CZ200018A3 - Deriváty kolchinolu a jejich použití k přípravě farmaceutických prostředků - Google Patents

Deriváty kolchinolu a jejich použití k přípravě farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ200018A3
CZ200018A3 CZ200018A CZ200018A CZ200018A3 CZ 200018 A3 CZ200018 A3 CZ 200018A3 CZ 200018 A CZ200018 A CZ 200018A CZ 200018 A CZ200018 A CZ 200018A CZ 200018 A3 CZ200018 A3 CZ 200018A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
cycloalkyl
compounds
Prior art date
Application number
CZ200018A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296018B6 (cs
Inventor
Graeme Dougherty
Original Assignee
Angiogene Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10815450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ200018(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Angiogene Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Angiogene Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ200018A3 publication Critical patent/CZ200018A3/cs
Publication of CZ296018B6 publication Critical patent/CZ296018B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)

Description

Deriváty kolchinolu a jejich.použití k přípravě farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká činidel poškozujících cévy a zejména použití skupiny derivátů kolchinolu, z nichž některé jsou novými sloučeninami, k přípravě prostředků pro , léčení neovaskularizace.
Dosavadní stav techniky
Vytváření nové vaskulatury angiogenezí je klíčovým patologickým znakem některých onemocnění (J. Folkman, New England Journal of Medicíně 333, 1757 (1995)). Například solidní nádor si musí, aby mohl růst, vytvořit vlastní zásobováni .krví, na kterém je zásadním způsobem závislý pokud jde o přísun kyslíku a živin. Pokud je toto zásobování krví mechanicky přerušeno, dochází k nekrotickému odumření nádoru. Neovaskularizace je rovněž klinickým znakem kožních lézí při psoriáze, invazivního pannu v kloubech u pacientů s revmatickou artritidou a atherosklerotických plátů. Retinální neovaskularizace je patologická při degeneraci makuly a při diabetické retinopatii. U všech těchto onemocnění se očekává, že zvrat neovaskularizace poškozováním nově vytvořeného vaskulárního endotelu bude mít příznivý terapeutický účinek.
Deriváty kolchinolu, například N-acetylkolchinol, jsou známé a byly u nich v modelech na zvířatech zaznamenány protinádorové účinky (viz například JNCI (Journal National Cancer Institute) str. 379 - 392, 1952, svazek 13). Nicméně zkoumaným účinkem bylo makroskopické poškození (hemorhagie, měknutí a nekróza) a nebylo nijak naznačeno léčení nevhodné angiogeneze poškozováním neovaskulatury.
Při rešerši v Chemical Abstracts (od roku 1955),
- 2 ·· · ·· · *· ·· • · * · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • i ···* · * « * * · · · · ·· · · » · ···· ·· · ·· ··· ·· ·'·
byla nalezena řada sloučenin strukturně blízkých kolchinolu
Pokud u kterékoli z těchto sloučenin byla zkoumána protirakovinná účinnost, bylo to prováděno z toho důvodu, že u činidel vázajících tubnlin mohlo být očekáváno, že budou působit antimitoticky, a tudíž budou vykazovat přímý účinek na buňky nádorů..
Během práce na tomto vynálezu byla zkoumána otázka možným' účinkům jako zjištěno, že by tyto vztahu .schopnosti vázat antivaskulárního činidla, tubulin k ale nebylo účinky bylo možné jakkoli předvídat. Ta-k docetaxel (Lancet, 344, 1267 - 1271, 1994), který je'činidlem vázajícím tubulin, nevykazoval žádné účinky z hlediska poškozování cév, ani když byl podán v maximální tolerované dávce. Stejně tak když původci tohoto vynálezu testovali některé sloučeniny strukturně blízké sloučeninám používaným podle vynálezu, bylo zjištěno, že terapeutické rozpětí (therapeutic window; tedy poměr maximální tolerované dávky (MTD) a minimální účinné dávky (MED)) je příliš malý, aby byly tyto látky potenciálně klinicky účinné.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje použití derivátů kolchinolu obecného vzorce I ve kterém symboly R]Z R2, R3
- 3'
• · »»·· • * · ( • 9 9 4 ·· 99 (I)
R, nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou- alkylovou skupinu, cyklcalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkanoylovou skupinu nebo skupinu PO3H2, ' znamená karbcnylovou skupinu (CO), thiokarbonyiovou skupinu (CS), methylenovou skupinu (CH2) nebo skupinu CHR4, představuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl nebo NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku,.
alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, díalkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkylsulfonylovou, ' arylsulfonylovou, -aminosulf onylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, a znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů, k přípravě prostředků pro léčení onemocnění zahrnujících angiogenezi.
Má se za to, ačkoli vynález není touto teorií nijak ·· ·
- 4 • 9 · 9 · · · • 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9
9 9 9 9
99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 omezován, že použití sloučenin podle vynálezu poškozuje nově vytvořenou vaskulaturu, například vaskulaturu nádorů, čímž způsobuje účinnou reverzi procesu angiogeneze ve srovnání se známými antiangiogenními činidly, která- mají tendenci být méně účinná, jakmile se vaskulatura'vytvoří.
Některé z těchto sloučenin jsou nové.· Podle jednoho provedení jsou novými sloučeniny· ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů Rlř R2, R3 a R6
představuje skupinu po3h2. Podle zejména výhodného provedení
Rb zmanená skupinu po3h2. Zejména výhodné jsou sloučeniny
obecného vzorce II 1’ 1
0.
r2 ’Ό- AJL·/r* Ar’ (II)
ve kterém..
symboly R^, R a R nezávisle na sobě představují vždy atom
vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu,
cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkanoylovou skupinu nebo skupinu PO3H2,
Rb představuje skupinu PO3H2,
R4 představuje atom vodíku , nebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, '
Re představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, hereroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkyl5 ·* 9 99 • · 9 · · • · · * »9 • 9 9999 9 9 9
9 9 9 9
9 99 • 99 99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99 sulfonylovou, arylsulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylamínosulfonylovou nebo arylaminosulfon-ylovou skupinu, a ,R znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Podle jiného provedení vynálezu jsou novými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce IIA
ve kterém symboly RlZ R2 a R3 nezávisle na sobě představují vž dy a t om vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkanoylovou. skupinu nebo skupinu PO3H2,
R6 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu PO3H2,
R představuje atom vodíku nebo skupinu NRgR9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
Rg představuje atom vodíku, t popřípadě substituovanou alkylovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou, aminosulfonylovou, • · · · · · · • « · • * · • · · · • · 4 alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, a
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, s podmínkou, že pokud všechny symboly R., R2 a R3 znamenají methylové skupiny a R4 představuje atom vodíku, acetylaminoskupinu, acetylmethylaminoskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, potom - R6 neznamená atom vodíku, methylovou nebo hydroxyethylovou skupinu nebo acetoxyethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Výhodné sloučeniny používané podle vynálezu a výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých symboly Rx, R2 a R, znamenají vždy alkylovou skupinu a ty, ve kterých R4 představuje acylaminoskupinu.
Termín alkyl, jak je zde používán (včetně jakýchkoli řetězců s alifatickou strukturou příbuzných alkylu) označuje přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující od 1 do 7, s výhodou nejvýše do 4, atomů uhlíku,' jako jsou mehylová, ethylová, propylová, isopropylová, butyová, sek.butylová, terč.butylová a pentylová skupina. Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny na alkylových skupinách, patří jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny·, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylaminoskupiny, alkoxykarbonylamínoskupiny, alkanoylové skupiny, acyloxyskupiny, carboxylovou skupin, sulfátové a fosfátové skupiny. Mezi příklady alkoxyskupin patří methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a terč.butoxyskupina. Termín halogen označuje fluor, chlor, brom a jod.
Alkenylovou skupinou obsahuje od 2 do 7 atomů ethylenová, n-propylenová, je olefinická skupina, která uhlíku, například methylenová, isopropylenová, n-butylenová, ··· · · · ·· ·· • · · · · ·· · · · · ···· ·· · · · · · • · ···· a · · · · » · · · ·· β ·· · ···· • · · ·· ··· ·· ««
-7-isobutylenová, sek.butylenová a terč.butylenová skupina. Alkinylová skupina může obsahovat 2 až 7 atomů uhlíku a jedná , se napřílad o éthinylovou, propinylovou nebo butinylovou skupinu.
Termín aryl, samotný nebo v kombinaci, označuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesoucí jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituenty, například vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny. Halogenalkylové skupina může nést jeden nebo více atomů halogenů, přičemž mezi příklady takových skupin patří trifluormethylová a dichlormethylová skupina..
Termín heteroaryl je' zde definován jako mono- nebo bicyklická aromatická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané v libovolné kombinaci ze skupiny zahrnující atomy dusíku, síry a kyslíku, a maximálně 9 atomů uhlíku. Mezi příklady heteroarylových skupin patří pyrídylová, pyrimidyiová, fur.ylová, thienylová, pyrrolylóvá, pyrazolylová, indolylová, benzofurylová, benzothienylová, benzothiazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, triazolylová, chinolylová a isochinolylová skupina.
Termín aralkyl je zde definován jako alkylové skupina, jak je definována výše, ve které je jeden z atomů vodíku nahrazen arylovou nebo heteroarylovou skupinou, jak je zde definována.
Pokud je jedna nekp více funkčních skupin ve sloučeninách obecných vzorců I, II a IIA dostatečně bázická nebo kyselá, může docházet k vytváření solí. Mezi vhodné soli patří farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami, mezi které patří hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, hydrogensulfáty, alkylsulfonáty, arylsulfo• · · · · · · · · · « • ··· · · · 9 9 9 9 • ······· 9 C « 9 ·· · • · · 9 9 9 >999 ·· · 99 999 9« 9« náty, acetáty, benzoáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty a tarťráty, soli odvozené od anorganických bází, včetně solí s alkalickými kovy, jako jsou sodné nebo draselné soli, a solí s kovy alkalických zemin, jako jsou horečnaté nebo vápenaté soli, a soli odvozené od organických aminů, jako soli s morfolinem, piperidinem nebo dimethylaminem.
. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecných vzorců I, II a IIA mohou existovat jako stereoizomery nebo/a geometrické izomery a v souladu .s tím vynález zahrnuje všechny takové izomery a jejich směsi.
Jedna z užitečných skupin sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých všechny symboly Rv R2 a R3 znamenají alkylové skupiny.
Další' užitečná skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých všechny symboly RiZ R2 a R3 znamenají alkylové skupiny a oba symboly R, a R-, znamenají atomy vodíku. Zejména užitečná podskupina této skupiny zahrnuje sloučeniny, ve kterých všechny symboly RH R2 a R3 znamenají methylové skupiny a R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu PO,H2.
Mezi zvláště užitečné sloučeniny podle vynálezu patří N-acetylkolchinol-O-fosfát a jeho soli, solváty a hydráty.
Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo IIA lze připravit řadou způsobů, jak jsou obecně popsány níže a konkrétněji dále v příkladech. V následujícím popisu způsobů se rozumí, že symboly Rlř R2, R3, R4, R5, R6 a R7, při používání ve znázorněných obecných vzorcích, představují skupiny definované výše v souvislosti s obecnými vzorci I, II nebo IIA, pokud není uvedeno jinak. V níže popsaných schématech může být nutné použít chránící skupiny, které se poté odstraní během konečných stupňů syntézy. Vhodné použití takových chránících skupin azpůsoby jejich odstranění budou • · · • · ···· • · · ·· «
- 9 odborníkovi v oboru zřejmé.
Podle dalšího provedení vynálezu tak lze sloučeniny obecných vzorců II nebo IIA, ve kterých všechny symboly R5, R6 a R? znamenají atomy vodíku, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s alkalickým peroxidem vodíku. Reakci lze účelně provádět ve vodném roztoku hydroxidu sodného za nepřítomnosti nebo za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je alkohol, například ethanol, při teplotě v rozmezí například 0 až 100° C, výhodně při teplotě 60° C nebo při teplotě blízké této hodnotě.
(2)
Meziprodukty obecného vzorce 2 lze připravit kyselou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce -3. Tato reakce se účelně provádí ve vodné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková, při zvýšené teplotě, například při teplotě 100° C nebo při teplotě blízké této hodnotě.
[2) (3) (Me znamená methyl) • · · • · · · 9 • · · 9 · · • · ···· · · · • · · · ·
9· · · · • ·· ·· • · · · · « • · · · . · • · · · · · • · · · · ··· ·'· ·>
- 10 i
Sloučeniny obecného vzorce 3 jsou buď známé nebo je lze připravit z kolchicinu běžnými způsoby.
Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo IIA lze rovněž připravit z jiných sloučenin obecných vzorce I, II nebo IIA chemickou modifikaci. Mezi příklady takových chemických modifikací, které lze použit, patří standardní alkylační, arylační, heteroarylační, acylační, thioacylační, sulfonylační, sulfatační, fosforylační, aromatické halogenační a spojovací reakce. Tyto reakce lze použít k přidání nových substituentů nebo k modifikaci existujících substituentů. Alternativně lze existující substituenty ve sloučeninách obecných vzorců I, II nebo IIA mo*difikovat například oxidační, redukční, eliminační, hydrolýzní1nebo jinou štěpící reakcí, za vzniku jiných sloučenin obecných vzorců I, II nebo IIA.
Tak například sloučeninu obecného vzorce II nebo IIA obsahující aminoskupinu lze acylovat na aminoskupině reakcí například s acylhalogenidem nebo anhydridem za přítomnosti báze, například terciární aminové báze, jako je triethylamin, například v rozpouštědle jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí například -30° C až 120° C, účelně při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké.
Podle jiného obecného příkladu způsobu vnitřní konverze lze aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce II nebo IIA sulfonylovat reakcí například s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem nebo anhydridem alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny za přítomnosti báze, například terciární aminové báze, jako je ttiethylamin, například v rozpouštědle jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí například -30° C až 120° C, účelně při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeninu obecného «
- 11 • · · e · · · · · · · · · · • · · · · · Λ ···· • · ···» « · » « φ > · φ « • · · 9 9 · ···· • · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 vzorce II nebo IIA obsahující hydroxyskupinu přeměnit na odpovídající dihydrogenfosfátový ester, reakcí například s diterc.butyl-diethylfosforamiditem za přítomnosti vodného katalyzátoru, například tetrazolu, v rozpouštědle, jako. je etherické rozpouštědlo, napřílad tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí -40° C až 40° C, účelně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké, s následující reakcí s oxidačním činidlem, například 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou při teplotě v rozmezí -78 °C až 40° C, výhodně -40° C až -10° C. Výsledný intermediární fosfátový triester se podrobí reakci s kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí -30° C až 40° C, účelně při teplotě 0° C nebo teplotě, jí blízké, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 obsahující dihydrogenfosfátovou esterovou skupinu.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeninu obecného vzorce 2 obsahující amidoskupinu hydrolyzovat reakcí například s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při zvýšené teplotě, účelně při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Podle dalšího obecného příkladu lze alkoxyskupinu rozštěpit za vzniku odpovídajícího .alkoholu (skupiny OH) reakcí s bromidem boritým v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při nízké teplotě, například při teplotě kolem -78° C.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeniny obecných vzorců II nebo IIA alkylovat reakcí činidlem, jako je alkylhalogenid, 'alkylmethansulfonát nebo alkyltriflát s vhodným alkylačním alkyltoluensulfonát, (alkyltrifluormethansulfonát). Alkylační reakci lze provádět za přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan, například uhličitan česný nebo draselný, hydridu, jako je natriumhyd-
-12 ·· · ·· · · • 9 9 9 • · · · • · · · · • · · ·
9 9 9 nd, nebo alkoxidu, jako je kalium-térc.butoxid, ve' vhodném rozpouštědle, jako je aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid nebo etherové rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od zhruba -10° C do 80° C.
Přípravu sloučeniny obecného vzorce II nebo IIA ve formě jediného enantiomeru, nebo tam, kde to přichází v úvahu, diastereomeru, lze provést synté-zou z enantiomerně čistého výchozího materiálu nebo meziproduktu, nebo rozštěpením výsledného produktu běžným způsobem.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce II nebo IIA s kyselinami se připraví běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné báze II nebo IIA se zhruba jedním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Soli sloučenin obecného vzorce I, II nebo IIA odvozené od anorganických nebo organických bází se připraví běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné kyseliny I, II nebo IIA se zhruba jedním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické báze. Alternativně lze jak adiční soli s kyselinami tak soli odvozené od bází připravit reakcí základní sloučeniny s vhodným iontoměničem standardním způsobem. Při izolaci solí se použijí běžné postupy zahušťování a překrystalování.
Sloučeniny podle vynálezu jsou schopné ničíc vaskulaturu nádorů a vaskulaturu, která byla nově vytvořena, přičemž normální plně vyvinutou vaskulaturu neovlivňují. Schopnost sloučenin působit tímto způsobem lze stanovit pomocí testů popsaných dále.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak vhodné zejména k profylaxi a léčení rakovin včetně solidních nádorů a k profylaxi a léčení onemocnění, při kterých dochází k nevhodné angiogenezi, jako je diabetická retinopatie, psoriáza, revmatická artritida, atheroskleróza a degenerace makuly.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat jako samostatnou • 4
- 13 • 4 • 4 4 • 4444 například například terapii nebo v kombinaci s jinými léčivy nebo formami léčení. Při léčení solidních nádorů lze sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s radioterapií nebo v kombinaci s jinými protinádorovými látkami, například látkami vybranými ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, jako je například vinblastin, paclitaxel a docetaxel; alkylační činidla, jako je například cisplatin, carboplatin a cyklofosfamid; antimetabolity, jako je například 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina; interkalační činidla,, jako je například adriamycin a bleomycin; enzymy, jako je aspariginasa; inhibitory topoisomerasy, jako je etoposid, topotecan a irinotecan; inhibitory thiymidylat-synthasy, jako je například raltitrexed; činidla modifikující biologickou odpověď, jako je například - interferon; protilátky, jako je například edrecolomab; a anti-hormony, jakl je například tamoxifen.' Takové kombinační léčení může zahrnovat současnou nebo postupnou aplikaci jednotlivých složek léčení. ··
Při profylaxi a léčení onemocnění lze sloučeniny podle vynálezu podávat ve formě farmaceutických prostředků vybíraných s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi. Takové farmaceutické prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální, bukální, nasální, místní, rektální nebo parenterální podání a lze je připravit obvyklým· způsobem za použití obvyklých nosných a pomocných látek. Například pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě tablet nebo kapslí.
nebo podání inhalací mohou být tyto podávány ve formě prášku nebo roztoku. Pro místní (topické) podání lze použít mast nebo krém a pro rektální podání lze použít čípky. Pro parenterální injekce (včetně intravenosních, subkutánních, intramuskulárních a intravaskulárních injekcí a infuzí) může být prostředek ve formě například sterilního roztoku, suspenze nebo emulze.
Pro nasální podání sloučeniny účelně
- 14 « ·♦ · ·· ·· • · · · · · · ·· · • · · · · 9 · ·«· ·«····· « * * 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • ·» ··· « · «·
Dávka sloučeniny podle vynálezu nutná pro profylaxi nebo léčení konkrétního onemocnění se bude lišit v závislosti .na vybrané sloučenině, způsobu podání, formě a závažnosti onemocnění a na skutečnosti, zda -má -být sloučenina podána sama nebo v kombinaci s jiným léčivem. Přesnou dávku tak určí ošetřující lékař, obecně však denní dávky mohou být v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 50 mg/kg.
Biologická účinnost
Pro prokázání účinnosti a selektivity sloučenin podle vynálezu byly použity následující testy:
Účinnost proti vaskulatuře nádoru měřená radioaktivně
Následující pokus dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu poškozovat selektivně vaskulaturu nádorů.
D 12 až 16 týdnů starých myší byly iniciovány subkutánní nádory CaNT injekcí 0,05 ml suspenze zárodečných nádorových buněk, přibližně 106 buněk, pod kůži na zadní části hřbetu. U zvířat bylo přikročeno k léčení po přibližně 3 až 4 týdnech, kdy u nich nádory dosáhly geometrického středního průměru 5,5 až 6,5 mm. Sloučeniny byly rozpuštěny ve sterilním fyziologickém roztoku a injikovány intraperitoneálně v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. Perfuze nádoru byla měřena 6 hodin po intraperitoneálním podání v nádoru, ledvinách, játrech, kůži, svalech, střevech a mozku pomocí extrakčního postupu využívajícího 86RbCI Sapirstein, Amer. J. Physiol., 193, 161 - 168, 1958). Radioaktivita tkáně naměřená 1 minutu, po intravenosníinjekci fi6RbCI byla použita pro vypočítání relativního toku krve jako podílu na objemu krve vypuzeném srdcem (Hill a Denekamp, Brt. J. Radiol., 55,
905 - 913, 1982) . V kontrolních a ošetřených skupinách bylo použito vždy 5 zvířat. Výsledky byly vyjádřeny jako·procento toku krve v odpovídajících tkáních ve srovnání se zvířaty ošetřenými pouze nosnou látkou.
·· · ·· · ·· «· • · · · · · · ···· ♦ · · · · · · · · · · • · ···· * · t 9 · ♦ « · · • · · · · 9 · · · · * · 9 9 9 ·· a · · « ·
- 15 Účinnost proti vaskulatuře nádoru měřená pomocí fluorescenčního barviva
Následující pokus dále dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu poškozovat vaskulaturu hádorů.
U myší s nádorem CaNT byl měřen funkční, vaskulární objem nádoru za použití fluorescenčního barviva Hoechst 33342' pomocí způsobu, který popsali Smith a kol. (Brit. J. Cancer 57, 247 - 253, 1988). V kontrolních a ošetřených skupinách bylo použito vždy 5 zvířat. Fluorescenční barvivo bylo rozpuštěno ve fyziologickém roztoku v koncentraci 6,25 mg/ml a injikováno intravenosně v množství 10 mg/kg 6 hodin po intraperitoneálním podání léčiva. O minutu později byla zvířata usmrcena a nádory vyjmuty a zmrazený. Ze třech různých míst byly odebrány řezy o tloušťce. 10 pm a byly pozorovány v UV záření za použití mikroskopu Olympus vybaveného epifluorescenčním zařízením. Krevní cévy byly identifikovány pomocí jejich fluorescenčních kontur a vaskulární objem byl kvantifikován za použití bodování založeného na systému, který popsal Chalkley (J. Nat.1. Cancer Inst., 4, 47 - 53, 1943). Všechny odhady byly 'založeny na vyhodnocení minimálně 100 polí z řezů odebraných na 3 různých místech. Sloučeniny podle vynálezu snižovaly funkční vaskulární objem nádoru více než z 20 % při dávkách 50 mg/kg nebo nižších.
Vynález ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny údaje JH-NMR uvedené v příkladech byly stanovovány při · 300 MHz, pokud není uvedeno jinak. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu.
• 9
9 · • 9 * • 9 · • 9 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-acetylkolchino1-0-fosfát
K roztoku 260 mg (0,76 mmol) N-acetylkolchinolu ve 2 ml -bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 189 mg (0,75 mmol) diterc.butyl-diethylfosforamiditu a. 0,14 g (1,99 mmol) 1 (H)--tetrazolu a roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě 20° C. Roztok se ochladí na teplotu -40° C a poté se. přidává roztok 202 mg (0,99 mmol) 85%
3-chlorperoxybenzoové kyseliny (MCPBA) takovou rychlostí, že teplota zůstává pod -10° C. Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se 30 ml diethyletheru avýsledný roztok se postupně promyje dvakrát vždy 25 ml 10% vodného disiřičitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml 5% vodné kyseliny citrónové, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organický roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii, čímž se získá 170 mg bílé pěnovité látky obsahující N-acetylkolchinol-O-diterc.butylfosfát. Tato látka se rozpustí v 5 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0° C a přidá se 0,5 ml kyseliny trifluoroctové.
Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Poté se zahustí za sníženého tlaku a trituruje se s etherem, čímž se získá 110 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 233 až 235° C.
JH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,38 (d, 1H,
J=8Hz), 7,27 (d, 1H, J=7Hz), 7,12 (d, 1H, J=8Hz), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,48 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 2,5 (signál částečně zakryt pikem dimethylsulfoxidu), 1,9 - 2,2 (m, 2H) , 1,86 (s,
3H) .
• 4
-- 17 • · · · · • · · 4 · · • 4 4444 4 4 · • 4 4 4 4
4 44 ·· 4 ·
4 .4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4
4 44
Účinnost fosfátu byla měřena pomocí výše popsaného testu využívajícího radioaktivního měření: sloučeninou z tohoto příkladu se dosáhlo 65% snížení toku krve v nádoru při dávce 125 mg/kg bez podstatného snížení toku krve v kůži, svalech, játrech, ledvinách, střevech nebo srdci.
Fosfát z tohoto příkladu byl, srovnáván s výchozím N-acetylkolchinolem. Byla srovnávána maximální tolerovaná dávka (MTD) (nedojde k úmrtí v souboru 3 zvířat), minimální účinná dávka (MED), měřená výše popsaným postupem využívajícím fluorescenčního barviva, a terapeutický index (therapeutic window; poměr MTD/MED).
Sloučenina MTD, (mg/kg tělesné hmotnosti) MED ' (mg/kg tělesné' hmotnosti) terapeutický index (MTD/MED)
N-acetylkolchinol 125 30 4
N-acetylkolchinol-O-fosfát 750 50 15
Ačkoli fosfát vykazoval mírně vyšší minimální účinnou dávku (MED), vykazoval podstatně větší terapeutický index. Tento výsledek byl neočekávaný. Fosfát vykazoval rovněž větší rozpustnost.
Pro srovnání byla zjišťovány terapeutické indexy kolchicinu (sloučenina strukturně nejbližší sloučeninám podle vynálezu) a docetaxelu (léčivo vázající tubulin, prodávané jako Taxoter, které nepoškozuje cévy). Zjištěné údaje jsou uvedeny v následující tabulce:
·· ·' • · · • · · • · · • · · · ·· ··
18' -
Sloučenina MED (mg/kg tělesné hmotnosti) MTD (mg/kg tělesné hmotnosti) MTD/MED
Docetaxel >30 (bez účinku při 30) 30 <1
Kolchicin 2,5 5 2
Příklad 2 '
N-ethylkolchinol
K suspenzi 106 mg (2,74 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se za chlazení v ledové lázni v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a nechá se vychladnout.. Poté se přidá dalších 53 mg (1,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 3 hodin. Směs se ochladí v ledové lázní, po kapkách se přidá 10 ml vody a poté se směs třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku zelené pryskyřice, ze které se triturováním s etherem získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle zelené pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 185° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 343 (M+ý
Analýza pro C20H25NO4. H2O :
vypočteno: 66, 46 % C, 7,53 % H, 3,88 % N; nalezeno: 66,50 % C, 7,17 % H, 3,79 % N.
Příklad 3
N-benzyloxykarbonylkolchinol
K roztoku 625 mg (1,98 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridinu se po kapkách přidá 0,566 ml (3,97 mmol) benzylchlorformiátu a směs se míchá po dobu 16 hodin.
- 19 ·· · ·· • · · ♦ · · • » · » · · • *··*··· · • · · · · ·· · ·· * ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát' extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem horečnatými vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě hnědá pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografi i na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Výsledná oranžová pryskyřice se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru, čímž se získá 346 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky O teplotě tání 79 až 81° C. Hmotová spektrometrie: m/e 449 (M+)
Analýza pro C2ÉH27NOé. 0, 33H2O:
vypočteno: 68,57 % C, 6,07 % H, 3,08 % N; nalezeno: .68,71 % C, 6,18 % H, 2,91 % N.
Příklad 4
N-(fenylkarbamoyl)kolchinol
K roztoku 400 mg (1,27 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridinu se . po kapkách přidá 0,151 ml (1,39 mmol) fenylisokyanátu, směs se míchá po dobu 18 hodin a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené’ extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě hnědá pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Výsledná pryskyřice se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru, čímž se získá 261 mg sloučeniny uvedené v . názvu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 145 až 146° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 434 (M+)
• · · · • · · · · · • · ···· · · • · · ·
Příklad 5
N-mesylkolchinol
K roztoku 234 mg (0,5 mmol) N,O-dimesylkolchinolu v 8 ml methanolu se přidá 40 mg (1. mrnol) hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným, chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se' odstraní za sníženého tlaku a přidá se 5 mi vody. Roztok se neutralizuje přidáním. 1M kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané a síranem horečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 123 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě růžové pevné látky o teplotě tání 234' - 236° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 393 (M+) ;
N,O-dimesylkolchinol použitý jako výchozí materiál se připraví následovně: K roztoku 500. mg (1,6 mmol) kolchinolu v 15 ml suchého pyridinu se přidá 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 36 hodin. Přidá se dalších 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 16 .hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá, se 5 ml vody. Roztok se třikrát extrahuje chloroformem a smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědé pryskyřice,’ která se podrobí sloupcové' chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 292 mg N, O-dimesyikolchinol.u ve formě světle oranžové pevné látky.
Příklad 6
N-dimethylsulfamoylkolchinol
K roztoku 50 mg (0,16 mmol) kolchinolu ve 3 ml suchého acetonitrilu a 0,022 ml (0,16 mmol) triethylaminu se přidá dimethylsulfamoylchlorid, směs se míchá po dobu 30 minut a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 • · · * · » · • ···· · · • · · • ·
·· hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem sodným vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědé pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití ethy-lacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 46 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle oranžové pryskyřice, která solidifikuje na látku o teplotě tání 82 až 85° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 422 (M+)
Příklad 7
N-acety1-0-metnoxykarbonyimethylkolchinol
K roztoku 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 5 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0° Č přidá 322 mg (2,1 mmol) methylbromacetátu a 84 mg -60% suspenze natriumhydridu v oleji (2,1 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 50 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se postupně promyji čtyřikrát vodou a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku/'čímž se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 82 až 830 C.
Hmotová spektrometrie: m/e 429,2 (M+)
Analýza pro C23H27NO7.0,33H2O :
vypočteno: 63,45 % C, 6,40 % H, 3,22 % nalezeno: 63,53 % C, 6,29 % Ή, 3,17 %
N;
N.
Příklad 8
N-ačety1-0-karboxymethylkolchinol
K roztoku 140 mg (0,33 mmol) N-acetyl-O-raethoxykarbo·· · • · · • · · · • ♦ ···· • · · ·· · *· · • · ·· • · · • · · · • · · · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · * • · t · · • · · » • · ·· nylmethylkolchinolu v 5 ml acetonitrilu se přidá 5 ml 1, OM vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80° C. Kyselost ochlazené směsi se upraví na hodnotu pH 3 přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se dvakrát, prom.yjí nasyceným vodným roztokem chloridu .sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Přidáním 2 ml acetonu a 1 mi hexanu se získá 58 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky· o teplotě tání 220 až 221° C.
Hmotová spektrometrie: m,/e 415,3 (M+)
Analýza pro C22H25NO7.0 , 33H2O :
vypočteno: 62,71 % C, 6,14 % H, nalezeno: 62,63 % C, 6,02 % H,
3,32 % N;
3,26 % N.
Příklad 9
N-acetyl-O-cyklopentylkolchinol
K roztoku 200 mg (0,56 mmol) N-acetylkolchinolu ve 2ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 33 mg 60% suspenze natriumhydridu v oleji (0,84 mmol) a poté 125 mg (0,84 mmol) cyklopentylbromidu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Poté se přidá dalších 17 mg 60% suspenze natriumhydridu v oleji (0,42 mmol) a -63 mg (0,42 mmol) cyklopentylbromidu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se dvakrát promyji nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 160 mg sloučeniny uvedené v názvu' ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 89 až 94° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 425,3 (M+) ♦ · · « • · 9 9
9 9 9 · • · 9999 9 9 • 9 9 9 • •9 « • 9 99
I 9 9 ·
I 9 9 9 » · 9 9 » 9 9 9
Analýza pro C25H31NO5: ' vypočteno: 70,54 % C, 7,35 nalezeno: 70,55 % C, 7,35
H, 3,29 % N; H, 3,25 % N/
N-acetylkolchinolu ve
Příklad 10
- a cetyl- 10-ni t r o kc 1 chi η o 1
K roztoku ' 100 mg (0,27 mmol) ml ledové kyseliny octové se pomalu přidá 20 ml roztoku .koncentrované kyseliny dusičné (0,34 ml) v kyselině octové (100 ml), přičemž se teplota udržuje na zhruba 12° .C. Směs.se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, přidá se další 1 ml výše popsaného roztoku kyseliny dusičné v octové a vylije na extraktv kyselině v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Směs se led a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Smíchané se. dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Vyčištěním na silikagelu' za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 50 mg slučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 117 až 118° C. '
Hmotová spektrometrie: m/e 401,9 (M+) ,
Analýza pro G20H22N2O7.0,33H2O :
' vypočteno: 58,82 % C, 5,56 % H, 6,86 % N;
nalezeno: 58,87 % C, 5/66 % H, 6,55 % N.
Příklad 11
Výše popsaným postupem využívajícím fluorescenčního barviva byla měřena podávaných v dávce vaskulatuře nádorů.
účinnost sloučenin z příkladů 1 až 10 50 mg/kg a N-acetylkolchinolu proti • · · · · «
• · ·· * ·· · · • · · · • « · · • ί» · · · • · · · • · β · ·
Sloučenina z příkladu % snížení vaskulárního objemu
1 89
2 38
Ό 43
4 37
5 38
6 30
7 12
8 49
9 59
10 28
N-acetylkolcninol 78

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátů kolchinolu obecného vzorce I ve kterém symboly R., R?, R3 a
    š. u ΟΓΓί v O O J. K u f s kup> i n u, c y k 1 o £ alkinylovou skupinu, aralkvlovou skupinu, alkanoylovou skupinu nebo skupinu PO3H2,
    X znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo skupinu CHR4,
    R, představuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl nebo NRgR9, svmboiy RCj a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkyiovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    Rs ' představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkyiovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylΟνου, arylovou, heteroarylovou, aryikarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, aikylamínokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylóvou, alkylsulřonylovou, arylsulfonylovou, aminosuifonylovou, alkylaminosulfonvlovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, a
    K9 znamená atom vodíku, alkyiovou nebo cykloalkylovou skupinu, jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů, přípravě prostředků pro léčení onemocnění zahrnujících • 9
    - 26 • 9 9 · · • 09 9 · • 9 9 9 · · • 9 ·99· 9 · · • 9 9 9 9 «9 9 9 '· angiogenezi.
  2. 2. '-Použití podle nároku 1, kde alespoň jeden ze symbolů R,, R,,, R a Rf představuje skupinu PO,H.,.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde R, -představuje skupinu
    PCkH,. .
  4. 4. Použití podle libovolného z nároků 1 až 3, kde symboly R,, R2 a R-, znamenají vždy alkylovou skupinu.
  5. 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, kde R4 představuje acylaminoskupinu. ,
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde Rř představuje- skupinu ΡΟ,Κ,, symboly R , R, a R, znamenaj í vždy alkylovou skupinu a R, představuje acylaminoskupinu.
  7. 7. Deriváty kolchinolu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů R,, R„, R3 a P6 představuje skupinu PChRh.
  8. 8. Deriváty kolchinolu podle nároku 7, kde Rt představuje skupinu PObR,.
  9. 9. Deriváty kolchinolu podle.nároku 8, kde symboly R.,
    R2 a R3 znamenají vždy alkylovou skupinu a R4 představuje acylaminoskupinu. p « · · e » · · » · 4 t ······ · · ·· • · · <
    • · · 4 • e · · · « • · · · 4 ««· «ο ·· ve kterem symboly R,, R.. a R3 nezávisle' na sobě,představují vždy atom popřípadě substituovanou, alkylovou o skupinu, alka. nulovou skupinu, aikanoylovou skupinu nebo skupinu PO,H.,,
    R představuje skupinu PO,FD,
    R představuje, atom vodáku nebo skupinu NRgR9, symboly R, a R- nezávisle na sobě znamenají, vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    Ro představuje atom vodíku, popřípadě alkylovou, cykloalkylovou, aikanoylovou, vou, arylovou, heteroarylovou, - ar vodíku, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou thioalkanoyloyi karbonylovou, ne η ero a ry i k a roon y j. o vou, alkoxyKarbony.lovou., arvioxyuar bony 1 ovou, aminokarbonylevou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylov.ou, . arylsminokarbonylovou, alkylsulronyiovou, arvi sulřonyiovcu, i m i n o s u. 11 o n v i o v o u,
    R,.
    aíkylaminosulfonyIovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosuífonylovou skupinu, a znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, . , „ch farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty,
  10. 11. Deriváty kolchinolu obecného vzorce IIA (IIA) ve Kterern symboly R,, 'R„ a R, nezávisle na sobě představují vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou cvkioalkvlovou skupinu, alkenylovou skupinu vždy * · ♦ · · !
    ····· · · > · « « » » * 4 • · <· lovou skupinu, aikanoylovou skupinu nebo skupinu PO,H2,
    R představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu PCklL,
    R představuje atom vodíku nebo skupinu NRgRo, symboly R,- a R., nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    R. představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou, cykloal-kylov.ou, .aikanoylovou, thioalkanoyíovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovoú,' alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovcu, . aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, d.i a1ky1aminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkylsulfonýlovou, arylsulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosulfonýlovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, a
    R, znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, s podmínkou, že pokud všechny symboly R.,, R,? a R, znamenají methylové skupiny a R představuje atom a c e t y j. a m mosKupinu, net hy i ami n o s kup i nu vodíku, acétylmethylaminoskupinu, aminoskupinu, nebo dimethylaminoskupinu, potom R, neznamená atom vodíku, methylovou nebo bydroxyethylovou skupinu nebo acetoxyethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
  11. 12. Deriváty kolchinolu podle nároku 11, kde symboly R3, R;_ a R, znamenají vždy alkylovou skupinu a R, představuje acvlaminoskuoinu. ·
CZ200018A 1997-07-08 1998-07-06 Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy CZ296018B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-07-08 Vascular damaging agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200018A3 true CZ200018A3 (cs) 2000-05-17
CZ296018B6 CZ296018B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=10815450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200018A CZ296018B6 (cs) 1997-07-08 1998-07-06 Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6423753B1 (cs)
EP (1) EP1001785B1 (cs)
JP (1) JP3455549B2 (cs)
KR (1) KR100655808B1 (cs)
CN (1) CN1181825C (cs)
AT (1) ATE334684T1 (cs)
AU (1) AU741213B2 (cs)
BR (1) BR9810681A (cs)
CA (1) CA2292549C (cs)
CZ (1) CZ296018B6 (cs)
DE (1) DE69835434T2 (cs)
ES (1) ES2270524T3 (cs)
GB (1) GB9714249D0 (cs)
HU (1) HUP0002493A3 (cs)
ID (1) ID25483A (cs)
IL (1) IL133899A0 (cs)
NO (2) NO321621B1 (cs)
NZ (1) NZ501341A (cs)
PL (1) PL337926A1 (cs)
RU (1) RU2232021C2 (cs)
SK (1) SK132000A3 (cs)
TR (1) TR199903149T2 (cs)
UA (1) UA72731C2 (cs)
WO (1) WO1999002166A1 (cs)

Families Citing this family (345)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
AU763618B2 (en) 1999-02-10 2003-07-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
NZ534190A (en) * 2000-03-31 2007-05-31 Angiogene Pharm Ltd Divided dose therapies with vascular damaging activity
EE200200565A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
JP2003535078A (ja) * 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2002008213A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0112224A (pt) * 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
CA2463902A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
RU2365588C2 (ru) 2002-02-01 2009-08-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
KR20040103964A (ko) * 2002-04-16 2004-12-09 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 조합 요법
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223379D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Angiogene Pharm Ltd Combination therapy
FR2848212B1 (fr) * 2002-12-06 2006-10-27 Aventis Pharma Sa Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation
SI1847539T1 (sl) 2002-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US7655646B2 (en) * 2003-01-21 2010-02-02 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals
WO2004078126A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060142239A1 (en) * 2003-06-18 2006-06-29 Ryan Anderson J Potassium or sodium salt of (-)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl!-thio-3-'4-{4-'(methzlsulfonzl)oxy !phenoxy}phenyl!propanoic acid and their use in medicine
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
GB0329771D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Angiogene Pharm Ltd Chemical processes & intermediates
CN100584840C (zh) 2004-01-05 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102796081B (zh) 2004-08-28 2015-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物
CN105085678B (zh) 2004-12-21 2019-05-07 阿斯利康公司 血管生成素-2的抗体及其应用
SI1846394T1 (sl) 2005-02-04 2012-06-29 Astrazeneca Ab Pirazolilaminopiridinski derivati uporabni kot kinazni inhibitorji
EP1967516B1 (en) 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US7384935B2 (en) * 2005-09-27 2008-06-10 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
AU2006307657B2 (en) 2005-10-28 2010-10-28 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US8648087B2 (en) 2005-11-15 2014-02-11 Array Biopharma, Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RS52357B (en) 2005-12-13 2012-12-31 Medimmune Limited BINDING PROTEINS SPECIFIC TO INSULIN SIMILAR GROWTH FACTORS AND THEIR USE
ES2380683T3 (es) 2005-12-15 2012-05-17 Astrazeneca Ab Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
EP2125722A2 (en) 2006-05-26 2009-12-02 AstraZeneca AB Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
SI2057156T1 (sl) 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
RU2009120229A (ru) 2006-12-19 2011-01-27 Астразенека Аб (Se) Производные хинуклидинола в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
MX2010003698A (es) 2007-10-04 2010-04-21 Astrazeneca Ab Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide.
JP4705695B2 (ja) 2007-10-11 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ プロテインキナーゼｂ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
US20090192098A1 (en) 2007-11-21 2009-07-30 Oxigene, Inc. Method for treating hematopoietic neoplasms
KR101620539B1 (ko) 2007-12-21 2016-05-13 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
CN102083839B (zh) 2008-02-06 2014-03-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
US8735584B2 (en) 2008-02-28 2014-05-27 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TW200951139A (en) 2008-05-27 2009-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 293
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8192738B2 (en) 2008-09-19 2012-06-05 Medimmune, Llc Targeted antibodies directed to DLL4
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
KR101849059B1 (ko) 2008-12-11 2018-04-13 악센투아 파마슈투칼스 아베 제니스테인의 결정성 형태
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
CN102639505A (zh) 2009-10-02 2012-08-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡啶-2-酮化合物
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
AU2010322478B2 (en) 2009-11-18 2013-11-14 Bellus Health Cough Inc. Benzoimidazole compounds and uses thereof
MX359551B (es) 2009-11-24 2018-10-02 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
SG181570A1 (en) 2009-12-14 2012-07-30 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
AU2010341229A1 (en) 2009-12-17 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
CN103980338B (zh) 2010-01-15 2017-04-26 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9249129B2 (en) 2010-03-04 2016-02-02 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
CA2797772A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
CA2799653A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bertrand Leblond Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
CN103298794A (zh) 2010-11-09 2013-09-11 塞尔卓姆有限公司 作为tyk2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
KR20140003467A (ko) 2010-12-20 2014-01-09 메디뮨 리미티드 항il-18 항체 및 그의 용도
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2012216893B2 (en) 2011-02-17 2016-08-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited FAK inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US20140163023A1 (en) 2011-04-04 2014-06-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
JP6006308B2 (ja) 2011-07-12 2016-10-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ ケモカイン受容体モジュレーターとしてのｎ−（６−（（２ｒ，３ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イルオキシ）−２−（４−フルオロベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド
ES2900230T3 (es) 2011-07-27 2022-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2849340A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
EP2758379B1 (en) 2011-09-21 2016-10-19 Cellzome Limited Urea and carbamate derivatives of 2-morpholino-1,3,5-triazine as mTOR inhibitors for the treatment of immunological or proliferative diseases
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2609208C2 (ru) 2011-10-07 2017-01-31 Селлзоум Лимитед МОРФОЛИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНМОЧЕВИНЫ ИЛИ КАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104066734B (zh) 2012-01-28 2017-03-29 默克专利股份公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶衍生物
EP2812337B1 (en) 2012-02-09 2016-09-07 Merck Patent GmbH Furo [3, 2 - b]pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
CN104093714B (zh) 2012-02-09 2016-08-24 默克专利股份公司 作为tank和parp抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
CN104254531B (zh) 2012-02-21 2017-05-03 默克专利股份公司 环状二氨基嘧啶衍生物
AU2013224420B2 (en) 2012-02-21 2016-12-15 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
WO2013150043A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2013165924A1 (en) 2012-04-29 2013-11-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PT2844659T (pt) 2012-05-04 2016-08-31 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9624264B2 (en) 2012-07-24 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
BR112015002601A2 (pt) 2012-08-08 2017-07-04 Merck Patent Gmbh derivados de (aza-)isoquinolinona.
AU2013302320A1 (en) 2012-08-17 2015-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
CN102898330B (zh) * 2012-09-03 2015-02-25 浙江大学 秋水仙碱衍生物
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2654464T3 (es) 2012-09-26 2018-02-13 Merck Patent Gmbh Derivados de quinazolinona como inhibidores de PARP
AU2013334493B2 (en) 2012-10-26 2018-11-29 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
JP6304776B2 (ja) 2012-11-05 2018-04-04 ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド 体細胞突然変異生成の原因を判定するための方法
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2920146B1 (en) 2012-11-16 2016-09-28 Merck Patent GmbH 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014211962B2 (en) 2013-01-31 2017-11-16 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
WO2014127881A1 (de) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydrc-chinazolin derivate und ihre verwendung als cathepsin d inhibitoren
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
WO2014144715A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
JP6802063B2 (ja) 2013-06-25 2020-12-16 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 癌幹細胞を調節するための方法および組成物
RU2718876C2 (ru) 2013-08-23 2020-04-15 Ньюфарма, Инк. Некоторые химические соединения, композиции и способы
AU2014324092B2 (en) 2013-09-18 2020-02-06 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation II
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2016029262A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
CN107430126B (zh) 2014-11-17 2019-12-06 昆士兰大学 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016133935A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017020065A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
EP3337495A4 (en) 2015-08-18 2019-04-10 Mateon Therapeutics, Inc. USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS
WO2017031551A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
SG10202008046UA (en) 2015-12-23 2020-09-29 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
CA3011870A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 University Of Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
HUE058114T2 (hu) 2016-02-15 2022-07-28 Astrazeneca Ab Cediranib rögzített idõszakos adagolását tartalmazó eljárások
PT3442535T (pt) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Compostos heterocíclicos como inibidores da ret quinase
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
DK3490565T3 (da) 2016-07-29 2022-07-11 Rapt Therapeutics Inc Azetidinderivater som chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN110177780B (zh) 2016-12-05 2022-11-01 阿普罗斯治疗公司 含有酸性基团的嘧啶化合物
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
CN111163839B (zh) 2017-05-26 2024-05-28 癌症研究科技有限公司 苯并咪唑酮衍生的bcl6抑制剂
ES2975661T3 (es) 2017-05-26 2024-07-11 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona
US11883405B2 (en) 2017-05-31 2024-01-30 Amplio Pharma Ab Pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
IL272284B2 (en) 2017-08-01 2024-01-01 Merck Patent Gmbh History of thiazolopyridines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
TWI791593B (zh) 2017-08-21 2023-02-11 德商馬克專利公司 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
AU2018320672B2 (en) 2017-08-21 2023-09-07 Merck Patent Gmbh Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
MX2020004836A (es) 2017-11-06 2020-10-16 Rapt Therapeutics Inc Agentes anticancerígenos.
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
JP7406808B2 (ja) 2018-01-15 2023-12-28 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー 治療薬としての５－（ピリミジン－４－イル）チアゾール－２－イル尿素誘導体
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019147862A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
KR20200143361A (ko) 2018-02-08 2020-12-23 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
KR20200144109A (ko) 2018-04-13 2020-12-28 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Bcl6 저해제
MX2020011344A (es) 2018-04-27 2021-02-09 Spruce Biosciences Inc Métodos para tratar tumores en reposo suprarrenales testiculares y de ovarios.
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019236496A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7
US11046699B2 (en) 2018-06-05 2021-06-29 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
ES2960883T3 (es) 2018-10-25 2024-03-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
BR112021007727A2 (pt) 2018-10-25 2021-07-27 Merck Patent Gmbh derivados de 5-azaindazol como antagonistas receptores de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020132844A1 (zh) 2018-12-25 2020-07-02 中国医学科学院基础医学研究所 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
CA3127475A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
TW202120501A (zh) 2019-09-20 2021-06-01 美商愛德亞生物科學公司 作為ｐａｒｇ抑制劑之４－取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
MX2022006700A (es) 2019-12-02 2022-09-02 Storm Therapeutics Ltd Compuestos poliheterociclicos como inhibidores de mettl3.
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
US20230183197A1 (en) 2020-06-01 2023-06-15 Neophore Limited Inhibitors of mlh1 and/or pms2 for cancer treatment
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2022233718A2 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
EP4342882A4 (en) 2021-05-17 2024-08-28 Hk Inno N Corp BENZAMIDE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER USING IT AS ACTIVE INGREDIENT
CA3221411A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
US20240336628A1 (en) 2023-03-10 2024-10-10 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
IT1270124B (it) 1994-10-05 1997-04-28 Indena Spa Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
US5561122A (en) 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
IT1276996B1 (it) 1995-06-27 1997-11-04 Indena Spa Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono
US5760092A (en) 1995-09-13 1998-06-02 Brandeis University Allocolchinones and uses thereof
IT1283110B1 (it) * 1996-06-07 1998-04-07 Indena Spa Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
IT1291550B1 (it) * 1997-04-11 1999-01-11 Indena Spa Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6423753B1 (en) 2002-07-23
CZ296018B6 (cs) 2005-12-14
ATE334684T1 (de) 2006-08-15
NO20000077D0 (no) 2000-01-07
CA2292549A1 (en) 1999-01-21
CN1262624A (zh) 2000-08-09
GB9714249D0 (en) 1997-09-10
WO1999002166A1 (en) 1999-01-21
HUP0002493A2 (hu) 2001-08-28
SK132000A3 (en) 2000-12-11
NO20061016L (no) 2000-01-07
DE69835434T2 (de) 2007-04-12
DE69835434D1 (de) 2006-09-14
IL133899A0 (en) 2001-04-30
ES2270524T3 (es) 2007-04-01
KR20010021536A (ko) 2001-03-15
UA72731C2 (en) 2005-04-15
KR100655808B1 (ko) 2006-12-12
TR199903149T2 (xx) 2000-09-21
NO20000077L (no) 2000-01-07
PL337926A1 (en) 2000-09-11
NO321621B1 (no) 2006-06-12
CN1181825C (zh) 2004-12-29
EP1001785B1 (en) 2006-08-02
JP2001515516A (ja) 2001-09-18
HUP0002493A3 (en) 2001-09-28
NZ501341A (en) 2001-08-31
RU2232021C2 (ru) 2004-07-10
AU741213B2 (en) 2001-11-29
CA2292549C (en) 2009-03-31
ID25483A (id) 2000-10-05
AU8231198A (en) 1999-02-08
BR9810681A (pt) 2000-08-15
JP3455549B2 (ja) 2003-10-14
EP1001785A1 (en) 2000-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200018A3 (cs) Deriváty kolchinolu a jejich použití k přípravě farmaceutických prostředků
AU778530B2 (en) Benzimidazole vascular damaging agents
JP2002537250A (ja) 血管損傷活性での置換されたスチルベン化合物
NZ517069A (en) New stilbenes with vascular damaging activity
ES2683306T3 (es) Derivados de difenilo sustituidos
JP2004521126A (ja) （ｚ）−スチリルベンジルスルホン及びそれらの医薬としての使用
MXPA99011154A (es) Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares
AU779980B2 (en) New stilbenes with vascular damaging activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100706