EA004056B1 - Лекарственный препарат и способ его получения - Google Patents
Лекарственный препарат и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA004056B1 EA004056B1 EA200101261A EA200101261A EA004056B1 EA 004056 B1 EA004056 B1 EA 004056B1 EA 200101261 A EA200101261 A EA 200101261A EA 200101261 A EA200101261 A EA 200101261A EA 004056 B1 EA004056 B1 EA 004056B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dione
- amino
- sodium salt
- patient
- dihydrophthalazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione;sodium Chemical compound [Na].O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- YVOBBFQJMOGQOU-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2 YVOBBFQJMOGQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPYIJXJOUPRNQM-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].Nn1[nH]c(=O)c2ccccc2c1=O Chemical compound O.O.[Na].Nn1[nH]c(=O)c2ccccc2c1=O RPYIJXJOUPRNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVFFXVYBHFIHY-SKCNUYALSA-N 5alpha-cholest-7-en-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC[C@H]21 IZVFFXVYBHFIHY-SKCNUYALSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033101 Otorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000030208 low-grade fever Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- RVJVDCVIJCBUTH-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2h-phthalazin-3-ide-1,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1N[N-]C(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 RVJVDCVIJCBUTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона взаимодействием 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре 90-120°С с последующим восстановлением продукта взаимодействия гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетно-никелевого катализатора с последующим выделением 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона из реакционной смеси и обработкой последнего при температуре 20-80°С гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона и выделением из полученной смеси натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона. Изобретение также относится к применению натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в медицине в качестве иммуномодулятора, противовоспалительного средства, антиоксидантного средства.
Description
Область техники
Предполагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам, воздействующим на иммунную систему, и к производству таких препаратов.
Предшествующий уровень техники
Известен лекарственный препарат «Натрия нуклеинат»-натриевая соль нуклеиновой кислоты, являющийся препаратом иммунологического действия, представляющий собой белый или слегка желтоватый, легко растворимый в воде с образованием опалесцирующих растворов порошок, обладающий способностью стимулировать миграцию и кооперацию Т- и Влимфоцитов, повышать фагоцитарную активность макрофагов и активность факторов неспецифической резистентности (см., например, Машковский М.Д. «Лекарственные средства», Изд. «Медицина», Москва, 1985, т. 2, с. 172).
Однако инъецирование этого препарата вызывает болезненные ощущения, что проводит к необходимости введения пациентам обезболивающих средств.
Наиболее близким аналогом-прототипом является применяемый в качестве иммуномодулятора и обладающий также противовоспалительными и антиоксидантными свойствами лекарственный препарат 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевой соли дигидрат (см., например, патент РФ № 21113222 с приоритетом от 30.09.97 г, МПК: А 61К 31/04, А 61К 31/13), представляющий собой светложелтый, легко растворимый в воде кристаллический порошок.
Введение этого лекарственного препарата пациенту при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, интерлейкинов и других острофазных белков. При воспалительных процессах этот иммуномодулятор на несколько часов подавляет активность макрофагов, но одновременно усиливает микробицидную систему клеток.
Этот препарат не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, однако, при длительном лечении хронических и других заболеваний возможно привыкание организма пациента и снижение результативности действия применяемого лекарственного средства, что требует замены препарата на другой аналогичного действия, но более эффективный.
Известен способ получения лекарственного препарата, включающий получение 3-аминофталгидазида, который подвергают реакции молекулярной перегруппировки с последующим воздействием гидрооксида натрия и выделением целевого продукта 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевая соль дигидрата (см., например, патент РФ № 2138264 с приоритетом от 06.05.99 г., МПК А 61К 31/50, С 07И 237/32, бюл. № 27 от 27.09.99 г.).
Этот способ позволяет повысить выход продукта и уменьшить отходы производства, однако, его использование ограничено получением указанного препарата.
Наиболее близким аналогом-прототипом является способ получения 5-амино-2,3-дигидрофтапазиндиона-1,4-диона (люминола) (см., например, авт. св. СССР № 130903 с приоритетом от 21.11.59 г., бюл. № 16 за 1960 г.), включающий восстановление 3-нитрофталевой кислоты в водной среде гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующим упариванием раствора и его нагреванием при температуре 120°С в присутствии гидразингидрата и уксусной кислоты.
Известный способ позволяет получать целевой продукт в виде порошка оранжевого цвета, обладающего хорошими люминесцентными свойствами, однако, его применение в качестве лекарственного препарата неэффективно.
Раскрытие изобретения
В основу изобретения «лекарственный препарат» положена задача найти препарат сходного с препаратом-аналогом действия, но более эффективного, например для возможной его замены в случае привыкания к нему организма пациента.
В основу изобретения «способ получения лекарственного препарата» положена задача разработки процедуры, обеспечивающей возможность получения продукта, являющегося эффективным лекарственным средством, обладающим иммуномодулирующими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
Поставленная задача решается за счет лекарственного препарата натриевая соль 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным и антиоксидантным свойствами.
Поставленная задача решается за счет того, что в способе получения натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, включающем восстановление продукта гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора, вначале взаимодействием 3нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре (90-120)°С получают 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, который затем обрабатывают при температуре (20-80)°С гидрооксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона и выделяют целевой продукт.
Лучший вариант осуществления изобретения
Лекарственный препарат представляет собой белый или светло-желтый, легко растворимый в воде кристаллический порошок.
Лекарственный препарат получают следующим образом: (50-60) г 3-нитрофталевого ангидрида (С8Н3ЫО6) смешивают со (120-200) мл уксусной кислоты (СН3СООН), нагревают при перемешивании до температуры (90-100)°С и постепенно (каплями) добавляют (15-20) мл гидразингидрата (Ы2Н4-Н2О), поддерживая температуру реакционной смеси в пределах (105120)°С. По окончании дозировки гидразингидрата реакционную массу доводят до кипения и выдерживают не менее (20-45) мин, а затем быстро охлаждают до температуры (70-85)°С.
Выпавшие в осадок кристаллы порошка 5нитро-2,3 -дигидрофталазин-1,4-диона (С8Н5Ы3О4) отфильтровывают и промывают уксусной кислотой с дистиллированной водой. Из фильтра дополнительно выделяют (5-10) г продукта, суммарный выход которого составляет (80-85)% в пересчете на массу взятого 3-нитрофталевого ангидрида.
(40-50) г 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4диона и (10-15) г гидрооксида калия (КОН) перемешивают до полного растворения в (500700) мл дистиллированной воды. Раствор нагревают до (60-75)°С, а затем добавляют (12-15) мл гидразингидрата (И2Н4-Н2О) и (2-5) г катализатора Νί-Ренея. Это вызывает бурную реакцию с саморазогревом и выделением азота (Ν2) и водорода (Н2).
При достижении температуры (85-95)°С реакционную массу охлаждают, добавляя дистиллированную воду. Через (20-40) мин в раствор постепенно вносят еще (2-5) г катализатора, не допуская чрезмерно бурного хода реакции. Когда саморазогрев прекратится, вносят еще (5-10) г катализатора.
После завершения реакции раствор декантируют с осадка катализатора, фильтруют и выделяют в осадок 5-амино-2,3-дигидрофталазин1,4-дион (08Η-Ν302) подкислением реакционной массы водным раствором соляной кислоты (НС1), либо смесью соляной и уксусной кислот.
Осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат.
Выход продукта (82-84)% в перерасчете на массу взятого 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4диона.
На завершающей стадии (30-40) г 5-амино2,3-дигидрофталазин-1,4-диона растворяют в водном растворе едкого натра (№ОН) (10-15 г ΝαΟΗ на 300-500 мл Н2О) при температуре раствора (20-80)0С. Затем раствор фильтруют и добавляют в него (1500-2000) мл низшего спирта (КОН), например изопропилового спирта (изо-С3Н7ОН), и выдерживают при температуре (20-25)°С в течение (2-3) ч, выделяя целевой продукт (С8Н%Ч1О2|.
Здесь можно использовать также другие низшие спирты или кетон.
Выход целевого продукта (85-90)% в пересчете на массу взятого 5-амина-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона.
Для полученного лекарственного препарата характерны и информативны УФ спектры в области (220-400) нм, полученные в концентрации 20 мкг/мл в различных растворителях: воде,
0,01М растворе хлористо-водородной кислоты, в спирте 95% и в 0,1М растворе гидрооксида натрия.
Промышленная применимость
Проведенные исследования показали, что введение пациенту лекарственного препарата натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин1,4-дион при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом ими ΤΝΡ (фактора некроза опухолей), интерлейкинов и других острофазных белков. Одновременно также специфически реагируют на введение этого лекарственного препарата Т-лимфоциты.
При воспалительных процессах это лекарственное средство избирательно на (4-8) ч подавляет активность макрофагов, снижая соответственно уровень ΤΝΡ и острофазных белков, что приводит к сглаживанию симптомов интоксикации. Одновременно происходит активизация супероксидообразующей функции и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов, усиливая этим микробицидную систему клеток и купируя воспалительный процесс.
Эти результаты подтверждены инструментальными лабораторными исследованиями пациентов путем проведения анализа крови при проверке иммунологических показателей лейкоцитарной и лимфоцитарной систем.
Введенный лекарственный препарат практически полностью выводится из организма пациента с выдыхаемым воздухом и мочой за (2060) мин. Его применение в широком диапазоне дозировок (от 20 до 1500 мг) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений и по механизму и по эффективности аналогично, а в некоторых случаях даже эффективней иммуномодулятора, выбранного в качестве прототипа, что позволяет варьировать этими лекарственными препаратами при лечении заболеваний, связанных с необходимостью длительного применения лекарственных препаратов, чтобы избежать привыкания к ним организма пациента.
Данный лекарственный препарат может применяться в виде порошка для инъекций, а также в виде таблеток при пероральном приеме.
Возможность применения предложенного лекарственного препарата подтверждается примерами.
Пример 1.
Больная С., 58 лет. Обратилась 02.02.2000 г. Жалобы на утомляемость, приступообразный, длительно непрекращающийся кашель, периодическое повышение температуры. Предполагает, что это остаточные явления после гриппа, которым она болела с 15.01 по 27.01.2000 г. При поступлении субфебрильная температура, сухой кашель, прослушиваются хрипы в легких.
Проведен курс лечения лекарственным препаратом натриевая соль 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-дион (далее Тамерит).
Первые пять дней инъекции Тамерита разовой дозой 300 мг на 2 мл воды для инъекций, затем прием этого лекарственного препарата перорально в виде порошка или таблеток но 100 мг 2 раза в день, через час после еды.
Через 3 дня после начала лечения заметно улучшилось общее состояние пациента, практически прекратился кашель, нормализовалась температура.
Через 10 дней состояние удовлетворительное.
Результаты лабораторных обследований пациента приведены в табл. 1.
Пример 2.
Больной И., 68 лет. Жалобы: затрудненное мочеиспускание с частыми позывами. Ультразвуковое исследование (УЗИ): отмечена гипертрофия предстательной железы.
Диагноз: аденома предстательной железы 2-й степени.
Проведен курс лечения из 20 и 15 инъекций лекарственного препарата 2-амино-1,2,3,4тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевой соли дигидрат с перерывом между первыми 20 и последующими 15 инъекциями в 30 суток. Дозировка препарата от 100 до 500 мг на 1-5 мл воды соответственно.
После первых 20 инъекций аденома несколько уменьшилась, однако, после заключительных 15 инъекций дальнейшей положительной динамики не отмечено.
Состояние больного нестабильно.
Проведен дополнительный курс инъекций Тамерита - 10 инъекций в разовой дозе 200 мг на 2 мл воды для инъекций, ежесуточно по 1 инъекции.
Отмечено улучшение общего состояния пациента, мочеиспускание нормализовалось.
Результаты лабораторных обследований пациента приведены в табл. 2.
Пример 3.
Больной Г., 42 года. Рожистое воспаление левого предплечья, отечность, обострение псориаза, температура при поступлении - 39,9°.
До обращения проявления псориаза купировались использованием соответствующих мазей.
Проведено ежесуточное инъецирование Тамеритом в разовой дозе 200 мг лекарственного препарата на 2 мл воды для инъекций.
На 4-й день после начала отеки и гиперемия предплечья исчезли.
Инъецирование продолжено еще в течение
5-ти дней с разовой дозой 100 мг лекарственного препарата на 1 мл воды для инъекций.
Состояние пациента удовлетворительное.
Наблюдается существенное улучшение состояния кожных покровов лица и рук.
Пациенту рекомендовано продолжить прием Тамерита перорально по 1 таблетке (100 мг), 2-3 раза в день в течение еще (7-10) дней.
Результаты лабораторных обследований пациента приведены в табл. 3.
Таблица 1. Результаты лабораторных обследований пациентки С
| Наименование показателей | При поступлении | При выписке |
| 1 | 2 | 3 |
| Общий анализ крови | ||
| Гемоглобин, г/л | 100 | 147 |
| Эритроциты х 1012/л | 3,9 | 5,0 |
| Цвет. показ. | 0,85 | 0,9 |
| Лейкоциты х 109/л | 4,0 | 5,5 |
| Эозинофилы, % | 2,9 | 3,0 |
| Нейтрофилы: | ||
| палочкоядерные, % | 6,0 | 6,0 |
| сегментоядерные, % | 69,5 | 74,0 |
| Лимфоциты, % | 20,5 | 23,0 |
| Моноциты, % | 5,5 | 6,0 |
| СОЭ, мм/ч | 5 | 13,0 |
| Биохимический анализ крови | ||
| Железо, мг/дл | 50,0 | 51,5 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,2 | 5,3 |
| Мочевина, мг/дл | 19,0 | 16,5 |
| Мочевая кислота, мг/дл | 5,3 | 7,1 |
| Альбумин, г/л | 37,5 | 50,0 |
| Белок, г/л | 76,5 | 71,5 |
| Холестерин, мг/дл | 176,6 | 154,0 |
| Триглицериды, мг/дл | 212,1 | 195,0 |
| Билирубин (общий), мг/дл | 0,35 | 0,4 |
| Креатинин, мг/дл | 0,6 | 0,45 |
| Щелочная фофатаза, и/л | 198,0 | 212,0 |
| Креатинкиназа, и/л | 32,8 | 34,0 |
| Аспартатаминотрансфераза, и/л | 33,0 | 29,5 |
| Аланинаминотрансфераза, и/л | 85,0 | 70,7 |
| Гамма-глутамилтрансфераза, и/л | 94,5 | 93,0 |
| Лактатдегидрогеназа, и/л | 201,0 | 207,5 |
| Результаты исследования клеточного и гуморального иммунитета | ||
| Иммуноглобулин А, г/л | 2,15 | 2,20 |
| Иммуноглобулин М, г/л | 2,0 | 2,21 |
| Иммуноглобулин О, г/л | 11,0 | 12,4 |
| Т-лимфоциты, % | 52,0 | 67,0 |
| В-лимфоциты, % | 18,0 | 24,5 |
| Фагоцитоз латекса, % | 60,0 | 76,2 |
| ΤΝΡ | 15,0 | 22,5 |
| Т-хелперы, % | 26,0 | 29,5 |
| Т-супрессоры, % | 21,0 | 23,5 |
Ί
Таблица 2. Результаты лабораторных обследований пациента И
| Наименование показателей | При поступлении | После инъекций | |
| 2-амино | 5-амино | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Общий анализ крови | |||
| Гемоглобин, г/л | 120 | 130 | 135 |
| Эритроциты х 1012/л | 5,0 | 5,20 | 5,25 |
| Цвет. показ. | 0,9 | 0,95 | 0,95 |
| Лейкоциты х 109/л | 6,50 | 6,20 | 6,21 |
| Эозинофилы, % | 4,0 | 3,80 | 3,85 |
| Нейтрофилы: | |||
| палочкоядерные, % | 6,5 | 5,5 | 6,0 |
| сегментоядерные, % | 60,0 | 64,3 | 70,0 |
| Лимфоциты, % | 12,0 | 12,5 | 14,6 |
| Моноциты, % | 3,0 | 2,5 | 2,5 |
| СОЭ мм/ч | 35 | 17,0 | 10 |
| Биохимический анализ крови | |||
| Железо, мг/дл | 116,4 | 122,5 | 123 |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,0 | 5,4 | 6,0 |
| Мочевина, мг/дл | 10,1 | 16,2 | 15,9 |
| Мочевая кисло- та, мг/дл | 2,7 | 5,3 | 6,3 |
| Альбумин, г/л | 38,8 | 51,6 | 60,5 |
| Белок, г/л | 71,3 | 69,0 | 65,5 |
| Холестерин, мг/дл | 204,2 | 195,7 | 176,4 |
| Триглицериды, мг/дл | 160,1 | 135,0 | 128,0 |
| Билирубин (общий), мг/дл | 0,3 | 0,52 | 0,55 |
| Креатинин, мг/дл | 0,47 | 0,38 | 0,34 |
| Щелочная фофатаза, и/л | 212,7 | 202,0 | 207,2 |
| Креатинкиназа, и/л | 34,0 | 37,5 | 38,5 |
| Аспартатаминотрансфераза, и/л | 35,5 | 29,9 | 28,6 |
| Аланинаминотрансфераза, и/л | 87,7 | 72,5 | 68,2 |
| Гамма-глутамилтрансфераза, и/л | 105,5 | 97,5 | 92,4 |
| Лактатдегидрогеназа, и/л | 204,7 | 210,0 | 214,5 |
| Результаты исследования клеточного и гуморального иммунитета | |||
| Иммуноглобулин А, г/л | 2,07 | 2,33 | 2,41 |
| Иммуноглобулин М, г/л | 1,92 | 2,07 | 2,11 |
| Иммуноглобулин О, г/л | 11,1 | 12,3 | 12,6 |
| Т-лимфоциты, % | 54,5 | 66,0 | 71,6 |
| В-лимфоциты, % | 15,5 | 23,8 | 29,1 |
| Фагоцитоз латекса, % | 44,0 | 65,3 | 83,0 |
| ΤΝΡ | 15,5 | 20,9 | 23,0 |
| Т-хелперы, % | 27,2 | 30,7 | 32,4 |
| Т-супрессоры, % | 19,7 | 23,5 | 24,0 |
Таблица 3. Результаты лабораторных обследований пациента Г
| Наименование показателей | При поступлении | При выписке |
| 1 | 2 | 3 |
| Общий анализ крови | ||
| Гемоглобин, г/л | 122 | 148 |
| Эритроциты х 1012/л | 6,2 | 6,9 |
| Цвет. показ. | 0,92 | 0,98 |
| Лейкоциты х 109/л | 7,0 | 6,2 |
| Эозинофилы, % | 4,7 | 4,0 |
| Нейтрофилы: | ||
| палочкоядерные, % | 6,0 | 5,7 |
| сегментоядерные, % | 62,0 | 65,5 |
| Лимфоциты, % | 19,9 | 26,3 |
| Моноциты, % | 2,7 | 2,0 |
| СОЭ, мм/ч | 37 | 16,0 |
| Биохимический анализ крови | ||
| Железо, мг/дл | 114,4 | 125,5 |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,4 | 5,9 |
| Мочевина, мг/дл | 12,9 | 11,9 |
| Мочевая кислота, мг/дл | 3,2 | 4,15 |
| Альбумин, г/л | 46,5 | 57,1 |
| Белок, г/л | 76,2 | 77,7 |
| Холестерин, мг/дл | 209,0 | 200,6 |
| Триглицериды, мг/дл | 167,0 | 172,2 |
| Билирубин (общий), мг/дл | 0,85 | 0,65 |
| Креатинин, мг/дл | 0,90 | 0,85 |
| Щелочная фофатаза, и/л | 209,0 | 221,0 |
| Креатинкиназа, и/л | 31,5 | 37,5 |
| Аспартатаминотрансфераза, и/л | 30,5 | 27,3 |
| Аланинаминотрансфераза, и/л | 80,1 | 58,5 |
| Гамма-глутамилтрансфераза, и/л | 93,1 | 95,2 |
| Лактатдегидрогена- за, и/л | 210,5 | 229,6 |
| Результаты исследования клеточного и гуморального иммунитета | ||
| Иммуноглобулин А, г/л | 2,20 | 2,47 |
| Иммуноглобулин М, г/л | 1,80 | 2,31 |
| Иммуноглобулин О, г/л | 13,0 | 13,7 |
| Т-лимфоциты, % | 57,7 | 60,3 |
| В-лимфоциты, % | 26,2 | 25,0 |
| Фагоцитоз латекса, % | 60,6 | 83,4 |
| ΤΝΡ | 16,5 | 24,4 |
| Т-хелперы, % | 19,0 | 31,2 |
| Т-супрессоры, % | 18,2 | 20,1 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, включающий следующие этапы:(а) взаимодействие 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре 90-120°С с получением продукта взаимодействия;(б) восстановление продукта взаимодействия, полученного на стадии (а), гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетно-никелевого катализатора с получением реакционной смеси, содержащей 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-дион;(в) выделение 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона из реакционной смеси, полученной на стадии (б);(г) обработка 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при температуре 20-80°С гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона с получением смеси, содержащей натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин1,4-диона;(д) выделение натриевой соли 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-диона из смеси, полученной на стадии (г).
- 2. Применение натриевой соли 5-амино2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в качестве лекарственного препарата.
- 3. Применение по п.2 натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в качестве иммуномодулятора.
- 4. Применение по п.2 натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в качестве противовоспалительного средства.
- 5. Применение по п.2 натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в качестве антиоксидантного средства.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000107351A RU2155043C1 (ru) | 2000-03-28 | 2000-03-28 | Способ получения лекарственного препарата |
| RU2000120270A RU2163122C1 (ru) | 2000-08-01 | 2000-08-01 | Лекарственное средство |
| PCT/RU2001/000086 WO2001072305A1 (fr) | 2000-03-28 | 2001-02-28 | Composition médicamenteuse et procédé de fabrication correspondant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200101261A1 EA200101261A1 (ru) | 2002-06-27 |
| EA004056B1 true EA004056B1 (ru) | 2003-12-25 |
Family
ID=26654045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200101261A EA004056B1 (ru) | 2000-03-28 | 2001-02-28 | Лекарственный препарат и способ его получения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6489326B1 (ru) |
| EP (1) | EP1203587B1 (ru) |
| AT (1) | ATE473743T1 (ru) |
| AU (1) | AU4291201A (ru) |
| BG (1) | BG106394A (ru) |
| CZ (1) | CZ2002235A3 (ru) |
| DE (1) | DE60142541D1 (ru) |
| EA (1) | EA004056B1 (ru) |
| WO (1) | WO2001072305A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082858A2 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Abidopharma Pl Sp. Z.O.O | New method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| RU2585677C2 (ru) * | 2010-03-01 | 2016-06-10 | Метриофарм Аг | Кристаллические формы натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, содержащие их фармацевтические препараты и способы получения указанных форм |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167659C1 (ru) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Способ коррекции иммунной системы живого организма |
| US7326690B2 (en) * | 2002-10-30 | 2008-02-05 | Bach Pharma, Inc. | Modulation of cell fates and activities by phthalazinediones |
| WO2005012309A1 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Valery Khazhmuratovich Zhilov | Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon |
| BRPI0307864B1 (pt) * | 2003-11-25 | 2016-01-12 | Univ Rio De Janeiro | processo para formação de hidrazidas a partir de hidrazinas e ácido dicarboxílicos |
| WO2010091257A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Bach Pharma, Inc. | Pharmaceutical grade phthalazinediones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2016096143A1 (de) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Metriopharm Ag | Kristalline form von 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1,4-dion natriumsalz, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| RU2625267C1 (ru) * | 2016-09-22 | 2017-07-12 | Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА" | Способ производства нестерильных субстанций безводного "тамерита" и/или двухводного "галавита" - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (варианты) и способы дальнейшей их переработки в стерильные лекарственные препараты |
| WO2020084348A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Immunopharma Plus D.O.O. | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU130903A1 (ru) * | 1959-11-21 | 1959-11-30 | Е.П. Крысин | Способ получени 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 (люминола) |
| GB1480591A (en) * | 1973-10-31 | 1977-07-20 | Boots Co Ltd | Substituted phthalazines and their use as therapeutic agents |
| US4226993A (en) * | 1978-07-24 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | Amino-functionalized phthalhydrazides |
| CH683966A5 (it) * | 1993-02-19 | 1994-06-30 | Limad Marketing Exp & Imp | Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanze attive in agenti anti-ipossici e di difesa. |
| CH683965A5 (it) | 1993-02-19 | 1994-06-30 | Limad Marketing Exp & Imp | Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici. |
| RU2113222C1 (ru) * | 1997-09-30 | 1998-06-20 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Иммуномодулирующее средство |
| RU2138264C1 (ru) * | 1999-05-06 | 1999-09-27 | Абидов Муса Тажудинович | Способ получения лекарственного препарата галавит |
| RU2155043C1 (ru) * | 2000-03-28 | 2000-08-27 | Абидов Муса Тажудинович | Способ получения лекарственного препарата |
| RU2167659C1 (ru) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Способ коррекции иммунной системы живого организма |
-
2001
- 2001-02-28 EA EA200101261A patent/EA004056B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 US US09/979,846 patent/US6489326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 AT AT01915966T patent/ATE473743T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 CZ CZ2002235A patent/CZ2002235A3/cs unknown
- 2001-02-28 EP EP01915966A patent/EP1203587B1/en not_active Revoked
- 2001-02-28 WO PCT/RU2001/000086 patent/WO2001072305A1/ru active Application Filing
- 2001-02-28 AU AU42912/01A patent/AU4291201A/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 DE DE60142541T patent/DE60142541D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-06 BG BG106394A patent/BG106394A/xx unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010082858A2 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Abidopharma Pl Sp. Z.O.O | New method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| US8536171B2 (en) | 2009-01-16 | 2013-09-17 | Abidopharma PL SP. Z.O.O. | Method for obtaining 5-amino 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| US9101629B2 (en) | 2009-01-16 | 2015-08-11 | Abidopharma Pl Sp. Z O.O. | Method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| RU2585677C2 (ru) * | 2010-03-01 | 2016-06-10 | Метриофарм Аг | Кристаллические формы натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, содержащие их фармацевтические препараты и способы получения указанных форм |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001072305A1 (fr) | 2001-10-04 |
| EP1203587A4 (en) | 2006-11-08 |
| EA200101261A1 (ru) | 2002-06-27 |
| CZ2002235A3 (cs) | 2002-05-15 |
| ATE473743T1 (de) | 2010-07-15 |
| EP1203587A1 (en) | 2002-05-08 |
| BG106394A (en) | 2002-12-29 |
| US6489326B1 (en) | 2002-12-03 |
| EP1203587B1 (en) | 2010-07-14 |
| US20020198208A1 (en) | 2002-12-26 |
| DE60142541D1 (de) | 2010-08-26 |
| AU4291201A (en) | 2001-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101355946B (zh) | 调节trpv3功能的化合物 | |
| CA2335362C (en) | Use of a dipeptide for stimulating repair processes | |
| JP3950337B2 (ja) | 悪性腫瘍治療薬 | |
| EA004056B1 (ru) | Лекарственный препарат и способ его получения | |
| TW201908319A (zh) | 製備和使用ｐｄｅ９抑制劑之方法 | |
| JPS59205347A (ja) | 新規な２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチル誘導体、その製造法およびその治療用組成物 | |
| JP6860677B2 (ja) | グローコカリキシンａ誘導体、その医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびこれらの乾癬治療用医薬の調製における使用 | |
| CN109689057A (zh) | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 | |
| JPH07188022A (ja) | 抗低酸素症薬および防御薬としてのフタロイルヒドラ ジド誘導体の使用 | |
| RU2549441C2 (ru) | Способы и фармацевтические композиции для лечения синдрома дауна | |
| KR20010024800A (ko) | 중추 신경계 장해 치료용 트리아진 화합물 | |
| CN118632699A (zh) | 用阿司匹林及其他非甾体抗炎药的高穿透性前药预防或治疗心血管疾病 | |
| RU2163122C1 (ru) | Лекарственное средство | |
| CN104546835A (zh) | 3-(苯甲酰苯基)丙酸衍生物在治疗连接蛋白cx31介导的皮肤病中的应用 | |
| US20120289485A1 (en) | Metformin Salts of Salicylic Acid and Its Congeners | |
| EP1145716B1 (en) | Therapeutic agent for the treatment of dermatitis | |
| TW202131924A (zh) | 以ｒｖｘ－２０８及ｓｇｌｔ２抑制劑治療及／或預防主要不良心血管事件（ｍａｃｅ）的方法 | |
| US3317388A (en) | Methods for treating pain | |
| EP1132083B1 (en) | Use of zinc tranexamate in the treatment of diabetes | |
| KR102128810B1 (ko) | 요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료 | |
| WO2022194261A1 (zh) | 嘧啶并环类化合物及其用于制备治疗疼痛、脊髓损伤药物中的用途 | |
| CN111303161B (zh) | 嘧啶并氮杂环类化合物及其用途 | |
| EP2638900B1 (en) | Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents | |
| US11884659B1 (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-((5-(quinolin-2-ylmethyleneamino)-2-thioxo-1,3,4- thiadiazol-3(2H)-yl)methyl) piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid as an anti-inflammatory compound | |
| WO2019120111A1 (zh) | 二甲双胍盐在治疗脑梗死中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): MD |
|
| MF4A | Revocation of a eurasian patent as invalid entirely | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): TJ TM |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY KZ |