ尿酸誘導体
）系の肥満症治療剤に関するものである。 ［従来の技術］ 肥満症が、糖尿病および痛風と密接に関連していること
は広く認められており、食生活の欧風化に伴ってこれら
の患者数は増加する一方であるが、肥満は心臓の負担を
増加させ、心疾患、動脈硬化、高血圧など様々な障害を
もたらすとともに、関節等の支持組織にも過大な重量を
課してその損傷を話発するので、その防止及び解消方法
に深い関心が寄せられている。肥満症には、カロリーの
摂取過剰による単純性（または本態性）肥満症と、内分
泌系、例えば脳下垂体、視床下部、副腎、卵巣あるいは
甲状腺等におけるホルモンの合成および分泌の異常によ
る内分泌性肥満症とがある。前者はカロリー摂取の制限
によって容易に解消されるが、後者はホルモン投与等の
治療によらなければ解消されず、この様なこのホルモン
投与は本態性肥満症に対しても最終的手段の一つとして
適用されることが多い、そのような治療に用いられるホ
ルモンには、例えば、インスリン、成長ホルモン、副腎
ホルモン、甲状腺ホルモン、ステロイドホルモンまたは
脳下垂体ホルモン等があり、従来は、各症例に応じて関
連のホルモンを単独投与していた。 ［発明が解決しようとする課Ｎ］ しかしながら本来、生体内で微妙なバランスを保って維
持されるべきホルモンを単独投与することは、ホルモン
バランスの崩壊を招くものであり、他の症状を引き起こ
す結果となる場合が多かった。従って、ホルモンバラン
スに影響を及ぼすことなく、内分泌性肥満症或は本態性
肥満症を有効に治療し得る物質が開発されたならば、肥
満症に悩む多くの患者、とりわけ、そのような患者の多
数を占めている糖尿病患者の治療に大いに貢献するもの
と言える。 そこで本発明者らは、生体内のホルモンの合成をバラン
スよく増進させることにより、内分泌性は勿論のこと本
態性の肥−症についてもこれらを有効に治癒し得る治療
剤を開発する目的で鋭意研究を重ねた。その結果、尿酸
（２，６，８−トリヒドロキシプリン）がこの目的に適
った物質であることを見い出した。 ただし尿酸は排泄されやすい物質であるため患者の状況
によっては必ずしも十分な薬理効果を発揮し得ないとい
う問題があった。そこで、作用時間が長く、薬理活性の
高い尿酸誘導体を得る目的で種々検討を加えた結果、次
に述べる様な誘導体或はチオ尿酸若しくはチオ尿酸誘導
体は尿酸に比べて作用の持続時間が長く、かつ、安全性
を有すると共に強力なホルモン合成促進作用を有するこ
とがわかった０本発明は、かかる知見に基づき完成され
たものである。 ［課題を解決する為の手段］ 本発明に係る肥満症治療剤とは、一般式：％式％（１１
） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一ま
たは異なって水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
キル、アシル基を意味し、またＸ、Ｙ、Ｚは同−又は異
なって酸素若しくは硫黄を意味する） で示される化合物（尿酸或は尿酸誘導体またはチオ尿酸
或はチオ尿酸誘導体：以下単に尿酸誘導体という）或は
医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する
ものである。

【作用】

本発明に係る肥満症治療剤の有効成分は前記化合物（Ｉ
）〜（Ｉ■）で表わすことができるが、化合物（！Ｉ）
は化合物（Ｉ）に対する８位と９位の互変異性体に相当
し、化合物（ＩＩＩ　）は化合物（１）に対する７位と
８位の互変異性である。 従りて有効成分が（１）〜（ＩＩＩ）式のいずれかで表
現される肥満症治療剤は全て本発明の技術的範囲に含ま
れる。 化合物（１）〜（ＩＩＩ　）におけるＲＩ〜Ｒ４で示さ
れる基について説明すると、まず低級アルキルとしては
、メチル、エチル、プロピル、ブチル。 ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、第２
級ブチル、第３級ブチル、イソペンチル、第２級ペンチ
、ル第３級ペンチル等が非限定的に例示される。次にヒ
ドロキシ低級アルキルとしては、前述の如く例示した低
級アルキルにおける炭素鎖の任意の位置の炭素原子にヒ
ドロキシが置換されたもの、例えば２−ヒドロキシエチ
ル。 ２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４
−ヒドロキシブチル等が非限定的に例示される０次にア
シル基としては、例えば低級アルカノイル（例えばアセ
チル、プロピオニル、ブヂリル等）、複素環式カルボニ
ル（例えばフロイル。 ピリジンカルボニル等）が非限定的に例示される。化合
物（１）〜（ＩＩＩ　）における医薬として許容される
塩の例を挙げるならば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、ｔ！！酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩。 燐酸塩等の無機酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等の如き核用の無毒性塩を例示す
ることができる。 本発明に係るこれらの化合物は、既知の方法（例えば次
に示す刊行物に記載された方法）に従って容易に合成さ
れ得る公知物質である。 Ａｎｎａｌｅｎ　　４２３　１４７　（１９２１）Ａｎ
ｎａｌｅｎ　　４２３　２４２　　（１９２１）Ａｎｎ
ａｌｅｎ　　４４１　２０３　　（１９２５）Ｂｅｒ、
　　　２８　２４８０　（１８９５）Ｂａｒ、　　　　
３０　５５９　　（１８９７）Ｂｅｒ、　　　　３０　
３０８９　（１８９７）Ｂｅｒ、　　　　３３　２３０
８　（１９００）Ｈｅｒ、　　　　３３　３０３５　（
１９００）Ｂｅｒ、　　　　５７　　１７５　　（１９
２４）Ｂｅｒ、　　　　５８　　２１９０　　（１９２
５）Ｂｅｒ、　　　　６４　７５２　　（１９３１）Ｃ
ｈｅｍ、Ｂｅｒ、　　８８　１３０６　　（１９５５）
Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　　９２　５８Ｂ　　（１９５９）
Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　　９７　９３４　　（１９６４）
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　　　１９ｆｉｌ　　　９６３
Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　　８６　１２４２　　
（１９６４）Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　５　９９６　
　（１９６２）Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅ＋ａ、　　１３
４　３１０　　（１９３２）本発明の肥満症治療剤は、
上記の尿酸誘導体またはその塩よりなる群から選択され
る有効成分のいずれかを、製薬上許容し得る担体、賦形
剤、希釈剤、およびその他の医薬の製造に通常用いられ
ている適当な添加物とともに、経口または非経口投与の
ための所望の剤形に製剤化することにより製造すること
がで鮒る。有効成分の投与量は、経口投与の場合、１日
１０００〜３０００ｍｇを３回に分けて毎食後投与する
ことが好ましい、筋肉注射により非経口投与する場合は
、例えば、活性成分１００〜３００ｍｇを数箇所に分け
て投与するのが良い、あるいは有効成分５０〜１０００
＋ａｇを含有する座薬を、就寝前、または就寝前と早朝
排便後の２回にわけて投与することもできる。 ［実施例］ 施例１３−ｎ−プロピル尿酸の製゛ （第１工程）６−アミノ−１−ｎ−プロピルウラシル（
１）の合成 プロピル尿素８．７３ｇ及びシアノ酢酸８．０ｇの無水
酢酸（２４ｍｌ）溶液を７５〜８０℃で３０分間加熱す
る０反応終了後、無水酢酸を減圧留去し、残漬に水（２
０１１）を加えて更に減圧留去する。 得られた残漬を濾過し、水洗し、乾燥したところ、３−
シアノアセチル−１−ｎ−プロピル尿酸を得た。ｍｐ：
１５９〜１６０℃ 得られた結晶に水（２６ｍｌ）及びエタノール（１３ｍ
ｌ）を加え、８０℃に加熱する０次に反応溶液に１０％
水酸化ナトリウム水溶液（１３＋ａｌ）をゆっくりと滴
下し、その後１．５時間８０℃で撹拌する０反応終了後
、反応溶液を冷却し、希塩酸水溶液を用いて中和する。 析出した白色結晶を濾取しよく水洗した後、五酸化燐の
存在下減圧乾燥し、熱水より再結晶して６−アミノ−１
−ｎ−プロピルウラシル４．８５ｇを得る。 ｍ　ｐ　＞　３００℃ Ｉ　ＲＶ−ａｘ　（Ｃ１−”）　：　３３Ｇ０．３１２
０，２２７０．１６９０Ｍ５　（ｍ／ｚ）：　１６８　
（Ｍ”　）（第２工程）６−アミノ−５−ニトロソ−１
−〇−プロピルカラシル（２）の合成 化合物（１）Ｉｇ及び亜硝酸ナトリウム６４０ｍｇを水
（７，３ｍｌ’）に加えて懸濁する０反応溶液を８０℃
に加熱し、酢酸（０’、５　ｍｌ）をゆっくりと滴下し
た後８０℃で１０分間撹拌する。結晶が析出した反応溶
液を冷却し、析出物を濾取し、水洗した後、アセトンで
洗浄、五酸化燐の存在下減圧乾燥して、６−アミノ−５
−ニトロソ−１−ｎ−プロピルウラシル（２）　を８１
０ｍｇを得た。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　ＲＶ＠ａｘ　（ｃｍ−’）　：　３４３Ｇ、３１８
０，１７２０．１７００Ｍ５　（ｍ／Ｚ）：　１９８　
（Ｍ”　）（第３工程）５．６−ジアミツー１−ｎ−プ
ロピルウラシル（３）の合成 化合物（２）　５．７　ｇを水（３８＋ａｌ）に懸濁し
、ハイドロサルファイドナトリウムｌ１ｇを徐々に加え
（反応液は淡緑色に変化する）た後、室温で１時間撹拌
する０反応終了後、五酸化燐の存在下減圧乾燥し、５．
６−ジアミツー１−ｎ−プロピルウラシル（３）　５．
２１ｇを得る。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　　Ｒｖ、、、　　　（ｃｍ−凰）　　：　　３４Ｇ
０，３１５０．１６７０Ｍ５　（ｍ／ｚ）：　１８４　
（Ｍ”　）（第４工程）６−アミノ−５−エトキシカル
ボニルアミノ−１−ｎ−プロピルウラシル（４）の金化
合物（３）５００ｍｇを２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ
）に溶解する０反応溶液にクロロ蟻酸エチル４４２１１
ｇを加え、室温で４時間撹拌する０反応終了後、反応溶
液を冷却、酢酸で中和し、析出した結晶を濾取する。結
晶を水洗し、熱水より再結晶し、五酸化燐の存在下減圧
乾燥して、６−アミノ−５−エトキシカルボニルアミノ
−１−ｎ−プロピルウラシル（４）５２０ｍｇを得る。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　Ｒｖ、、、１（ｃａｂ−’）　：　３３９０，３３
００，３２００．１７２０゜Ｍ５　＜ｍ／ｚ＞　：　２
５６　（Ｍ”　’）（第５工程）３−ｎ−プロピル尿酸
（５）の合成化合物（４）２．０ｇを５Ｎ−ＫＯＨ水溶
液（１５＋１）に溶解し、１時間加熱還流する０反応終
了後、反応溶液を冷却し、希塩酸水溶液で中和し、析出
した結晶を濾取する。結晶を熱水に溶解し活性炭処理し
た後、再結晶して３−ｎ−プロピル尿酸（５）９００＋
ａｇを得る。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　Ｒｕｗａａｍ　　（ＣＩ＋−’）　：　３３５０，
３１２０．１６７０Ｍ５　　（ｍ／ｚ）　　：　２１０
　　（Ｍ”　）施　２９−ｎ−プロピル　　の１゛ （第１工程）９−ｎ−プロピル−ψ−尿酸（６）の合成 ウラミル３ｇをＩＮ−ＫＯＨ水溶液（４５＋ａｌ）に溶
解し、この反応溶液に室温下イソシアン酸ｎ−プロピル
２．９５ｍ１を約２０分か叶て滴下する０滴下終了後、
更に１時間撹拌する０反応終了後、反応溶液を氷冷し、
希塩酸で酸性とした後析出物を濾取し、水洗、減圧乾燥
する。このもの（４，７ｇ）は精製することなく次の反
応に用いた。 ｍｐ＞２４０℃（、ｄｅｃｏｍＧｌ） Ｉ　Ｒｖ、、、ｌ（ｃｍ−’）　：　３１３０．１？１
５．１８９０．１６４０（第２工程）９−ｎ−プロピル
尿酸（７）の合成化合物（６）　４．７　ｇを濃塩酸（
５０ｍｌ）に加え、２時間おだやかに還流する０反応終
了後、反応溶液を氷冷し、水（８０ｍｌ）９加え、更に
よく冷却した後、析出物を濾取し、冷水で洗浄する。得
られた結晶は炭酸リチウム水溶液に溶解した後、塩酸で
酸性として再沈し、濾取した後更に熱水で再結晶して９
−ｎ−プロピル尿酸（７）を２．２５ｇを得る。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　Ｒｖ、、、　（ｃ＋ａ−’）　：　３１５Ｇ、１６
９０１３９−メチル−８−チオ　　の製゛ （第１工程）８−メルカプト−，９−メチル−ψ−尿ｆ
ｉ！（８）の合成 りラミル５ｇをＩ　Ｎ−ＫＯＨ水溶液（６０＋＋＋１）
に溶解し、室温下反応溶液にイソチオシアン酸メチル３
．８ｇを約２０分かけて徐々に加える。滴下終了後、更
に一夜撹拌する０反応終了後、反応溶液を氷冷し、塩酸
で酸性とした後析出物を濾取する。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　Ｒ’ｌＪｗａｍ＊　（Ｃ１ｌ−’）　：　３５００
，３３６０，３１２０．１７００Ｍ５　　（ｍ／ｚ）　
　：　２１６　　（Ｍ”　　）（第２工程）９−メチル
−８−チオ尿酸（９）の合成 化合物（８）　８．５　ｇを濃塩酸（５０ｍｌ）に加え
、３時間おだやかに還流する。反応終了後、反応液を水
冷し、約３０ｍ１の水を加え、更によく冷却し、て析出
物を濾取する。得られた沈殿を熱水で再結晶して９−メ
チル−８−チオ尿酸（９）　を４．７ｇ得る。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　ＲＶ＠Ｂ　（ｃｍ−’）　：　３１００，１７１０
．１６９０Ｍ５　（ｍ／ｚ）：　１９Ｂ　（Ｍ”　）流
側４３，７−シメチルー８−チオ尿酸の鼠這 Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、８６．１２４２（１９
６４）の方法で得られた８−ブロモ−３，７−シメチル
キサンチン３ｇ及び７０％水硫化ナトリウム１．３８ｇ
をエタノールに加え、３０分間加熱還流する０反応終了
後、反応液を冷却し、少量の水を加えて溶媒を減圧留去
する。残漬に沸騰水（５００ｍｌ）を加え、ひた濾紙で
濾過した後、濾液を活性炭処理する。濾液より再結晶す
ることにより８−メルカプト−３，７−ジメチル尿酸を
１．４５ｇ得る。 ｍｐ＞３００℃ Ｉ　Ｒｖ、、、　　（ｃｍ−’）　：　３３７０，３１
５０．１６６０Ｍ５　（ｍ／ｚ）　　：　２１２　（Ｍ
”　）Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８６．１２４２
（１９６４）の方法で得られた８−ブロモー１．３．７
−ドリメチルキサンチン７．４　ｇ及ヒフ　０％水硫化
ナトリウム３．３ｇをエタノール（３００ｏ１）に加え
、３０分間加熱還流する０反応終了後、反応液を冷却し
、少量の水を加えて溶媒を減圧留去する。残渣に少量の
水を加え、酢酸で中和する。析出した結晶を濾取し、水
洗した後、水より再結晶をして１，３．７−ドリメチル
ー８−チオ尿酸を１．６６ｇ得る。 ｍｐ：２７４〜２７６℃ Ｉ　ＲＶ、、、　（Ｃｍ−’）　：　３０２０，１７０
０．１６６０Ｍ５　（ｍ／ｚ）：　２２６　（Ｍ”　）
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８６．１２４２（１９
６４）の方法で得られた８−ブロモ−１，３，フートリ
メチルキサンチ：、＋５．２５ｇを無水メタノール（２
００＋ａｌ）に懸濁し、次にナトリウムメトキシドの２
８％メタノール溶液（５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流
する。反応終了後、反応溶液を冷却し、酢酸で中和した
後反応溶液を減圧留去する。残漬に水（１０ｍｌ）を加
え、結晶を濾取する。結晶を水洗した後、アセトン、メ
タノールで再結晶し、１，３，７．８−テトラメチル尿
酸を３゜５ｇ得る。 ｍｐ：１５５〜１５６℃ Ｉ　Ｒｖ、、ｘ（ｃｍ−’）　：　１７００．１６６０
’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ：　３．４０（３
Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ）　、３．５３　（３Ｈ。 Ｓ、ＣＨｓ）　、３．７０　（３）１．Ｓ、ＣＨｓ）　
。 ４．１４（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３） ■盟ｊ 本発明に係る肥満症治療剤の有効成分である尿酸誘導体
を薬理実験にかけ、その効果を調べた。 試験化合物としては第１表に示す化合物を用いた。 第　　１　　表 普通固型飼料を自由に食べさせた雌雄各４頭ずつの肥満
症マウスを一群とし、各動物にそれぞれ、第１表に記載
の化合物の微粉末を生理食塩水１ａ＋１に懸濁した液を
１日おきに皮下注射した。 対照群には生理食塩水を注射した。６週間投与し、投与
終了の日に体重を、その翌日に血糖値（Ｇｌｕ）および
中性脂肪（ＴＧ）を測定し、検査開始時の測定値と比較
した。結果をそれぞれ第２表に、雌雄各８頭の平均値で
示す、第２表には投与量およびＬＤｓａを示した。なお
血糖値と同時に測定した尿糖値は、対照群以外の動物で
、すべて陰性であった。 ［発明の効果］ 以上述べた様に本発明の肥満症治療剤は、本悪性を含む
種々の原因による肥満症の治療に有効であり、とりわけ
、糖尿病に伴なう肥満症の治療に有効であり、肥満の軽
減と同時に糖尿病そのものの軽快をももたらすことが動
物実験の結果明らかとなった。従って、本発明の肥満症
治療剤によれば、通常の食事をとりながら、肥満および
糖尿病を治療することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
   れ同一または異なって水素、低級アルキル、ヒドロキシ
   低級アルキル、アシル基を意味し、またＸ、Ｙ、Ｚは同
   一又は異なって酸素若しくは硫黄を意味する） で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
   有効成分として含有することを特徴とする肥満症治療剤
   。