BRPI0814614A2 - compostos de triazeno o uso dos mesmos e processo para preparação de ditos compostos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DE TRIAZENO O USO DOS MESMOS E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE DITOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a novos compostos de triazeno, a um processo para sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e ao uso dos mesmos no tratamento de doenças de câncer em seres humanos. Os novos compostos de triazeno são diferenciados, comparados com os compostos de triazeno conhecidos, por aprimorada atividade enquanto ao mesmo tempo têm reduzida toxicidade, isto é, menos efeitos colaterais.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE TRIAZENO O USO DOS MESMOS E PROCESSO PARA A PRE- PARAÇÃO DE DITOS COMPOSTOS".
DESCRIÇÃO:
A presente invenção refere-se a novos compostos de triazeno, a um processo para sua preparação, a composições farmacêuticas compreen- dendo os mesmos, e ao uso dos mesmos no tratamento de doenças de cân- cer em seres humanos. Os novos compostos de triazeno são diferenciados, comparados com os compostos de triazeno conhecidos, por uma aprimorada tolerância terapêutica, isto é, por menos efeitos colaterais com uma elevada ação antitumoral.
INTRODUÇÃO:
Triazenos foram completamente investigados nos anos 70 para sua atividade citostática e a possibilidade resultante de tratar doenças de câncer. No entanto, devido aos consideráveis efeitos colaterais e à toxicida- de destes citostáticos, os quais pertencem aos agentes alquilantes, eles nunca foram amplamente usados para combater tumores. Uma exceção é dacarbazina (DTIC), a qual é um profármaco-droga de monometila-triazeno- imidazol-carboxamida (MTIC) e é usada essencialmente para combater me- lanomas (Montgomery JA (1976) Câncer Treat Rep 60, 205-211).
Devido à sensibilidade de dacarbazina à luz e em particular de- vido a seus efeitos colaterais, entre os quais deve ser feita menção especial a náusea, vômito, Ieucopenia e trombopenia, um grande número de arilal- quiltriazenos foram sintetizados com o objetivo de desenvolver triazenos mais potentes e melhor tolerados (Montgomery JA (1976) Câncer treatment reports 60: 125-134; Spassova MK e Golovinsky EV (1985) Pharmac Ther 27: 333-352; Derry Ε. V. Wilman e Phyllis M. Goddard; J. Med. Chem. 1980. 23, 1052-1024). Apesar destes esforços, dacarbazina e temozolomida (para o tratamento de glioblastomas) permaneceram até o momento os únicos tri- azenos ou pró-droga de triazeno em uso clínico.
THOMAS A. CONNORS, PHYLLIS M. GODDARD, KANTI ME- RAI, WALTER C. J. ROSS e DERRY Ε. V. WILMAN; Biochemical Pharma- cology, Vol. 25. pp 241-246. Pergamon Press 1976 descreveram os requisi- tos estruturais para uma ação antitumoral. Quando o grupo carregando tria- zeno é um radical imidazol, os compostos são instáveis e se decompõem espontaneamente. Se o radical imidazol for substituído por diferentes gru- pos, em particular por grupos carregando compostos aromáticos, a estabili- dade dos triazenos aumenta sem alterar sua atividade. No entanto, tentati- vas de desenvolver triazenos novos e terapeuticamente mais ativos para terapia tumoral por meio de relações estrutura-ação têm mostrado que dife- renças na ação antitumoral não se correlacionam com as propriedades físi- co-químicas de compostos modelos de triazenos aromáticos. Uma dificulda- de adicional foi que agentes alquilantes tendo diferentes propriedades são formados dependendo dos substituintes. Não foi vista melhora no índice te- rapêutico entre os compostos testados.
Uma abordagem para superar os problemas de tolerabilidade de triazenos selecionados foi descrita na patente alemã No. DE 1793 115 e na patente alemã No. DE 2147 781. Pela introdução de grupos funcionais for- temente polares foi possível produzir uma melhora considerável não somen- te na solubilidade em água de derivados de triazeno mas também na rápida excreção das substâncias. Os efeitos colaterais típicos mencionados acima, em particular supressão do sistema formador de sangue, podem ser consi- deravelmente reduzidos. No entanto, o preço disto foi uma considerável car- ga metabólica sobre os órgãos excretores o fígado e os rins. Devido a pro- blemas de tolerabilidade na administração de longo termo, a faixa de dose tolerável foi limitante, de modo que o potencial terapêutico altamente pro- missor desta classe de composto não pode ser posto em prática. No entan- to, como estes triazenos possuem atividade citostática relativamente eleva- da, eles não obstante seriam valiosos para combater tumores contanto que os efeitos colaterais mencionados possam ser reduzidos ou mesmo elimina- dos.
Documentos adicionais relativos a triazenos, os quais são men- cionados aqui em consideração a completude, são os seguintes: patente alemã No. DE 1768720, publicação de patente internacional No. WO 91/17753 e requerimento de patente patente internacional No. WO 2004/106258 A1 (os quais se referem igualmente ao uso de derivados de triazeno no tratamento de tumores), requerimento de patente europeia No. EP-A-0627325 (o qual se refere ao uso de triazenos como corantes), reque- rimento de patente europeia No. EP-A-0037948 e requerimento de patente europeia No. EP-A-0 071 901 (os quais se referem a processos para a pre- paração de compostos de triazenila), e F. Schmidt et a/.; J. Med. Chem. 1994, 37, 3812-3818 (o qual se refere à ação antineoplástica de 1,3- dialquila-3-aciltriazenos ligados a peptídeos).
OBJETIVO:
Por conseguinte, o objetivo da presente invenção foi descobrir derivados de triazenos citostáticos tendo reduzida toxicidade e aprimorada atividade, de modo a torná-los disponíveis para terapia em seres humanos, em particular para a terapia de doenças de câncer em seres humanos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os inventores descobriram novos compostos de triazenila tendo elevada atividade citostática e a toxicidade dos quais é acentuadamente re- duzida. A invenção por conseguinte proporciona compostos de fórmula (1):
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em que
R1 e R2 são idênticos ou diferentes e são em cada caso selecionados entre o grupo consistindo em:
- alquila opcionalmente substituída,
- alquenila opcionalmente substituída,
- arila opcionalmente substituída,
- alquilarila opcionalmente substituída;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são idênticos ou diferentes e são em cada caso selecionados entre o grupo consistindo em: - hidrogênio,
- halogênio,
- ciano,
- nitro,
- carboxila,
- aminocarbonila,
- radical ácido sulfônico (-SO3H),
- aminossulfonila,
- alquila opcionalmente substituída,
- alcóxi opcionalmente substituído,
- alquenila opcionalmente substituída,
- arila opcionalmente substituída,
- alquilarila opcionalmente substituída;
R11 é alcanodiíla opcionalmente substituída ou alquenodiíla opcionalmente substituída;
R12 é hidrogênio e R13 é alquila opcionalmente substituída ou hidróxi, ou
R13 é hidrogênio e R12 é alquila opcionalmente substituída ou hidróxi, ou
R12 e R13 são cada alquila, em que no mínimo um dos grupos alquila tem no mínimo um substituinte, ou
R12 e R13, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado, opcionalmente substituído de 5 a 8 membros o qual pode conter opcionalmente heteroátomos adicionais; e
X1 é selecionado entre o grupo consistindo em: uma ligação única,
- carbonila,
- enxofre,
- oxigênio,
- sulfóxi,
- sulfonila,
- azo e
- um radical divalente alifático saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Na fórmula geral (1), R1 e R2 são idênticos ou diferentes e são em cada caso selecionados entre o grupo consistindo em:
-alquila opcionalmente substituída,
- alquenila opcionalmente substituída,
-arila opcionalmente substituída e
-alquilarila opcionalmente substituída.
Dentro do âmbito da invenção como um todo, isto é, também em conexão com os outros grupos de substituintes (em que possibilidades adi- cionais podem ser incluídas onde indicado, como no caso de R12 e R13), al- quila opcionalmente substituída preferencialmente inclui:
Alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 8, preferencialmente de 1 a 6, átomos de carbono, cicloalquila tendo de 3 a 8, preferencialmente 5 ou 6, átomos de carbono, ou alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono a qual é substituído por cicloalquila, o qual em cada caso pode carregar opcional- mente preferencialmente de 1 a 3 substituintes os quais são preferencial- mente selecionados entre o grupo consistindo em: hidróxi, halogeno e ciano. Aqui e dentro do âmbito da presente invenção, halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente flúor ou cloro. Além disso, um ou mais, mais preferencialmente de 1 a 3, átomos de carbono podem ser substituídos por grupos heteroanálogos contendo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Isto significa em particular que, por exemplo, um ou mais grupos metileno nos radicais alquila podem ser substituídos por NH1 O ou S.
Exemplos de radicais alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono incluem: um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo iso- propila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo sec-pentila, um grupo terc-pentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo n-hexila, um grupo 1-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo 3-metilpentila, um grupo 4- metilpentila, um grupo 1-etilbutila, um grupo 2-etilbutila, um grupo 3-etilbutila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 3,3- dimetilbutila, um grupo 1 -etila-1 -metilpropila, um grupo n-heptila, um grupo 1- metila-hexila, um grupo 2-metila-hexila, um grupo 3-metila-hexila, um grupo 4-metila-hexila, um grupo 5-metila-hexila, um grupo 1-etilpentila, um grupo 2- etilpentila, um grupo 3-etilpentila, um grupo 4-etilpentila, um grupo 1,1- dimetilpentila, um grupo 2,2-dimetilpentila, um grupo 3,3-dimetilpentila, um grupo 4,4-dimetilpentila, um grupo 1-propilbutila, um grupo n-octila, um grupo 1-metil-heptila, um grupo 2-metil-heptila, um grupo 3-metil-heptila, um grupo 4-metil-heptila, um grupo 5-metil-heptila, um grupo 6-metil-heptila, um grupo 1-etilhexila, um grupo 2-etilhexila, um grupo 3-etilhexila, um grupo 4- etilhexila, um grupo 5-etilhexila, um grupo 1,1-dimetila-hexila, um grupo 2,2- dimetila-hexila, um grupo 3,3-dimetila-hexila, um grupo 4,4-dimetila-hexila, um grupo 5,5-dimetila-hexila, um grupo 1-propilpentila, um grupo 2- propilpentila, e etc. É dada preferência àqueles tendo de 1 a 6 átomos de carbono, em particular metila, etila e n-propila. Metila é o mais preferencial.
Exemplos de grupos alquila os quais são formados por substitu- ição com um ou mais grupos heteroanálogos, tais como -O-, -S- ou -NH-, são preferencialmente aqueles nos quais um ou mais grupos metileno foram substituídos por -O- para formar um grupo éter, tal como metoximetila, eto- ximeti, 2-metoxietileno, e etc. De acordo com a invenção, grupos poliéter também são incluídos na definição de alquila.
Radicais cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono prefe- rencialmente incluem: um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo cicloheptila, um grupo ciclo- octila, e etc. É dada preferência a um grupo ciclopropila, um grupo ciclobuti- la, um grupo ciclopentila e um grupo ciclo-hexila. Radicais alquila heterocícli- co os quais são formados a partir de cicloalquila por substituição de metileno por grupos heteroanálogos são, por exemplo, radicais heterocíclicos de 5 ou de 6 membros, tais como tetra-hidrofurila, pirrolidinila, piperidinila ou tetra- hidropiranila, os quais podem ser opcionalmente fundidos com anéis aromá- ticos, e etc.
Exemplos de um radical alquila linear ou ramificado halo- substituído tendo de 1 a 8 átomos de carbono incluem em particular:
um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluo- rometila, um grupo clorometila, um grupo diclorometila, um grupo triclorome- tila, um grupo bromometila, um grupo dibromometila, um grupo tribromometi- Ia1 um grupo 1-fluoroetila, um grupo 1 -cloroetila, um grupo 1 -bromoetila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2-bromoetila, um grupo 1,2-difluoroetila, um grupo 1,2-dicloroetila, um grupo 1,2-dibromoetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo heptafluoroetila, um grupo 1-fluoropropila, um grupo 1-cloropropila, um grupo 1-bromopropila, um grupo 2-fluoropropila, um grupo 2-cloropropila, um grupo 2-bromopropila, um grupo 3-fluoropropila, um grupo 3-cloropropila, um grupo 3-bromopropila, um grupo 1,2-difluoro- propila, um grupo 1,2-dicloropropila, um grupo 1,2-dibromopropila, um grupo 2,3-difluoropropila, um grupo 2,3-dicloropropila, um grupo 2,3-dibromo- propila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoro- propila, um grupo 2-fluorobutila, um grupo 2-clorobutila, um grupo 2- bromobutila, um grupo 4-fluorobutila, um grupo 4-clorobutila, um grupo 4- bromobutila, um grupo 4,4,4-trifluorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutila, um grupo perfluorobutila, um grupo 2-fluoropentila, um grupo 2-cloropentila, um grupo 2-bromopentila, um grupo 5-fluoropentila, um grupo 5-cloropentila, um grupo 5-bromopentila, um grupo perfluoropentila, um grupo 2-fluorohexila, um grupo 2-clorohexila, um grupo 2-bromohexila, um grupo 6-fluorohexila, um grupo 6-clorohexila, um grupo 6-bromohexila, um grupo perfluorohexila, um grupo 2-fluoroheptila, um grupo 2-cloroheptila, um grupo 2-bromoheptila, um grupo 7-fluoroheptila, um grupo 7-cloroheptila, um grupo 7-bromoheptila, um grupo perfluoroheptila, e etc.
Exemplos de um radical alquila substituída por hidróxi incluem os radicais alquila mencionados acima com de 1 a 3 radicais hidróxi, tais como, por exemplo, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, e etc.
Dentro do âmbito da invenção como um todo, alquenila opcio- nalmente substituída preferencialmente inclui:
Alquenila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tendo de 2 a 8 átomos de carbono e cicloalquenila tendo de 3 a 8 átomos de carbono, os quais podem ser opcionalmente substituídos por preferencialmente de 1 a 3 substituintes, tais como hidróxi, halogênio ou alcóxi. Exemplos incluem: vini- la, 1-metilvinila, alila, 1-butenila, isopropenila, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila. Vinila ou alila são preferenciais.
Dentro do âmbito da invenção como um todo, arila opcionalmen- te substituída preferencialmente inclui:
Radicais hidrocarboneto aromáticos tendo de 6 a 14 átomos de carbono (em que os átomos de carbono dos substituintes não estão incluí- dos) e radicais heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 membros tendo até 3 he- teroátomos entre o grupo S, O, N, os quais podem ser mono- ou bicíclicos e os quais podem ser substituídos por preferencialmente de 1 a 3 substituintes selecionados entre hidróxi, halogênio, ciano, alquila, acila e alcóxi. Com res- peito à definição de alquila e halogeno, pode ser feita referência às defini- ções e exemplos acima.
Aqui e a seguir, alcóxi como um substituinte de arila inclui, por exemplo: um radical alquila mencionado acima o qual é ligado a arila através de um átomo de oxigênio, tal como um radical alcóxi linear ou ramificado tendo até 6 átomos de carbono, tal como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo iso- butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo n-pentóxi, um grupo isopentóxi, um grupo sec-pentóxi, um grupo terc-pentóxi, um grupo 2- metilbutóxi, um grupo n-hexilóxi, um grupo iso-hexilóxi, um grupo terc- hexilóxi, um grupo sec-hexilóxi, um grupo 2-metilpentóxi, um grupo 3- metilpentóxi, um grupo 1-etilbutóxi, um grupo 2-eilbutóxi, um grupo 1,1- dimetilbutóxi, um grupo 2,2-dimetilbutóxi, um grupo 3,3-dimetilbutóxi, um grupo 1-etila-1-metilpropóxi, e etc. É dada preferência a um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n- butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, e etc.
Aqui e a seguir, acila como um substituinte de arila inclui: acila alifático, acila aromático, tal como C1 a C6 alcanoíla, tal como formila, aceti- la, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloila, hexanoila, e etc., e também C6 a C10 aroíla, tal como benzoila, toluolila, xiloila, e etc.
Radicais hidrocarbonetos aromáticos tendo de 6 a 14 átomos de carbono incluem, por exemplo: fenila, naftila, fenantrenila e antracenila, os quais podem ser opcionalmente substituídos. Fenila é preferencial.
Radicais heteroaromáticos incluem, por exemplo: piridila, N- óxido de piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furila, pirrolila, pira- zolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila ou isoxazolila, indolizinila, indolila, ben- zo(b)tienila, benzo(b)furila, indazolila, quinolila, isoquinolila, naftiridinila, qui- nazolinila. É dada preferência a heterociclos aromáticos de 5 a 6 membros tais como, por exemplo, piridila, N-óxido de piridila, pirimidila, piridazinila, furila e tienila.
Dentro do âmbito da invenção como um todo, alquilarila opcio- nalmente substituída preferencialmente inclui:
Alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 8, preferenci- almente de 1 a 4, átomos de carbono, conforme descrito acima, a qual é substituída com arila, conforme descrito acima. O arilalquila preferencial é benzila.
De modo particularmente preferencial, R1 e R2 são em cada ca- so alquila e são preferencialmente idênticos (preferenciais) ou diferentes e em cada caso alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6, preferen- cialmente de 1 a 4, mais preferencialmente de 1 a 3, átomos de carbono, sendo dada preferência a alquila linear. R1 e R2 são preferencialmente metila ou etila. R1 e R2 são o mais preferencialmente metila.
Na fórmula geral (1), R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são idênti- cos ou diferentes e são em cada caso selecionados entre o grupo consistin- do em:
-hidrogênio,
- halogeno,
-ciano,
-nitro,
-carboxila,
-aminocarbonila,
- ácido sulfônico (-SO3H),
-aminossulfonila,
-alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, alquilarila opcionalmente substituída.
Com respeito à definição dos referidos substituintes e seus signi- ficados preferenciais, pode ser feita referência aos comentários feitos acima com respeito aos substituintes correspondentes em conexão com a definição de R1 e R2. Além disso, dentro do âmbito da invenção como um todo, amino- carbonila preferencialmente representa carbamoíla (H2NCO-) ou mono- ou dialquilaminocarbonila (H(alquila)NCO- ou (alquila)2NCO-), em que, com respeito à definição de alquila, pode ser feita referência aos comentários fei- tos acima e alquila opcionalmente substituída também é incluído. Além dis- so, aminossulfonila dentro do âmbito da invenção como um todo representa em particular sulfamoíla (H2N-SO2-) ou mono- ou dialquilaminossulfonila (al- quila)2N-S02, em que, com respeito à definição de alquila, pode ser feita re- ferência aos comentários feitos acima e alquila opcionalmente substituída também é incluído. Alcóxi opcionalmente substituído inclui alcóxi conforme exemplificado acima como um substituinte de arila, o qual pode ser opcio- nalmente substituído por preferencialmente de 1 a 3 substituintes os quais são preferencialmente selecionados entre o grupo halogênio, hidróxi e ciano.
Preferencialmente, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são selecio- nados entre:
hidrogênio, halogeno, ciano, nitro, carboxila, aminocarbonila, ácido sulfônico (-SO3H), aminossulfonila,
alquila opcionalmente substituída e alcóxi opcionalmente substituído. Mais preferencialmente, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são se- lecionados entre:
- hidrogênio,
- halogeno e
- alcóxi opcionalmente substituído.
Preferencialmente no mínimo 6, mais preferencialmente no mí- nimo 7, dos radicais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 representam hidrogênio. O mais preferencialmente, todos os radicais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 representam hidrogênio.
R11 na fórmula geral (1) é alcanodiíla opcionalmente substituída ou alquenodiíla opcionalmente substituída. Alcanodiíla opcionalmente substi- tuída é preferencialmente um radical alcanodiíla de cadeia reta ou ramificado divalente tendo de 1 a 7, preferencialmente de 1 a 6, mais preferencialmente de 1 a 4, átomos de carbono, o qual pode opcionalmente carregar de 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo em hidróxi, halogeno e ciano. Os seguintes podem ser mencionados como exemplos preferenciais: metileno, 1,2-etanodiíla, etano-1,1-diíla, 1,3-propileno, propano-1,1-diíla, propano-1,2-diíla, propano-2,2-diíla, 1,4-butileno, butano-1,2-diíla, butano- 1,3-diíla, butano-2,3-diíla, pentano-1,5-diíla, pentano-2,4-diíla, 3-metila- pentano-2,4-diíla e hexano-1,6-diíla. Um radical alcanodiíla substituído prefe- rencial é um radical alcanodiíla substituído com hidróxi. Alquenodiíla opcio- nalmente substituída é preferencialmente um radical alquenodiíla de cadeia reta ou ramificado divalente tendo de 2 a 7, mais preferencialmente de 2 a 6, ainda mais preferencialmente de 2 a 4, átomos de carbono, o qual pdoe op- cionalmente carregar de 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo con- sistindo em hidróxi, halogeno e ciano. Os seguintes podem ser mencionados como exemplos preferenciais: eteno-1,1-diíla, eteno-1,2-diíla, propeno-1,1- diíla, propeno-1,2-diíla, propeno-1,3-diíla, but-1-eno-1,4-diíla, but-1-eno-1,3- diíla, but-2-eno-1,4-diíla, buta-1,3-dieno-1,4-diíla, pent-2-eno-1,5-diíla, hex-3- eno-1,6-diíla e hexa-2,4-dieno-1,6-diíla.
Dentro do âmbito da presente invenção, R11 é de modo particu- larmente preferencial alcanodiíla, mais preferencialmente alcanodiíla tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1,2-etanodiíla (-CH2CH2-) ou 1,3-propanodiíla (-CH2CH2CH2-). R11 é o mais preferencial- mente 1,2-etanodiíla (-CH2CH2-).
Na fórmula geral (1), X1 é selecionado entre o grupo consistindo em:
uma ligação única, carbonila (-CO-), enxofre (-S-), oxigênio (-0-), - sulfóxi (-SO-),
sulfonila (-SO2-), azo (-N=N-) e
um radical alifático saturado ou insaturado, opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Dentro do âmbito da presente invenção, um radical alifático satu- rado ou insaturado, opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono para X1 inclui: alcanodiíla opcionalmente substituída conforme defi- nido acima, alquenodiíla opcionalmente substituída conforme definido acima, e alquinodiíla. X1 é preferencialmente alcanodiíla, alquenodiíla ou alquinodií- la tendo até 4, tendo até 2 átomos de carbono, tal como metileno (-CH2-), os quais podem ser opcionalmente substituídos por oxidrila (tal como, por e- xemplo, -CH(OH)-).
Compostos da fórmula geral (1) na qual X1 é carbonila (-C0-) são os mais preferenciais.
Dentro do âmbito da presente invenção, os grupos R12 e R13 na fórmula geral (1) são selecionados entre as seguintes alternativas: 1) R12 é hidrogênio e R13 é alquila opcionalmente substituída ou hidroxí- la, ou
R13 é hidrogênio e R12 é alquila opcionalmente substituída ou hidroxila.
As alternativas mencionadas em 1) são equivalentes. Corres- pondem ao caso no qual um substituinte de R12 ou R13 é hidrogênio e o outro substituinte é alquila opcionalmente substituída ou hidroxila. 2) R12 e R13 são cada alquila, em que no mínimo um dos grupos alquila tem no mínimo um substituinte, isto é, R12 e R13 são alquila substituída, ou
3) R12 e R13, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, for- mam um anel saturado ou insaturado, opcionalmente substituído de 5 a 8 membros o qual pode conter opcionalmente heteroátomos adicionais. Alternativa 1):
A Alternativa 1) mencionada acima é uma alternativa preferenci- al dentro do âmbito da presente invenção. Mais preferencialmente, dentro do âmbito desta alternativa:
R12 é hidrogênio e R13 é alquila substituída, ou
R13 é hidrogênio e R12 é alquila substituída.
Alquila aqui inclui alquila de cadeia reta ou ramificado tendo de 1 a 8, preferencialmente de 1 a 6, átomos de carbono, cicloalquila tendo de 3 a 8, preferencialmente 5 ou 6, átomos de carbono, ou alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono a qual é substituída por cicloalquila. Com respeito a pos- síveis exemplos de alquila, pode ser feita referêncua aos exemplos mencio- nados acima para R1 e R2. De modo particularmente preferencial, alquila é aqui um grupo alquila de C1 a C6, preferencialmente de C1 a C5, o qual po- de ser ramificado ou de cadeia reta, tal como em particular metila, etila, pro- pila, 2-metilpropano, butila, tal como n-butila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, pen- tila, tal como n-pentila, ou n-hexila. Os grupos alquila referidos são substituí- dos por no mínimo um substituinte. Substituintes preferenciais de alquila são grupos funcionais polares contendo um ou mais heteroátomos, os quais são preferencialmente selecionados entre: N, O, S, halogeno, tal como Cl, F, Br e I. Na definição de R12 e R13, substituintes de alquila incluem em particular:
Um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
X2 é selecionado entre o grupo consistindo em:
-carbonila,
- sulfóxi e
-sulfonila, e R14 é selecionado entre o grupo consistindo em: hidróxi,
amino opcionalmente substituído e alcóxi opcionalmente substituído.
Preferencialmente, X2 é carbonila e R14 é hidróxi.
Quando R14 é hidróxi, o grupo substituinte -X2R14 é carbóxi. Quando R14 é amino opcionalmente substituído, o grupo substituinte -X2R14 é, por exemplo, -CONH2, isto é, carbamoíla no caso de R14 = amino, ou - X2R14 = mono- ou dialquilaminocarbonila no caso de R14 = alquilamino ou dialquilamino. Quando R14 é alcóxi opcionalmente substituído, o grupo subs- tituinte -X2R14 é, por exemplo, alcoxicarbonila no caso de R14 = alcóxi, isto é, um grupo éster. Substituintes de alquila na definição de R12 e R13 preferenci- almente contêm no mínimo um grupo, preferencialmente um ou dois grupos, da fórmula -X2R14.
Além do grupo -X2R14 que está presente preferencialmente, substituintes preferenciais adicionais de alquila na definição de R12 e R13 in- cluem os seguintes substituintes: guanidino, tiol (-SH),
- alquiltio, tal como em particular metiltio, amino (-NH2), mono- ou dialquilamino,
acilamino, em que acila é em particular conforme definido acima, radicais heterocíclicos saturados, insaturados ou aromáticos, mono- ou bi-cíclicos, opcionalmente substituídos, tais como, por exemplo, os radi- cais heteroaromáticos opcionalmente substituídos mencionados acima, pre- ferencialmente imidazolila, tal como imidazol-5-ila, 1 H-indolila, tal como 1H- indol-3-ila,
arila opcionalmente substituída, conforme descrito acima, em particu- lar fenila, hidroxifenila, tal como 4-hidroxifenila, alcoxifenila, tal como metoxi- fenila,
hidroxila, alcóxi, conforme descrito acima.
Alquila na definição de R12 e R13 preferencialmente tem um ou dois substituintes, dos quais preferencialmente no mínimo um substituinte é o grupo -X2R14.
Em uma forma preferencial de alternativa 1) mencionada acima:
R12 é hidrogênio e R13 é um radical A de um composto da fórmu- Ia H2N-A, ou
R13 é hidrogênio e R12 é um radical A de um composto da fórmu- Ia H2N-A, em que
A é um radical o qual é derivado formalmente por clivagem de um grupo amino (-NH2) de um aminoácido natural ou sintético, um derivado de aminoácido natural ou sintético ou um poliaminoácido ou derivado de po- liaminoácido.
Para os fins de ilustração:
Se o aminoácido H2N-A for, por exemplo, glicina:
<formula>formula see original document page 16</formula>
então A = R12 ou R13 é um radical da fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
São mais preferenciais compostos de acordo com a invenção em que A é o radical derivado formalmente por clivagem do grupo amino de um aminoácido ou derivado de aminoácido (para esclarecimento: A clivagem formal do grupo amino de um aminoácido não significa a clivagem de um grupo amino de um grupo amida (H2N-CO-) que está opcionalmente presen- te mas de um grupo amino ligado a um átomo de carbono que não carrega substituintes adicionais diferentes de H ou C. Isto é, o radical R12 ou R13 cor- respondente formado por clivagem de um grupo amino de asparagina seria:
<formula>formula see original document page 16</formula> (a seta denota o sítio de ligação) e não:
<formula>formula see original document page 17</formula>
(a seta denota o sítio de ligação)).
Ainda mais preferencialmente, o radical A é formado a partir da clivagem de um grupo H2N do grupo dos seguintes aminoácidos:
- alanina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituída por carbóxi,
- arginina (menos preferencial), correspondente ao caso onde R12 ou R13 é butila substituída por carbóxi e guanidino,
- asparagina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituí- da por aminocarbonila (carbamoíla) e carbóxi,
- ácido aspártico, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila subs- tituída por dois grupos carbóxi,
- cisteína (menos preferencial), correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituída por tio (-SH) e carbóxi,
- glutamina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é propila substitu- ída por aminocarbonila (carbamoíla) e carbóxi,
- ácido glutâmico, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é propila substituída por dois grupos carbóxi,
- glicina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é metila substituída por carbóxi,
- histidina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituída por carbóxi e imidazolila,
- isoleucina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é 2-metilbutila substituída por carbóxi,
- leucina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é 3-metilbutila subs- tituída por carbóxi,
- lisina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é n-pentila substituída por carbóxi e amino, em que pode ocorrer ligação através do grupo amino adjacente ao grupo carboxila: <formula>formula see original document page 18</formula>
(a seta indica a linha de ligação ou sítio de ligação) ou através do grupo a- mino terminal:
<formula>formula see original document page 18</formula>
(a seta indica a linha de ligação ou sítio de ligação), de modo que os com- postos correspondentes de fórmula (1) se parecem com isto:
<formula>formula see original document page 18</formula>
(isto se aplica de modo análogo a outros aminoácidos básicos tendo mais de um grupo amino),
metionina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é n-propila substi- tuída por carbóxi e metiltio,
- fenilalanina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituí- da por carbóxi e fenila,
- serina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituída por carbóxi e hidróxi,
- treonina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é n-propila substi- tuída por carbóxi e hidróxi,
- triptofano, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituída por carbóxi e indolila,
- tirosina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é etila substituída por carbóxi e hidroxifenila, e
- valina, correspondente ao caso onde R12 ou R13 é 2-metilpropila subs- tituída por carbóxi,
ou derivados, tais como em particular ésteres ou amidas, dos mesmos, cor- respondentes ao caso onde R14 é alcóxi ou amino opcionalmente substituí- do, ou derivados ou poliaminoácidos dos mesmos, os quais são formados por ligação peptídica com um ou mais aminoácidos adicionais aos aminoáci- dos mencionados acima ou nas partes que se seguem.
Compostos de aminoácidos adicionais, ou derivados dos mes- mos, a partir dos quais um radical R12 ou R13 é formado formalmente por cli- vagem de um grupo amino incluem: creatina (menos preferencial), creatini- na, taurina, ou derivados ou poliaminoácidos dos mesmos, os quais são for- mados por ligação peptídica com um ou mais aminoácidos adicionais aos aminoácidos mencionados acima ou nas partes que se seguem. Também são incluídos os chamados aminoácidos não proteinogênicos, tais como, por exemplo: ácido 4-aminobutírico (GABA), L-homosserina (ácido 2-amino-4- hidroxibutírico), ornitina (ácido 2,5-diaminovalérico), L-(+)-citrulina (N5- (aminocarbonila)-L-ornitina), 5-hidroxitriptofano (5-HTP), β-alanina (ácido 3- aminopropiônico), β-metilamino-alanina, D-valina, D-alanina, ácido D- glutâmico e ácido 2,6-diaminopimélico.
Os derivados dos compostos de aminoácidos mencionados aci- ma H2N-A são em particular aqueles os quais foram formados por substitui- ção de um átomo de hidrogênio por uma função hidroxila.
São muito preferenciais compostos de acordo com a invenção em que o radical A é derivado formalmente por clivagem do grupo H2N do grupo dos aminoácidos glicina e seus derivados e histidina e seus derivados.
Os mais preferenciais são compostos de acordo com a invenção em que o radical A é derivado por clivagem do grupo H2N do grupo dos se- guintes aminoácidos ou derivados de aminoácidos: glicina:
<formula>formula see original document page 20</formula>
correspondente a R12 ou R13 =
<formula>formula see original document page 20</formula>
glicinaamida:
<formula>formula see original document page 20</formula>
(2-amino-acetamida), correspondente a R12 ou R13 =
<formula>formula see original document page 20</formula>
éster etílico de glicina:
<formula>formula see original document page 20</formula>
(éster etílico de ácido amino-acético), correspondente a R12 ou R13 =
<formula>formula see original document page 20</formula>
histidina: <formula>formula see original document page 21</formula>
correspondente a R12 ou R13
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou histidinaamida:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(2-amino-3-(1H-imidazol-4-ila)-propionamida), correspondente a R12 ou R13 =
Com a exceção de glicina, todos os aminoácidos contêm átomos de carbono assimétricos. Os compostos de acordo com a invenção nos quais R12 ou R13 é um radical A o qual é formado formalmente por clivagem de um grupo a- mino de um aminoácido natural portanto têm a configuração natural (configu- ração L) do aminoácido. Isto também é verdade para compostos que são formados formalmente por clivagem de um grupo amino de um derivado de aminoácido, um poliaminoácido e derivados de poliaminoácidos. No entanto, de acordo com a invenção, também está incluído o caso onde os aminoáci- dos têm a configuração D não-natural, tal como D-alanina, D-ácido glutâmi- co, e etc..
E dada preferência de acordo com a invenção a compostos em que os aminoácidos H2N-A têm a configuração L1 ou em que R12 ou R13 re- presenta o radical A de um aminoácido semelhante, e aos compostos em que os derivados de aminoácidos subjacentes, os poliaminoácidos e os deri- vados de poliaminoácidos são derivados de aminoácidos H2N-A tendo a con- figuração L.
Em vista de sua melhor solubilidade em água, é dada preferên- cia adicional a compostos nos quais o radical R12 ou R13 é formado formal- mente por clivagem de um grupo NH2 de um aminoácido acidífero tendo no mínimo dois grupos carboxila, tais como ácido aspártico, ácido glutâmico. O uso de aminoácidos contendo grupo oxidrila, tais como, por exemplo, treoni- na, também pode ser preferencial deste ponto de vista.
Alternativa 2:
Na alternativa 2) mencionada acima, em que R12 e R13 são cada alquila, em que no mínimo um dos grupos alquila tem no mínimo um substi- tuinte, preferencialmente um ou dois substituintes, pode ser feita referência com respeito às definições e exemplos de alquila àqueles dados acima para R1 ou R2 ou para R12 e R13 na alternativa 1). Substituintes de alquila por con- seguinte incluem exemplos dados para "alquila opcionalmente substituída" na definição de R1 e R2, tal como hidróxi, halogênio e ciano. Além disso, possíveis substituintes de alquila na alternativa 2) também incluem os exem- plos dados para R12 e R13 na alternativa 1) descrita acima, tal como
- guanidino,
- tiol (-SH),
- alquiltio, tal como em particular metiltio,
- amino (-NH2),
- mono- ou dialquilamino,
- acilamino, em que acila é em particular conforme definido acima,
- radicais heterocíclicos opcionalmente substituídos saturados, insatu- rados ou aromáticos, mono- ou bi-cíclicos, tais como, por exemplo, os radi- cais heteroaromáticos mencionados acima opcionalmente substituídos, pre- ferencialmente imidazolila, tal como imidazol-5-ila, 1 H-indolila, tal como 1H- indol-3-ila,
- arila opcionalmente substituída, conforme descrito acima, em particu- lar fenila, hidroxifenila, tal como 4-hidroxifenila, alcoxifenila, tal como metoxi- fenila, hidróxi,
alcóxi, conforme descrito acima, e um grupo da fórmula: e, em particular, também os radicais os quais resultam formalmente da cli- vagem do grupo NH2 dos aminoácidos NH2-A. Alternativa 3):
Na alternativa 3) mencionada acima, em que R12 e R13, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado, opcionalmente substituído de 5 a 8 membros o qual pode conter opcionalmente heteroátomos adicionais, possíveis sistemas de anéis consistindo em R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados pre- ferencialmente incluem anéis de 5 ou de 6 membros, opcionalmente substi- tuídos, tais como piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1- ila, oxazolidin-3-ila, tiazolidin-3-ila, 2-carboxila-pirrolidin-1-ila (prolila), 3- ou 4-hidróxi-carboxila-pirrolidin-1-ila (3- ou 4-hidróxi-prolila), e etc. Prolila e hi- dróxi-prolila são particularmente preferenciais.
Compostos de triazeno que são particularmente preferenciais de acordo com a invenção são aqueles em que R1 e R2 são em cada caso al- quila, preferencialmente alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, de modo particularmente preferencial metila.
Compostos de triazeno que são particularmente preferenciais de acordo com a invenção são aqueles em que R3, R4, R51 R6, R7, R8, R9 e R10 são em cada caso hidrogênio.
Compostos de triazeno que são particularmente preferenciais de acordo com a invenção são aqueles em que X1 é carbonila.
Compostos de triazeno que são particularmente preferenciais de acordo com a invenção são aqueles em que R11 é alcanodiíla, preferencial- mente alcanodiíla linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono, de modo particu- Larmente preferencial metileno (-CH2-) ou etano-1,2-diíla.
Compostos de triazeno que são particularmente preferenciais de acordo com a invenção são aqueles em que os radicais X1 e o radical
<formula>formula see original document page 24</formula>
no radical fenileno estão na posição para um em relação ao outro.
Compostos de triazeno que são particularmente preferenciais de acordo com a invenção são aqueles em que os radicais
X1 e o radical
<formula>formula see original document page 24</formula>
no radical fenileno estão na posição pára um em relação ao outro.
É dada preferência particular de acordo com a invenção a com- postos de fórmula (2):
<formula>formula see original document page 24</formula>
É dada preferência particular de acordo com a invenção a compostos de fórmula (1) ou (2) em que
R1 e R2 são em cada caso alquila,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são em cada caso hidrogênio,
R11 é alcanodiíla,
R12 é hidrogênio e R13 é um radical A de um composto da fórmula H2N-A ou
R13 é hidrogênio e R12 é um radical A de um composto da fórmula H2N-A, em que
A é um radical derivado por clivagem do grupo amino (-NH2) de um aminoácido natural ou sintético, um derivado de aminoácido natural ou sintético ou um poliaminoácido ou derivado de poliaminoácido, e X1 é carbonila (-CO-).
Os mais preferenciais são compostos selecionados entre o gru- po consistindo em:
<formula>formula see original document page 25</formula>
(Exemplo 4)
<formula>formula see original document page 25</formula>
(Exemplo 2)
<formula>formula see original document page 25</formula>
(Exemplo 1)
<formula>formula see original document page 25</formula>
(Exemplo 5)
<formula>formula see original document page 25</formula>
(Exemplo 6) <formula>formula see original document page 26</formula>
(Exemplo 3)
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos adicionais preferenciais incluem os seguintes compostos: <formula>formula see original document page 27</formula>
(ácido livre do Exemplo 9),
<formula>formula see original document page 27</formula>
(ácido livre do Exemplo 7) e
<formula>formula see original document page 27</formula>
(Exemplo 8)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
(Nestas fórmulas estruturais, um elemento estrutural da fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
por exemplo, denota um grupo dimetilamino, isto é, os grupos metila são representados por linhas únicas, uma notação a qual é de conhecimento geral das pessoas versadas na técnica.
De modo análogo,
<formula>formula see original document page 27</formula>
representa uma notação abreviada para um radical metileno (-CH2-)).
É dada preferência adicional de acordo com a invenção a com- postos de fórmula (1) em que R12 é hidrogênio e R13 é alquila substituída, ou R13 é hidrogênio e R12 é alquila substituída, em que alquila substituída é um grupo alquila tendo no mínimo um radical ácido sul- fônico, radical éster de ácido sulfônico ou radical sulfonamido. É dada prefe- rência particular nesta conexão a compostos nos quais alquila substituída na definição de R12 ou R13 é um radical da fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
o qual é derivado de taurina (ácido 2-aminoetano sulfônico).
Compostos de triazeno de acordo com a invenção que contêm grupos básicos podem ser usados sob a forma de seus sais farmaceutica- mente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, sais com ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, tal como, por exemplo, com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido hidroxietanossulfônico, ácido acetúrico (acetilglicina), ácido maléico, ácido propiônico, ácido fumárico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenos- sulfônico, ácido trifluoroacético, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido salicí- lico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido málico, ácido 3-hidróxi-2-naftoico, ácido cítrico ou ácido acético.
Compostos de triazeno de acordo com a invenção que contêm grupos acidíferos podem ser usados sob a forma de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, sais com hidróxidos alcalino-terrosos ou de álcali, tais como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, e etc., compostos de amina, tais como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, metilglucamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, proca- ína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etileno diamina, N-metil- piperidina, 2-amino-2-metila-1-propanol, 2-amino-2-metila—1,3-propanodiol, 2-amino-2-hidroxila-metila-1,3-propanodiol (TRIS), e etc.
A solubilidade em água, ou a solubilidade em solução salina fi- siológica, e por conseguinte opcionalmente também a atividade, dos com- postos de acordo com a invenção podem ser influenciadas significativamen- te por formação de sal em geral, especificamente também pela escolha de contra-íon. Por exemplo, o sal de sódio do composto
<formula>formula see original document page 29</formula>
(Exemplo 4a) tem uma solubilidade em água a 25°C de cerca de 4 g/litro, ao passo que o sal TRIS tem uma solubilidade em água a 25°C de cerca de 250 g/litro.
No entanto, a solubilidade em água, ou a solubilidade em solu- ção salina fisiológica, e por conseguinte opcionalmente também a atividade, dos compostos de acordo com a invenção também é significativamente de- pendente de algumas circunstâncias sobre a estrutura básica dos próprios compostos. Por exemplo, o composto do Exemplo 2a) surpreendentemente tem solubilidade em água muito boa de 500 g/litro em temperatura ambiente (25°C), a qual é muito maior do que a solubilidade em água do composto do Exemplo 4a) (4 g/litro), muito embora contenha mais um grupo metileno.
Um grau elevado de solubilidade em água dos compostos de acordo com a invenção não é absolutamente crucial porque a proporção predominante da substância é provavelmente em forma ligada à proteína na corrente sangüínea. Preferivelmente1 geralmente é importante que as subs- tâncias sejam reconhecidas como substrato para um sistema de transporte no corpo. Em conexão com a presente invenção, os chamados OATs (trans- portadores de ânions orgânicos) e OATPs (proteínas transportadoras de â- nions orgânicos) são presumivelmente de particular importância. No entanto, estes não têm 100% de especificidade para ânions. Um exemplo dos mes- mos de digitoxina. Transportadores de peptídeo também podem ser discuti- dos como mecanismos relevantes de captação e excreção os quais reco- nhecem o aminoácido ou radical amida do aminoácido.
O uso de 2-amino-2-hidroxila-metila-1,3-propanodiol (TRIS) e sais de sódio é preferencial contra o antecedente de aumentar a solubilidade em água dos compostos de acordo com a invenção. Dependendo de sua estrutura, os compostos de acordo com a invenção podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diaste- reômeros) quando átomos de carbono assimétricos estão presentes. A in- venção portanto também inclui o uso dos enantiômeros ou diastereômeros e misturas dos mesmos. As formas enantiomericamente puras podem ser ob- tidas opcionalmente por meio de processos convencionais de resolução óti- ca, tais como por cristalização fracionária de diastereômeros das mesmas por reação com compostos oticamente ativos. Onde os compostos de acor- do com a invenção podem ocorrer em formas tautoméricas, a presente in- venção inclui o uso de todas as formas tautoméricas.
A presente invenção refere-se adicionalmente a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (1), o qual compreende a eta- pa:
reação de um composto de fórmula (3):
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal do mesmo, tal como em particular o sal de sódio, potássio ou cál- cio do mesmo, com um composto de fórmula (4)
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1 a R13 e X1 são conforme definidos acima.
A preparação dos compostos de triazeno (3) pode ser realizada de modo análogo ao método de preparação descrito no requerimento de pa- tente alemã No. DE 1793115 A1 por diazotização do composto amino subja- cente, o qual por sua vez é obtido por redução do composto nitro correspon- dente. O esquema que se segue ilustra o processo de preparação usando o exemplo de ácido {3-[4-(4-[(1E)-3,3-dimetila-1-triazenila]-benzoila)-fenóxi]- propionilaminojacético: <formula>formula see original document page 31</formula>
As etapas mostradas são tipos de reações as quais são conhe- cidas per se (acilação de Friedel Crafts, hidrogenação ou redução do grupo nitro, diazotização, amidação e saponificação) e as quais podem ser realiza- das em uma maneira conhecida per se. O sal correspondente é obtido por reação com uma base farmaceuticamente aceitável. Ao invés de glicinato de metila também é possível usar na etapa 5 outros compostos amino da fór- mula: <formula>formula see original document page 32</formula>
em particular também outros aminoácidos ou derivados dos mesmos.
De modo análogo ao esquema acima é obtido
<formula>formula see original document page 32</formula>
ácido {2-[4-(4-[(1 E)-3,3-dimetila-1 -triazenila]-benzoila)-fenóxi]-acetilamino} acético e sais do mesmo iniciando a partir de ácido fenoxiacético, o qual é reagido na etapa 2 com cloreto de p-nitrobenzoíla em uma reação de Frie- del-Crafts.
Com respeito aos derivados de estilbeno, nos quais X1 = - CH=CH-, pode ser feita referência, por exemplo, à publicação de patente internacional No. WO 2004/106358. A preparação de compostos de partida adicionais é descrita no requerimento de patente alemã No. DE 1793115 A1, o qual já foi mencionado, no requerimento de patente alemã No. DE 2147781 A1 e no requerimento de patente alemã No. DE 1768720 A1.
Com respeito a condições de reação preferenciais, pode ser fei- ta referência aos exemplos.
Os derivados do ácido hidroxâmico, nos quais um de R12 e R13 é hidrogênio e o outro é hidroxila, podem ser reagidos, por exemplo, de modo análogo ao requerimento de Patente U.S. 20070135424 A (por exemplo, intermediário 24) por reação do ácido:
<formula>formula see original document page 32</formula>
com 0-(tetra-hidro-2H-piran-2-ila)-hidroxilamina para dar o composto da fór- mula: <formula>formula see original document page 33</formula>
ο qual pode ser em seguida convertido no ácido hidroxâmico correspondente por reação com ácido trifluoroacético, por exemplo:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Alguns dos intermediários usados de acordo com a invenção são novos e contribuem para as propriedades dos produtos finais pelos elemen- tos estruturais que eles contribuem. Por conseguinte, a invenção refere-se também a novos intermediários, tal como em particular de fórmula (3'):
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que x é de 2 a 6, preferencialmente 2, e sais dos mesmos.
A presente invenção se refere adicionalmente a compostos de fórmula (1) para uso como medicamentos, e ao uso dos compostos de fór- mula (1) na preparação de um medicamento, em particular para o tratamento de doenças de câncer.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados, por exemplo, no tratamento dos seguintes tipos de tumor: adenocarcinoma, melanoma uveal, leucemia aguda, neuroma acústico, carcinoma ampolar, carcinoma anal, astrocitomas, basalioma, câncer pancreático, tumor de teci- do conjuntivo, câncer de bexiga, carcinoma bronquial, carcinoma bronquial de células não-pequenas, câncer de mama, Iinfoma de Burkitt, carcinoma do corpo, síndrome de CUP, câncer de cólon, câncer do intestino delgado, cân- cer ovariano, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos de cânceres epite- liais, tumores de Ewing, tumores gastrointestinais, câncer da vesícula biliar, carcinomas da vesícula biliar, câncer uterino, câncer cervical, glioblastoma, tumores ginecológicos, tumores de pescoço, nariz e ouvido, neoplasias he- matológicas, leucemia de células cabeludas, câncer uretral, câncer de pele, tumores cerebrais (gliomas), metástases cerebrais, câncer testicular, tumor da hipófise, carcinoides, sarcoma de Kaposi, câncer laringeal, tumor de célu- las germinativas, câncer ósseo, carcinoma colorretal, tumores de cabeça e pescoço (tumores da região do pescoço, nariz e ouvido), carcinoma de có- lon, craniofaringeoma, câncer na região da boca e sobre os lábios, câncer de fígado, metástases hepáticas, leucemia, tumor de pálpebra, câncer de pul- mão, câncer de glândulas linfáticas (de Hodgkin / não-Hodgkin), linfomas, câncer de estômago, melanoma maligno, neoplasma maligno, malignomas do trato gastrointestinal, carcinoma mamário, câncer retal, meduloblastomas, melanoma, meningeomas, carcinoma de células de Merkel, doença de Hodgkin, Mycosis fungoides, câncer do nariz, neurinoma, neuroblastoma, câncer renal, carcinomas de células renais, linfomas não-Hodgkin, oligoden- droglioma, carcinoma de esôfago, carcinomas osteolíticos e carcinomas os- teoplásticos, osteossarcoma, carcinoma ovariano, carcinoma pancreático, câncer peniano, plasmocitoma, carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de faringe, carcinoma retal, retino- blastoma, câncer vaginal, carcinoma da tiróide, doença pulmonar de Schne- eberg, câncer de esôfago, espinalioma, linfoma de células T (Mycosis fun- goides), timoma, carcinoma de tubo, tumores dos olhos, câncer uretral, tu- mores urológicos, carcinoma urotelial, câncer vulvar, envolvimento de verru- ga, tumores de partes moles, sarcoma de partes moles, tumor de Wilms, carcinoma cervical e câncer de língua. Pode ser feita referência adicional- mente à lista de tipos de cânceres, por exemplo, na publicação de patente internacional No. WO2007061978 (página 16, linha 22 à página 18, linha 2) ou no requerimento de Patente U.S. 2007135424A1 (página 9, coluna à es- querda, seção 122), as quais devem ser consideradas como parte da revela- ção da presente invenção. Os compostos da presente invenção também po- dem ser usados em indicações adicionais, tais como as mencionadas no requerimento de Patente U.S. 2007135424A1 nas seções 123 a 142.
Os compostos de acordo com a invenção são usados de modo particularmente preferencial para o tratamento de câncer de mama, câncer intestinal ou melanomas.
Os compostos de acordo com a invenção são usados de modo particularmente preferencial para o tratamento de câncer de mama.
A invenção refere-se adicionalmente ao uso dos compostos de fórmula (1) em combinação com no mínimo um agente quimioterápico adi- cional para o tratamento de câncer.
Os compostos da presente invenção por conseguinte também podem ser usados em combinação com agentes quimioterápicos adicionais conhecidos no tratamento de câncer ou tumores e/ou em combinação com medicamentos os quais são administrados junto com os agentes quimioterá- picos durante quimioterapia. Exemplos de semelhantes agentes quimioterá- picos os quais podem ser usados em combinação e de outros medicamentos usados em quimioterapia serão encontrados, por exemplo, na publicação de patente internacional No. W02007061978 sob o título "Combination The- rapy" (página 23, linha 1 à página 30, linha 18) ou no requerimento de Pa- tente U.S. 2007135424A1 (seções 153 a 171), cujo conteúdo integral dos quais é feita referência por conseguinte.
A presente invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas compreendendo no mínimo um dos compostos de fórmula (1) junto com no mínimo um veículo, substância auxiliar ou solvente farmacolo- gicamente aceitáveis. Estes são veículos, substâncias auxiliares ou solven- tes farmacêuticos convencionais. As composições farmacêuticas menciona- das são adequadas, por exemplo, para inalação ou para administração intra- venosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutânea, subcutânea, mucocutânea, oral, retal, transdérmica, tópica, intradérmica, intragástrica ou intracutânea e estão sob a forma de, por exemplo, pílulas, comprimidos, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revesti- dos com película, comprimidos em camadas, formulações retardantes para administração oral, subcutânea ou cutânea (em particular em forma de em- plastro), formulação de depósito, drágeas, supositórios, géis, pomadas, xa- rope, pós para inalação, grânulos, supositórios, emulsões, dispersões, mi- crocápsulas, microformulações, nanoformulações, formulações lipossômi- cas, cápsulas, cápsulas com revestimento entérico, pós, pós para inalação, formulações microcristalinas, sprays para inalação, pós, gotas, gotas nasais, sprays nasais, aerossóis, ampolas, soluções, sucos, suspensões, emulsões, soluções para infusão ou soluções para injeção, e etc.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser adminis- trados em composições farmacêuticas que podem compreender vários veí- culos orgânicos ou inorgânicos e/ou materiais auxiliares como são usados convencionalmente para fins farmacêuticos, em particular para formas de medicamentos sólidos, tais como, por exemplo, excipientes (tais como saca- rose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cál- cio, carbonato de cálcio), Iigantes (tais como celulose, metilcelulose, hidroxi- propilcelulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietileno glicol, sacarose, amido), desintegrantes (tais como amido, amido hidrolisado, car- boximetilcelulose, sal de cálcio de carboximetilcelulose, hidroxipropila amido, glicol amido de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cál- cio), deslizantes e lubrificantes (tais como estearato de magnésio, talco, Iau- rila sulfato de sódio), um agente que forma um bom sabor (tal como ácido cítrico, mentol, glicina, pó de laranja), conservantes (tais como benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno, propilparabeno), estabilizantes (tais como ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, e ácidos multicarboxílicos do grupo Titriplex, tais como, por exemplo, ácido penta-acético de triamina de dietileno (DTPA)), agentes de suspensão (tais como metilcelulose, polivi- nilpirrolidona, estearato de alumínio), agentes dispersantes, diluentes (tais como água, solventes orgânicos), cera de abelha, manteiga de cacau, polie- tileno glicol, petrolato branco, e etc.
Formas de medicamentos líquidos, tais como soluções, suspen- sões e géis, convencionalmente compreendem um veículo líquido, tal como água e/ou solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. As formula- ções líquidas também podem compreender agentes de ajuste de pH, agen- tes emulsificantes ou dispersantes, agentes de tamponamento, conservan- tes, agentes umectantes, agentes gelificantes (por exemplo, metilcelulose), colorantess e/ou flavori. As composições podem ser isotônicas, isto é, elas podem ter a mesma pressão osmótica que o sangue. A isotonicidade da composição pode ser ajustada pelo uso de cloreto de sódio ou outros agen- tes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, dextrose, malto- se, ácido bórico, tartarato de sódio, propileno glicol ou outras substâncias solúveis inorgânicas ou orgânicas. A viscosidade das composições líquidas pode ser ajustada usando um espessante farmaceuticamente aceitável, tal como metilcelulose. Outros espessantes adequados incluem, por exemplo, xantano, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carbômero e semelhan- tes. A concentração preferencial do espessante dependerá do agente esco- lhido. Conservantes farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para aumentar a vida da composição líquida. Álcool benzílico pode ser adequado, embora um grande número de preservantes incluindo, por exemplo, parabe- no, timerossal, clorobutanol ou cloreto de benzalcônio possa ser igualmente usado.
Ácido penta-acético de triamina de dietileno (DTPA) em particu- lar é considerado um estabilizante adequado para as formulações farmacêu- ticas sólidas ou líquidas dos compostos de acordo com a invenção, tal como em particular o composto do Exemplo 2a).
O ingrediente ativo pode ser administrado, por exemplo, em uma unidade de dose de a partir de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corpo- ral, por exemplo, até 1 a 4 vezes por dia. No entanto, a dosagem pode ser aumentada ou reduzida de acordo com a idade, o peso e a condição do pa- ciente, a gravidade da doença ou o modo de administração.
A invenção é ilustrada em detalhes pelos seguintes exemplos. Os exemplos simplesmente constituem exemplificações, e a pessoa versada na técnica tem a capacidade de estender os exemplos específicos a com- postos reivindicados adicionais. EXEMPLOS: PREPARAÇÕES DE PARTIDA: Preparação 1:
A preparação do composto de partida
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é realizada de acordo com o esquema de reação que se segue:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Todas as matérias-primas são de conhecimento geral e estão documentadas. Os espectros RMN de todos os produtos sintetizados estão de acordo com a estrutura. Estágio I
<formula>formula see original document page 39</formula>
Peso molecular: 301: C15H11N06 0,5 mol
102 g de cloreto de p-nitrobenzoíla (0,55 mol) dissolvidos em 300 ml de di- cloroetano são lentamente adicionados gota a gota a 0° a 5°C, com agita- ção, a uma suspensão de 235 g de AlCl3 em 1 litro de dicloroetano. 76 g de ácido fenoxiacético são introduzidos em porções na solução a 5°C. Em se- guida é realizada agitação por 4 horas a 10°C e por 10 horas em temperatu- ra ambiente.
Elaboração:
600 ml de dicloroetano são destilados, e 600 ml de ligroína são adicionados. A mistura é então vertida sobre 2 litros de gelo/ água. A fase aquosa é sepa- rada e o produto cristalino resultante é filtrado com sucção, lavado com água e secado.
Estágio II
<formula>formula see original document page 39</formula>
Peso molecular: 271; C15H13N04; Lit.: Houben Weyl 11/1 p. 417 0,5 mol
Rendimento: 100 g; ponto de fusão: 186°C, produto branco.
320 g de I são fervidos em refluxo, com agitação, em 1 litro de etanol. Uma solução de 350 g de Na2S e 350 ml de água é cuidadosamente acrescenta- da gota a gota a isto (fortemente exotérmica, absorpção de H2S). Em segui- da é realizada mistura por 2 horas em refluxo. A mistura da reação é em se- guida deixada para descansar por cerca de 10 horas em temperatura ambiente.
Elaboração:
O álcool é destilado e o resíduo é extraído, com agitação, com 3 litros de água quente e filtrado com sucção enquanto quente. O filtrado é acidificado com ácido acético glacial e o produto resultante é filtrado com sucção, Iava- do com água, filtrado com sucção d novo e secado. Purificação: a partir de etanol
Rendimento: 200 g = 74%, produto debilmente amarelo; Ponto de fusão: 172°C.
Estágio III:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Peso molecular: 349; C17H16N3O4Na 0,1 mol
Uma solução de 6,9 g de NaNO2 em 20 ml de água é acrescentada gota a gota a 0°C, com agitação, a uma solução de 27,1 g de II, 350 ml de água e 10,4 g de HCI concentrado (37%), e é realizada agitação por um adicional de 15 minutos a 0°C.
A solução de sal de diazônio resultante é acrescentada gota a gota a 0 a 5°C, com agitação, a uma solução, colocada em um vaso, de 15 g ae Na2CO3 e 10 g de uma solução aquosa a 45% de dimetilamina e 50 ml de água.
Elaboração:
A mistura da reação é mantida fria, e o sal resultante é filtrado com sucção e recristalizado a partir de água.
Purificação:
Recristalização a partir de água. Solubilidade: 1 g em 25 ml de água. Rendimento: 10g = 28%, bege; ponto de fusão do ácido: 160°C. O ácido é obtido dissolvendo o sal em água e precipitando com ácido acético.
PREPARAÇÃO 2:
A preparação do composto de partida de fenoxipropionila
<formula>formula see original document page 40</formula>
é realizada conforme mostrado no esquema na descrição.
Etapa 1: Os materiais que se seguem foram usados nas quantidades indicadas:
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Fenol e acrilato de etila foram introduzidos em um frasco de vi- dro de três gargalos de 5 litros equipado com um elemento térmico e um agi- tador superior. Triton B foi acrescentado, e foi realizado aquecimento por 48 horas sob refluxo (120°C). TLC mostrou que uma pequena quantidade de fenol ainda estava presente. A composição da reação foi elaborada como se segue. Acrilato de etila foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaOH aquoso (10%) seguido por água (3,0 litros) e secado sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica seca foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi colocado em um frasco de vidro de fundo redondo de 10,0 litros, HCI concentrado foi acrescentado, e foi realizado a- quecimento por 24 horas sob refluxo. A TLC foi verificada e a composição da reação foi resfriada até 25°C. Os sólidos foram filtrados e lavados comple- tamente com água (5 litros). O produto foi secado de um dia para o outro a 30°C a vácuo em um forno.
Rendimento: 450 g (27% da teoria)
Pureza (HPLC): 98,32%
(Alternativamente, o produto também pode ser preparado por saponificação do nitrilo subjacente de acordo com o seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa 2:
Os materiais que se seguem foram usados nas quantidades indicadas: <table>table see original document page 42</column></row><table>
Ácido 4-nitrobenzoico, cloreto de tionila e DMF foram colocados em um frasco de vidro de 4 gargalos de 3 litros e aquecidos por 2 horas a 78°C sob refluxo. O fim da reação foi monitorado pela claridade da mistura da reação. Houve uma solução clara ao fim da reação. Tionila cloreto foi re- movido sob pressão reduzida. Dicloroetano (1 litro) foi acrescentado, e foi realizada evaporação para produzir cloreto de 4-nitrobenzoíla sob a forma de um sóiiao. O sólido foi dissolvido em dicloroetano (1 litro). Dicloroetano (10 litros) foi introduzido em um frasco de vidro de 20 litros e resfriado até 0°C. Cloreto de alumínio foi acrescentado a 0 a 5°C. O 4 cloreto de 4- nitrobenzoila preparado acima, dissolvido em dicloroetano, foi em seguida acrescentado gota a gota a 0 a 5°C. Ácido fenoxipropiônico foi acrescentado em porções à composição da reação a 0,5°C, e foi realizada agitação de um dia para o outro a 25°C. A TLC foi verificada e a composição da reação foi extinta em uma mistura de hexano (8 litros) e água gelada (15 litros). A com- posição foi agitada e os sólidos foram filtrados. O produto foi lavado com hexano e secado.
Rendimento: 400 g (70% da teoria)
Pureza: 92,8% por HPLC. Etapa 3
Os materiais que se seguem foram usados nas quantidades in- dicadas:
<table>table see original document page 43</column></row><table>
O produto da etapa 2 foi absorvido em etanol e resfriado até 10°C. Uma solução aquosa do sulfeto de sódio foi acrescentada gota a gota a 10 a 15°C, e foi realizada agitação de um dia para o outro a 25°C. Etanol foi removido, e água (4 litros) foi acrescentada sob pressão reduzida. Ácido acético foi acrescentado de modo a ajustar o pH a 6. O pH do filtrado foi a- justado para 3 com ácido acético, e foi realizada extração com acetato de etila (3 litros). A camada orgânica foi secada e concentrada para dar um re- síduo.
Rendimento: 168 g Pureza: > 70% por HPLC.
Um lote similar foi preparado com 230 g do produto da etapa 2.
Rendimento: 108 g Pureza: 66,1% por HPLC.
Os dois lotes do produto acima foram misturados e recristaliza- dos a partir de etanol.
Rendimento combinado: 110 g (19,3% da teoria) Pureza: 95,6% por HPLC.
Etapa 4:
Os materiais que se seguem foram usados nas quantidades indicadas: <table>table see original document page 44</column></row><table>
Produto misturado da etapa 3, água (2 litros) e HCI concentrado foram resfriados até 0°C. Nitrito de sódio foi dissolvido em água (150 ml) e acrescentado a 0 a 5°C, e foi realizada agitação por 30 minutos.
Em outro frasco de vidro, carbonato de sódio foi dissolvido em água (160 ml); dimetilamina foi acrescentada e a mistura foi resfriada até 0°C. O sal de diazônio de sódio foi acrescentado lentamente a 0 a 5°C à so- lução preparada acima, e foi realizada agitação por uma hora. A TLC foi veri- ficada e a reação foi completada. O pH da composição da reação foi ajusta- da para 3 com ácido acético, e foi realizada extração com acetato de etila (1,12 litros). A camada orgânica foi alvada com água (200 ml χ 2), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada para dar um sólido. Rendimento bruto: 109,5 g Pureza: 84,7%
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (20% de THF em acetato de etila).
Rendimento: 85 g (64,6% da teoria) Pureza: 93,3% por HPLC.
O produto da Preparação 2 tem um ponto de fusão de a partir de 124,5 a 125,8°C.
A Figura 19 mostra o espectro 1H-RMN do composto resultante.
Exemplo 1:
<formula>formula see original document page 44</formula> (Etapa 5 do esquema acima):
Os materiais que se seguem foram usados nas quantidades in- dicadas:
<table>table see original document page 45</column></row><table>
O produto da etapa 4 foi dissolvido em DCM e resfriado até 10°C. HCI e HOBT foram acrescentados ao EDC, e foi realizada agitação por 30 minutos. Glicinato de metila foi acrescentado a 10°C, e foi realizada agitação de um dia para o outro a 27°C. A TLC foi verificada e foi visto que a reação estava completa. Água (1 litro) foi acrescentada e a camada foi sepa- rada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar um resíduo.
Rendimento bruto: 110 g
Pureza: 91,3% por HPLC
O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia de coluna (10% de acetato de etila em hexano).
Rendimento: 89 g (86% da teoria)
Pureza: 95,4% por HPLC.
O produto é um pó de cor rosa tendo um ponto de fusão de 104,0 a 105,0°C. Um pico principal é observado no espectro de massa a 413,5 (M+1).
A Figura 1 mostra o espectro 1H-RMN (400 MHz) do composto do Exemplo 1.
A Figura 2 mostra o espectro 13C-RMN (100 MHz) do composto do Exemplo 1.
Exemplo 2: <formula>formula see original document page 46</formula>
(Etapa 6 do esquema acima)
Os materiais que se seguem foram usados nas quantidades in- dicadas:
<table>table see original document page 46</column></row><table>
O produto da etapa 5, THF e água foram misturados e resfriados até 0°C. Hidróxido de lítio (4,5 g) foi acrescentado em porções a 0°C, e foi realizada agitação por 20 minutos. A TLC foi verificada, a reação não tinha iniciado. Um lote adicional de LiOH (4,5 g) foi acrescentado, e foi realizada agitação por 30 minutos. A TLC foi verificada e foi visto que a reação tinha iniciado. A composição da reação foi mantida por uma hora, e a TLC foi veri- ficada. Uma quantidade muito pequena do substrato permaneceu. Ainda um lote adicional de hidróxido de lítio (0,5 g) foi acrescentado. A TLC foi verifi- cada depois de 30 minutos e o substrato tinha desaparecido. THF foi remo- vido a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (2 litros). O pH foi ajustado para 5 a 6, foi obtida uma solução clara. Lavagem com água (200 ml χ 2) foi realizada, seguida por secagem sobre sulfato de sódio e concen- tração para dar um resíduo.
Rendimento: 72 g
O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia de coluna (DCM/ metanol).
Rendimento: 46 g (53,5% da teoria)
Pureza: 95,9%. O produto é um sólido higroscópico amarelo. Um pico principal é observado no espectro de massa a 399,1 (M+1).
A Figura 3 mostra o espectro 1H-RMN (400 MHz) do composto do Exemplo 2.
Exemplo 2 a):
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de carbonato de sódio (1,49 g, 0,0140 mol) em á- gua (3,75 ml) foi acrescentada a 7 g do composto obtido no Exemplo 2. Ace- tato de etila (50 ml) foi acrescentado a isto e foi realizada agitação. O produ- to resultante foi agitado de um dia para o outro (cerca de 12 horas) com te- tra-hidrofurano (100 ml) em temperatura ambiente (25°C). O sólido foi filtrado e lavado com diclorometano (50 ml) e acetato de etila (100 ml). O sólido foi secado de um dia para o outro (cerca de 12 horas) a 50°C a vácuo, e o sal de sódio do composto do Exemplo 2 foi obtido. , Rendimento: 5,7 g (56% da teoria) Pureza por HPLC: 97,4%
O produto é um pó cristalino de cor debilmente laranja. Surpre- endentemente tem uma solubilidade em água muito boa de 500 g/l em tem- peratura ambiente (25°C), a qual em particular é muito mais elevada do que a do composto do Exemplo 4a), muito embora tenha mais um grupo metile- no.
A Figura 4 mostra o espectro 1H-RMN (400 MHz - D2O) do com- posto obtido no Exemplo 2a).
A Figura 5 mostra o espectro 13C-RMN (100 MHz - d6-DMSO) do composto obtido no Exemplo 2a).
Exemplo 3
Iniciando a partir da Preparação 1 com glicinato de etila, o com- posto que se segue foi obtido de modo análogo ao Exemplo 1 sob a forma de um pó amarelo tendo uma pureza de > 95% (HPLC). <formula>formula see original document page 48</formula>
A Figura 6 mostra o resultado da HPLC do composto obtido no Exemplo 3.
Exemplo 4
Iniciando a partir do Exemplo 3, o composto que se segue foi obtido de modo análogo ao Exemplo 2:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Sólido amarelo; pureza (HPLC) > 99%; ponto de fusão de 130,7 a 131,2°C.
A Figura 7 mostra o espectro 1H-RMN (400 MHz - d6-DMSO) do composto obtido no Exemplo 4.
A Figura 8 mostra o espectro 13C-RMN (100 MHz - de-DMSO) do composto obtido no Exemplo 4.
Exemplo 4a)
O sal de sódio do composto do Exemplo 4 foi obtido de modo análogo ao Exemplo 2a) por reação com carbonato de sódio.
É um pó de cor creme tendo um ponto de fusão de 253,2 a 253,9°C.
A Figura 9 mostra o espectro 1H-RMN (400 MHz - D2O) do composto obtido no Exemplo 4a).
A Figura 10 mostra o espectro 13C-RMN (100 MHz - d6-DMSO) do composto obtido no Exemplo 4a).
Sais adicionais do composto do Exemplo 4 podem ser obtidos em uma maneira análoga por reação com outras bases, tais como TRIS (tris(hidroximetila)-aminometano ou 2-amino-2-(hidroximetila)-propano-1,3- diol).
O sal TRIS em particular apresenta solubilidade em água em temperatura ambiente notavelmente maior do que o sal de sódio (250 g/ litro, correspondente a um fator de cerca de 60 comparado com o sal de sódio), o qual além disso apresenta um acentuado efeito de dessalinização em 0,9% de NaCl.
Exemplo 5
Iniciando a partir da Preparação 1 com histidinaamida, o com- posto que se segue foi obtido de modo análogo ao Exemplo 1 sob a forma de um pó amarelo tendo uma pureza de > 95% (HPLC):
<formula>formula see original document page 49</formula>
A Figura 11 mostra o resultado da HPLC do composto obtido no
Exemplo 5.
Exemplo 6
Iniciando a partir de glicinaamida, o composto que se segue foi obtido de modo análogo ao Exemplo 1 sob a forma de um pó marrom-claro em uma pureza de > 95% (HPLC):
<formula>formula see original document page 49</formula>
A Figura 12 mostra o resultado da HPLC do composto obtido no
Exemplo 6.
Exemplo 7 <formula>formula see original document page 50</formula>
sal de sódio de ácido (4-carbamoila-2-{3-[4-(4-[(1E)-3,3-dimetila-1-triazenila]- benzoila)-fenóxi]-propionilamino}-butanoico) foi preparado como se segue iniciando a partir de
<formula>formula see original document page 50</formula>
ácido (3-{4-{4-[(1 E)-3,3-dimetila-1 -triazenila]-benzoila}-fenóxi}propiônico):
Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de um litro ten- do uma bolsa de elemento térmico e um agitador, (ácido 3-{4-{4-[(1 E)-3,3- dimetila-1-triazenila]-benzoila}-fenóxi}propiônico) (40 g, 0,1173 mol) como composto de partida, HOBt (3,7 g, 0,0274 mol) e dioxana (300 ml) foram a- crescentados a um banho de água gelada. Uma solução de DCC (40,66 g, 0,1970 mol) em dioxana (100 ml) foi acrescentada gota a gota a isto durante um período de 5 a 6 horas, em que a temperatura foi mantida a 20 a 25°C. Em outro frasco de fundo redondo de três gargalos de 2 litros tendo uma bolsa de elemento térmico e um agitador, L-glutamina (43,20 g, 0,2956 mol) e solução saturada de bicarbonato de sódio (432 ml) foram acrescentadas a um banho de água gelada. A solução de dioxana preparada acima foi acres- centada a isto, e foi realizada agitação por 16 horas a 10 a 15°C. O início da reação foi monitorado por TLC (cromatografia de camada fina) (MDC : ME- OH, a 1:1). Depois de 16 horas, TLC mostrou que o composto de partida tinha reagido completamente. O pH da mistura da reação foi ajustado para 6,8 usando HCI (1,5 N), e a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida a 50°C. Água (200 ml) foi acrescentada ao resíduo, e foi realizada agitação a 25°C. A suspensão foi filtrada e o pH do filtrado foi ajustado para
Claims (10)
1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são fórmula (1): <formula>formula see original document page 51</formula> em que R1 e R2 são idênticos ou diferentes e são em cada caso selecionados entre o grupo consistindo em: alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, alquilarila opcionalmente substituída; R31 R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são idênticos ou diferentes e são em cada caso selecionados entre o grupo consistindo em: hidrogênio, halogeno, ciano, - nitro, carboxila, aminocarbonila, radical ácido sulfônico (-SO3H), aminossulfonila, - alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, alquilarila opcionalmente substituída; R11 é alcanodiíla opcionalmente substituída ou alquenodiíla opcionalmente substituída; R12 é hidrogênio e R13 é alquila opcionalmente substituída ou hidroxila, ou R13 é hidrogênio e R12 é alquila opcionalmente substituída ou hidroxila, ou R12 e R13 são cada alquila, em que no mínimo um dos grupos alquila tem no mínimo um substituinte, ou R12 e R13, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado, opcionalmente substituído de 5 a 8 membros o qual pode conter opcionalmente heteroátomos adicionais; e X1 é selecionado entre o grupo consistindo em: uma ligação única, carbonila, - enxofre, oxigênio, sulfóxi, sulfonila, azo e um radical alifático saturado ou insaturado, opcionalmente substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que em que R12 é hidrogênio e R13 é alquila substituída, ou R13 é hidrogênio e R12 é alquila substituída.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que que alquila substituída é um grupo alquila o qual contém no mínimo um grupo da fórmula -X2-R14, em que X2 é selecionado entre o grupo consistindo em: carbonila, sulfóxi e sulfonila, e R14 é selecionado entre o grupo consistindo em: hidróxi, - amino opcionalmente substituído e - alcóxi opcionalmente substituído.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que em que R12 é hidrogênio e R13 é um radical A de um composto da fórmula H2N-A, ou R13 é hidrogênio e R12 é um radical A de um composto da fórmula H2N-A, em que A é um radical que é derivado por clivagem do grupo amino (-NH2) de um aminoácido natural ou sintético, um derivado de aminoácido natural ou sinté- tico ou um poliaminoácido ou derivado de poliaminoácido.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que de fórmula (2): (2). <formula>formula see original document page 53</formula>
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 são em cada caso alquila, R3, R4, R5, R6, R7, R81 R9 e R10 são em cada caso hidrogênio, R1, é alcanodiíla, R12 é hidrogênio e R13 é um radical A de um composto da fórmula H2N-A ou R13 é hidrogênio e R12 é um radical A de um composto da fórmula H2N-A, em -20 que A é em cada caso um radical que é derivado por clivagem do grupo amino (- NH2) de um aminoácido natural ou sintético, um derivado de aminoácido na- tural ou sintético ou um poliaminoácido ou derivado de poliaminoácido, e X1 é carbonila (-CO-).
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em: (Exemplo 4) <formula>formula see original document page 54</formula> (Exemplo 2) <formula>formula see original document page 54</formula> (Exemplo 1) <formula>formula see original document page 54</formula> (Exemplo 5) <formula>formula see original document page 54</formula> (Exemplo 6) <formula>formula see original document page 55</formula> (Exemplo 3) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Processo para a preparação de compostos de fórmula (1) como definidos em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracte- rizado pelo fato de que compreende a etapa: reação de um composto de fórmula (3): <formula>formula see original document page 56</formula> ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula (4) <formula>formula see original document page 56</formula> em que R1 a R13 e X1 são como definidos em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7.
9. Compostos de fórmula (1) de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de serem para uso como um medicamento.
10. Uso dos compostos de fórmula (1) como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que na prepa- ração de um medicamento para o tratamento de doenças de câncer.
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