PT97338A - Processo para a preparacao de conjugados de acido difluoroglutamico com folatos e anti-folatos - Google Patents

Processo para a preparacao de conjugados de acido difluoroglutamico com folatos e anti-folatos Download PDF

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Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC. "Processo para a preparação de conjugados de acido difluoroglutâmico com folatos e anti-folatos"
ÂMBITO DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos conjugados de ácido difluoroglutâmico com folatos e antifolatos, â utilização destes conjugados no tratamento de doenças neoplãsicas e a compostos intermédios utilizados na preparação dos conjugados.
ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO
Os folatos e os antifolatos clássicos tais, como MTXl são convertidos intracelularmente em metabolitos, poli(Y-glutamilo), pelo enzima folilpoliglutamato-sintetase.
PteGlu + ATP + L-Glu - PteGlu ,n + ADP + Pi n n+1 A partir do momento em que se teve conhecimento que os folilpoliglutamatos eram essencias para o adequado funcionamento do metabolismo dos folatos e que os antifolilpoliglutamatos se encontravam implicados na acção citotoxica de antifolatos clássicos tais como a MTX, o enzima folilpoliglutamato-sintetase tornou--se um enzima importante para o estudo da bioquímica dos folatos e da farmacologia bioquímica dos folatos. Com este objectivo, investigou-se extensivamente a especificidade deste enzima para os substratos pteroilo e L-glutamato. Para os substratos pteroilo a estrutura do componente heterocíclico podia variar de um modo considerável mas verificou-se que o resíduo terminal de L-glutamato era absolutamente necessária para a actividade do substrato em todas as referências efectuadas até a data. A especificidade para a entrada do aminoãcido i rigorosa mas não absoluta. 0 ácido L--homocisteico e D,L-eritro- ou D,L-treo-4-fluoroglutamato podem servir como substratos alternativos eficazes mas em cada um dos casos a incorporação causa a terminação da cadeia. A terminação da cadeia pelos diastereoisêmeros de 4-fluoroglutamato demonstra a rigorosa especificidade para o L-glutamato no sítio receptor de tf -glutamilo. F2GIU ê um potente inibidor de poli( Y -glutamilação) ~ 3 dependente da concentração, utilizando como substratos £ H ,/Glu e ou metotrexatos, (4-NH2-10-CH2PteGlu), ou tetra-hidrofolatos.
Os requerentes verificaram que F2Glu actua como um substrato alternativo mas em contraste com o substrato alternativo previamente caracterizado, 4-fluoroglutamato (McGuire e Coward, J. Biol. Chem. 260: 6747 (1985), este não origina a terminação do prolongamento da cadeia do poliglutamato. Em vez disso, F2G1u promove o prolongamento da cadeia. Deste modo a síntese de produtos a partir de £ H /metotrexato contendo 1 e 2 resíduos aminoãcidos adicionais ocorre numa proporção substancialmente mais elevada na presença de F2Glu em comparação com reacções idênticas na presença de Glu; este facto torna-se mais pronunciado para o produto que contem dois resíduos adicionais. A proporção crescente de adição não ê uma função exclusiva da ligação de F2Glu ã Glu interna ou a F2Glu previamente incorporado, uma vez que a ligação de Glu a 4-NH2-10CH2PtGlu-tf -(3,3-difluoroglutamato) tambim se 3
encontra aumentada. Estes resultados sao consistentes com a intensificação da síntese de metabolitos de poli(V-glutamato) efec-tuada por F2GIU ao nível quer dos aminoãcidos que entram (análogo de glutamato) ou das espécies de receptores de Y -glutamilo. Deste modo F2GIU i o primeiro análogo de glutamato que intensifica o prolongamento da cadeia catalisado pela folilpoliglutamato-sinte-tase.
RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO
Utiliza-se o composto 3,3-difluoroglutamato (F2GIU) para se preparar conjugados com determinados folatos e antifolatos de fórmula 1 R2
C02H
I C(0)NHCH 1 CF2 ch2
I
co2H em que o radical R^ representa o grupo -NI^/ o átomo de H, ou o grupo "CH^; o radical R2 representa o grupo -NH^ ou o grupo -OH; o radical R3 representa o átomo de Η, o grupo alquilo(C^-C^), o grupo alilo, ou o grupo propargilo, e os símbolos Xf Y e Z representam cada um deles' de um modo indepen dente um átomo de azoto ou um grupo CH; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os conjugados de es- 4 trutura 1, sao úteis no tratamento de tumores e de psoriase.
Para além disto, utiliza-se o composto F2G1u e determinados compostos PABA-F2GIU, como compostos intermédios na preparação de compostos de fórmula 1.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO A porção difluoro-glutamato dos compostos da presente invenção possui um centro aquirãlico e como tal os compostos da presente invenção existem sob a forma de pares de isómeros estereo-quimicos. Embora se dê preferência ao enantiõmero, que corresponde â configuração natural do acido L-glutâmico, os requerentes englobam no âmbito da presente invenção os isómeros individuais e as misturas de isómeros individuais incluindo as misturas racémicas. Salvo indicação em contrário, os compostos da presente invenção consistem em misturas de dois estereoisõmeros.
Para além disto os compostos de fórmula 1 em que o símbolo Z represente um grupo CH e em que o radical representa um grupo diferente do átomo de hidrogénio possuem um -segundo sítio aquirãlico. A configuração estereoquímica em redor deste segundo sítio aquirãlico não ê crítica e os requerentes consideram novamente que os isómeros separados e as suas misturas se encontram incluídos no âmbito da presente invenção. Dã-se preferência a uma mistura racêmica de isómeros no que respeita a este segundo sítio aquirãlico.
Os compostos de fórmula 1 contêm dois radicais de c.ãcido carboxllico e podem formar sais mono ou dibãsicos. A título de exemplo estes sais incluem os sais de metais alcalinos, como por exemplo, os sais de sódio e de potássio; os sais de metais alcalino- 5 -st* *a -terrosos tais como os sais de cálcio e de magnésio; os sais de metais leves do Grupo IIIA, incluindo o alumínio; e aminas orgânicas primarias, secundárias e terciárias, tal como por exemplo trialquilaminas, incluindo trietilamina, procaina, dibenzilamina, 1-etenamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, di-hidroabietilamina, N-alquil(inferior)piperidina, e outras aminas adequadas. Da-se preferência aos sais de sõdio.
Os compostos de fórmulaltambém podem formar sais far-maceuticamente aceitáveis por adição de ácido com qualquer ácido não tóxico, orgânico ou inorgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos que formam sais adequados incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfurico e o ácido fosfórico e sais de ácidos metálicos, tais como o mono-hidrogênio-ortofosfato de sódio e o hidrogenio-sulfato de potássio. Exemplos de ácidos orgânicos que formam sais adequados incluem os ácidos mono, di e tricarboxílicos. Exemplos de tais ácidos são, por exemplo, o ácido acético, o gli-cõlico, o láctico, o piruvico, o malónico, o succínico, o glutãrico, o fumãrico, o mâlico, o tartãrico, o cítrico, o ascõrbico, o ma-leico, o hidroximaleico, o benzõico, o hidroxibenzõico, o fenil-acético, o cinâmico, o salicílico, o ácido 2-£enoxibenzõico e os ácidos sulfõnico tais como o ácido metanosulfónico e o ácido 2--hidroxietano-sulfónico. Dá-se preferência aos cloridratos.
Podem preparar-se os compostos de fórmula 1 protegendo a remoção do grupo do produto de reacção do folato de fórmula 2 ou do derivado de antifolato. 6
em que os radicais R^, R2 e R^, e os símbolos X, Y e Z estão de acordo com o anteriormente definido para os compostos de fórmula 1, e um derivado protegido, adequado, de F2Glu tal como o derivado de éster t-butílico de fórmula 3, F2Glu(OtBu)2·
C(O)OtBu H„NCH
CH C(0)OtBu A ligação do composto de fórmula 2 e do derivado F2G1u, protegido, de fórmula 3, pode ser levada a efeito de acordo com qualquer método adequado para a preparação de uma amida a partir de uma amina e de um acido carboxílico. Os requerentes ligaram os compostos de fórmulas 2 e 3 utilizando fosforocianidato de dietilo ((EtO)2P(=0)ÇN). Efectua-se esta reacção adicionando (adição lenta e gota a gota) uma solução de um composto de fórmula 2 adequado a uma solução de ((EtO)2P(=0)CN) e um depurador acido tal como a piridina ou de preferência trietilamina. Deixa-se reagir a mistura resultante entre, aproximadamente, 0°C e, aproximadamente 60°C, de preferência â temperatura ambiente, durante um período que varia entre 1 hora e aproximadamente 10 horas, de preferência entre aproximadamente 2 horas e aproximadamente 5 horas, até que o composto de fórmula 2 tenha 7 s / reagido essencialmente com o fosforocianidato. Depois adiciona-se a esta mistura uma solução de F2Glu(OtBu)2 e deixa-se prosseguir a reacçao durante um período compreendido entre, aproximadamente, 24 horas e, aproximadamente, 100 horas geralmente entre aproximadamente 72 horas a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, de preferência à temperatura ambiente. Isola-se o produto bruto por exemplo por evaporação do solvente, lava-se com água e seca-se. Depois trata-se o produto bruto com ácido trifluoroacético (puro) para se remover os grupos de protecção éster t-butllico. Isola-se o composto de fórmula 1 desejado e purifica-se, por exemplo, por cromatografia em coluna. Os solventes adequados, para a reacção de ligação anteriormente descrita, incluem qualquer solvente no qual os diversos reagentes sejam solúveis e os quais não interfiram com a reacção tais como a dimetilformamida (DME), a que se dã preferência.
Podem preparar-se os compostos de fórmula 1 em que o símbolo Z representa um átomo de azoto, de acordo com um procedimento alternativo no qual um derivado do ácido p-aminobenzõico (PABA) de fórmula 4
em que o radical está de acordo com o anteriormente definido para os compostos de fórmula 1, reage com um composto de fórmula 3, F2GIU(OtBu)2 para proporcionar o composto intermédio de fórmula 5 / 8 - C(0)0tBu CH2
I C(0)0tBu ) em que o radical está de acordo com o anteriormente definido para os compostos de fórmula 1. Pode efectuar-se esta ligação de acordo com qualquer dos métodos adequados tal como de acordo com os procedimentos descritos por McGuire, et al.f Câncer Research 1989, 49, 4517-4525; Galican et al., Proc. Natl. Acad. Sei♦, USA, 1985, 82, 2598-2602; Piper e Montgomery, J. Orq. Chem., 42(2) 208-211 (1977); Taylor, et al., J. Med. Chem. 28, 913-921 (1985); Taylor, et al., J. Med. Chem. 28, 1517-1522 (1985); Jones, et al., J. Med. Chem. 32, 847-852 (1989) .
Efectuou-se então a condensação do composto intermédio de fórmula 5 com o derivado bromometilo de fórmula 6 r2
em que os radicais R^, R£ e os símbolos X e Y se encontram de acordo com o definido anteriormente para os compostos de fórmula 1 para se produzirem os compostos protegidos t-butoxi, os quais após hidró- .·*> 9 - SI» lise para remover os grupos de protecção t-butoxi, tais como ácido trifluoroacético proporcionam os compostos desejados de formula 1. Pode levar-se a efeito esta reacção permitindo que a mistura dos compostos de formula 5 e 6 e dimetilacetamida (Me2NAC) reajam durante 2 a 12 horas, de preferência durante aproximada-mente 4 horas, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e aproximadamente 80°C, de preferência compreendida entre 50-55°C e deixando depois repousar a mistura de reacção â temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido entre aproximadamente 24 horas, de preferência durante aproximadamente 12 horas. Remove-se depois Me2NAC sob condições de pressão reduzida e coloca-se o material bruto num banho de gelo e trata-se com ácido trifluoroacético, permitindo que a mistura aqueça até à temperatura ambiente apõs a diluição se encontrar completa. Apõs um repouso durante um período de tempo compreendido entre, aproximadamente, 1 e 6 horas, usualmente durante aproximadamente 4 horas, remove-se TFA sob condições de pressão reduzida para proporcionar o produto bruto desejado de fórmula 1. Pode purificar-se este produto por exemplo por cromatografia (DEAE-celulose com um gradiente de NH^HCO-j) . Esta reacção de condensação encontra-se des-crita de um modo mais completo nas referências mencionadas no parágrafo precedente. A selecção e utilização de grupos de bloqueio especiais são do conhecimento do especialista. Geralmente escolher-se-ão os grupos de bloqueio que protejam de um modo adequado os grupos amino ou hidroxi em questão durante os subsequentes passos síntese e que sejam facilmente removíveis sob condições que não originem a degradação do produto desejado. Constituem exemplos de grupos de protecção hidroxi adequados os grupos alquilo C-^-Cg tetrahidropiranilo, /-10- /-10-
metoximetilo, metoxietoxi-metilo, t-butilo, benzoílo e trifenil-metilo. Com a expressão alquilo C-^-Cg pretende-se referir um radical hidrocarbilo saturado de um a seis atamos de cadeia linear ou ramificada e de configuração cíclica. Pode formar-se o derivado benzoilado fazendo-se reagir o composto não bloqueado com cloreto de benzoílo na presença de piridina. Constituem exemplos de grupos de protecção amino adequados benzoílo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, ftalilo, tosilo, benzeno, sulfonil, benziloxi-carbonilo, benziloxicarbonilo substituído (por exemplo derivados p-cloro, p-bromo, p-nitro, p-metoxi, o-cloro, 2,4-dicloro e 2,6--dicloro), t-butiloxicarbonilo (Boc), t-amiloxicarbonilo, isopropi-loxicarbonilo, 2-(p-bifenil)-isopropiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, adamantiloxi-carbonilo, feniltiocarbonilo e trifenilmetilo. O grupo de protecção amino preferenciais, incluem os derivados de benzoílo que se obtêm fazendo reagir o grupo não bloqueado com cloreto de benzoílo e o derivado acetilo obtido fazendo reagir o composto não bloqueado com anidrido acético.
A presente invenção proporciona um método para tratar um paciente que sofre de uma doença neoplãsica caracterizado por se administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz e anti-neoplãsica de um composto de fórmula 1. Ao administrar-se a um paciente que sofre de uma doença neoplãsica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 proporciona--se um efeito anti-neoplãsico. O termo "paciente" refere-se a um animal de sangue quente tal como os primatas, incluindo seres humanos, cabras, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratazanas e ratos. A expressão "doença neoplãsica" tal como se utiliza na 11 presente invenção refere-se a um estado ou situação anormal carac-terizado pela rápida proliferação do crescimento celular ou neoplas-ma. Com base em técnicas experimentais laboratoriais normalizadas e em procedimentos bem conhecidos e apreciados pelos especialistas assim como em comparações com compostos de utilidade conhecida.
Os compostos de formula 1 são úteis no tratamento de pacientes que sofrem de doenças neoplãsicas que geralmente são ou podem ser tratadas com folatos e antifolatos tais como o metotrexatro, a aminopterina, 5,10-dideazafolato e leucovorina. Estas doenças neoplãsicas incluem: leucemias, incluindo mas não se limitando, a doenças linfoblãsicas agudas, doenças linfocíticas crónicas, carcinomas incluindo mas não se limitando aos carcinomas do colo, do esófago, do estômago, do intestino delgado, do cólon e dos pulmões; sarcomas, incluindo mas não se limitando ao osteroma, osteos-sarcoma, lipoma, lipossarcoma, hemangioma e hemangiossarcoma; mela-nomas, incluindo tumores amelanóticos e melanóticos; e tipos mistos de neoplasias tais como por exemplo, carcinossarcoma, os do tipo de tecido linfóide, o recticulo folicular, o sarcoma celular e a doença de Hodkin. Ê evidente que o especialista reconhecerá que nem todos os compostos de fórmula 1 são eficazes em relação a todos os estados de doenças neoplãsicas, e que a selecção do composto mais adequado ê da responsabilidade do especialista e dependerá de diversos factores, incluindo a verificação dos resultados obtidos em modelos normalizados de animais com tumores. Geralmente os compostos de fórmula 1 são úteis no tratamento das doenças neoplãsicas, usualmente tratadas com folatos e antifolatos. Espera-se que os compostos da presente invenção sejam mais potentes e mais selecti-vos do que os folatos e antifolatos. Crê-se que a potência adicional dos compostos da presente invenção resulte da tendência dos i 12 compostos para promoverem o prolongamento da cadeia glutamilo e causarem, deste modo, a acumulação de folato toxico e de anti-folato no interior das células.
Os termos "efeito anti-neoplãsico" e os termos "tratar uma doença neoplãsica" referem-se a um efeito de controlo do crescimento ou proliferação do neoplasma ou do prolongamento do tempo de vida do paciente para além do esperado, na ausência de tal tratamento. Considera-se que se controla o crescimento ou proliferação de um neoplasma quando se diminui, interrompe, se torna mais lenta ou se para completamente o seu crescimento, proliferação ou as suas metãstases. Os termos "tratar uma doença neo-plãsica" não indicam, por isso, necessariamente uma total eliminação da doença neoplãsica. Crê-se que, prolongando a sobrevivência do paciente, para além de constituir um efeito vantajoso significativo também indica que o crescimento da doença neoplãsica se encontra controlado.
Quando se efectua o tratamento de um paciente que sofre de uma doença neoplãsica tal como as anteriormente descritas, pode administrar-se um composto de férmula 1 de qualquer uma das formas ou modos que tornem o composto bio-utilizãvel, em quantidades anti--neoplãsicas, terapeuticamente eficazes, incluindo as vias orais e parenterais. Por exemplo, podem administrar-se os compostos de férmula 1 por via oral, tópica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdêrmica, intranasal, rectal , e similares. Dã-se preferência â administração oral. 0 especialista seleccionarã facilmente a forma e o modo adequado para administração, dependendo de características especiais do composto seleccionado para o estado do paciente a ser tratado, a fase da doença e outras circunstâncias relevantes. - 13 - φ *
Tal como se utiliza, na presente invenção, os termos "quantidade anti-neoplãsica terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade do composto de fórmula 1 que seja eficaz e proporcione um efeito anti-neoplãsico. Uma quantidade anti-neoplãsica terapeuticamente eficaz pode ser facilmente determinado pelo medico assistente, tal como pelo especialista, utilizando técnicas conhecidas e observando os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Para se determinar a quantidade anti-neoplãsica terapeuticamente eficaz, o médico assitente deverá considerar diversos factores, incluindo, mas não se limitando, a: a espécie de mamífero; o seu tamanho, idade e estado geral de saúde; a doença específica envolvida; o grau ou envolvimento ou a gravidade da doença; a resposta individual do paciente; o composto particular a ser administrado; o modo de administração; as caracterlsticas de bio--utilização da preparação administrada; o regime de dose seleccio-nado; a utilização de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
Considera-se que uma quantidade anti-neoplãsica terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 varia entre aproxi-madamente 0,1 mg por 1 kg do peso corporal por dia (mg/kg/dia) e aproximadamente 500 mg/kg/dia. Espera-se que as quantidades preferenciais oscilem entre aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg/dia. Estes intervalos quantitativos refletem particularmente quantidades eficazes após administração oral, mas também refletem os intervalos funcionais para administração parenteral. Administrar-se-ão de preferência entre uma a quatro doses diárias que são constituídas usualmente por 5 a 100 mg do composto activo por dose.
Também se utilizou metotrexato e outros agentes folatos e antifolatos no tratamento da psòriasis, uma doença caracterizada 14 *··. ., Ati» y1' % por um acréscimo na proporção de proliferação de células da epiderme. Espera-se que os compostos de formula 1, devido ao facto de funcionarem de acordo com os mesmos mecanismos subjacentes, sejam novos agentes valiosos no tratamento da psoriasis. A dosagem anti-neoplãsica ê idêntica â dosagem antipsoriasis, exceptuando o facto de que quando se utilizam compostos de formula 1 no tratamento da psoriasis se dã preferência à aplicação tópica.
Podem administrar-se os compostos separadamente ou na forma de composições farmacêuticas, em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção e natureza ê determinada pela solubilidade e propriedades químicas do composto seleccionado, via de administração escolhida e a pratica farmacêutica normalizada. Os compostos de fõrmula 1 embora sejam por si próprios eficazes, podem formular-se e administrar-se sob a forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis por adição de ácido com fins de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento de solubilidade e similares.
Podem proporcionar-se os compostos de fórmula 1 em composições que englobam uma quantidade verificável de um composto de fórmula 1 com um ou mais veículos inertes. Estas composições são úteis, por exemplo, como padrões de ensaio, como meios convenientes para se efectuarem cargas volumosas, ou como composições farmacêuticas. Uma quantidade verificável de um composto de fõrmula 1 é uma quantidade que ê facilmente mensurável de acordo com procedimentos normalizados de ensaio e técnicas que são do conhecimento do especialista.
As quantidades ensaiáveis de um composto de fõrmula 1 variarão geralmente entre aproximadamente 0,001% a aproximadamente 75% da composição, em peso. Os veículos inertes podem consistir em materiais que nao degradem ou reajam covalentemente com um composto de formula 1. Constituem exemplos de veículos inertes adequados a ãgua; tampões aquosos, tais como os que são geralmente úteis na Cromatografia Líquida de Alto Rendimento (HPLC); solventes orgânicos, tais como o acetonitrilo, o acetato de etilo, o hexano e similares; e veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preparam-se estas composições misturando o composto de formula 1 com os veículos inertes utilizando técnicas e métodos bem conhecidos do especialista.
Particularizando, podem proporcionar-se os compostos de fórmula 1 em composições farmacêuticas que englobam uma quantidade anti-neoplásica terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 misturada, ou em associação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Preparam-se as composições farmacêuticas de acordo com métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica. 0 veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, que pode servir como veículo ou meio para o ingrediente activo.
Os veículos ou excipientes adequados são bem conhecidos na especialidade. Pode adaptar-se a composição farmacêutica para administração oral ou parenteral ao paciente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou similares.
Podem administrar-se oralmente os compostos de fórmula 1, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo edível. Podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou comprimidos em comprimidos. Para administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados em excipientes e utilizados na forma de comprimidos, rebuçados, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, pastilha elástica e similares. Estas preparações deverão -/ 16 ·Λ conter pelo menos 4% do composto da presente invenção, o ingrediente activo, mas podem ser variáveis dependendo da forma em especial e podem compreender de um modo conveniente entre 4% a 70% do peso da unidade. A quantidade do composto presente em composições será a indicada de modo a obter-se a dosagem adequada. Preparam-se as composições e as preparações preferenciais de acordo com a presente invenção, de tal modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 5,0-300 miligramas de um composto da presente invenção.
Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, os rebuçados e similares também podem conter um ou mais dos seguintes adjuvantes, ligantes, tais como celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina; excipientes, tais como amido ou lactose, agentes de desintegração, tais como ácido alginico, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou "Sterotex"; deslizantes tais como diõxido de silicone coloidal; e edulcorantes tais como sacarose ou sacarina que podem ser adicionados ou um agente aromatizante tais como hortelã pimenta, salicilato de metilo ou essência de laranja. Quando a forma de dosagem unitária ê uma cápsula esta pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido, tal como polietileno-glicol ou um óleo gordo. Outras formas de dosagem unitária podem conter outros diversos materiais que modifiquem a forma física da dosagem unitária, por exemplo, revestimentos. Assim os comprimidos ou pílulas podem encontrar-se revestidos por açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos presentes compostos, sacarose como agente edulcorante e determinados conservantes, corantes e agentes de coloração e aromatizantes. Os materiais utilizados na preparação destas diversas composições 17 ' * deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Quando se pretende uma composição para administração terapêutica parenteral podem incorporar-se os compostos de fórmula 1 numa solução ou suspensão. Estas preparações deverão conter, pelo menos, 0,1% de um composto de fórmula 1. No entanto, esta quantidade pode variar entre 0,1 e aproximadamente 50% do seu peso. A quantidade do composto presente em tais composições devera ser de tal ordem que se obtenha a dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a que a unidade de dosagem parenteral contenha entre 5,0 e 100 miligramas do composto da presente invenção.
As soluções ou suspensões também podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estirilizados, tais como água para injecção, solução salina, óleos de fixação, polietileno--glicõis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil--parabeno; anti-oxidantes tais como o ácido ascõrbico ou o bissul-feto de sódio; agentes quelantes tais como o ácido etilenodiamino-tetra-acêtico; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou em ampolas de doses múltiplas feitas de vidro ou de plástico.
Tal como acontece com qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados, que possuem uma utilidade específica genérica dã-se preferência a determinados grupos e configurações para os compostos de fórmula 1 na sua aplicação final.
Os requerentes preferem os compostos nos quais os radicais e R2 representem cada um deles um grupo -NH2, os símbolos X, Y e Z representem cada um deles um átomo de azoto e o radical R^ represente um grupo metilo. Os requerentes preferem também os compostos nos quais o radical R^ represente um grupo -NH2, o radical R2 represente um grupo OH, o radical R^ represente um átomo de hidrogénio e os símbolos X e Z representem cada um deles um grupo -CH e o símbolo Y represente um átomo de azoto. EXEMPLO 1 Ãcido N-/ 4-(/ (2,4-diamino-6-pteridinil)mefcil'/metilamino)--benzoil J-A,4-D-fluoroglutâmico
Agitou-se uma mistura de N-CH2PABA-F2Glu(OBu)2 (0,201 mmol) e de bromidrato de 2,4-diaminopteridina-6-bromometilo (75 mg, 0,223 mmol) em Me2NAc (2,5 ml), a 50-55°C durante 4 horas e, depois, deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Depois removeu-se Me9NA sob pressão reduzida. Colocou-se este material bruto num banho de gelo e adicionou-se, com agitação, 2 ml de ãcido trifluoroacético. Decorridos 10 minutos deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e, depois, agitou-se durante 4 horas. Removeu-se o ãcido trifluoroacético sob pressão reduzida, proporcionando o produto bruto. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre DEAE-celulose com um gradiente de NH^HCO^ (15-600 mM) . A liofilização do efluente da coluna que continha o produto desejado proporcionou o produto puro desejado. 19 EXEMPLO 2 Ãcido 4-amino-4-desoxi-10-metilpteroil/‘ D,L-eritro,threo-4,4-- (dif luoro) glutâmico R^=NH^: X/ Y, Z=N; Rj=CH.j)
Num balão de fundo chato de 15 ml equipado com um tubo de secagem colocou-se 2,5 ml de DMF, 23 jil de Et3N (0,16 mmol) e 25 jil (0,16 mmol) de fosforocianidato de dietilo. Depois adicionou-se o diaminopteroato (1,R^, R2=NH2; X, Y, Z=N; R^CH^) (0,16 mmol) e agitou-se a solução de reacção â temperatura ambiente. Decorridas 3 horas adicionou-se mais 5 jil (0,04 mmol) de fosforocianidato de dietilo. Dissolveu-se F2Glu (0,16 mmol) em 1 ml de DMF e adicionou-se ao balão de reacção e continuou a agitar-se durante 72 horas ã temperatura ambiente. Removeu-se o solvente DMF no vácuo, dissolveu-se o resíduo em 35 ml de CHCl^ e lavou-se com NH^OH a 1% (2 x 20 ml) para se remover o material de partida que não reagiu. Lavou-se a camada orgânica com 20 ml de H20 depois secou-se sobre Na2SO^ e evaporou-se no vácuo, para se proporcionar o produto bruto bloqueado. Dissolveu-se este material acoplado em TFA puro (3 ml) e monitorizou-se por TLC o progresso da reacção de esterificação. Decorridas 24 horas, removeu-se o solvente a TFA por evaporação rotativa e secou-se o resíduo no vácuo.
Dissolveu-se o produto bruto em 20 ml de H20, e ajustou--se o pH para 8 com NH^QH diluido e trouxe-se o volume da amostra para 160 ml, no sentido de se obter uma condutância suficientemente baixa antes de se carregar numa coluna de (30 x 1 cm) de DEAE-celulose (Whatman DE-52). Lavou-se a coluna com 100 ml de água e eluiu--se o composto desejado de fórmula 1, a partir da coluna com um gradiente linear formado a partir de 175 ml de NH^HCOg 15 mM e de 20" 175 ml de NH4HC03 500 mM. EXEMPLO 3 Éster bis-L-butílico de acido 4-4- -difluoroglutâmico 3a 2,2-difluoropent-4-enamida A uma solução agitada de acido 2,2-difluoropent-4-enõico (27,2 g, 0,2 mol) em hexano (200 ml), num frasco de três tubuladuras, equipado com um condensador de refluxo e com um orifício de admissão de N2, adicionou-se DMF (20 gotas, catalítico) e cloreto de oxalilo (20 ml, 0,23 mol). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 2 horas, altura em que jã não se verificava qualquer evolução de gás. Arrefeceu-se a solução num banho de gelo--solução salina, substituiu-se o orifício de N2 por um tubo cheio de CaCl2 (para evitar que qualquer material solido se escape do balão) e fez-se passar um fluxo de gás NH^ através do balão. O fluxo de gãs conservou-se durante 30 minutos após ter diminuído a vigorosa reacção inicial. Depois verteu-se a mistura em H20 (1 L ) e Et20 (0,5 L.) . Lavou-se o recipiente de vidro com H20 e Et20 e adicionaram-se as lavagens â mistura. Adicionou-se celite e removeu-se o material insolúvel, por filtração. Separaram-se as fases. Lavou-se a fase Et20 uma vez com solução salina, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Extraiu-se a fase aquosa, duas vezes, com CH2C12. Lavaram-se uma vez os extractos combinados com solução salina, secaram-se sobre Na2S04, combinaram-se com os resíduos da fase etêrica e concentraram-se. Destilou-se o resíduo, para proporcionar a amida em epígrafe (20,6 g, 76%) pb 100-110°C/10 Torr, sob a forma de um ôleo levemente amarelado, que solidificou .-21- „r por arrefecimento, e com um ponto de fusão compreendido entre 33-35°C. ’ή RMN (CDC13) 6 7,0-6,0 (2H, br.d), 5,75 (1 H, ddt, J = 18, 9, 6 Hz), 5,3 (2 H, m), 2,87 (2 H, dt, J = 6, 17 Hz). 19F RMN ( $ CgFg = O) $ ” 56,0 (t, J = 17 Hz).
Anal. Cale. para : C^H^F^NO: C, 44,45; H, 5,22; N, 10,37.
Encontrado: C, 42,03; H, 4,74; N, 9,33. 3b 2,2-difluoropent-4-enonitrilo A uma solução da amida anterior (3a) (20,6 g, 0,152 mol) em piridina seca (25 ml, 0,31 mol) com arrefecimento com N2 num banho de gelo/solução salina, adicionou-se gota a gota, durante 1,5 horas, anidrido trifluoroacético (TFAA, 23,5 ml, 0,166 mol) . A mistura de reacção tornou-se sólida e deixou-se em repouso ã temperatura ambiente durante 4 horas. Depois equipou-se o balão para destilação sob N2 e aqueceu-se num banho de óleo (temperatura final a 130°C). Recolheu-se o destilado o que proporcionou 17,7 g de um óleo incolor fumegante pb 70-80°C/760 Torr. A análise por RMN indicou que a composição do destilado consistia em nitrilo:TFAA: :piridina numa proporção de 80:12:8. Embora a produção de nitrilo fosse de 0,116 mol (76%). 1H RMN (CDC13) 6,0-5,5 (1 H, m), 5,4
1 Q (2 H, m), 2,93 (2 H, dt, J = 6, 15 Hz). F RMN ( S CgFg = O) & -71,7 (t, J = 15 Hz). 3c Cloridrato de 4-4-difluoro-octa-l,6-dien“5-ilamina
Preparou-se o brometo de propenilmagnésio, pela adição de uma solução de brometo de 1-propenilo (27,22 g, 0,225 mol) em TH‘F (225 ml) a magnésio (5,47 g, 0,225 mmol) numa proporção tal que mantivesse a mistura quente, mas não em ebulição. Quando a adi- / - 22 - \ çao se encontrava completa, agitou-se a mistura durante 20 minutos e depois diluiu-se com THF (300 ml) e arrefeceu-se para -15°C. Adicionou-se a esta mistura uma solução de nitrilo (0,116 mmol) preparada no exemplo 3b em THF (80 ml) numa proporção tal que a temperatura da mistura de reacção permanecesse num intervalo compreendido entre -15 ^ T < -10°C. Agitou-se a mistura durante mais 1 hora, neste intervalo de temperatura e depois arrefeceu-se para -40°C. Adicionou-se de uma só vez uma solução arrefecida (-40°C) de NaBH4 (6,4 g, 0,169 mol) em MeOH (650 ml) e ãgua (30 ml). Removeu-se o banho de arrefecimento, agitou-se a mistura durante 2 horas e depois verteu-se em HC1 6 N (800 ml). Removeram-se os solventes orgânicos por evaporação rotativa e lavou-se duas vezes a solução aquosa CHjC^· Depois baseificou-se a solução para pH 10, com proporções de NaOH (arrefecidos em gelo se necessário) e saturou-se com NaCl. Adicionou-se celite e removeu-se, por filtração, o Mg (OH) 2 precipitado. Lavou-se o resíduo sólido com C^C^- Extraiu-se o filtrado com três vezes e secaram-se os extractos
combinados e os resíduos de lavagem sobre Na2SC>4, filtraram-se, acidificaram-se com Et20/HCl e evaporaram-se, para proporcionar o sal de amina em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo pálido (3 g). Não se purificou este material nesta fase. 3d N-(t-butiloxicarbonil)-4,4-difluoroocta-1,6-dien-5-ilamina
Dissolveu-se o sal bruto anterior, do exemplo 3c (35 g) em ãgua (200 ml) e dioxan (200 ml). Adicionou-se KHCO^ sólido para se obter uma mistura que fosse neutra em papel pH â qual se adicionou anteriormente KHCO·^ (12 g, 0,12 mol) e di-t-butildicarbonato (34 g, 0,156 mol). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente du- 23 rante a noite e depois saturou-se com NaCl. Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com hexano (3 x). Combinaram-se os extrac-tos com a fase orgânica e lavaram-se com água (3 x). Extrairam-se as lavagens aquosas combinadas uma vez com hexano. Combinou-se este extracto com as fases orgânicas que depois se lavaram com solução salina, se secaram sobre Na2SC>4 e se concentraram. Purificou-se o resíduo por cromatografia ultra rápida (eluente CH2Cl2/pentano numa proproção de 1/1) para se obter o carbamato em epígrafe 19 g, 65%), Rf 0,29 sob a forma de um óleo que solidificou em repouso. 1H RMN (CDClg) & 6,0-5,5 (2 H, m)j 5,5-4,5 (5 H, m); 2,67 (2 H, dt, J = 7, 16 Hz); 1,73 (3 H, dd*, J = 7,1 Hz); 1,47 (9 H, s). 19RMN ( 8 C6F5=0) 6 ~ 53,2 (m). 3e
A uma solução arrefecida em gelo de KMn04 (52,56 g, 0,33 mol) em H20 (1,2 L) adicionou-se uma solução de carbamato preparada no exemplo 3d (10,95 g, 0,042 mol) em AcOH (160 ml). Agitou-se a mistura durante a noite, â temperatura ambiente, tempo durante o qual se precipitou um solido castanho. Adicionou-se dissulfeto de sódio solido para descolar a mistura, seguido de HC1 concentrado para se obter uma solução com pH 2. Extraiu-se esta solução com Et2<0 (3 x 500 ml) e depois saturou-se com NaCl e extraiu-se poste-riormente duas vezes com Et20. Lavaram-se as fracções orgânicas combinadas uma vez com solução salina e concentraram-se. Colocou-se o resíduo em HC1 1 N (500 ml) e concentrou-se. Colocou-se novamente o resíduo em HCl 1 N, aqueceu-se a mistura e adicionou-se carvão activado. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, filtrou-se e evaporou-se o filtrado por secagem. A extracção do resíduo com iso-propanol aquecido proporcionou o aminoacido bruto (2,22 g). A extrac / 24 - ção do isopropanol insolúvel com EtOH não proporcionou qualquer material útil. 19F RMN (D20: 6 CF3C02H = 0) S + 23 (ddt, J = 280, 5, 21 Hz), + 27 (ddt, J = 280, 22, 9 Hz); + 28 (t); 3f Éster bis-t-butílico de acido ^ , jh -difluoroglutâmico
Efectuou-se uma suspensão do acido bruto do exemplo 3e (2,22 g) em acetato de t-butilo (500 ml) e adicionou-se à mistura HCIO^ (2,16 ml de uma solução aquosa a 70%, 25 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas e depois extraiu-se com H20 (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos combinados com CH2C12 2 x 100 ml) e depois baseificou-se para pH 10 (NaOH 4 N0. Extraiu--se a solução com CH2C12 (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram-se sobre Na2SO^ e concentraram-se para um terço do seu volume. Pode utilizar-se esta solução no passo seguinte sem qualquer outro tratamento. Uma amostra que se evaporou de um modo mais completo indicou ^H RMN (CDCl^) & 4,10 (1H, t, J = 14 Hz), 3,10 (1 H, t, j = 15 Hz), 3,00 (1 H, t, J = 15 HZ), 1,5 (18 H, 2 s); 19F RMN ($ CgFg = 0) & - 58,7 (dt, J = 14, 15 Hz) . EXEMPLO 4
Cloridrato de -M- -difluoroglutâmico A uma solução de BOC-bis-éster do exemplo 3 (300 mg, 0,76 mmol) em Et20 seco (10 ml) adicionou-se Et20/HCl saturado (3 ml). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente (com a protecção do tubo de CaCl2) durante 6 dias. Recolheu-se o precipitado branco - 25 <st sólido e lavou-se cora Et20. A análise por TLC e RMN indicou que a clivagem dos esteres não se encontrava completa. Colocou-se o material em HC1 1 K (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A reacção encontrava-se ainda incompleta. Adicionaram-se algumas gotas de HCl concentrado e agitou-se a mistura durante 3 dias. Removeu-se a água no vácuo e secou-se o resíduo por evaporação azeotrópica com CaCl^. A trituração com éter di--isopropílico (2 x) proporcionou um pó levemente esverdeado, que se recolheu e secou sobre P2°5' proporcionando 0 aminoácido em epígrafe (175 mg, 100%). RMN (D20. Sinais obscurecidos por disso-vente. *F RMN (6CF3C02H=0) ^ + 23 (ddt, J = 280, 5, 21 Hz), + 27 (ddt, J = 280, 22, 9 Hz). MS (Cl, NH3) m/e 184 (MH+, 100%), 140 (75%), 120 (40%), 102 (40%). Rf (H0Ac/H20/ BuOH 1/1/3) 0,19.
Anal. Cale. para : CçjH^F^O^.HCl: C, 27,35; H, 3,67; N, 6,38. Encontrado: C, 28,13; H, 3,58; N, 6,52.

Claims (3)

    -26 REIVINDICAÇÕES
  1. # 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral r2
    d) COoH -27-
    na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -NH2 ou -CH3; R2 representa um grupo -NH2 ou -OH; i R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^/ alilo ou propargilo; e X, Y e Z representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de: a) se removerem os grupos protectores do produto da reacção do derivado folato ou anti-folato de fórmula geral r2
    co2h na qual R2, R3, X, Y e Z têm o significado definido antes? com um derivado de F2G1u protegido adequadamente, tal como o de rivado éster t-butílico F2G1u(OtBu)2 de fórmula (3) C(O)OtBu H0NCH
  2. 2 I CF, CH, C(O)OtBu podendo a ligação do composto da fórmula geral 2 e do derivado de F2G1u protegido de fórmula 3 ser efectuada por qualquer procedimento adequado para a preparação de uma amida a partir de uma amina e de um ácido carboxílico; e de se isolar e purificar o composto de fórmula geral 1 por cromatografia em coluna, ou b) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Z representa um átomo de azoto, se fazer reagir um derivado do ácido p-amino-benzõico (PABA) de fórmula geral
    co2h na qual tem o significado definido antes, com o composto de fórmula
  3. 3, F2Glu(OtBu)2, para se obter o composto intermédio de fórmula C(0)0tBu h2n
    C(0)NHCH CFo CH2 (5) C(0)0tBu e de se condensar o composto intermédio de fórmula 5 com o deri vado bromometílico de fórmula geral r2
    para obter os compostos protegidos por t-butoxi, que em seguida se hidrolisam para remover os grupos protectores t-butoxi, ob-tendo-se os compostos de fórmula geral 1. Lisboa, 11 de Abril de 1991 0 Agente Oficial da Propriedade industrial
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