CZ200018A3 - Deriváty kolchinolu a jejich použití k přípravě farmaceutických prostředků - Google Patents
Deriváty kolchinolu a jejich použití k přípravě farmaceutických prostředků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200018A3 CZ200018A3 CZ200018A CZ200018A CZ200018A3 CZ 200018 A3 CZ200018 A3 CZ 200018A3 CZ 200018 A CZ200018 A CZ 200018A CZ 200018 A CZ200018 A CZ 200018A CZ 200018 A3 CZ200018 A3 CZ 200018A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- cycloalkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-9-ol Chemical class C1C[C@H](N)C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- -1 thioalkanoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical group CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 3
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005636 thioacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
- C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
Description
Deriváty kolchinolu a jejich.použití k přípravě farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká činidel poškozujících cévy a zejména použití skupiny derivátů kolchinolu, z nichž některé jsou novými sloučeninami, k přípravě prostředků pro , léčení neovaskularizace.
Dosavadní stav techniky
Vytváření nové vaskulatury angiogenezí je klíčovým patologickým znakem některých onemocnění (J. Folkman, New England Journal of Medicíně 333, 1757 (1995)). Například solidní nádor si musí, aby mohl růst, vytvořit vlastní zásobováni .krví, na kterém je zásadním způsobem závislý pokud jde o přísun kyslíku a živin. Pokud je toto zásobování krví mechanicky přerušeno, dochází k nekrotickému odumření nádoru. Neovaskularizace je rovněž klinickým znakem kožních lézí při psoriáze, invazivního pannu v kloubech u pacientů s revmatickou artritidou a atherosklerotických plátů. Retinální neovaskularizace je patologická při degeneraci makuly a při diabetické retinopatii. U všech těchto onemocnění se očekává, že zvrat neovaskularizace poškozováním nově vytvořeného vaskulárního endotelu bude mít příznivý terapeutický účinek.
Deriváty kolchinolu, například N-acetylkolchinol, jsou známé a byly u nich v modelech na zvířatech zaznamenány protinádorové účinky (viz například JNCI (Journal National Cancer Institute) str. 379 - 392, 1952, svazek 13). Nicméně zkoumaným účinkem bylo makroskopické poškození (hemorhagie, měknutí a nekróza) a nebylo nijak naznačeno léčení nevhodné angiogeneze poškozováním neovaskulatury.
Při rešerši v Chemical Abstracts (od roku 1955),
- 2 ·· · ·· · *· ·· • · * · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • i ···* · * « * * · · · · ·· · · » · ···· ·· · ·· ··· ·· ·'·
byla nalezena řada sloučenin strukturně blízkých kolchinolu
Pokud u kterékoli z těchto sloučenin byla zkoumána protirakovinná účinnost, bylo to prováděno z toho důvodu, že u činidel vázajících tubnlin mohlo být očekáváno, že budou působit antimitoticky, a tudíž budou vykazovat přímý účinek na buňky nádorů..
Během práce na tomto vynálezu byla zkoumána otázka možným' účinkům jako zjištěno, že by tyto vztahu .schopnosti vázat antivaskulárního činidla, tubulin k ale nebylo účinky bylo možné jakkoli předvídat. Ta-k docetaxel (Lancet, 344, 1267 - 1271, 1994), který je'činidlem vázajícím tubulin, nevykazoval žádné účinky z hlediska poškozování cév, ani když byl podán v maximální tolerované dávce. Stejně tak když původci tohoto vynálezu testovali některé sloučeniny strukturně blízké sloučeninám používaným podle vynálezu, bylo zjištěno, že terapeutické rozpětí (therapeutic window; tedy poměr maximální tolerované dávky (MTD) a minimální účinné dávky (MED)) je příliš malý, aby byly tyto látky potenciálně klinicky účinné.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje použití derivátů kolchinolu obecného vzorce I ve kterém symboly R]Z R2, R3
- 3'
• · »»·· • * · ( • 9 9 4 ·· 99 (I)
R, nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou- alkylovou skupinu, cyklcalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkanoylovou skupinu nebo skupinu PO3H2, ' znamená karbcnylovou skupinu (CO), thiokarbonyiovou skupinu (CS), methylenovou skupinu (CH2) nebo skupinu CHR4, představuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl nebo NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku,.
alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, díalkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkylsulfonylovou, ' arylsulfonylovou, -aminosulf onylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, a znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů, k přípravě prostředků pro léčení onemocnění zahrnujících angiogenezi.
Má se za to, ačkoli vynález není touto teorií nijak ·· ·
- 4 • 9 · 9 · · · • 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9
9 9 9 9
99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 omezován, že použití sloučenin podle vynálezu poškozuje nově vytvořenou vaskulaturu, například vaskulaturu nádorů, čímž způsobuje účinnou reverzi procesu angiogeneze ve srovnání se známými antiangiogenními činidly, která- mají tendenci být méně účinná, jakmile se vaskulatura'vytvoří.
Některé z těchto sloučenin jsou nové.· Podle jednoho provedení jsou novými sloučeniny· ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů Rlř R2, R3 a R6
představuje skupinu | po3h2. | Podle zejména výhodného | provedení |
Rb zmanená skupinu | po3h2. | Zejména výhodné jsou | sloučeniny |
obecného vzorce II | 1’ | 1 | |
0. | |||
r2 ’Ό- | AJL·/r* Ar’ | (II) | |
ve kterém.. | |||
symboly R^, R a R | nezávisle na sobě představují | vždy atom | |
vodíku, popřípadě | substituovanou alkylovou | skupinu, |
cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkanoylovou skupinu nebo skupinu PO3H2,
Rb představuje skupinu PO3H2,
R4 představuje atom vodíku , nebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, '
Re představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, hereroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkyl5 ·* 9 99 • · 9 · · • · · * »9 • 9 9999 9 9 9
9 9 9 9
9 99 • 99 99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99 sulfonylovou, arylsulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylamínosulfonylovou nebo arylaminosulfon-ylovou skupinu, a ,R znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Podle jiného provedení vynálezu jsou novými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce IIA
ve kterém symboly RlZ R2 a R3 nezávisle na sobě představují vž dy a t om vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkanoylovou. skupinu nebo skupinu PO3H2,
R6 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu PO3H2,
R představuje atom vodíku nebo skupinu NRgR9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
Rg představuje atom vodíku, t popřípadě substituovanou alkylovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou, aminosulfonylovou, • · · · · · · • « · • * · • · · · • · 4 alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, a
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, s podmínkou, že pokud všechny symboly R., R2 a R3 znamenají methylové skupiny a R4 představuje atom vodíku, acetylaminoskupinu, acetylmethylaminoskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, potom - R6 neznamená atom vodíku, methylovou nebo hydroxyethylovou skupinu nebo acetoxyethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Výhodné sloučeniny používané podle vynálezu a výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých symboly Rx, R2 a R, znamenají vždy alkylovou skupinu a ty, ve kterých R4 představuje acylaminoskupinu.
Termín alkyl, jak je zde používán (včetně jakýchkoli řetězců s alifatickou strukturou příbuzných alkylu) označuje přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující od 1 do 7, s výhodou nejvýše do 4, atomů uhlíku,' jako jsou mehylová, ethylová, propylová, isopropylová, butyová, sek.butylová, terč.butylová a pentylová skupina. Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny na alkylových skupinách, patří jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny·, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylaminoskupiny, alkoxykarbonylamínoskupiny, alkanoylové skupiny, acyloxyskupiny, carboxylovou skupin, sulfátové a fosfátové skupiny. Mezi příklady alkoxyskupin patří methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a terč.butoxyskupina. Termín halogen označuje fluor, chlor, brom a jod.
Alkenylovou skupinou obsahuje od 2 do 7 atomů ethylenová, n-propylenová, je olefinická skupina, která uhlíku, například methylenová, isopropylenová, n-butylenová, ··· · · · ·· ·· • · · · · ·· · · · · ···· ·· · · · · · • · ···· a · · · · » · · · ·· β ·· · ···· • · · ·· ··· ·· ««
-7-isobutylenová, sek.butylenová a terč.butylenová skupina. Alkinylová skupina může obsahovat 2 až 7 atomů uhlíku a jedná , se napřílad o éthinylovou, propinylovou nebo butinylovou skupinu.
Termín aryl, samotný nebo v kombinaci, označuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesoucí jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituenty, například vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny. Halogenalkylové skupina může nést jeden nebo více atomů halogenů, přičemž mezi příklady takových skupin patří trifluormethylová a dichlormethylová skupina..
Termín heteroaryl je' zde definován jako mono- nebo bicyklická aromatická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané v libovolné kombinaci ze skupiny zahrnující atomy dusíku, síry a kyslíku, a maximálně 9 atomů uhlíku. Mezi příklady heteroarylových skupin patří pyrídylová, pyrimidyiová, fur.ylová, thienylová, pyrrolylóvá, pyrazolylová, indolylová, benzofurylová, benzothienylová, benzothiazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, triazolylová, chinolylová a isochinolylová skupina.
Termín aralkyl je zde definován jako alkylové skupina, jak je definována výše, ve které je jeden z atomů vodíku nahrazen arylovou nebo heteroarylovou skupinou, jak je zde definována.
Pokud je jedna nekp více funkčních skupin ve sloučeninách obecných vzorců I, II a IIA dostatečně bázická nebo kyselá, může docházet k vytváření solí. Mezi vhodné soli patří farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami, mezi které patří hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, hydrogensulfáty, alkylsulfonáty, arylsulfo• · · · · · · · · · « • ··· · · · 9 9 9 9 • ······· 9 C « 9 ·· · • · · 9 9 9 >999 ·· · 99 999 9« 9« náty, acetáty, benzoáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty a tarťráty, soli odvozené od anorganických bází, včetně solí s alkalickými kovy, jako jsou sodné nebo draselné soli, a solí s kovy alkalických zemin, jako jsou horečnaté nebo vápenaté soli, a soli odvozené od organických aminů, jako soli s morfolinem, piperidinem nebo dimethylaminem.
. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecných vzorců I, II a IIA mohou existovat jako stereoizomery nebo/a geometrické izomery a v souladu .s tím vynález zahrnuje všechny takové izomery a jejich směsi.
Jedna z užitečných skupin sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých všechny symboly Rv R2 a R3 znamenají alkylové skupiny.
Další' užitečná skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých všechny symboly RiZ R2 a R3 znamenají alkylové skupiny a oba symboly R, a R-, znamenají atomy vodíku. Zejména užitečná podskupina této skupiny zahrnuje sloučeniny, ve kterých všechny symboly RH R2 a R3 znamenají methylové skupiny a R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu PO,H2.
Mezi zvláště užitečné sloučeniny podle vynálezu patří N-acetylkolchinol-O-fosfát a jeho soli, solváty a hydráty.
Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo IIA lze připravit řadou způsobů, jak jsou obecně popsány níže a konkrétněji dále v příkladech. V následujícím popisu způsobů se rozumí, že symboly Rlř R2, R3, R4, R5, R6 a R7, při používání ve znázorněných obecných vzorcích, představují skupiny definované výše v souvislosti s obecnými vzorci I, II nebo IIA, pokud není uvedeno jinak. V níže popsaných schématech může být nutné použít chránící skupiny, které se poté odstraní během konečných stupňů syntézy. Vhodné použití takových chránících skupin azpůsoby jejich odstranění budou • · · • · ···· • · · ·· «
- 9 odborníkovi v oboru zřejmé.
Podle dalšího provedení vynálezu tak lze sloučeniny obecných vzorců II nebo IIA, ve kterých všechny symboly R5, R6 a R? znamenají atomy vodíku, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s alkalickým peroxidem vodíku. Reakci lze účelně provádět ve vodném roztoku hydroxidu sodného za nepřítomnosti nebo za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je alkohol, například ethanol, při teplotě v rozmezí například 0 až 100° C, výhodně při teplotě 60° C nebo při teplotě blízké této hodnotě.
(2)
Meziprodukty obecného vzorce 2 lze připravit kyselou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce -3. Tato reakce se účelně provádí ve vodné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková, při zvýšené teplotě, například při teplotě 100° C nebo při teplotě blízké této hodnotě.
[2) (3) (Me znamená methyl) • · · • · · · 9 • · · 9 · · • · ···· · · · • · · · ·
9· · · · • ·· ·· • · · · · « • · · · . · • · · · · · • · · · · ··· ·'· ·>
- 10 i
Sloučeniny obecného vzorce 3 jsou buď známé nebo je lze připravit z kolchicinu běžnými způsoby.
Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo IIA lze rovněž připravit z jiných sloučenin obecných vzorce I, II nebo IIA chemickou modifikaci. Mezi příklady takových chemických modifikací, které lze použit, patří standardní alkylační, arylační, heteroarylační, acylační, thioacylační, sulfonylační, sulfatační, fosforylační, aromatické halogenační a spojovací reakce. Tyto reakce lze použít k přidání nových substituentů nebo k modifikaci existujících substituentů. Alternativně lze existující substituenty ve sloučeninách obecných vzorců I, II nebo IIA mo*difikovat například oxidační, redukční, eliminační, hydrolýzní1nebo jinou štěpící reakcí, za vzniku jiných sloučenin obecných vzorců I, II nebo IIA.
Tak například sloučeninu obecného vzorce II nebo IIA obsahující aminoskupinu lze acylovat na aminoskupině reakcí například s acylhalogenidem nebo anhydridem za přítomnosti báze, například terciární aminové báze, jako je triethylamin, například v rozpouštědle jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí například -30° C až 120° C, účelně při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké.
Podle jiného obecného příkladu způsobu vnitřní konverze lze aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce II nebo IIA sulfonylovat reakcí například s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem nebo anhydridem alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny za přítomnosti báze, například terciární aminové báze, jako je ttiethylamin, například v rozpouštědle jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí například -30° C až 120° C, účelně při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeninu obecného «
- 11 • · · e · · · · · · · · · · • · · · · · Λ ···· • · ···» « · » « φ > · φ « • · · 9 9 · ···· • · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 vzorce II nebo IIA obsahující hydroxyskupinu přeměnit na odpovídající dihydrogenfosfátový ester, reakcí například s diterc.butyl-diethylfosforamiditem za přítomnosti vodného katalyzátoru, například tetrazolu, v rozpouštědle, jako. je etherické rozpouštědlo, napřílad tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí -40° C až 40° C, účelně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké, s následující reakcí s oxidačním činidlem, například 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou při teplotě v rozmezí -78 °C až 40° C, výhodně -40° C až -10° C. Výsledný intermediární fosfátový triester se podrobí reakci s kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí -30° C až 40° C, účelně při teplotě 0° C nebo teplotě, jí blízké, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 obsahující dihydrogenfosfátovou esterovou skupinu.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeninu obecného vzorce 2 obsahující amidoskupinu hydrolyzovat reakcí například s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při zvýšené teplotě, účelně při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Podle dalšího obecného příkladu lze alkoxyskupinu rozštěpit za vzniku odpovídajícího .alkoholu (skupiny OH) reakcí s bromidem boritým v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při nízké teplotě, například při teplotě kolem -78° C.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeniny obecných vzorců II nebo IIA alkylovat reakcí činidlem, jako je alkylhalogenid, 'alkylmethansulfonát nebo alkyltriflát s vhodným alkylačním alkyltoluensulfonát, (alkyltrifluormethansulfonát). Alkylační reakci lze provádět za přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan, například uhličitan česný nebo draselný, hydridu, jako je natriumhyd-
-12 ·· · ·· · · • 9 9 9 • · · · • · · · · • · · ·
9 9 9 nd, nebo alkoxidu, jako je kalium-térc.butoxid, ve' vhodném rozpouštědle, jako je aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid nebo etherové rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od zhruba -10° C do 80° C.
Přípravu sloučeniny obecného vzorce II nebo IIA ve formě jediného enantiomeru, nebo tam, kde to přichází v úvahu, diastereomeru, lze provést synté-zou z enantiomerně čistého výchozího materiálu nebo meziproduktu, nebo rozštěpením výsledného produktu běžným způsobem.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce II nebo IIA s kyselinami se připraví běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné báze II nebo IIA se zhruba jedním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Soli sloučenin obecného vzorce I, II nebo IIA odvozené od anorganických nebo organických bází se připraví běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné kyseliny I, II nebo IIA se zhruba jedním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické báze. Alternativně lze jak adiční soli s kyselinami tak soli odvozené od bází připravit reakcí základní sloučeniny s vhodným iontoměničem standardním způsobem. Při izolaci solí se použijí běžné postupy zahušťování a překrystalování.
Sloučeniny podle vynálezu jsou schopné ničíc vaskulaturu nádorů a vaskulaturu, která byla nově vytvořena, přičemž normální plně vyvinutou vaskulaturu neovlivňují. Schopnost sloučenin působit tímto způsobem lze stanovit pomocí testů popsaných dále.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak vhodné zejména k profylaxi a léčení rakovin včetně solidních nádorů a k profylaxi a léčení onemocnění, při kterých dochází k nevhodné angiogenezi, jako je diabetická retinopatie, psoriáza, revmatická artritida, atheroskleróza a degenerace makuly.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat jako samostatnou • 4
- 13 • 4 • 4 4 • 4444 například například terapii nebo v kombinaci s jinými léčivy nebo formami léčení. Při léčení solidních nádorů lze sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s radioterapií nebo v kombinaci s jinými protinádorovými látkami, například látkami vybranými ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, jako je například vinblastin, paclitaxel a docetaxel; alkylační činidla, jako je například cisplatin, carboplatin a cyklofosfamid; antimetabolity, jako je například 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina; interkalační činidla,, jako je například adriamycin a bleomycin; enzymy, jako je aspariginasa; inhibitory topoisomerasy, jako je etoposid, topotecan a irinotecan; inhibitory thiymidylat-synthasy, jako je například raltitrexed; činidla modifikující biologickou odpověď, jako je například - interferon; protilátky, jako je například edrecolomab; a anti-hormony, jakl je například tamoxifen.' Takové kombinační léčení může zahrnovat současnou nebo postupnou aplikaci jednotlivých složek léčení. ··
Při profylaxi a léčení onemocnění lze sloučeniny podle vynálezu podávat ve formě farmaceutických prostředků vybíraných s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi. Takové farmaceutické prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální, bukální, nasální, místní, rektální nebo parenterální podání a lze je připravit obvyklým· způsobem za použití obvyklých nosných a pomocných látek. Například pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě tablet nebo kapslí.
nebo podání inhalací mohou být tyto podávány ve formě prášku nebo roztoku. Pro místní (topické) podání lze použít mast nebo krém a pro rektální podání lze použít čípky. Pro parenterální injekce (včetně intravenosních, subkutánních, intramuskulárních a intravaskulárních injekcí a infuzí) může být prostředek ve formě například sterilního roztoku, suspenze nebo emulze.
Pro nasální podání sloučeniny účelně
- 14 « ·♦ · ·· ·· • · · · · · · ·· · • · · · · 9 · ·«· ·«····· « * * 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • ·» ··· « · «·
Dávka sloučeniny podle vynálezu nutná pro profylaxi nebo léčení konkrétního onemocnění se bude lišit v závislosti .na vybrané sloučenině, způsobu podání, formě a závažnosti onemocnění a na skutečnosti, zda -má -být sloučenina podána sama nebo v kombinaci s jiným léčivem. Přesnou dávku tak určí ošetřující lékař, obecně však denní dávky mohou být v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 50 mg/kg.
Biologická účinnost
Pro prokázání účinnosti a selektivity sloučenin podle vynálezu byly použity následující testy:
Účinnost proti vaskulatuře nádoru měřená radioaktivně
Následující pokus dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu poškozovat selektivně vaskulaturu nádorů.
D 12 až 16 týdnů starých myší byly iniciovány subkutánní nádory CaNT injekcí 0,05 ml suspenze zárodečných nádorových buněk, přibližně 106 buněk, pod kůži na zadní části hřbetu. U zvířat bylo přikročeno k léčení po přibližně 3 až 4 týdnech, kdy u nich nádory dosáhly geometrického středního průměru 5,5 až 6,5 mm. Sloučeniny byly rozpuštěny ve sterilním fyziologickém roztoku a injikovány intraperitoneálně v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. Perfuze nádoru byla měřena 6 hodin po intraperitoneálním podání v nádoru, ledvinách, játrech, kůži, svalech, střevech a mozku pomocí extrakčního postupu využívajícího 86RbCI Sapirstein, Amer. J. Physiol., 193, 161 - 168, 1958). Radioaktivita tkáně naměřená 1 minutu, po intravenosníinjekci fi6RbCI byla použita pro vypočítání relativního toku krve jako podílu na objemu krve vypuzeném srdcem (Hill a Denekamp, Brt. J. Radiol., 55,
905 - 913, 1982) . V kontrolních a ošetřených skupinách bylo použito vždy 5 zvířat. Výsledky byly vyjádřeny jako·procento toku krve v odpovídajících tkáních ve srovnání se zvířaty ošetřenými pouze nosnou látkou.
·· · ·· · ·· «· • · · · · · · ···· ♦ · · · · · · · · · · • · ···· * · t 9 · ♦ « · · • · · · · 9 · · · · * · 9 9 9 ·· a · · « ·
- 15 Účinnost proti vaskulatuře nádoru měřená pomocí fluorescenčního barviva
Následující pokus dále dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu poškozovat vaskulaturu hádorů.
U myší s nádorem CaNT byl měřen funkční, vaskulární objem nádoru za použití fluorescenčního barviva Hoechst 33342' pomocí způsobu, který popsali Smith a kol. (Brit. J. Cancer 57, 247 - 253, 1988). V kontrolních a ošetřených skupinách bylo použito vždy 5 zvířat. Fluorescenční barvivo bylo rozpuštěno ve fyziologickém roztoku v koncentraci 6,25 mg/ml a injikováno intravenosně v množství 10 mg/kg 6 hodin po intraperitoneálním podání léčiva. O minutu později byla zvířata usmrcena a nádory vyjmuty a zmrazený. Ze třech různých míst byly odebrány řezy o tloušťce. 10 pm a byly pozorovány v UV záření za použití mikroskopu Olympus vybaveného epifluorescenčním zařízením. Krevní cévy byly identifikovány pomocí jejich fluorescenčních kontur a vaskulární objem byl kvantifikován za použití bodování založeného na systému, který popsal Chalkley (J. Nat.1. Cancer Inst., 4, 47 - 53, 1943). Všechny odhady byly 'založeny na vyhodnocení minimálně 100 polí z řezů odebraných na 3 různých místech. Sloučeniny podle vynálezu snižovaly funkční vaskulární objem nádoru více než z 20 % při dávkách 50 mg/kg nebo nižších.
Vynález ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny údaje JH-NMR uvedené v příkladech byly stanovovány při · 300 MHz, pokud není uvedeno jinak. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu.
• 9
9 · • 9 * • 9 · • 9 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-acetylkolchino1-0-fosfát
K roztoku 260 mg (0,76 mmol) N-acetylkolchinolu ve 2 ml -bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 189 mg (0,75 mmol) diterc.butyl-diethylfosforamiditu a. 0,14 g (1,99 mmol) 1 (H)--tetrazolu a roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě 20° C. Roztok se ochladí na teplotu -40° C a poté se. přidává roztok 202 mg (0,99 mmol) 85%
3-chlorperoxybenzoové kyseliny (MCPBA) takovou rychlostí, že teplota zůstává pod -10° C. Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se 30 ml diethyletheru avýsledný roztok se postupně promyje dvakrát vždy 25 ml 10% vodného disiřičitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml 5% vodné kyseliny citrónové, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organický roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii, čímž se získá 170 mg bílé pěnovité látky obsahující N-acetylkolchinol-O-diterc.butylfosfát. Tato látka se rozpustí v 5 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0° C a přidá se 0,5 ml kyseliny trifluoroctové.
Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Poté se zahustí za sníženého tlaku a trituruje se s etherem, čímž se získá 110 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 233 až 235° C.
JH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,38 (d, 1H,
J=8Hz), 7,27 (d, 1H, J=7Hz), 7,12 (d, 1H, J=8Hz), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,48 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 2,5 (signál částečně zakryt pikem dimethylsulfoxidu), 1,9 - 2,2 (m, 2H) , 1,86 (s,
3H) .
• 4
-- 17 • · · · · • · · 4 · · • 4 4444 4 4 · • 4 4 4 4
4 44 ·· 4 ·
4 .4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4
4 44
Účinnost fosfátu byla měřena pomocí výše popsaného testu využívajícího radioaktivního měření: sloučeninou z tohoto příkladu se dosáhlo 65% snížení toku krve v nádoru při dávce 125 mg/kg bez podstatného snížení toku krve v kůži, svalech, játrech, ledvinách, střevech nebo srdci.
Fosfát z tohoto příkladu byl, srovnáván s výchozím N-acetylkolchinolem. Byla srovnávána maximální tolerovaná dávka (MTD) (nedojde k úmrtí v souboru 3 zvířat), minimální účinná dávka (MED), měřená výše popsaným postupem využívajícím fluorescenčního barviva, a terapeutický index (therapeutic window; poměr MTD/MED).
Sloučenina | MTD, (mg/kg tělesné hmotnosti) | MED ' (mg/kg tělesné' hmotnosti) | terapeutický index (MTD/MED) |
N-acetylkolchinol | 125 | 30 | 4 |
N-acetylkolchinol-O-fosfát | 750 | 50 | 15 |
Ačkoli fosfát vykazoval mírně vyšší minimální účinnou dávku (MED), vykazoval podstatně větší terapeutický index. Tento výsledek byl neočekávaný. Fosfát vykazoval rovněž větší rozpustnost.
Pro srovnání byla zjišťovány terapeutické indexy kolchicinu (sloučenina strukturně nejbližší sloučeninám podle vynálezu) a docetaxelu (léčivo vázající tubulin, prodávané jako Taxoter, které nepoškozuje cévy). Zjištěné údaje jsou uvedeny v následující tabulce:
·· ·' • · · • · · • · · • · · · ·· ··
18' -
Sloučenina | MED (mg/kg tělesné hmotnosti) | MTD (mg/kg tělesné hmotnosti) | MTD/MED |
Docetaxel | >30 (bez účinku při 30) | 30 | <1 |
Kolchicin | 2,5 | 5 | 2 |
Příklad 2 '
N-ethylkolchinol
K suspenzi 106 mg (2,74 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se za chlazení v ledové lázni v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a nechá se vychladnout.. Poté se přidá dalších 53 mg (1,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 3 hodin. Směs se ochladí v ledové lázní, po kapkách se přidá 10 ml vody a poté se směs třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku zelené pryskyřice, ze které se triturováním s etherem získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle zelené pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 185° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 343 (M+ý
Analýza pro C20H25NO4. H2O :
vypočteno: 66, 46 % C, 7,53 % H, 3,88 % N; nalezeno: 66,50 % C, 7,17 % H, 3,79 % N.
Příklad 3
N-benzyloxykarbonylkolchinol
K roztoku 625 mg (1,98 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridinu se po kapkách přidá 0,566 ml (3,97 mmol) benzylchlorformiátu a směs se míchá po dobu 16 hodin.
- 19 ·· · ·· • · · ♦ · · • » · » · · • *··*··· · • · · · · ·· · ·· * ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát' extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem horečnatými vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě hnědá pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografi i na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Výsledná oranžová pryskyřice se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru, čímž se získá 346 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky O teplotě tání 79 až 81° C. Hmotová spektrometrie: m/e 449 (M+)
Analýza pro C2ÉH27NOé. 0, 33H2O:
vypočteno: 68,57 % C, 6,07 % H, 3,08 % N; nalezeno: .68,71 % C, 6,18 % H, 2,91 % N.
Příklad 4
N-(fenylkarbamoyl)kolchinol
K roztoku 400 mg (1,27 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridinu se . po kapkách přidá 0,151 ml (1,39 mmol) fenylisokyanátu, směs se míchá po dobu 18 hodin a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené’ extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě hnědá pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Výsledná pryskyřice se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru, čímž se získá 261 mg sloučeniny uvedené v . názvu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 145 až 146° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 434 (M+)
• · · · • · · · · · • · ···· · · • · · ·
Příklad 5
N-mesylkolchinol
K roztoku 234 mg (0,5 mmol) N,O-dimesylkolchinolu v 8 ml methanolu se přidá 40 mg (1. mrnol) hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným, chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se' odstraní za sníženého tlaku a přidá se 5 mi vody. Roztok se neutralizuje přidáním. 1M kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané a síranem horečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 123 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě růžové pevné látky o teplotě tání 234' - 236° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 393 (M+) ;
N,O-dimesylkolchinol použitý jako výchozí materiál se připraví následovně: K roztoku 500. mg (1,6 mmol) kolchinolu v 15 ml suchého pyridinu se přidá 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 36 hodin. Přidá se dalších 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 16 .hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá, se 5 ml vody. Roztok se třikrát extrahuje chloroformem a smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědé pryskyřice,’ která se podrobí sloupcové' chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 292 mg N, O-dimesyikolchinol.u ve formě světle oranžové pevné látky.
Příklad 6
N-dimethylsulfamoylkolchinol
K roztoku 50 mg (0,16 mmol) kolchinolu ve 3 ml suchého acetonitrilu a 0,022 ml (0,16 mmol) triethylaminu se přidá dimethylsulfamoylchlorid, směs se míchá po dobu 30 minut a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 • · · * · » · • ···· · · • · · • ·
·· hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem sodným vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědé pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití ethy-lacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 46 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle oranžové pryskyřice, která solidifikuje na látku o teplotě tání 82 až 85° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 422 (M+)
Příklad 7
N-acety1-0-metnoxykarbonyimethylkolchinol
K roztoku 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 5 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0° Č přidá 322 mg (2,1 mmol) methylbromacetátu a 84 mg -60% suspenze natriumhydridu v oleji (2,1 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 50 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se postupně promyji čtyřikrát vodou a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku/'čímž se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 82 až 830 C.
Hmotová spektrometrie: m/e 429,2 (M+)
Analýza pro C23H27NO7.0,33H2O :
vypočteno: 63,45 % C, 6,40 % H, 3,22 % nalezeno: 63,53 % C, 6,29 % Ή, 3,17 %
N;
N.
Příklad 8
N-ačety1-0-karboxymethylkolchinol
K roztoku 140 mg (0,33 mmol) N-acetyl-O-raethoxykarbo·· · • · · • · · · • ♦ ···· • · · ·· · *· · • · ·· • · · • · · · • · · · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · * • · t · · • · · » • · ·· nylmethylkolchinolu v 5 ml acetonitrilu se přidá 5 ml 1, OM vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80° C. Kyselost ochlazené směsi se upraví na hodnotu pH 3 přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se dvakrát, prom.yjí nasyceným vodným roztokem chloridu .sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Přidáním 2 ml acetonu a 1 mi hexanu se získá 58 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky· o teplotě tání 220 až 221° C.
Hmotová spektrometrie: m,/e 415,3 (M+)
Analýza pro C22H25NO7.0 , 33H2O :
vypočteno: 62,71 % C, 6,14 % H, nalezeno: 62,63 % C, 6,02 % H,
3,32 % N;
3,26 % N.
Příklad 9
N-acetyl-O-cyklopentylkolchinol
K roztoku 200 mg (0,56 mmol) N-acetylkolchinolu ve 2ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 33 mg 60% suspenze natriumhydridu v oleji (0,84 mmol) a poté 125 mg (0,84 mmol) cyklopentylbromidu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Poté se přidá dalších 17 mg 60% suspenze natriumhydridu v oleji (0,42 mmol) a -63 mg (0,42 mmol) cyklopentylbromidu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se dvakrát promyji nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 160 mg sloučeniny uvedené v názvu' ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 89 až 94° C.
Hmotová spektrometrie: m/e 425,3 (M+) ♦ · · « • · 9 9
9 9 9 · • · 9999 9 9 • 9 9 9 • •9 « • 9 99
I 9 9 ·
I 9 9 9 » · 9 9 » 9 9 9
Analýza pro C25H31NO5: ' vypočteno: 70,54 % C, 7,35 nalezeno: 70,55 % C, 7,35
H, 3,29 % N; H, 3,25 % N/
N-acetylkolchinolu ve
Příklad 10
- a cetyl- 10-ni t r o kc 1 chi η o 1
K roztoku ' 100 mg (0,27 mmol) ml ledové kyseliny octové se pomalu přidá 20 ml roztoku .koncentrované kyseliny dusičné (0,34 ml) v kyselině octové (100 ml), přičemž se teplota udržuje na zhruba 12° .C. Směs.se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, přidá se další 1 ml výše popsaného roztoku kyseliny dusičné v octové a vylije na extraktv kyselině v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Směs se led a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Smíchané se. dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Vyčištěním na silikagelu' za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 50 mg slučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 117 až 118° C. '
Hmotová spektrometrie: m/e 401,9 (M+) ,
Analýza pro G20H22N2O7.0,33H2O :
' vypočteno: 58,82 % C, 5,56 % H, 6,86 % N;
nalezeno: 58,87 % C, 5/66 % H, 6,55 % N.
Příklad 11
Výše popsaným postupem využívajícím fluorescenčního barviva byla měřena podávaných v dávce vaskulatuře nádorů.
účinnost sloučenin z příkladů 1 až 10 50 mg/kg a N-acetylkolchinolu proti • · · · · «
• · ·· * ·· · · • · · · • « · · • ί» · · · • · · · • · β · ·
Sloučenina z příkladu | % snížení vaskulárního objemu |
1 | 89 |
2 | 38 |
Ό | 43 |
4 | 37 |
5 | 38 |
6 | 30 |
7 | 12 |
8 | 49 |
9 | 59 |
10 | 28 |
N-acetylkolcninol | 78 |
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátů kolchinolu obecného vzorce I ve kterém symboly R., R?, R3 aš. u ΟΓΓί v O O J. K u f s kup> i n u, c y k 1 o £ alkinylovou skupinu, aralkvlovou skupinu, alkanoylovou skupinu nebo skupinu PO3H2,X znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo skupinu CHR4,R, představuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl nebo NRgR9, svmboiy RCj a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkyiovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,Rs ' představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkyiovou, cykloalkylovou, alkanoylovou, thioalkanoylΟνου, arylovou, heteroarylovou, aryikarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aminokarbonylovou, aikylamínokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylóvou, alkylsulřonylovou, arylsulfonylovou, aminosuifonylovou, alkylaminosulfonvlovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, aK9 znamená atom vodíku, alkyiovou nebo cykloalkylovou skupinu, jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů, přípravě prostředků pro léčení onemocnění zahrnujících • 9- 26 • 9 9 · · • 09 9 · • 9 9 9 · · • 9 ·99· 9 · · • 9 9 9 9 «9 9 9 '· angiogenezi.
- 2. '-Použití podle nároku 1, kde alespoň jeden ze symbolů R,, R,,, R a Rf představuje skupinu PO,H.,.
- 3. Použití podle nároku 2, kde R, -představuje skupinuPCkH,. .
- 4. Použití podle libovolného z nároků 1 až 3, kde symboly R,, R2 a R-, znamenají vždy alkylovou skupinu.
- 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, kde R4 představuje acylaminoskupinu. ,
- 6. Použití podle nároku 1, kde Rř představuje- skupinu ΡΟ,Κ,, symboly R , R, a R, znamenaj í vždy alkylovou skupinu a R, představuje acylaminoskupinu.
- 7. Deriváty kolchinolu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů R,, R„, R3 a P6 představuje skupinu PChRh.
- 8. Deriváty kolchinolu podle nároku 7, kde Rt představuje skupinu PObR,.
- 9. Deriváty kolchinolu podle.nároku 8, kde symboly R.,R2 a R3 znamenají vždy alkylovou skupinu a R4 představuje acylaminoskupinu. p « · · e » · · » · 4 t ······ · · ·· • · · <• · · 4 • e · · · « • · · · 4 ««· «ο ·· ve kterem symboly R,, R.. a R3 nezávisle' na sobě,představují vždy atom popřípadě substituovanou, alkylovou o skupinu, alka. nulovou skupinu, aikanoylovou skupinu nebo skupinu PO,H.,,R představuje skupinu PO,FD,R představuje, atom vodáku nebo skupinu NRgR9, symboly R, a R- nezávisle na sobě znamenají, vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,Ro představuje atom vodíku, popřípadě alkylovou, cykloalkylovou, aikanoylovou, vou, arylovou, heteroarylovou, - ar vodíku, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou thioalkanoyloyi karbonylovou, ne η ero a ry i k a roon y j. o vou, alkoxyKarbony.lovou., arvioxyuar bony 1 ovou, aminokarbonylevou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylov.ou, . arylsminokarbonylovou, alkylsulronyiovou, arvi sulřonyiovcu, i m i n o s u. 11 o n v i o v o u,R,.aíkylaminosulfonyIovou, dialkylaminosulfonylovou nebo arylaminosuífonylovou skupinu, a znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, . , „ch farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty,
- 11. Deriváty kolchinolu obecného vzorce IIA (IIA) ve Kterern symboly R,, 'R„ a R, nezávisle na sobě představují vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou cvkioalkvlovou skupinu, alkenylovou skupinu vždy * · ♦ · · !····· · · > · « « » » * 4 • · <· lovou skupinu, aikanoylovou skupinu nebo skupinu PO,H2,R představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu PCklL,R představuje atom vodíku nebo skupinu NRgRo, symboly R,- a R., nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,R. představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou, cykloal-kylov.ou, .aikanoylovou, thioalkanoyíovou, arylovou, heteroarylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovoú,' alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovcu, . aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, d.i a1ky1aminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkylsulfonýlovou, arylsulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosulfonýlovou nebo arylaminosulfonylovou skupinu, aR, znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, s podmínkou, že pokud všechny symboly R.,, R,? a R, znamenají methylové skupiny a R představuje atom a c e t y j. a m mosKupinu, net hy i ami n o s kup i nu vodíku, acétylmethylaminoskupinu, aminoskupinu, nebo dimethylaminoskupinu, potom R, neznamená atom vodíku, methylovou nebo bydroxyethylovou skupinu nebo acetoxyethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
- 12. Deriváty kolchinolu podle nároku 11, kde symboly R3, R;_ a R, znamenají vždy alkylovou skupinu a R, představuje acvlaminoskuoinu. ·
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Vascular damaging agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ200018A3 true CZ200018A3 (cs) | 2000-05-17 |
CZ296018B6 CZ296018B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=10815450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ200018A CZ296018B6 (cs) | 1997-07-08 | 1998-07-06 | Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6423753B1 (cs) |
EP (1) | EP1001785B1 (cs) |
JP (1) | JP3455549B2 (cs) |
KR (1) | KR100655808B1 (cs) |
CN (1) | CN1181825C (cs) |
AT (1) | ATE334684T1 (cs) |
AU (1) | AU741213B2 (cs) |
BR (1) | BR9810681A (cs) |
CA (1) | CA2292549C (cs) |
CZ (1) | CZ296018B6 (cs) |
DE (1) | DE69835434T2 (cs) |
ES (1) | ES2270524T3 (cs) |
GB (1) | GB9714249D0 (cs) |
HU (1) | HUP0002493A3 (cs) |
ID (1) | ID25483A (cs) |
IL (1) | IL133899A0 (cs) |
NO (2) | NO321621B1 (cs) |
NZ (1) | NZ501341A (cs) |
PL (1) | PL337926A1 (cs) |
RU (1) | RU2232021C2 (cs) |
SK (1) | SK132000A3 (cs) |
TR (1) | TR199903149T2 (cs) |
UA (1) | UA72731C2 (cs) |
WO (1) | WO1999002166A1 (cs) |
Families Citing this family (345)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
AU763618B2 (en) | 1999-02-10 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
NZ534190A (en) * | 2000-03-31 | 2007-05-31 | Angiogene Pharm Ltd | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
JP2003535078A (ja) * | 2000-05-31 | 2003-11-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血管損傷活性のあるインドール誘導体 |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
WO2002008213A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-31 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
BR0112224A (pt) * | 2000-07-07 | 2003-06-10 | Angiogene Pharm Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto |
US6720323B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20040229960A1 (en) * | 2001-07-13 | 2004-11-18 | David Sherris | Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases |
CA2463902A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Oxigene, Inc. | Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents |
RU2365588C2 (ru) | 2002-02-01 | 2009-08-27 | Астразенека Аб | Хиназолиновые соединения |
KR20040103964A (ko) * | 2002-04-16 | 2004-12-09 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 조합 요법 |
GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
ES2295685T3 (es) | 2002-08-24 | 2008-04-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. |
GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
GB0223379D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Angiogene Pharm Ltd | Combination therapy |
FR2848212B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2006-10-27 | Aventis Pharma Sa | Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation |
SI1847539T1 (sl) | 2002-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati |
US7655646B2 (en) * | 2003-01-21 | 2010-02-02 | Thallion Pharmaceuticals, Inc. | Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
WO2004078126A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods with enhanced therapeutic activity |
SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20060142239A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-06-29 | Ryan Anderson J | Potassium or sodium salt of (-)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl!-thio-3-'4-{4-'(methzlsulfonzl)oxy !phenoxy}phenyl!propanoic acid and their use in medicine |
GB0316123D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
GB0329771D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Angiogene Pharm Ltd | Chemical processes & intermediates |
CN100584840C (zh) | 2004-01-05 | 2010-01-27 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代杂环化合物及其应用 |
SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0415320D0 (en) | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CN102796081B (zh) | 2004-08-28 | 2015-04-22 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物 |
CN105085678B (zh) | 2004-12-21 | 2019-05-07 | 阿斯利康公司 | 血管生成素-2的抗体及其应用 |
SI1846394T1 (sl) | 2005-02-04 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Pirazolilaminopiridinski derivati uporabni kot kinazni inhibitorji |
EP1967516B1 (en) | 2005-05-18 | 2009-11-04 | Array Biopharma, Inc. | 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
EP1912941B1 (en) | 2005-07-21 | 2012-11-14 | AstraZeneca AB | Piperidine derivatives |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
WO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
US20090192153A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-07-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
EP1939200A4 (en) | 2005-09-22 | 2010-06-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
JPWO2007034882A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US7384935B2 (en) * | 2005-09-27 | 2008-06-10 | Thallion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
JP5155171B2 (ja) | 2005-10-06 | 2013-02-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
AU2006307657B2 (en) | 2005-10-28 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
US8648087B2 (en) | 2005-11-15 | 2014-02-11 | Array Biopharma, Inc. | N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
TW200730512A (en) | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
RS52357B (en) | 2005-12-13 | 2012-12-31 | Medimmune Limited | BINDING PROTEINS SPECIFIC TO INSULIN SIMILAR GROWTH FACTORS AND THEIR USE |
ES2380683T3 (es) | 2005-12-15 | 2012-05-17 | Astrazeneca Ab | Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
EP2125722A2 (en) | 2006-05-26 | 2009-12-02 | AstraZeneca AB | Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
SI2057156T1 (sl) | 2006-08-23 | 2017-06-30 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
RU2009120229A (ru) | 2006-12-19 | 2011-01-27 | Астразенека Аб (Se) | Производные хинуклидинола в качестве антагонистов мускариновых рецепторов |
CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
PE20081887A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
MX2010003698A (es) | 2007-10-04 | 2010-04-21 | Astrazeneca Ab | Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide. |
JP4705695B2 (ja) | 2007-10-11 | 2011-06-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | プロテインキナーゼb阻害剤としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
US20090192098A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-07-30 | Oxigene, Inc. | Method for treating hematopoietic neoplasms |
KR101620539B1 (ko) | 2007-12-21 | 2016-05-13 | 메디뮨 리미티드 | 인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα)에 대한 결합 구성원-173 |
DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
CN102083839B (zh) | 2008-02-06 | 2014-03-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化合物 |
US8735584B2 (en) | 2008-02-28 | 2014-05-27 | Merck Patent Gmbh | Protein kinase inhibitors and use thereof |
DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
TW200951139A (en) | 2008-05-27 | 2009-12-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 293 |
DE102008025750A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazolderivate |
DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
DE102008029734A1 (de) | 2008-06-23 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | Thiazolyl-piperidinderivate |
UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
US8192738B2 (en) | 2008-09-19 | 2012-06-05 | Medimmune, Llc | Targeted antibodies directed to DLL4 |
DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
KR101849059B1 (ko) | 2008-12-11 | 2018-04-13 | 악센투아 파마슈투칼스 아베 | 제니스테인의 결정성 형태 |
US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
US20100152197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives |
EP2367821B1 (en) | 2008-12-17 | 2015-09-16 | Merck Patent GmbH | C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof |
EP2367822B1 (en) | 2008-12-18 | 2016-10-05 | Merck Patent GmbH | Tricyclic azaindoles |
DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
TW201028410A (en) | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
US20120114667A1 (en) | 2008-12-23 | 2012-05-10 | Medimmune Limited | TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF |
DE102009003975A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Benzothiazolonderivate |
DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
CN102388048B (zh) | 2009-02-10 | 2014-07-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途 |
EP2406258B1 (en) | 2009-03-13 | 2014-12-03 | Cellzome Limited | PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
CA2758614A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
WO2011029807A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
CN102639505A (zh) | 2009-10-02 | 2012-08-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡啶-2-酮化合物 |
DE102009049679A1 (de) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
MX2012004020A (es) | 2009-10-20 | 2012-05-08 | Cellzome Ltd | Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak. |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
AU2010322478B2 (en) | 2009-11-18 | 2013-11-14 | Bellus Health Cough Inc. | Benzoimidazole compounds and uses thereof |
MX359551B (es) | 2009-11-24 | 2018-10-02 | Medimmune Ltd | Agentes de union diana contra b7-h1. |
WO2011068233A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
DE102009058280A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
SG181570A1 (en) | 2009-12-14 | 2012-07-30 | Merck Patent Gmbh | Inhibitors of sphingosine kinase |
AU2010341229A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | Sphingosine kinase inhibitors |
CN103980338B (zh) | 2010-01-15 | 2017-04-26 | 苏州润新生物科技有限公司 | 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途 |
US8198285B2 (en) | 2010-01-19 | 2012-06-12 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
US9249129B2 (en) | 2010-03-04 | 2016-02-02 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors |
WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
CA2797772A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Cellzome Limited | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
US20130059916A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-03-07 | Stephane Rocchi | Biguanide compounds and its use for treating cancer |
CA2799653A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bertrand Leblond | Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors |
WO2011154677A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
GB201009801D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Astrazeneca Ab | Compounds 950 |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
EP2588105A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-05-08 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
UY33539A (es) | 2010-08-02 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos alk |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
DE102010034699A1 (de) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
US9040545B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-05-26 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors |
WO2012027957A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
DE102010049595A1 (de) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
CN103298794A (zh) | 2010-11-09 | 2013-09-11 | 塞尔卓姆有限公司 | 作为tyk2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物 |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
JP2013542916A (ja) | 2010-11-19 | 2013-11-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用 |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
ES2575688T3 (es) | 2010-12-16 | 2016-06-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia |
US8895570B2 (en) | 2010-12-17 | 2014-11-25 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
KR20140003467A (ko) | 2010-12-20 | 2014-01-09 | 메디뮨 리미티드 | 항il-18 항체 및 그의 용도 |
EP2670763B1 (en) | 2011-02-02 | 2018-08-01 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Certain chemical entities, compositions, and methods |
AU2012216893B2 (en) | 2011-02-17 | 2016-08-11 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | FAK inhibitors |
CA2827172C (en) | 2011-02-17 | 2019-02-26 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
US20140163023A1 (en) | 2011-04-04 | 2014-06-12 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
US8530470B2 (en) | 2011-04-13 | 2013-09-10 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
US20140227293A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-08-14 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
JP6006308B2 (ja) | 2011-07-12 | 2016-10-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | ケモカイン受容体モジュレーターとしてのn−(6−((2r,3s)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イルオキシ)−2−(4−フルオロベンジルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド |
ES2900230T3 (es) | 2011-07-27 | 2022-03-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina |
EP2736901A1 (en) | 2011-07-28 | 2014-06-04 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
CN104053442B (zh) | 2011-08-26 | 2017-06-23 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
US9328081B2 (en) | 2011-09-01 | 2016-05-03 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US9518029B2 (en) | 2011-09-14 | 2016-12-13 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CA2849340A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
EP2758379B1 (en) | 2011-09-21 | 2016-10-19 | Cellzome Limited | Urea and carbamate derivatives of 2-morpholino-1,3,5-triazine as mTOR inhibitors for the treatment of immunological or proliferative diseases |
EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
US20140235573A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-08-21 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
WO2013049701A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
RU2609208C2 (ru) | 2011-10-07 | 2017-01-31 | Селлзоум Лимитед | МОРФОЛИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНМОЧЕВИНЫ ИЛИ КАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
CN104169272A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-26 | 赛尔佐姆有限公司 | 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物 |
US9670180B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-06-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104066734B (zh) | 2012-01-28 | 2017-03-29 | 默克专利股份公司 | 三唑并[4,5‑d]嘧啶衍生物 |
EP2812337B1 (en) | 2012-02-09 | 2016-09-07 | Merck Patent GmbH | Furo [3, 2 - b]pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors |
CN104093714B (zh) | 2012-02-09 | 2016-08-24 | 默克专利股份公司 | 作为tank和parp抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物 |
CA2863723C (en) | 2012-02-21 | 2020-09-22 | Carl Deutsch | 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors |
CN104254531B (zh) | 2012-02-21 | 2017-05-03 | 默克专利股份公司 | 环状二氨基嘧啶衍生物 |
AU2013224420B2 (en) | 2012-02-21 | 2016-12-15 | Merck Patent Gmbh | Furopyridine derivatives |
WO2013131609A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
WO2013144532A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Astrazeneca Ab | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents |
WO2013150043A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof |
WO2013165924A1 (en) | 2012-04-29 | 2013-11-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
PT2844659T (pt) | 2012-05-04 | 2016-08-31 | Merck Patent Gmbh | Derivados de pirrolotriazinona |
GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
US9624264B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-04-18 | Merck Patent Gmbh | Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis |
ES2618004T3 (es) | 2012-08-07 | 2017-06-20 | Merck Patent Gmbh | Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas |
BR112015002601A2 (pt) | 2012-08-08 | 2017-07-04 | Merck Patent Gmbh | derivados de (aza-)isoquinolinona. |
AU2013302320A1 (en) | 2012-08-17 | 2015-02-26 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | VEGFR3 inhibitors |
CN102898330B (zh) * | 2012-09-03 | 2015-02-25 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
WO2014047648A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
ES2654464T3 (es) | 2012-09-26 | 2018-02-13 | Merck Patent Gmbh | Derivados de quinazolinona como inhibidores de PARP |
AU2013334493B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-11-29 | The University Of Queensland | Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy |
JP6304776B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-04-04 | ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド | 体細胞突然変異生成の原因を判定するための方法 |
EP2916838B1 (en) | 2012-11-12 | 2019-03-13 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP2920146B1 (en) | 2012-11-16 | 2016-09-28 | Merck Patent GmbH | 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
AU2014211962B2 (en) | 2013-01-31 | 2017-11-16 | Bellus Health Cough Inc. | Imidazopyridine compounds and uses thereof |
WO2014127881A1 (de) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Merck Patent Gmbh | 2-amino-3,4-dihydrc-chinazolin derivate und ihre verwendung als cathepsin d inhibitoren |
EP2964648B1 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-16 | Merck Patent GmbH | 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents |
US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
WO2014144715A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
EP3004073A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-13 | Université catholique de Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
JP6802063B2 (ja) | 2013-06-25 | 2020-12-16 | エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 癌幹細胞を調節するための方法および組成物 |
RU2718876C2 (ru) | 2013-08-23 | 2020-04-15 | Ньюфарма, Инк. | Некоторые химические соединения, композиции и способы |
AU2014324092B2 (en) | 2013-09-18 | 2020-02-06 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Stem cell modulation II |
EP3052660A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-04-26 | Queensland University Of Technology | Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
WO2016029262A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | University Of Canberra | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
CN107430126B (zh) | 2014-11-17 | 2019-12-06 | 昆士兰大学 | 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途 |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
WO2016133935A1 (en) | 2015-02-17 | 2016-08-25 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
WO2017020065A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | University Of South Australia | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
EP3337495A4 (en) | 2015-08-18 | 2019-04-10 | Mateon Therapeutics, Inc. | USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS |
WO2017031551A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Gmdx Co Pty Ltd | Methods of detecting cancer recurrence |
SG10202008046UA (en) | 2015-12-23 | 2020-09-29 | Univ Queensland Technology | Nucleic acid oligomers and uses therefor |
CA3011870A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | University Of Canberra | Proteinaceous compounds and uses therefor |
HUE058114T2 (hu) | 2016-02-15 | 2022-07-28 | Astrazeneca Ab | Cediranib rögzített idõszakos adagolását tartalmazó eljárások |
PT3442535T (pt) | 2016-04-15 | 2022-09-05 | Cancer Research Tech Ltd | Compostos heterocíclicos como inibidores da ret quinase |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
DK3490565T3 (da) | 2016-07-29 | 2022-07-11 | Rapt Therapeutics Inc | Azetidinderivater som chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf |
EP3497087B1 (en) | 2016-08-15 | 2021-11-10 | Neupharma, Inc. | Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
JP7118974B2 (ja) | 2016-09-22 | 2022-08-16 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ピリミジノン誘導体の調製および使用 |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
CN110177780B (zh) | 2016-12-05 | 2022-11-01 | 阿普罗斯治疗公司 | 含有酸性基团的嘧啶化合物 |
AU2018214431B2 (en) | 2017-02-01 | 2021-07-29 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents |
US10703723B2 (en) | 2017-03-09 | 2020-07-07 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
CN111163839B (zh) | 2017-05-26 | 2024-05-28 | 癌症研究科技有限公司 | 苯并咪唑酮衍生的bcl6抑制剂 |
ES2975661T3 (es) | 2017-05-26 | 2024-07-11 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona |
US11883405B2 (en) | 2017-05-31 | 2024-01-30 | Amplio Pharma Ab | Pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy |
AU2017422200B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-11-24 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | Multifunctional conjugates |
IL272284B2 (en) | 2017-08-01 | 2024-01-01 | Merck Patent Gmbh | History of thiazolopyridines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
EP3668882A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
TWI791593B (zh) | 2017-08-21 | 2023-02-11 | 德商馬克專利公司 | 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 |
AU2018320672B2 (en) | 2017-08-21 | 2023-09-07 | Merck Patent Gmbh | Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists |
TWI702205B (zh) | 2017-10-06 | 2020-08-21 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 表皮生長因子受體抑制劑 |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
MX2020004836A (es) | 2017-11-06 | 2020-10-16 | Rapt Therapeutics Inc | Agentes anticancerígenos. |
DK3488868T3 (da) | 2017-11-23 | 2023-11-27 | Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh | Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse |
EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
JP7406808B2 (ja) | 2018-01-15 | 2023-12-28 | オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー | 治療薬としての5-(ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-イル尿素誘導体 |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
WO2019147862A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Flx Bio, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
KR20200143361A (ko) | 2018-02-08 | 2020-12-23 | 뉴파마, 인크. | 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법 |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
KR20200144109A (ko) | 2018-04-13 | 2020-12-28 | 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 | Bcl6 저해제 |
MX2020011344A (es) | 2018-04-27 | 2021-02-09 | Spruce Biosciences Inc | Métodos para tratar tumores en reposo suprarrenales testiculares y de ovarios. |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
WO2019236496A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7 |
US11046699B2 (en) | 2018-06-05 | 2021-06-29 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US11084829B2 (en) | 2018-09-24 | 2021-08-10 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof |
ES2960883T3 (es) | 2018-10-25 | 2024-03-07 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina |
BR112021007727A2 (pt) | 2018-10-25 | 2021-07-27 | Merck Patent Gmbh | derivados de 5-azaindazol como antagonistas receptores de adenosina |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
WO2020132844A1 (zh) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合 |
AR117844A1 (es) | 2019-01-22 | 2021-09-01 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina |
EP3935049A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Merck Patent GmbH | Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists |
CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
WO2020201773A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Storm Therapeutics Ltd | Mettl3 inhibitory compounds |
CA3127475A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
US20220298143A1 (en) | 2019-08-31 | 2022-09-22 | Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof |
TW202120501A (zh) | 2019-09-20 | 2021-06-01 | 美商愛德亞生物科學公司 | 作為parg抑制劑之4-取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物 |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
MX2022006700A (es) | 2019-12-02 | 2022-09-02 | Storm Therapeutics Ltd | Compuestos poliheterociclicos como inhibidores de mettl3. |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
US20230183197A1 (en) | 2020-06-01 | 2023-06-15 | Neophore Limited | Inhibitors of mlh1 and/or pms2 for cancer treatment |
GB202012482D0 (en) | 2020-08-11 | 2020-09-23 | Univ Of Huddersfield | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
WO2022074379A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
WO2022074391A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Compounds inhibitors of mettl3 |
US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2022197641A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Rapt Therapeutics, Inc. | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
WO2022233718A2 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Merck Patent Gmbh | Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates |
EP4342882A4 (en) | 2021-05-17 | 2024-08-28 | Hk Inno N Corp | BENZAMIDE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER USING IT AS ACTIVE INGREDIENT |
CA3221411A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Merck Patent Gmbh | Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
GB202110373D0 (en) | 2021-07-19 | 2021-09-01 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
IT202100023357A1 (it) | 2021-09-09 | 2023-03-09 | Cheirontech S R L | Peptidi con attività anti-angiogenica |
CA3225500A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Ulrich Luecking | Parg inhibitory compounds |
WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
GB202117225D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Protac compounds |
GB202117224D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
WO2023131690A1 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Merck Patent Gmbh | Substituted heterocycles as hset inhibitors |
GB202202006D0 (en) | 2022-02-15 | 2022-03-30 | Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford | Anti-cancer treatment |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
US20230322741A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
WO2023218201A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Cancer Research Technology Limited | Ikk inhibitors |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024099898A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Merck Patent Gmbh | Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors |
GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
GB202300881D0 (en) | 2023-01-20 | 2023-03-08 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
WO2024173514A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds |
WO2024173530A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds |
WO2024173453A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds |
WO2024173524A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds |
US20240336628A1 (en) | 2023-03-10 | 2024-10-10 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Novel compounds, compositions, and therapeutic uses thereof |
WO2024209035A1 (en) | 2023-04-05 | 2024-10-10 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3442953A (en) * | 1963-06-19 | 1969-05-06 | Roussel Uclaf | Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds |
IT1270124B (it) | 1994-10-05 | 1997-04-28 | Indena Spa | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
US5561122A (en) | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
IT1276996B1 (it) | 1995-06-27 | 1997-11-04 | Indena Spa | Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono |
US5760092A (en) | 1995-09-13 | 1998-06-02 | Brandeis University | Allocolchinones and uses thereof |
IT1283110B1 (it) * | 1996-06-07 | 1998-04-07 | Indena Spa | Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono |
IT1291550B1 (it) * | 1997-04-11 | 1999-01-11 | Indena Spa | Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
JP2002537262A (ja) | 1999-02-18 | 2002-11-05 | オキシジェン,インコーポレイティド | 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法 |
-
1997
- 1997-07-08 GB GBGB9714249.1A patent/GB9714249D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-07 UA UA2000020626A patent/UA72731C2/uk unknown
- 1998-07-06 ID IDW20000023A patent/ID25483A/id unknown
- 1998-07-06 PL PL98337926A patent/PL337926A1/xx unknown
- 1998-07-06 IL IL13389998A patent/IL133899A0/xx unknown
- 1998-07-06 AU AU82311/98A patent/AU741213B2/en not_active Ceased
- 1998-07-06 CA CA002292549A patent/CA2292549C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 DE DE69835434T patent/DE69835434T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 CZ CZ200018A patent/CZ296018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 RU RU2000102889/15A patent/RU2232021C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 KR KR1020007000094A patent/KR100655808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 ES ES98932374T patent/ES2270524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-06 BR BR9810681-3A patent/BR9810681A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 TR TR1999/03149T patent/TR199903149T2/xx unknown
- 1998-07-06 AT AT98932374T patent/ATE334684T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 HU HU0002493A patent/HUP0002493A3/hu unknown
- 1998-07-06 CN CNB988069466A patent/CN1181825C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 EP EP98932374A patent/EP1001785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-06 JP JP50831399A patent/JP3455549B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 WO PCT/GB1998/001977 patent/WO1999002166A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-06 US US09/477,805 patent/US6423753B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 NZ NZ501341A patent/NZ501341A/en unknown
- 1998-07-06 SK SK13-2000A patent/SK132000A3/sk unknown
-
2000
- 2000-01-07 NO NO20000077A patent/NO321621B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 NO NO20061016A patent/NO20061016L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ200018A3 (cs) | Deriváty kolchinolu a jejich použití k přípravě farmaceutických prostředků | |
AU778530B2 (en) | Benzimidazole vascular damaging agents | |
JP2002537250A (ja) | 血管損傷活性での置換されたスチルベン化合物 | |
NZ517069A (en) | New stilbenes with vascular damaging activity | |
ES2683306T3 (es) | Derivados de difenilo sustituidos | |
JP2004521126A (ja) | (z)−スチリルベンジルスルホン及びそれらの医薬としての使用 | |
MXPA99011154A (es) | Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares | |
AU779980B2 (en) | New stilbenes with vascular damaging activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100706 |