JP3455549B2 - 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体の使用 - Google Patents

血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体の使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血管損傷剤（vascular damaging agent）な
らびにその幾つかが新規化合物であるコルヒノール（co
lchinol）誘導体の群の新生血管形成の治療剤の製造に
おける使用に関する。
血管形成による新しい血管系の形成は幾つかの疾患の
重要な病理学的特徴である（J Folkman,New England Jo
urnal of medicine 333,1757（1995））。例えば充実性
腫瘍が成長するためには、酸素および栄養の供給のため
に重要な自体の血液供給を発達させねばならず、この血
液供給を機械的に遮断した場合、腫瘍は壊死性の死を起
こす。また、新生血管形成は、乾癬での皮膚障害、リウ
マチ患者の関節における侵入性パンヌスおよびアテロー
ム斑の臨床的特徴である。網膜の新生血管形成は黄斑変
性および糖尿病網膜症における病理である。これらの全
ての疾患において、新しく形成した血管内皮の損傷によ
る新生血管形成の拮抗は有用な治療効果を有すると期待
されている。
コルヒノール誘導体、例えばＮ−アセチル−コルヒノ
ールは公知である。抗腫瘍効果は動物モデルにおいて言
及されている（例えばJNCI（Journal National Cancer
Institute）、頁379〜392、1952、Vol13参照）。しかし
ながら、研究されている効果は著しい損傷（出血、軟化
および壊死）の効果であり、新生血管系の破壊による不
適当な血管形成の治療を暗示していない。
下部構造： に基づくケミカルアブストラクト（Chemical Abstrac
t）（post 1955）の調査によって幾つかのコルヒノール
関連構造が示された。
これを拡張するために、これらの任意の化合物は抗癌
活性に関して研究されている。それというのもチューブ
リン結合剤は抗有糸分裂剤（anti−mitotic）であり、
従って腫瘍細胞に直接的な効果を有することが期待され
るからである。
本発明の研究の過程において、チューブリン結合特性
の抗血管剤（anti−vascular agent）としての可能な有
効性との関連は議論されているが、予想できたものでは
ない。従ってチューブリン結合剤であるドセタクセル
（docetaxel）（Lancet,344,1267−1271,1994）は、そ
の最大の許容量を投与しても血管損傷作用を示さない。
本発明の発明者は本発明に関連する幾つかの化合物を試
験したが、治療的ウインドウ（MTD（最大許容量）とMED
（最小有効量）との比）は可能な臨床的有効性のために
は低すぎると判明した。
本発明によれば、血管形成を含む疾患の治療のための
組成物の製造のための、式： ［式中、 R1、R2、R3およびR6は、それぞれ独立してＨ、場合によ
り置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、アラルキル、アルカノイル、PO3H2であ
り、 Ｘは、カルボニル（CO）、チオカルボニル（CS）、メチ
レン（CH2）または基CHR4であり、 R4は、OH、Ｏ−アルキルまたはNR8R9であり、 R5およびR7は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはアミノであ
り、 R8は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、シクロアル
キル、アルカノイル、チオアルカノイル、アリール、ヘ
テロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
ボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
ミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキ
ルアミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルで
あり、 R9は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである］を有
しているコルヒノール誘導体およびその製薬学的に認容
性の塩、その溶媒和物ならびに水和物の使用を提供して
いる。
本発明に限定されず、本発明の化合物の使用が新生血
管系、例えば腫瘍の血管に損傷を与え、従って一度新生
血管が形成されたら殆ど効果を無くす傾向にある公知の
抗血管形成剤と比較して血管形成のプロセスに悪影響を
及ぼすと思われる。
これらの化合物の一定のものは新規である。１つの態
様においては、新規化合物は、式中のR1、R2、R3、R6が
PO3H2である式Ｉの化合物である。特に有利な態様にお
いてはR6はPO3H2である。特に有利には式： ［式中、 R1、R2およびR3は、それぞれ独立してＨ、場合により置
換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アルカノイル、またはPO3H2であり、 R6はPO3H2であり、 R4はＨまたはNR8R9であり、 R5およびR7は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲ
ン、アルコキシ、ニトロまたはアミノであり、 R8はＨ、場合により置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、アルカノイル、チオアルカノイル、アリール、ヘテ
ロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
ボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ
スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルア
ミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルであ
り、 R9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］によっ
て定義される化合物および製薬学的に認容性の塩ならび
にその溶媒和物およびその水和物である。
本発明の別の態様においては、新規化合物は式： ［式中、 R1、R2およびR3は、それぞれ独立してＨ、場合により置
換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アルカノイルまたはPO3H2であり、 R6はＨ、場合により置換されているアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニルまたはPO3H2であり、 R4はＨまたはNR8R9であり、 R5およびR7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲ
ン、ニトロまたはアミノであり、 R8はＨ、場合により置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、アルカノイル、チオアルカノイル、アリール、ヘテ
ロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
ボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ
スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルア
ミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルであ
り、 R9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである、 但しR1、R2およびR3が全てメチル基であり、R4が水素、
アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、アミノ、メチ
ルアミノまたはジメチルアミノである場合、R6は水素、
メチルまたはヒドロキシエチルまたはアセトキシエチル
ではない］の新規化合物および製薬学的に認容性の塩、
その溶媒和物およびその水和物である。
本発明で使用されかつ本発明の有利な化合物は、式中
のR1、R2およびR3がアルキルである化合物および式中の
R4がアシルアミノである化合物である。
本明細書中で使用されるような用語“アルキル”（ア
ルキルに関連する任意の脂肪族構造を含む）は、１〜７
個、有利には最大４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびペン
チルを意味する。アルキル基に存在していてもよい任意
の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルホニル、アシルアミノ、アルコキシ
カルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カル
ボキシ、スルフェートまたはホスフェート基から選択さ
れる１種以上の置換基である。アルコキシ基の例はメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シおよびｔ−ブトキシである。用語“ハロゲン”はフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有するオレフィ
ン性基、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、
ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブ
チレンおよびｔ−ブチレンである。アルキニル基は２〜
７個の炭素原子を有する基、例えばエチニル、プロピニ
ルまたはブチニル基である。
用語“アリール”は、単独または組み合わせて、非置
換のフェニル基または１個以上、有利には１〜３個の置
換基、例えばハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアルコキシを有
するフェニル基である。ハロアルキル基は１種以上のハ
ロゲン原子を有していてもよく、その際、かかる基の例
はトリフルオロメチルおよびジクロロメチルである。
用語“ヘテロアリール”は、本明細書中ではＮ、Ｓま
たはＯ原子から任意の組合せで選択され、最大９個の炭
素原子を有する１〜４個のヘテロ原子を有する単環式ま
たは二環式の芳香族基として定義される。ヘテロアリー
ル基の例はピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、キノリルおよびイソキノリル基で
ある。
用語“アラルキル”は本明細書においては、水素原子
の１個が前記に定義したアリールまたはヘテロアリール
で置換された前記に定義したアルキル基として定義され
る。
式Ｉ、式II、式II Aの化合物中の１種以上の官能基が
十分に塩基性または酸性である場合、塩の形成が可能で
ある。適当な塩は製薬学的に認容性の塩、例えば酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン
酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩、
無機塩基から誘導される塩、例えばアルカリ金属塩、例
えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、ならび
に有機アミンから誘導される塩、例えばモルホリン塩、
ピペリジン塩またはジメチルアミン塩である。
当業者は、式Ｉ、式II、式II Aの化合物が立体異性体
および／または幾何異性体として存在していてよいと認
識するべきであり、従って本発明は全ての異性体および
その混合物を含む。
１種の有用な化合物の群は、式中のR1、R2およびR3が
それぞれアルキルである化合物である。
別の有用な化合物の群は、式中のR1、R2およびR3がそ
れぞれアルキルであり、R5およびR7がそれぞれ水素であ
る化合物である。この群の特に有利な部分集合は、式中
のR1、R2およびR3がそれぞれメチルであり、R6が水素、
アルキルまたはPO3H2である化合物である。
本発明による特に有用な化合物は、Ｎ−アセチルコル
ヒノール−Ｏ−ホスフェートおよびその塩、その溶媒和
物および水和物である。
式Ｉ、式IIまたは式II Aの化合物は、以下に一般的に
記載され、かつ以下の実施例においてより詳細に記載さ
れる複数の方法によって製造してよい。以下の方法の記
載において、記号R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、
記載される式中で使用される場合、特に記載がない限り
式Ｉ、式IIまたは式II Aに関する前記の基を表すものと
する。以下に記載される反応式において保護基の使用が
必要なことがあり、これは合成の最終段階の間に除去さ
れる。かかる保護基の適当な使用およびその除去法は当
業者に容易に理解されるべきである。
このように本発明の更なる態様によれば、式中のR5、
R6およびR7がそれぞれ水素である式IIまたは式II Aの化
合物を式（２）の化合物のアルカリ性の過酸化水素（al
kaline hydrogen peroxide）での処理によって製造して
もよい。反応は適当には水酸化ナトリウム水溶液中で、
補助溶剤、例えばアルコール、例えばエタノールの不在
または存在下に、例えば０〜100℃、有利には60℃また
は約60℃の温度で実施してよい。
式（２）の中間体は式（３）の化合物の酸加水分解に
よって製造してよい。該反応は適当には水性酸、例えば
塩酸中で高めた温度、例えば100℃または約100℃で実施
される。
式（３）の化合物は知られているか、または慣用の方
法によってコルヒチンから製造できる。
式Ｉ、式IIまたは式II Aの化合物は、他の式Ｉ、式II
または式II Aの化合物から化学修飾によって製造しても
よい。使用できるかかる化学修飾の例は標準的なアルキ
ル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオ
アシル化、スルホニル化、硫酸化、リン酸化、芳香族の
ハロゲン化またはカップリング反応である。これらの反
応を使用して、新規の置換基を付加するか、または存在
している置換基を修飾してよい。選択的に、式Ｉ、式II
または式II Aの化合物中に存在する置換基を、例えば酸
化、還元、脱離、加水分解またはその他の開裂反応によ
って修飾し、他の式Ｉ、式IIまたは式II Aの化合物を得
てもよい。
このように、例えばアミノ基を有する式IIまたは式II
Aの化合物をアミノ基に対して、塩基、例えば第三級ア
ミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えば
溶剤、例えば炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン中で
−30℃〜＋120℃、適当には周囲温度またはだいたい周
囲温度で、例えばハロゲン化アシルまたはアシル無水物
で処理することによってアシル化してもよい。
相互変換法の別の一般例において、式IIまたは式II A
の化合物のアミノ基を、例えば塩化アルキルスルホニル
もしくは塩化アリールスルホニルまたはアルキルスルホ
ン酸無水物もしくはアリールスルホン酸無水物によっ
て、塩基、例えば第三級アミン塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下に、例えば溶剤、例えば炭化水素溶剤、
例えばジクロロメタン中で−30℃〜＋120℃の範囲の温
度、適当には周囲温度もしくはだいたい周囲温度で処理
することによってスルホニル化してよい。
他の一般例においては、ヒドロキシ基を有する式IIま
たは式II Aの化合物を、例えばジ−ｔ−ブチルジエチル
ホスホアミダイト（di−tert−butyl diethylphosphora
midite）によって適当な触媒、例えばテトラゾールの存
在下に処理することによって相応の二水素リン酸エステ
ルに変換してもよい。溶剤、例えばエーテル溶剤、例え
ばテトラヒドロフラン中で、−40〜＋40℃の範囲の温
度、適当には室温もしくはだいたい室温で、引き続き酸
化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸によって−
78℃〜＋40℃、有利には−40℃〜−10℃の範囲の温度で
処理する。得られた中間体のリン酸トリエステルを、
酸、例えばトリフルオロ酢酸によって溶剤、例えば塩素
化溶剤、例えばジクロロメタン中で−30〜＋40℃の範囲
の温度、適当には０℃もしくは約０℃で処理し、二水素
リン酸エステルを有する式（２）の化合物が得られる。
他の一般例においては、アミドを有する式（２）の化
合物を、例えば酸、例えば塩酸によって溶剤、例えばア
ルコール、例えばメタノール中で高めた温度、適当には
還流温度で処理することによって加水分解することがで
きる。
別の一般例においては、Ｏ−アルキル基を溶剤、例え
ば塩素化溶剤、例えばジクロロメタン中で低温、例えば
約−78℃で三臭化ホウ素との反応によって相応のアルコ
ール（OH）に開裂させてもよい。
他の一般例においては、式IIまたは式II Aの化合物を
適当なアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル、トル
エンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルも
しくはアルキルトリフラートとの反応によってアルキル
化してよい。アルキル化反応を塩基、例えば無機塩基、
例えばカルボン酸塩、例えばカルボン酸セシウムもしく
はカルボン酸カリウム、水素化物、例えば水素化ナトリ
ウムまたはアルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシ
ドの存在下に適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例
えばジメチルホルムアミドもしくはエーテル溶剤、例え
ばテトラヒドロフラン中でだいたい−10℃〜＋80℃で実
施してよい。
１種類のエナンチオマーまたは場合によりジアステレ
オマーとしての式IIもしくは式II Aの化合物の製造は、
エナンチオマー的に純粋な出発材料もしくは中間体から
の合成または最終生成物の分割によって慣用の方法で実
施してよい。
式IIまたは式II Aの化合物の酸付加塩は慣用の方法に
おいて遊離塩基IIもしくはII Aの溶液もしくは懸濁液を
約１当量の製薬学的に認容性の酸での処理によって製造
する。無機塩基もしくは有機塩基から誘導される式Ｉ、
式IIまたは式II Aの化合物の塩は慣用の方法において遊
離酸Ｉ、IIもしくはII Aの溶液もしくは懸濁液を約１当
量の製薬学的に認容性の有機もしくは無機の塩基で処理
することによって製造する。選択的に酸付加塩および塩
基から誘導される塩の両者を、親化合物の適当なイオン
交換樹脂による標準的様式での処理によって製造するこ
とができる。慣用の濃度および再結晶技術を塩の単離に
使用する。
本発明による化合物は腫瘍血管系および新しく形成し
た血管系を、正常の成熟した血管系に影響を与えずに破
壊することができる。このように作用する化合物の能力
を以下の実施例に記載される試験によって測定すること
ができる。
このように本発明による化合物は充実性腫瘍に関する
癌の予防および治療ならびに不適な血管形成が生ずる疾
患、例えば糖尿病性網膜症、乾癬、リューマチ性関節
炎、アテローム性動脈硬化症および黄斑部変性の予防お
よび治療に特に使用される。
本発明の化合物を単独の治療薬としてまたは他の治療
薬と組み合わせて投与してもよい。充実性腫瘍の治療の
ために本発明の化合物を放射線治療薬または他の抗腫瘍
物質、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンプラスチン、
パクリタクセルおよびドセタクセル、アルキル化剤、例
えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスフ
ァミド、代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、
シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、インター
カレーション剤（intercalating agent）、例えばアド
リアマイシンおよびブレオマイシン、酵素、例えばアス
パラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポ
シド、トポテカン（topotecan）およびイリノテカン（i
rinotecan）、チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えばラ
ルチトレキシド（raltitrexed）、生体応答調整物質、
例えばインターフェロン、抗体、例えばエドレコロマブ
（edrecolomab）、ならびに抗ホルモン、例えばタモキ
シフェンと組み合わせて投与してもよい。かかる組合せ
治療は治療薬の個々の成分の同時の適用または連続の適
用を含んでもよい。
疾患の予防および治療のために、本発明による化合物
を、目的とする投与経路および標準的な製薬学的慣例に
関して選択された医薬品組成物として投与してよい。か
かる医薬品組成物は経口、頬側、経鼻、局所、直腸また
は非経口の適用に適当な形をとってもよく、かつ慣用の
方法で慣用の賦形剤を使用して製造してよい。例えば経
口投与のためには、医薬品組成物は錠剤またはカプセル
剤の形をとってもよい。経鼻的投与または吸入による投
与のためには、化合物は適当には粉末もしくは溶液で射
出される。局所適用は軟膏またはクリームとしてであ
り、直腸適用は坐剤としてであってもよい。非経口的な
注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは注入を含
む）のためには、組成物は、例えば無菌の溶液、懸濁液
またはエマルジョンの形をとってもよい。
特定の状態の予防または治療に必要な本発明の化合物
の用量は、選択された化合物、適用経路、形状および状
態の重度ならびに該化合物を単独または別の薬剤と組み
合わせて適用するかに依存して変化させるべきである。
従って正確な用量は適用する医師によって決定されるべ
きであるが、一般的な１日の用量は0.001〜100mg/kg、
有利には0.1〜50mg/kgの範囲であってもよい。
生物学的活性 以下の試験を使用して本発明による化合物の活性およ
び選択性を証明した。
放射活性トレーサーによって測定した腫瘍血管系に対す
る活性 以下の試験は化合物の選択的に腫瘍血管系に損傷を与
える能力を証明する。
皮下のCaNT腫瘍を、16週齢のマウスの後背を覆ってい
る皮膚下に粗製腫瘍細胞懸濁液（約106細胞）0.05mlを
注入することによってイニシエーションした。動物を約
３〜４週間後に腫瘍が相乗平均直径5.5〜6.5mmに達した
際に処置のために選択した。化合物を滅菌生理食塩水に
溶解させ、体重10gあたり容量0.1mlで腹腔内に注入し
た。腫瘍の潅流を、腹腔内投与６時間後に腫瘍、腎臓、
肝臓、皮膚筋肉、腸および脳において86RbCI抽出技術
（Sapirstein,Amer J Physiol,193,161−168,1958）に
よって測定した。86RbCIの静注１分後に測定した組織の
放射能を使用して心臓血液搏出量の割合として相対血流
を計算した（Hill and Denekamp,Brit J Radiol,55,905
−913,1982）。対照群および処置群において５匹の動物
を使用した。結果はビヒクル処置した動物の相応の組織
における血流のパーセンテージとして示した。
蛍光染料によって測定された腫瘍の血管系に対する活性 更に以下の試験は該化合物の腫瘍血管系の損傷能力を
証明する。
腫瘍を有するCaNTマウスの腫瘍の機能的血管容量を蛍
光染料ヘキスト33342（florescent dye Hoechst 3334
2）を使用してスミス他の方法（Brit J Cancer 57,247
−253,1988）に従って測定した。対照群と処理群に５匹
の動物を使用した。蛍光染料を6.25mg/mlで生理食塩水
に溶解させ、腹腔内の薬剤処置６時間後に10mg/kgで静
注した。１分間後、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、凍結
させた;10μｍ切片を３種の異なるレベルで切断しエピ
フルオレッセンス（epifluorescence）を装備するオリ
ンパスの顕微鏡を使用してUV照明下で観察した。血管を
その蛍光の輪郭によって同定し、血管の容量をチャルク
レイ（Chalkley）（J Natl Cancer Inst,4,47−53,194
3）によって記載されたものに基づくポイントスコアリ
ングシステム（point scoring system）を使用して定量
した。全ての評価は３種の異なるレベルでの切片からの
100フィールド（100 fields）の最小値の計数に対する
ものである。本発明の化合物は50mg/kg以下の用量で腫
瘍の機能的血管容量を20％よりさらに減少させた。
以下の実施例により本発明を説明するが、実施例は発
明を制限するものではない。実施例において、特に記載
がない限り1Hnmrは300MHzで動作させた。カラムクロマ
トグラフィーはシリカゲル上で実施した。全ての温度は
℃である。以下の略語を使用する:THF＝テトラヒドロフ
ラン;DMSO＝ジメチルスルホキシド;MCPBA＝３−クロロ
ペルオキシ安息香酸。
例１ Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート 無水THF（2ml）中のＮ−アセチルコルヒノール（260m
g、0.76ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下でジ−ｔ−ブ
チルジエチルホスホアミダイト（189mg、0.75ミリモ
ル）および１（Ｈ）−テトラゾール（0.14g、1.99ミリ
モル）で処理し、溶液を20℃で0.5時間撹拌した。溶液
を−40℃に冷却し、無水ジクロロメタン（2ml）中の85
％のMCPBA（202mg、0.99ミリモル）の溶液を温度が−10
℃より低く維持されるような速度で冷却した。溶液を室
温に加温し、ジエチルエーテル（30ml）を添加し、得ら
れた溶液を10％の水性異性重亜硫酸ナトリウム（25mlで
２回）、５％の水性重炭酸ナトリウム（25mlで２回）、
５％の水性クエン酸（30ml）、５％の水性重炭酸ナトリ
ウムおよび食塩水で連続的に洗浄した。有機溶液を減圧
下で濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを実施し、Ｎ
−アセチルコルヒノール−Ｏ−ジ−ｔ−ブチルホスフェ
ートを含有する白色のフォーム（170mg）が得られ、こ
れをジクロロメタン（5ml）中に再び溶解させ、０℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸（0.5ml）で処理した。
溶液を室温に加温し、１時間撹拌し、減圧下に濃縮
し、エーテルで擦り、表題化合物（110mg）が白色の固
体（融点233〜235℃）として得られた。δＨ（d6−DMS
O）8.38（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）、7.27（ｄ、1H、Ｊ＝7H
z）、7.12（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）、7.10（ｓ、1H）、6.77
（ｓ、1H）、4.48（ｍ、1H）、3.81（ｓ、3H）、3.76
（ｓ、3H）、3.49（ｓ、3H）、2.5（DMSOピークによる
部分的に不明瞭なシグナル）、1.9−2.2（ｍ、2H）、1.
86（ｓ、3H）。
ホスフェート化合物の活性を前記の放射性トレーサー
アッセイによって測定した：この例の化合物は用量125m
g/kgで皮膚、筋肉、肝臓、腎臓、腸または心臓の血流に
重大な減少を伴わずに腫瘍の血流を65％減少させた。
該ホスフェート化合物を最大許容用量（MTD）（３匹
の動物は死に至らない）に関して親Ｎ−アセチルコルヒ
ノールと比較し、最小有効量（MED）を前記の蛍光染料
技術および治療ウインドウ（MTD/MED）によって測定し
た。
該ホスフェートは僅かに高いMEDを有するが、“ウイ
ンドウ”は極めて大きかった。これは予想外であった。
またホスフェートはより大きな溶解度を有していた。
コルヒチン（本願の化合物と最も近い構造）とドセタ
クセル（“タキソテレ（Taxotere）として市販されてい
る”チューブリン結合剤、これは血管損傷活性を有さな
い）に関する“治療ウィンドウ”の比較のために、これ
らのデータを以下の表に示した。
例２ Ｎ−エチルコルヒノール THF（15ml）中のＮ−アセチルコルヒノール（500mg、
1.4ミリモル）の溶液を氷浴で冷却しながら15分間かけ
てTHF（10ml）中のリチウムアルミニウムヒドリド（106
mg、2.74ミリモル）の懸濁液に滴下した。混合物を15時
間加熱し還流させ、冷却し、更にリチウムアルミニウム
ヒドリド（53mg、1.4ミリモル）で処理し、更に３時間
加熱し還流させた。混合物を冷却（氷浴）し、水（10m
l）を滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。合して乾燥
（MgSO4）させた抽出物を減圧下で濃縮し、緑色のゴム
状物が得られ、これをエーテルで擦ることによって、淡
緑色の固体（融点185℃（分解）、m/e 343（Ｍ＋））と
して表題化合物が得られた。C20H25NO4H2Oに関して計算
した分析:C66.46;H7.53;N3.88。実測値:C66.50;H7.17;N
3.79。
例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルコルヒノール 無水ピリジン（10ml）中のコルヒノール（625mg、1.9
8ミリモル）の溶液をベンジルクロロホルメートの滴下
によって処理し、混合物を16時間撹拌した。溶剤を減圧
下で除去し、水を添加し、得られた混合物をクロロホル
ムで３回抽出した。合して乾燥（MgSO4）した抽出物を
減圧下で濃縮し、濃褐色のゴム状物が得られ、このシリ
カゲル上での50％の酢酸エチル／石油エーテルでの溶離
によるカラムクロマトグラフィーを実施した。得られた
橙色のゴム状物をエーテル／石油エーテルから晶出さ
せ、淡黄色の固体（融点79〜81℃、m/e 449（Ｍ＋））
として表題化合物が得られた。C26H27NO60.33H2Oに関し
て計算した分析;C68.57;H6.07;N3.08。実測値:C68.71;H
6.18;N2.91。
例４ Ｎ−（フェニルカルバモイル）コルヒノール 無水ピリジン（10ml）中のコルヒノール（400mg、1.2
7ミリモル）の溶液をフェニルイソシアネート（0.151m
l、1.39ミリモル）の滴下によって処理し、混合物を18
時間撹拌し、２時間加熱して還流させた。溶剤を減圧下
で除去し、水を添加し、得られた混合物をクロロホルム
で３回抽出した。合して乾燥（MgSO4）させた抽出物を
減圧下で濃縮し、濃褐色のゴム状物が得られ、このシリ
カゲル上での35％の酢酸エチル／石油エーテルで溶離さ
せるカラムクロマトグラフィーを実施した。得られたゴ
ム状物をエーテル／石油エーテルから晶出させ、淡橙色
の固体（融点145〜146℃、m/e 434（Ｍ＋））として表
題化合物（261mg）が得られた。
例５ Ｎ−メシルコルヒノール メタノール（8ml）中のN,O−ジメシルコルヒノール
（234mg、0.5ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウム（40
mg、１ミリモル）で処理し、混合物を３時間加熱して還
流させた。溶剤を減圧下で除去し、水（5ml）を添加し
た。溶液を1Mの塩酸を添加することによって中性にし、
ジクロロメタンで３回抽出した。合して乾燥（MgSO4）
させた抽出物を減圧下で濃縮し、桃色の固体として表題
化合物（123mg）が得られた。融点234〜236℃、m/e 393
（Ｍ＋）。
出発材料として使用したN,O−ジメシルコルヒノール
は以下のようにして製造した：無水ピリジン（15ml）中
のコルヒノール（500mg、1.6ミリモル）の溶液を塩化メ
シル（0.135ml、1.7ミリモル）で処理し、混合物を室温
で36時間撹拌した。更なる部の塩化メシル（0.135ml、
1.7ミリモル）を添加し、16時間撹拌し続けた。溶剤を
減圧下で除去し、水（5ml）を添加した。溶液をクロロ
ホルムで３回抽出し、合して乾燥（MgSO4）させた抽出
物を減圧下で濃縮し、褐色のゴム状物が得られ、このカ
ラムシリカゲル上での酢酸エチルで溶離させるクロマト
グラフィーを実施し、淡橙色の固体としてN,O−ジメシ
ルコルヒノール（292mg）が得られた。
例６ Ｎ−ジメチルスルファモイルコルヒノール 無水アセトニトリル（3ml）およびトリエチルアミン
（0.022ml、0.16ミリモル）中のコルヒノール（50mg、
0.16ミリモル）の溶液を塩化ジメチルスルファモイルで
処理し、混合物を30分間撹拌し、15時間加熱して還流さ
せた。溶剤を減圧下で除去し、水を添加し、得られた混
合物をクロロホルムで３回抽出した。合して乾燥（MgSO
4）させた抽出物を減圧下で濃縮し、濃褐色のゴム状物
が得られ、このシリカゲル上での酢酸エチルで溶離させ
るカラムクロマトグラフィーを実施し、淡橙色の凝固し
たゴム状物として表題化合物（46mg）が得られた。融点
82〜85℃、m/e 422（Ｍ＋）。
例７ Ｎ−アセチル−Ｏ−メトキシカルボニルメチルコルヒノ
ール 無水DMF（5ml）中のＮ−アセチルコルヒノール（500m
g、1.4ミリモル）の溶液を０℃でメチルブロモアセテー
ト（322mg、2.1ミリモル）および水素化ナトリウム（油
中の60％懸濁液84mg、2.1ミリモル）によって処理し、
混合物を30分間撹拌した。水（50ml）を添加し、混合物
を酢酸エチルで４回抽出した。合した抽出物を水で４回
および塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回連続的に洗浄
し、乾燥（MgSO4）させ、溶剤を減圧下で除去し、白色
固体（融点82〜83℃）として表題化合物（280mg）が得
られた。m/e 429 2（Ｍ＋）。C23H27NO70.33H2Oに関し
て計算した分析;C63.45;H6.40;N3.22。実測値:C63.53;H
6.29;N3.17。
例８ Ｎ−アセチル−Ｏ−カルボキシメチルコルヒノール アセトニトリル（5ml）中のＮ−アセチル−Ｏ−メト
キシカルボニルメチルコルヒノール（140mg、0.33ミリ
モル）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（1.0M、5ml）
で処理し、混合物を80℃で30分間加熱した。冷却した混
合物を2Mの塩酸の添加によってpH3に調整し、酢酸エチ
ルで４回抽出した。合した抽出物を塩化ナトリウムの飽
和水溶液で２回洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、減圧下で
濃縮した。アセトン（2ml）およびヘキサン（1ml）の添
加によって白色固体（融点220〜221℃）として表題化合
物（58mg）が得られた。m/e 415.3（Ｍ＋）。C22H25NO7
0.33H2Oに関して計算した分析;C62.71;H6.14;N3.32。実
測値:C62.63;H6.02;N3.26。
例９ Ｎ−アセチル−Ｏ−シクロペンチルコルヒノール 無水DMF（2ml）中のＮ−アセチルコルヒノール（200m
g、0.56ミリモル）の溶液を０℃で水素化ナトリウム
（油中の60％懸濁液33mg、0.84ミリモル）で処理し、引
き続き臭化シクロペンチル（125mg、0.84ミリモル）で
処理し、混合物を１時間撹拌した。水素化ナトリウム
（油中の60％の懸濁液17mg、0.42ミリモル）および臭化
シクロペンチルの更なる部（63mg、0.42ミリモル）を添
加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（10ml）を添加
し、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合した抽出物
を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥（Mg
SO4）させ、減圧下で濃縮した。表題化合物（160mg）が
白色の固体（融点89〜94℃）として得られた。m/e 425.
3（Ｍ＋）。C25H31NO5に関して計算した分析:C70.54;H
7.35;N3.29。実測値:C70.55;H7.35;N3.25。
例10 Ｎ−アセチル−10−ニトロコルヒノール 氷酢酸（20ml）中のＮ−アセチルコルヒノール（100m
g、0.27ミリモル）の溶液を酢酸（10ml）中の濃硝酸
（0.34ml）の溶液20mlによって約12℃の温度を維持して
緩慢に処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、更に硝
酸／酢酸の溶液1mlを添加し、２時間撹拌し続けた。混
合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合した
抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、乾
燥（MgSO4）させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶
離させるシリカゲル上での精製によって表題化合物（50
mg）が淡黄色の固体（融点117〜118℃ m/e 401.9（Ｍ
＋））として得られた。C20H22N2O70.33H2Oに関して計
算した分析:C58.82;H5.56;N6.86。実測値:C58.87;H5.6
6;N6.55。
例11 腫瘍の血管系に対する活性をＮ−アセチルコルヒノー
ル50mg/kgで投与して例１〜10の化合物に関して前記の
蛍光染料技術によって測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 233/23 233/23 271/24 271/24 307/02 307/02 307/04 307/04 311/07 311/07 Ｃ０７Ｆ 9/12 Ｃ０７Ｆ 9/12 (56)参考文献 特公 昭39−19634（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭39−19635（ＪＰ，Ｂ１) ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲＳ，1990，Ｖ ｏｌ．262，Ｎｏ．１，，ｐｐ．５−７ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/661 A61K 31/165 A61K 31/27 A61P 17/06 A61P 27/02 A61P 29/00 A61P 35/00 A61P 43/00 C07C 217/74 C07C 233/23 C07C 271/24 C07C 307/02 C07C 307/04 C07C 311/07 C07F 9/12 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血管形成を含む疾患の治療のための組成物
    の製造のための、式： ［式中、 R1、R2、R3およびR6はそれぞれ独立してＨ、置換されて
    いてよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
    キニル、アラルキル、アルカノイル、PO3H2であり、 Ｘはカルボニル（CO）、チオカルボニル（CS）、メチレ
    ン（CH2）または基CHR4であり、 R4はOH、Ｏ−アルキルまたはNR8R9であり、 R5およびR7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはアミノであ
    り、 R8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキ
    ル、アルカノイル、チオアルカノイル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
    ボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
    ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
    ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ
    スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルア
    ミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルであ
    り、 R9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］を有す
    るコルヒノール誘導体およびその製薬学的に認容性の
    塩、その溶媒和物およびその水和物の使用。
  2. 【請求項２】R1、R2、R3およびR6の少なくとも１個がPO
    3H2である請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】R6がPO3H2である請求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】R1、R2およびR3がアルキルである、請求項
    １から３までのいずれか１項記載の使用。
  5. 【請求項５】R4がアシルアミノである請求項１から４ま
    でのいずれか１項記載の使用。
  6. 【請求項６】R6がPO3H2、R1、R2およびR3がアルキルで
    あり、R4がアシルアミノである請求項１記載の使用。
  7. 【請求項７】R1、R2、R3およびR6の少なくとも１個がPO
    3H2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】R6がPO3H2である請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1、R2およびR3がアルキルであり、R4がア
    シルアミノである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式： ［式中、 R1、R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、置換されていて
    よいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アルカノイルまたはPO3H2であり、 R6はPO3H2であり、 R4はＨまたはNR8R9であり、 R5およびR7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲ
    ン、アルコキシ、ニトロまたはアミノであり、 R8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキ
    ル、アルカノイル、チオアルカノイル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
    ボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
    ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
    ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ
    スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルア
    ミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルであ
    り、 R9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］の請求
    項７記載の化合物およびその製薬学的に認容性の塩、そ
    の溶媒和物および水和物。
  11. 【請求項１１】式： ［式中、 R1、R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、置換されていて
    よいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アルカノイルまたはPO3H2であり、 R6はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキ
    ル、アルケニル、アルキニルまたはPO3H2であり、 R4はＨまたはNR8R9であり、 R5およびR7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲ
    ン、ニトロまたはアミノであり、 R8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキ
    ル、アルカノイル、チオアルカノイル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
    ボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
    ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
    ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ
    スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルア
    ミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルであ
    り、 R9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであるが 但しR1、R2およびR3が全てメチル基であり、R4が水素、
    アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、アミノ、メチ
    ルアミノまたはジメチルアミノである場合には、R6は水
    素、メチル、ヒドロキシエチルまたはアセトキシエチル
    ではない］の化合物およびその製薬学的に認容性の塩、
    その溶媒和物および水和物。
  12. 【請求項１２】R1、R2およびR3がアルキルであり、R4が
    アシルアミノである、請求項11記載の化合物。
  13. 【請求項１３】請求項７から12までのいずれか１項記載
    の化合物及び賦形剤を含有する医薬品組成物。
  14. 【請求項１４】化合物がＮ−アセチルコルヒノール−Ｏ
    −ホスフェートである、請求項13記載の医薬品組成物。
  15. 【請求項１５】化合物Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−
    ホスフェート及びその塩、溶媒和物又は水和物。
  16. 【請求項１６】血管形成を含む疾患の治療のための組成
    物の製造のための、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホ
    スフェート又はその製薬学的に認容性の塩、溶媒和物又
    は水和物の使用。
  17. 【請求項１７】式（２）の化合物 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項１に関
    する請求項７、10及び11のいずれか１項記載のものであ
    る］をアルカリ性の過酸化水素で処理する；又は請求項
    １、10及び11に記載の式Ｉ、II又はII Aの別の化合物を
    化学修飾することによる、請求項７から12及び15のいず
    れか１項記載の化合物の製造方法。
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